CH651835A5 - 1,4:3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-hexit-derivate. - Google Patents

1,4:3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-hexit-derivate. Download PDF

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CH651835A5
CH651835A5 CH1641/81A CH164181A CH651835A5 CH 651835 A5 CH651835 A5 CH 651835A5 CH 1641/81 A CH1641/81 A CH 1641/81A CH 164181 A CH164181 A CH 164181A CH 651835 A5 CH651835 A5 CH 651835A5
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Ferenc Dr Andrasi
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Description

Die Erfindung betrifft stereoisomere 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-hexite, ein Verfahren zur Herstellung derselben und die obige Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
Gegenstand der Erfindung sind einerseits stereoisomere 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-hexit-Derivate der Formel I.
Unter Berücksichtigung der vier chiralen Zentren (C-2, C-3, C-4 und C-5) und die cis-Anellation der beiden fünf-gliederigen Ringe umfasst die Formel I sechs Verbindungen verschiedener Konfiguration (je 2 Antipodendes Mannits, Sorbits und Idits).
Die Verbindungen der Formel I sind neu und wurden in der Literatur nicht beschrieben.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der Formel I eine hypnotische Wirkung der selben Grössenordnung wie das sich im Handelsverkehr befindliche Glutethimid(3-Äthyl-3-phenyl-2,6-dioxo-piperidin)
ausüben. Diese biologische Wirkung war unter den Zuckeralkoholderivaten bisher unbekannt. Im Kreise der Dianhydro-hexit-Derivate wurde bisher in der Literatur nur die korona-rienerweiternde Wirkung einiger Salpetersäureester (z.B. Iso-sorbid-dinitrat) beschrieben [J.W. Berry, R. Carney und
H. Lankford: Angiology 12,245 (1961)].
Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der Formel I sind die folgenden Derivate:
I,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-D-sorbit; 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-idit;
1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannit; l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-D-mannit.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-hexit-Derivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Hexitderivat der allgemeinen Formel II (worin R eine Mesyl- oder Tosylgruppe ist) in einem wässrigen oder wasserfreien organischen Lösungsmittel mit einem Alkali-metallazid oder Ammoniumazid umsetzt; oder b) eine Verbindung der Formel III mesyliert oder tosyliert und den so erhaltenen gemischten Ester der allgemeinen
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Formel IV (worin R die obige Bedeutung hat) mit einer Base behandelt; oder c) eine Verbindung der Formel III debenzoyliert und danach einer partiellen Esterifizierung unterwirft, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V (worin R die obige Bedeutung hat) mit einer Base behandelt.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass die Estergruppen in den Stellungen 2 und 5 der Hexit-Deri-vate der allgemeinen Formel II (worin R die obige Bedeutung hat) gegen Azidogruppen ausgetauscht werden können; bzw. die aus den offenkettigen 2,5-Diazido-l,6-dibenzoyl-2,5-dideoxy-hexiten herstellbaren 3,4- bzw. 1,6-Dimesyl- oder Ditosylderivate (Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V, worin R die obige Bedeutung hat) durch Behandlung mit einer Base in die Verbindungen der Formel I überführt werden können.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind aus der Literatur bekannt [J. Kuszmann und G. Medgyes: Carbo-hydr. Res. 64,135 (1978)]. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV und V sind jedoch neu und können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft auch die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV und V die Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I darstellen.
Was bezüglich der Stereoisomerie der Verbindungen der Formel I früher beschrieben wurde, gilt auch für die stereoisomeren Verhältnisse der Verbindungen der allgemeinen Formel II. Die allgemeinen Formeln III, IV und V bezeichnen solche Hexit-Isomere, deren Kohlenstoffatome in den 3 und 4 Stellungen von Threo-Konfiguration sind und deren Kohlenstoffatome in den 2 und 5 Stellungen von beliebiger Konfiguration sein können. Die beiden Verbindungsgruppen umfassen 6 Isomere verschiedener Konfiguration (je zwei Antipode des Mannits, Hexits und Idits).
