NO151009B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive stereoisomere 1,4:3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-hexitoler - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive stereoisomere 1,4:3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-hexitoler Download PDFInfo
- Publication number
- NO151009B NO151009B NO810839A NO810839A NO151009B NO 151009 B NO151009 B NO 151009B NO 810839 A NO810839 A NO 810839A NO 810839 A NO810839 A NO 810839A NO 151009 B NO151009 B NO 151009B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dideoxy
- diazido
- dianhydro
- water
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- -1 p-toluenesulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical class OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O azanium;azide Chemical compound [NH4+].[N-]=[N+]=[N-] UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000007360 debenzoylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-UNTFVMJOSA-N L-iditol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-UNTFVMJOSA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-BXKVDMCESA-N L-mannitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-BXKVDMCESA-N 0.000 description 6
- 229930182842 L-mannitol Natural products 0.000 description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N Glutethimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N diazinon Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC(C)=NC(C(C)C)=N1 FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002972 glutethimide Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QJRNXKWLLGNRGA-UHFFFAOYSA-N 8-n-methyl-7h-purine-6,8-diamine Chemical compound C1=NC(N)=C2NC(NC)=NC2=N1 QJRNXKWLLGNRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UQKZLUVJTFHITI-WLDMJGECSA-N CS(=O)(=O)C(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO Chemical group CS(=O)(=O)C(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO UQKZLUVJTFHITI-WLDMJGECSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N [(3r,3ar,6s,6as)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001977 ataxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive stereoisomere 1,4:3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-hexitoler av formel I:
Tar man i betraktning de fire kirale centra (C-2, C-3, C-4 og C-5) og cis-konfigurasjonen av de to femleddede ringer, omfatter formelen I seks forbindelser av forskjellig konfigurasjon (to antipoder av mannitol, sorbitol og iditol hver).
Det er overraskende funnet at forbindelsene av formel I utviser hypnotisk virkning av samme størrelsesgrad som det kommersielle produkt glutethimid [ 3-ethyl-3-f enyl-2 ,6-dioxo-^ piperidin]. Denne biologiske virkning var ukjent innen området for sukkeralkoholderivater. Innen området for dianhydro-hexitoler var bare den coronardilaterende virkning av enkelte salpetersyreestere beskrevet, f.eks. isosorbid-nitrat [J.W. Berry, R, Carney og H. Lankford: Angiology 12, 254
(1961)].
Foretrukne representanter for forbindelsene av formel I
er følgende derivater:
1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-D-sorbitol; 1, 4; 3, 6-dianhydro-2 , 5-^diazido-2,5-dideoxy-L-iditol; 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannitol; 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-D-mannitol. Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved a) et hexitolderivat av generell formel II:
hvori R betegner en methansulfonyl- eller p-toluensulfonyl-gruppe, omsettes i et vandig eller vannfritt organisk løs-ningsmiddel med et alkalimetallazid eller ammoniumazid, eller
b) en forbindelse av formel III:
(III)
hvori Bz betegner benzoyl, mesyleres eller tosyleres, og at den således erholdte blandede ester av generell formel IV:
hvori R og Bz har de ovenfor angitte betydninger, behandles med en base, eller
c) en forbindelse av formel III:
underkastes debenzoylering og deretter partiell forestring,
og at den således erholdte forbindelse av formel V:
hvori R har den ovenfor angitte betydning,
behandles med en base.
Oppfinnelsen er basert på den oppdagelse at estergrup-pene i 2- og 5-stilling i hexitolderivatene av den generelle formel II hvori R er en mesyl- eller tosylgruppe, kan erstat-tes med azidogrupper; og at 3,4- og 1,6-dimesyl- eller -dito-sylderivatene av de generelle formler IV og V - fremstilt av de åpenkjedede 2,5-diazido-l,6-dibenzoyl-2,5-dideoxy-hexito-ler av den generelle formel III - kan omdannes til forbindelser av formel I ved behandling med en base.
Utgangsmaterialene av den generelle formel II er kjente [J. Kuszmann og G. Medgyes: Carbohydr. Res. 6^4, 135 (1978)]. Forbindelsene av de generelle formler III, IV og V er nye og
kan fremstilles efter i og for seg kjente metoder.
Hva som tidligere er blitt beskrevet i forbindelse med stereoisomerien for forbindelsene av formel I angår også stereoisomerien for utgangsmaterialene av den generelle formel II. De generelle formler III, IV og V angår hexitolisomerer hvori carbonatomene i 3- og 4-stilling er av threokonfigurasjon, mens carbonatomer i 2- og 5-stilling kan ha valgfri konfigurasjon. Således dekker begge forbindelsesgrupper seks isome-rer av forskjellige konfigurasjoner (to antipoder av mannitol, sorbitol og iditol hver).
Ifølge en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåte
a), omsettes et hexitolderivat av den generelle formel II i vandig eller vannfritt dimethylformamid med natrium-eller ammoniumazid ved 120°C eller ved reaksjonsblandingens kokepunkt. Efter endt omsetning isoleres sluttproduktet efter kjente metoder (f.eks. ved fordampning av den filtrerte reaksjonsblan-ding) og renses (f.eks. ved hjelp av kolonnekromatografi),
Ifølge en foretrukken utførelsesform av metode b) omsettes en forbindelse av formel III med et overskudd av mesylklorid eller tosylklorid i pyridin som medium ved romtemperatur, hvorpå kloroformoppløsningen av esteren av den generelle formel IV omsettes med natriummethylat i nærvær av vannfri methanol. Reaksjonsblandingen kan fortrinnsvis opparbeides ved vaskning med vann, tørking og fordampning.
Sluttproduktet kan direkte renses ved hjelp av kolon-nekromatograf i eller behandles som følger: først hydrolyse-res methylbenzoatet med vandig alkali, sluttproduktet ekstraheres med kloroform, ekstraktet vaskes med vann, fordampes,
og om ønsket, underkastes kolonnekromatografi.
Ringlukningen av den generelle formel IV kan også utfø-res ved behandling av klormaursyreoppløsningen med 1,1 molar ekvivalent natriummethylat i nærvær av methanol, vaskning av oppløsningen med vann, fordampning av oppløsningen, blanding av residuet - som foruten methylbenzoat også inneholder det tilsvarende 1,4-monoanhydroderivat - med vandig alkali. Den således erholdte blanding inneholder det ønskede sluttprodukt og natriumbenzoat, sluttproduktet ekstraheres med kloroform, ekstraktet vaskes med vann, tørkes og fordampes, og om nød-vendig, renses ved hjelp av kolonnekromatografi.
Ifølge en foretrukken utførelsesform av metode c) underkastes en forbindelse av formel III debenzoylering ved be-' handling av denne i vannfri methanol med natriummethylat, den således erholdte 2,5-diazido-2,5-dideoxy^hexitol isoleres og omsettes i pyridin som medium med 2,1 - 2,3 - fortrinnsvis 2,2 - molarekvivalenter tosylklorid eller mesylklorid, og den således erholdte forbindelse av den generelle formel V omdannes til sluttproduktet av den generelle formel I ved behandling med en base, fortrinnsvis ved behandling med natriummethylat i methanol som beskrevet for metode b),
Farmasøytiske preparater omfatter som aktiv bestanddel stereoisomere 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-hexitol av formelen I i blanding med egnede inerte ikke-tok-siske farmasøytiske bærere, og eventuelt med farmasøytiske additiver.
De farmasøytiske preparater kan fremstilles efter kjente metoder innen farmasøytisk industri ved anvendelse av van-lige faste eller flytende, organiske eller uorganiske farma-søytiske bærere og hjelpestoffer. Den aktive bestanddel kan sluttbehandles i form av konvensjonelle farmasøytiske formu-leringer .
Den daglige dose av forbindelsene av formel I innen den menneskelige terapi utgjør fortrinnsvis fra 200 til 500 mg når det gjelder en pasient med kroppsvekt på 70 kg. Den ovenfor angitte verdi er bare av informativ karakter, og den aktu-elle dose kan være under eller over de angitte grenser, av-hengig av pasientens tilstand, den gitte situasjon og legens foreskrivning.