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Methode a) des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein Hexit-Derivat der allgemeinen Formel II in wässrigem oder wasserfreiem Dimethylformamid bei 120°C oder dem Siedepunkt des Lösungsmittels mit Natriumazid oder Ammoniumazid umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Endprodukt nach an sich bekannten Methoden (z.B. Eindampfen des filtrierten Reaktionsgemisches) isoliert und gereinigt (z.B.
durch Säulenchromatographie).
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Methode b des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel III in Pyridin als Medium bei Raumtemperatur mit einem Überschuss von Mesylchlorid oder Tosylchlorid behandelt und die mit Chloroform gebildete Lösung des isolierten Esters der allgemeinen Formel IV in Gegenwart von wasserfreiem Methanol mit Natriummethylat umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Das Endprodukt kann entweder unmittelbar durch Säulenchromatographie oder folgendermassen gereinigt werden: zuerst wird das Methylbenzoat mit wässrigem Alkali hydroli-siert, danach das Endprodukt mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, eingeengt und das Produkt nötigenfalls durch Säulenchromatographie gereinigt.
Der Ringschluss der Ester der allgemeinen Formel IV kann auch so durchgeführt werden, dass man die mit Chloroform gebildete Lösung davon in Gegenwart von Methanol mit 1,1 Moläquivalenten von Natriummethylat behandelt, die Lösung mit Wasser wäscht, einengt und den Rückstand -welcher neben Methylbenzoat auch das'entsprechende 1,4-Monoanhydro-Derivat enthält - mit einem Überschuss von wässrigem Alkali vermischt, wobei neben dem
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gewäschten Endpunkt auch Natriumbenzoat gebildet wird. Das Endprodukt wird aus dem Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und nötigenfalls durch Säulenchromatographie gereinigt.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Methode c wird eine Verbindung der Formel III in wasserfreiem Methanol mit Natriummethylat debenzoyliert, das erhaltene 2,5-Diazido-2,5-dideoxy-hexit wird nach Isolierung in Pyridin als Medium mit einer 2,1-2,3 - vorteilhaft 2,2 - moläquivalenten Menge von Tosylchlorid oder Mesylchlorid behandelt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V in Gegenwart von wasserfreiem Methanol mit Natriummethylat in das gewünschte Endprodukt der Formel I überführt.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff ein 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-dia-zido-2,5-dideoxy-hexit und geeignete inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger und gegebenenfalls Hilfsstoffe enthalten.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie unter Anwendung von üblichen, festen oder flüssigen, organischen oder anorganischen Trägern und Hilfsstoffen hergestellt werden. Der Wirkstoff wird in Form von üblichen pharmazeutischen Zubereitungen formuliert.
Die tägliche Dosis der Verbindungen der Formel I kann vorteilhaft etwa 200-500 mg pro 70 kg Körpergewicht betragen. Diese Werte sind jedoch bloss orientierenden Charakters und die tägliche Dosis kann in Abhängigkeit von mehreren Faktoren (z.B. der Zustand des Patienten usw.)
auch über oder unter den angegebenen Grenzen liegen.
Die hypnotische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird mit der Wirksamkeit von Glutehtimid verglichen und in verschiedenen Versuchen getestet. Als Testverbindung wird 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannit eingesetzt. In der Tabelle I werden die an Mäusen bestimmten LDso und HDso Werte (HD = hypnotische Dosis), in der Tabele II die an verschiedenen Tierarten bestimmten minimalen hypnotischen Dosen (HDmin) und in der Tabelle III die Ergebnisse der an Mäusen durchgeführten verschiedenen CNS Teste zusammengefasst.
Tabelle I
LDso und HDso in mg/kg, an Mäusen
Test-Verbindung
Verabreichung
LDso
HDso
3-Äthyl-3-phenyl-2,6-dioxo-
i.p.
305
135
piperidin (Glutethimid)
p.o.
580
200
1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-
i.p.
380
195
diazido-2,5-dideoxy-
L-mannit
p.o.
390
220
Tabelle II
Minimale hypnotische Dosen (HDmin) in mg/kg.
, an
verschiedenen Tierarten
Tierart (i.p.) 3-Äthyl-3-phenyl-2,6- 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-
dioxo-piperidin iazido-2,5-dideoxy-
(Glutethimid) L-mannit
Maus 100 100
Ratte 100 75
Katze 125 175
Kaninchen 175 125
Tabelle III
Wirksamkeit in CNS Testen, in mg/kg, an Mäusen
Test 3-ÄthyI-3-phenyl- 1,4;
2,6-dioxo-piperidin3,6-Dianhydro-2,5-(Glutethimid) diazido-2,5-dideo-
xy-
L-mannit
Motilität p.o. ED50
135
80
Tranquillante Wirkung
40
27
(fighting test), p.o. ED50
Narkosenpotentierung p.o.
30
25
ED100
Rotarod i.p. EDso
70
68
Der Vorteil der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I gegenüber dem bekannten 3-Äthyl-3-phenyl-2,6-dioxo-piperidin besteht darin, dass der nach dem Aufwachen der Tiere beobachtete ataxische sedierte Zustand viel rascher aufgehoben wird.
Weitere Einzelheiten unserer Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
In den Beispielen wurde bei der Säulenchromatographie als Adsorbent Kieselgel (Geduran SI 60, Herstellerfirma Merck), bei der Dünnschichtchromatographie Kieselgel G (Herstellerfirma Reanal) verwendet. Bei der Säulenchromatographie wurden die folgenden Lösungsmittelgemische als Eluiermittel eingesetzt (bei dem Rf Wert angegeben):
1 = 1:1 Mischung von Äthylacetat und Kohlenstofftetrachlorid
2 = 1:2 Mischung von Äthylacetat und Kohlenstofftetrachlorid
3 = 1:3 Mischung von Äthylacetat und Kohlenstofftetrachlorid
4 = 1:5 Mischung von Äthylacetat und Kohlenstofftetrachlorid
5 = 5:1 Mischung von Äthylacetat und Kohlenstofftetrachlorid
Die in der Beschreibung verwendete Ausdrücke «Mesyl» und «Tosyl» bezeichnen die Methansulfonyl- bzw. p-Toluol-sulfonylgruppen. Bz = Benzoyl.
Beispiel 1
Herstellung von 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-D-sorbit (I, D-Sorbit)
45 g 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-dimesyl-D-sorbit(II, R = Mesyl, D-Sorbit) oder 67,7 g 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-ditosyl-D-sorbit (II, R = Tosyl, D-Sorbit) [Carbohydr. Res. 64,135 (1978)] werden in 1,51 wasserfreiem Dimethylfor-mamid aufgelöst, worauf der entstandenen Lösung unter Umrühren 30 g Natriumazid zugegeben werden. Die Suspension wird unter Umrühren 4,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt, abgekühlt und die unlösbare Salze abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand in 300 ml Chloroform gelöst, die ausgeschiedenen Salze abfiltriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene rohe Diazid wird durch Säulenchromatographie unter Anwendung einer 1:5 Mischung von Äthylacetat und Kohlenstofftetrachlorid als Eluiermittel gereinigt. Die eine Substanz mit einem Rp Wert von 0,40 enthaltenden Fraktionen werden eingeengt. Es
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werden 23 g der im Titel genannten Verbindung in Form eines leichtgelben Öls erhalten. Ausbeute 79%.
[cc]d = +170° (c = 1, Chloroform).
Analyse: auf die Formel CôHsNôCte (Mol. Gewicht 196,14)
Ber.%: C 36,73; H 4,11; N 42,84;
Gef.%: C 36,89; H 4,21; N 42,63.