Aktiviteten av forbindelsene av formel I er blitt tes-tet og sammenlignet med aktiviteten av"Glutethimid"ved forskjellige tester- Resultatene er oppført i de efterfølgende tabeller. Som testforbindelse ble anvendt 1,4:3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannitol.
I tabell I er LD^q og HD^Q verdiene målt på mus (HD = hypnotisk dose). Tabell II inneholder de minimale hypnotiske doser målt på forskjellige dyr (HD . , mens tabell III gir resultater av forskjellige CNS tester på mus.
Fordelen med forbindelsene av formel I i forhold til
de kjente 3-ethyl-3-fenyl-2,6-dioxopiperidin består i det faktum at den ataksiske sedative tilstand som observeres hos dyrene efter oppvåkning, slutter meget raskere.
Ytterligere detaljer ved oppfinnelsen finnes i de efter-følgende eksempler.
I eksemplene ble kiselgel Geduran SI 60 anvendt som ab-sorbent i kolonnekromatografien. Ved tynnskiktskromatografi ble kiselgel G anvendt.
De følgende oppløsningsmiddelblandinger ble anvendt ved de kolonnekromatografiske metoder (nummeret på oppløsnings-middelblandingen er gitt som øvre indeks ved R^ verdien): 1 = 1:1 blanding av ethylacetat og carbontetraklorid; 2 = 1:2 blanding av ethylacetat og carbontetraklorid; 3 = 1:3 blanding av ethylacetat og carbontetraklorid; 4=1:5 blanding av ethylacetat og carbontetraklorid; 5 = 5:1 blanding av ethylacetat og carbontetraklorid.
Uttrykkene "mesyl" og "tosyl" anvendt i denne beskriv-else er forkortelser for methansulfonyl og p-toluensulfonyl-grupper (Bz = benzoyl).
Eksempel 1 Fremstilling av 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2, 5- dideoxy- D- sorbitol ( I, D- sorbitol)
45 g 1,4;3,6-dianhydro-2,5-dimesyl-D-sorbitol (II, R= mesyl,D-sorbitol) eller 67,7 g 1,4;3,6-dianhydro-2,5-ditosyl-D-sorbitol (II, R= tosyl, D-sorbitol) [Carbohydr. Res. 64, 135 (1978)] ble oppløst i 1,5 liter vannfritt dimethylformamid, og til oppløsningen ble 30 g natriumazid tilsatt under omrøring. Suspensjonen ble oppvarmet til kokning i 4 1/2 ti-me under omrøring, hvorpå den ble avkjølt, og de utfelte salter ble filtrert fra. Filtratet ble fordampet, residuet oppløst i 300 ml kloroform, de utskilte krystaller fjernet ved filtrering, filtratet ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet. Det således urene diazid ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av en 1:5 blanding av ethylacetat og carbontetraklorid som elueringsmiddel. Fraksjoner som inneholdt en substans med en verdi på 0,40 ble fordampet.
Således ble 23 g av den ønskede forbindelse erholdt; utbytte 79 %.
[a]<20> = +170° (c = 1, kloroform).
D
Analyse: for formel C6H8N6°2 (molekylvekt 196,14)
Beregnet: C % = 36,73; H % = 4,11; N % = 42,85;
Funnet: C % = 36,89; H % = 4,21; N % = 42,63.
Eksempel 2 Fremstilling av 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido- 2, 5- dideoxy- L- iditol (I, L-iditol)
45 g 1,4;3,6-dianhydro-2,5-dimesyl-D-mannitol (II, R = mesyl, D-mannitol) eller 6 7,7 g 1,4;3,6-dianhydro-2,5-ditosyl-D-mannitol (II, R = Ts; D-mannitol) [Carbohydr. Res. 64, 135
(1978)] ble oppløst i 1,5 liter vannfritt dimethylformamid,
og til oppløsningen ble 30 g natriumazid tilsatt under omrør-ing. Suspensjonen ble omrørt ved 120°C 2 timer, hvorpå reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi. Således ble 25 g av den ønskede forbindelse erholdt som en svakt gul væske. Utbytte 86 %.
[a]<20> = +111° (c = 1, kloroform) R^ = 0,40.