Beispiel 2
Herstellung von 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-idit (I, L-Idit)
45 g 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-dimesyl-D-mannit (II, R = Mesyl, D-Mannit) oder 67,7 g 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-ditosyl-D-mannit (II, R = Tosyl, D-Mannit) [Carbohydr. Res. 64,135 (1978)] werden in 1,51 wasserfreiem Dimethyl-formamid aufgelöst, worauf der Lösung unter Umrühren 30 g Natriumazid zugegeben werden. Die Suspension wird bei 120°C 2 Stunden lang gerührt und das Reaktionsgemisch auf die im Beispiel 1 angegebene Weise aufgearbeitet. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie wird die im Titel genannte Verbindung in Form einer leichtgelben Flüssigkeit erhalten. Ausbeute 25 g (86%)
[rx]o = + lll°(c= 1, Chloroform) Rp = 0,40
Analyse: auf die Formel CsHsNöCh (Mol. Gewicht 196,14)
Ber.%: C 36,73; H 4,11; N 42,84;
Gef.%: C 36,86; H 4,19; N 42,48.
Beispiel 3
Herstellung von 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-idit (L, L-Idit)
Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass man als Lösungsmittel Dimethylformamid mit einem Wassergehalt von 10% verwendet. Es werden 22,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 77,4%. Das Produkt ist mit der nach Beispiel 2 hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 4
Herstellung von 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannit (I, L-Mannit)
66 g 2,5-Diazido-l,6-dibenzoyl-2,5-dideoxy-L-idit werden in 150 ml wasserfreiem Pyridin aufgelöst, worauf bei + 10°C unter Umrühren innerhalb von 30 Minuten 30 ml Mesyl-chlorid tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten und danach in eiskaltes Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte werden nacheinander mit 1 N Schwefelsäure, Wasser, einer 5%-igen wässrigen Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase - welche als Hauptprodukt das 3,4-Dimesyl-Derivat (IV, L-Idit, R = Mesyl, Rp = 0,60) enthält - wird auf 500 ml eingeengt. Dem Rückstand wird eine 4,65 N methanolische Natriummethylatlösung (100 ml) zugefügt, wobei die Temperatur auf 40-45°C erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang unter leichtem Erwärmen bei dieser Temperatur gehalten, dann abgekühlt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand enthält neben dem gewünschten Hauptprodukt (Rp = 0,60) auch Methylbenzoat (Rp = 0,95) und eine verunreinigende Komponente (Rp = 0,1), welche durch Säulenchromatographie unter Anwendung einer 1:3 Mischung von Äthylacetat und Kohlenstofftetrachlorid als Eluiermittel entfernt wird. Nach
Eindampfen wird die im Titel genannte Verbindung in Form einer leichtgelben Flüssigkeit erhalten. Ausbeute 16,9 g (57,5%).
Md = -343° (c = 0,5, Chloroform)
5
Analyse: auf die Formel CóHsNóCh (Mol. Gewicht 196,14)
Ber.%: C 36,73; H 4,11; N 42,84;
Gef. %: C 36,52; H 4,00; N 42,56.
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Der angewendete Ausgangsstoff kann folgendermassen hergestellt werden:
is Stufe a
Herstellung von 2,5-Diazido-l,6-dibenzoyl-2,5-dideoxy-3,4-isopropyliden-L-Idit
74 g l,6-Dibenzoyl-3,4-isopropyliden-2,5-ditosyl-D-mannit[P. Brigl., H. Grüner: Chem. Bev. 67,1969-1973 20 (1934)] werden in 800 ml Dimethylformamid aufgelöst, worauf 16 g Natriumazid zugeführt werden und die Suspension bei 125°C eine Stunde lang gerührt wird. Die erhaltene klare Lösung wird eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die über wasserfreiem 2s Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird eingedampft. Es werden 45,3 g des rohen Azids erhalten (Ausbeute 94,5%, welches bei der nächsten Verfahrensstufe ohne weitere Reinigung eingesetzt werden kann).
so Md = +13° (c = 1, Chloroform), Rp = 0,80.
Stufe b
Herstellung von 2,5-Diazido-l,6-dibenzoyl-2,5-dideoxy-L-idit (III, L-Idit)
35 200 g des nach der Stufe a hergestellten Rohproduktes werden in 11 Eisessig aufgelöst. Nach Zugabe von 200 ml 1 N Salzsäure wird das Reaktionsgemisch auf einem Wasserbad 30 Minuten lang gehalten. Der abgekühlten Lösung werden 800 g Eis zugefügt, worauf die ausgeschiedenen Kristalle 40 nach weiterer Kühlung abfiltriert, mit 50%-iger wässriger Essigsäure und Wasser gewaschen und getrocknet werden. Ausbeute 121 g (70%), F.: 128-130°C.
Md = ~ 10,7° (c = 1, Chloroform), Rp = 0,35.
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Beispiel 5
Herstellung von 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-D-mannit (I, D-Mannit)
67 g 2,5-Diazido-2,5-dideoxy-l,6-dibenzoyl-D-mannit so werden in 1 Liter wasserfreiem Methanol gelöst. Die Lösung wird mit einer 4,5 N methanolischen Natriummethylatlösung in Gegenwart eines Phenolphtalein-Indikators dauerhaft alkalisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wird bei 50°C so lange erwärmt, bis in Dünnschichtchromatographie neben 55 dem Fleck des Endproduktes (Rp = 0,30) der Fleck des Ausgangsstoffes (Rp = 0,95) und der des Monobenzoat Zwischenproduktes (Rp = 0,85) nicht mehr nachgewiesen werden können. Die abgekühlte Lösung wird mit Kohlendioxyd neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wird im Wasser 60 gelöst und die bei der Reaktion gebildete Methylbenzoat durch Extraktion mit Chloroform entfernt. Die wässrige Lösung wird eingedampft, der Rückstand in Äthylacetat gelöst, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in ein wenig Äthyla-65 cetat suspendiert und filtriert. Es werden 30 g (85%) des reinen 2,5-Diazido-2,5-dideoxy-D-mannits erhalten. F.: 98-100°C.
[aß0 = -38° (c = 1, Wasser), R5F = 0,30.
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25,2 g des so erhaltenen Diazids werden in 150 ml Pyridin gelöst, worauf bei +5°C unter Umrühren, innerhalb von 30 Minuten in kleinen Portionen 40 g Tosylchlorid zugegeben werden. Die Lösung wird über eine Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, danach ins Wasser gegossen und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird nacheinander mit 1 N Schwefelsäure, Wasser, einer 5%-igen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase - welche als Hauptkomponente das 1,6-Ditosylderivat (V, R = Tosyl, D-Mannit, R|= 0,5) enthält - wird filtriert, auf 300 ml eingeengt und es wird eine 5 N methanolische Natriummethylatlösung (50 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gehalten, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie unter Anwendung einer 1:3 Mischung von Äthylacetat und Kohlenstofftetrachlorid gereinigt. Die Fraktionen, welche die Substanz mit einem Rp Wert von 0,6 enthalten, werden eingeengt und der Rückstand wird mit Kohlenstofftetrachlorid extrahiert. Es werden 7,65 g der im Titel genannten reinen Verbindung erhalten. Ausbeute 39%.
Md = +338° (c = 1, Chloroform)
Analyse: auf die Formel CôHsNôCte (Mol. Gewicht 196,14).
Ber.%: C 36,73; H 4,11; N 42,84;
Gef.%: C 36,59; H 4,00; N 42,73.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
Stufe a
Herstellung von l,6-Dibenzoyl-3,4-isopropy!iden-L-idit
74 g 1,2; 5,6-Dianhydro-3,4-ispropyliden-L-idit[L.
Vargha, E. Kasztreiner: Chem. Ber. 92,2506-2515 (1959)] werden in 21 wasserfreiem Dimethylformamid aufgelöst, worauf unter Umrühren 100 g Benzoesäure und 60 g Natri-umbenzoat zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang bei 120°C gerührt, dann abgekühlt, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und nacheinander mit einer 5%-igen wässrigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie unter Anwendung einer 1:1 Mischung von Äthylacetat und Kohlenstofftetrachlorid als Eluiermittel gereinigt. Die Fraktionen,
welche eine Substanz mit einem Rp Wert von 0,85 enthalten, werden eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert. Es werden 94 g der im Titel genannten reinen Verbindung erhalten; Ausbeute 55%. F.: 89-91°C.