Analyse: for formelen cgH8N6°2 (molekylvekt 196.14)
Beregnet: C % = 36,73; H % = 4,11; N % = 42,84;
Funnet: C % = 36,86; H % = 4,19; N % = 42,84.
Eksempel 3 Fremstilling av 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido- 2, 5- dideoxy- L- iditol (I, L-iditol)
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 1 med den unntagelse at dimethylformamid inneholdende 10 % vann ble anvendt som oppløsningsmiddel. Der ble således erholdt 22,5 g av produkt som var identisk med produktet erholdt i eksempel 2. Utbytte 77,4 %.
Eksempel 4 Fremstilling av 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido- 2, 5- didebxy- L- mqnnitol [I, L-mannitol] 66 g 2,5-diazido-l,6-dibenzoyl-2,5-dideoxy-L-iditol ble oppløst i 150 ml vannfritt pyridin, og 30 ml mesylklorid ble dråpevis tilsatt under omrøring ved 10°C i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur 4 timer, hvorpå den ble helt over i iskoldt vann. Produktet ble ekstrahert med kloroform de forenede kloroformekstrakter ble derefter vasket med 1 N svovelsyre, vann, en 5 %'s vandig natriumhydrogencarbonatoppløsning og vann, og det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningen - som inneholder som hovedprodukt 3,4-dimesylderivat (IV, L-iditol, R = mesyl, Rf 3 = 0,60] - ble filtrert, og filtratet fordampet til 500 ml. Til denne oppløsning ble 100 ml av en 4,65 N natriummethylatoppløsning i methanol tilsatt, mens temperaturen ble hevet til 40 - 45°C. Reaksjonsblandingen ble holdt ved denne temperatur under svak oppvarmning ytterligere en time, hvorpå den ble avkjølt, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet.. Residuet inneholder ved siden av den ønskede forbindelse [R<3> = 0,60] også methyl-3 1 3 benzoat [Rf = 0,95] og en forurensende komponent [R^ = 0,1]. Disse urenheter ble fjernet ved kolonnekromatografi; som elueringsmiddel ble anvendt en 1:1 blanding av ethylacetat og carbontetraklorid. Efter fordampning ble den ønskede forbindelse erholdt som en svakt gul væske; utbytte 16,9 g [57,5 %].
[a]<20> = -343° (c = 0,5, kloroform].
Analyse:for formel CgHgNg02
Beregnet: C % = 36,73; H % = 4,11; N % = 42,84;
Funnet: C % = 36,52; H % = 4,00; N % = 42,56.
Det ovenfor anvendte utgangsmateriale fremstilles som følger: Trinn a) Fremstilling av 2,5-diazido-l,6-dibenzoyl-2, 5- dideoxy- 3, 4- isopropylideh^ L^ iditol
74 g 1,6-dibenzoyl-3,4-isopropyliden-2,5-ditosyl-D-mannitol [På Brigl., H. Griiner: Chem. Bev. 67, 1969-1973
(1934)] ble oppløst i 800 ml dimethylformamid, hvorpå 16 g natriumazid ble tilsatt og suspensjonen omrørt ved 125°C i en time. Den således klare oppløsning ble fordampet, residuet oppløst i kloroform, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet. Der ble således erholdt 45,3 g urent 2,5-diazid, utbytte 94,5 %. Dette produkt kan anvendes i det følgende trinn uten videre rensning,
[a]<20> = +13° (c = 1, kloroform), R^ = 0,80.
Trinn b) Fremstilling av 2,5-diazido-l,6-dibenzoyl-2, 5- dideoxy- L- iditol [III, L-iditol]
Det urene produkt erholdt i trinn a) ble oppløst i 1 liter iseddik, 200 ml IN saltsyre ble tilsatt, og reaksjonsblandingen holdt på et vannbad 30 minutter. Til den avkjølte opp-løsning ble 800 ml is tilsatt, de utfelte krystaller filtrert fra efter ytterligere avkjøling, vasket med 50 % vandig eddiksyre og vann og tørket. Utbytte 121 g (70 %), sm.p. 128-130°C.
[a]<20> -10,7° (c = 1, kloroform), R<3> = 0,35.