Md = +8,8° (c = 1, Chloroform.)
Stufe b
Herstellung von 1,6-Dibenzoyl-3,4-isopropyliden-2,5-ditosyl-L-idit
94 g des nach der Stufe a hergestellten Produktes werden in 500 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und es werden bei Raumtemperatur 130 g Tosylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Tage lang bei Raumtemperatur gehalten, auf Wasser gegossen und das abgetrennte Öl mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden nacheinander mit 1 N Schwefelsäure, Wasser, einer 5%-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 147 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 90%. Das so erhaltene Rohprodukt kann bei der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt werden.
Md = 67° (c = 1, Chloroform), R3F = 0,85.
5
Stufe c
Herstellung von 2,5-Diazido-2,5-dideoxy-l,6-dibenzoyl-3,4-isopropyliden-D-mannit
147 g des in der früheren Stufe b erhaltenen Ditosylats io werden in 1 Dimethylformamid aufgelöst, worauf der Lösung unter Umrühren 35 g Natriumazid zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 120°C gerührt, dann abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, die organische Phase 15 mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Es werden 85,5 g der im Titel genannten reinen Verbindung erhalten. Ausbeute 88%. F.: 72-74°C. Md = +37,6° (c = 1, Chloroform) Rp = 0,85.
20
Stufe d
Herstellung von 2,5-Diazido-2,5-dideoxy-l,6-dibenzoyl-D-mannit (III, D-Mannit)
85 g des in der früheren Stufe d erhaltenen Isopropyli-25 denderivates werden in 400 ml Eisessig gelöst. Nach Zugabe von 80 ml 1 N Salzsäure wird das Reaktionsgemisch auf einem Wasserbad 30 Minuten lang erhitzt, und danach weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach Abkühlen filtriert, 30 mit kalter Essigsäure und Wasser gewaschen und über Kaliumhydroxid getrocknet. Es werden 67 g der im Titel genannten Verbindung erhalten; Ausbeute 85%.
Nach Umkristallisierung aus Benzol schmilzt das Produkt bei 189-190°C (unter Zersetzung).
35 Md = -17° (c = 1, Pyridin) Rp = 0,5.
Beispiel 6
Herstellung von 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannit (I, L-Mannit) 4o 66 g 2,5-Diazido-1,6-dibenzoyl-2,5-dideoxy-L-idit werden in 200 ml wasserfreiem Methylenchlorid aufgelöst, worauf 55 ml Triäthylamin und bei + 10°C unter Umrühren, innerhalb von 30 Minuten 30 ml Mesylchlorid tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang 45 bei Raumtemperatur gehalten. Nach Zugabe von 200 ml Chloroform wird das Gemisch nacheinander mit Wasser, 1 N Schwefelsäure, Wasser, einer 5%-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die so erhaltene organische so Phase wird auf die im Beispiel 4 angegebene Weise aufgearbeitet. Es werden 18,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 63,2%. Das Produkt ist mit der nach Beispiel 4 hergestellten Verbindung identisch.
55 Beispiel 7
Herstellung von 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-Mannit (I, L-Mannit)
Stufe a
6o Herstellung von l,4-Anhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-3-mesyl-L-altrit
66 g 2,5-Diazido-2,5-dideoxy-1,6-dibenzoyl-L-idit werden in 150 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, worauf bei +10°C, unter Umrühren, innerhalb 30 Minuten 30 ml Mesylchlorid 65 tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten, danach auf Eiswasser gegossen. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte werden nachein-
651835
ander mit 1 N Schwefelsäure, Wasser, einer 5%-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organischen Phase - welche als Hauptprodukt das 3,4-Dimesylde-rivat (IV, L-Idit, R = Mesyl, Rp = 0,60) enthält - wird abfiltriert und auf400 ml eingeengt.
Der zurückgebliebenen Lösung werden 40 ml einer 4 N methanolischen Natriummethylatlösung zugegeben, wobei die Temperatur bei 10-15°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang unter leichtem Kühlen bei dieser Temperatur stehengelassen, danach abgekühlt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand enthält neben dem gewünschten Endprodukt (Rp = 0,55) auch Methylbenzoat (Rp = 0,95), welches durch Säulenchromatographie, unter Anwendung einer 1:1 Mischung von Äthylacetat und Kohlenstofftetrachlorid entfernt wird. Nach Eindampfen wird der Rückstand aus Benzol kristallisiert. Es werden 34 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Aubeute 77%. F.: 55-57°C.
Md = -12° (c = 1, Chloroform)
Analyse: auf die Formel G/HnNeOsS Mol. Gewicht 295,28)
Ber.%: C 29,39; Gef.%: C 29,38;
H 4,10; H 3,99;
N 28,46; N 28,37;
S 10,86; S 10,98.
Stufe b
Herstellung von 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannit (I, L-mannit)
29,5 g des in der Stufe a hergestellten l,4-Anhydro-2,5-di-azido-2,5-dideoxy-3-mesyl-L-altrits werden in 400 ml Chloroform aufgelöst, worauf unter Umrühren eine 4 N met hanoiische Natriummethylatlösung (40 ml) zugegeben werden, wobei die Temperatur bei 40-44°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang unter leichtem Erwärmen bei dieser Temperatur stehengelassen, dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt, und unter vermindertem Druck lösungsmittelfrei abgesaugt. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 82% (16 g) erhalten. Das Produkt ist mit der nach Beispiel 4 hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 8
Herstellung von 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannit (I, L-Manit)
Man verfährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, dass man die Reinigung der Zielverbindung auf eine andere Weise durchführt.
Die Chloroformlösung wird eingedampft, das Rohprodukt - welches neben dem gewünschten Hautprodukt (Rp = 0,60) auch Methylbenzoat (Rp = 0,95) und eine Verunreinigung
(Rp = 0,10) enthält - wird mit einer Lösung von 70 ml Methanol, 25 g Natriumhydroxid und 400 ml Wasser 4 Stunden lang gerührt. Inzwischen findet die Hydrolyse des Methyl-benzoats statt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit je s 200 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand enthält neben dem gewünschten Hauptprodukt (Rp = 0,60) nur eine Verunreinigung (Rp = 0,10), welche durch Säulenchromatographie, i# unter Anwendung einer 1:3 Mischung von Äthylacetat und Kohlenstofftetrachlorid entfernt wird. Nach Eindampfen wird die im Titel genannte Verbindung in Form einer mattgelben Flüssigkeit erhalten. Das Produkt ist mit der nach Beispiel 4 hergestellten Verbindung identisch. Ausbeute 15 g is (51%).
Beispiel 9
Herstellung von 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannit (I, L-Mannit) 20 66 g 2,5-Diazido-2,5-dideoxy-l,6-dibenzoyl-L-idit werden in 150 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, worauf bei + 10°C, unter Umrühren, innerhalb von 30 Minuten 30 ml Mesylchlorid tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten und 25 auf Eiswasser gegossen. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte werden nacheinander mit 1 N Schwefelsäure, Wasser, einer 5%-igen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische 30 Phase - welche als Hauptprodukt das 3,4-Dimesylderivat (IV, L-Idit, R = Mesyl, Rp = 0,60) enthält - wird filtriert und auf400 ml eingeengt. Der Lösung werden 40 ml einer 4 N methanolischen Natriummethylatlösung zugegeben, wobei die Temperatur bei 10-15°C gehalten wird. Das Reaktionsge-35 misch wird eine weitere Stunde lang unter leichtem Kühlen bei dieser Temperatur gerührt, danach mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand - welcher neben dem l,4-Anhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-3-mesyl-L-altrit (Rp = 0,55) auch Methylbenzoat (Rp = 0,95) enthält - wird mit einer 40 Lösung von 60 g Natriumhydroxid und 750 ml Wasser bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und unter vermindertem Druck lösungsmittelfrei abgesaugt. 45 Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 17,8 g (60,5%) erhalten. Das Produkt ist mit der nach Beispiel 4 hergestellten Verbindung identisch.
50
Beispiel 10
Herstellung von pharmazeutischen Präparaten 250 mg von 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannit werden in halbfeste Gelatinekapseln gefüllt.
B

Claims (19)

651835
1
CHN3
60
CH2OR
(V)
(HI),
worin R die obige Bedeutung hat, mit einer Base behandelt.
2. 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-D-sorbit als Verbindung nach Anspruch 1.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Stereoisomere 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-hexit-Derivate der Formel I
U
worin Bz Benzoyl bedeutet, mesyliert oder tosyliert und den so erhaltenen gemischten Ester der allgemeinen Formel IV
CHjOBz
CHN3 CHOR (I) - »o CHOR
I
CHN3
I
CHzOBz
(IV),
3. 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-idit als Verbindung nach Anspruch 1.
4. 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannit als Verbindung nach Anspruch 1.
5. 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-D-mannit als Verbindung nach Anspruch 1.
6. Verfahren zur Herstellung von 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-hexiten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hexitderivat der allgemeinen Formel II
worin Bz und R die obige Bedeutung haben, mit einer Base behandelt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Azidkomponente Natriumazid verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, so dass man als Lösungsmittel wässriges oder wasserfreies Dimethylformamid verwendet und die Umsetzung bei 120°C oder dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchführt.
9. Verfahren zur Herstellung von 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-hexiten der Formel I, dadurch gekenn- ss çjjqh zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III
CH2OR
I
CHNs
CHOH
CH2OBZ
I
CHN3
I
CHOH
I
CHOH
I
CHN3
I
CHzOBz
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, 20 dass man bei der Mesylierung bzw. Tosylierung der Verbindung der Formel III als Lösungsmittel Pyridin oder ein apro-tisches organisches Lösungsmittel und als Säurebindemittel eine Base verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, 25 dass man den gemischten Ester der allgemeinen Formel IV,
worin R die obige Bedeutung hat, in wasserfreiem Methanol mit Natriummethylat behandelt.
12. Verfahren zur Herstellung von 1,4; 3,6-Dianhydro~2,5-diazido-2,5-dideoxy-hexiten der Formel I, dadurch gekenn-
30 zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III
CHzOBz CHN3
(H)r
35
40
CHOH
I
CHOH
I
CHN3 CHzOBz
(HI),
worin R eine Mesyl- oder Tosylgruppe ist, in einem wäss- 45 worin Bz Benzoyl bedeutet, debenzoyliert und danach einer rigen oder wasserfreien organischen Lösungsmittel mit einem partiellen Esterifizierung unterwirft, und die erhaltene Ver-Alkalimetallazid oder Ammoniumazid umsetzt. bindung der allgemeinen Formel V
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Esterifizierung in Pyridin als Medium
65 mit einer 2,1- bis 2,3- vorteilhaft 2,2-moläquivalenten Menge von Mesylchlorid oder Tosylchlorid durchführt.
14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
worin R die obige Bedeutung hat, in wasserfreiem Methanol mit Natriummethylat umsetzt.
15. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff ein stereoisomeres 1,4; 3,6-Dian-hydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-hexit der Formel I und geeignete inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten.
15
16. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein stereoisomeres 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-hexit der Formel I als Wirkstoff mit geeigneten inerten, festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern vermischt und in Form von pharmazeutischen Präparaten fertigstellt.
17. Verbindungen der Formel III, als Zwischenprodukt zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1.
18. Verbindungen der allgemeinen Formel IV, als Zwischenprodukt zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1.
19. Verbindungen der allgemeinen Formel V, als Zwischenprodukt zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1.
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