Eksempel 5 Fremstilling av 1, 4 : 3,6-dianhydro-2,5-diazido-2, 5- dideoxy- D- mannitol [I, D-mannitol] 6 7 g 2,5-diazido-2,5-dideoxy-l,6-dibenzoy1-D-mannitol ble oppløst i 1 liter vannfri methanol, hvorpå oppløsningen ble gjort alkalisk i nærvær av fenolfthalein indikator ved tilsetning av 4,5 N methanolisk natriummethylatoppløsning. Reaksjonsbla ridingen ble oppvarmet til 50°C inntil tynnskikts-kromatogrammet inneholdt bare flekken av den ønskede forbin-deise [R5 ,. = 0,30] mens flekkene for utgangsmaterialet [R5. = 0,95] og monobenzoat-mellomproduktet [R^ 5 = 0,85] ikke lenrger kunne påvises. Den avkjølte oppløsning ble nøytralisert med carbondioxyd og fordampet. Residuet ble oppløst i vann, det dannede methylbenzoat ved reaksjonen ble fjernet ved ekstrak-sjon med kloroform. Det vandige lag ble fordampet, residuet tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og fordampet. Residuet ble suspendert i en liten mengde ethylace tat og filtrert. Der ble således erholdt 30 g ren 2,5-diazido-2,5-dideoxy-D-mannitol, utbytte 85 %. Sm.p. 98 - 100°C.
[a]<20> -38,5° (c = 1, vann), r| = 0,30.
25,2 g av det således erholdte diazid ble oppløst i 150 ml pyridin, hvorpå 40 g tosylklorid ble tilsatt i små porsjo^-ner ved 5°C i løpet av 30 minutter under omrøring. Oppløs-ningen fikk stå yed romtemperatur over natten, helt over i vann og ekstrahert med kloroform, Kloroformoppløsningen ble vasket derpå med 1 N svovelsyre, vann, en 5 %'s vandig natri-umhydrogencarbonatoppløsning og vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Den organiske fase - som inneholder som hovedprodukt 1,6-ditosylderivat (V, R = tosyl, D-mannitol, Rf 2 = 0,5) - ble filtrert, fordampet til 300 ml, og 50 ml av en N methanolisk natriummethylatoppløsning ble tilsatt. Reaksjons^-blandingen fikk stå ved romtemperatur en time, vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en 1:3 blanding av ethylacetat og carbontetraklorid som elueringsmiddel. Fraksjonene som utviste en R^ 3 verdi på 0,6, ble fordampet, og residuet ble ekstrahert med carbontetraklorid. Der ble således erholdt 7,65 g av den rene ønskede forbindelse, utbytte 39 %.
[a]2<0> = +338° (c = 1, kloroform).
Analyse: for formel CgHgNg02 (molekylvekt 196,14)
Beregnet: C % = 36,73; H % = 4,11; N % = 42,84;
Funnet: C % = 36,59; H % = 4,00; N % = 42,73. Utgangsmaterialene anvendt i dette eksempel kan fremstilles som følger: Trinn a) 1, 6- dibenzoyl- 3, 4- isopropyliden- L- iditol
74 g 1,2;5,6-dianhydro-3,4-isopropyliden-L-iditol
[L. Varga, E. Kasztreiner: Chem. Ber. 92, 2506-2512 (1959)]
ble oppløst i 2 liter vannfritt dimethylformamid, hvorpå 100g benzoesyre og 60 g natriumbenzoat ble tilsatt under omrøring.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 120°C i 4 timer, hvorpå den ble avkjølt, filtrert, og filtratet fordampet. Residuet
ble oppløst i ether og vasket med en 5 %'s vandig natriumhyd-rogencarbonatoppløsning og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og fordampet. Residuet ble renset ved ko-lonnekromatograf i under anvendelse av en 1:1 blanding av ethylacetat og carbontetraklorid som elueringsmiddel. De fraksjoner som utviste en R^ verdi på 0,85, ble fordampet, og det således erholdte urene produkt ble omkrystallisert fra en blanding av ether og petrolether. Der ble således erholdt
94 g av den rene ønskede forbindelse, utbytte 55 %. Sm.p.
89 - 91°C,
[a]<20> = +8,8° (c = L, kloroform).
Trinn b) 1,6-dibenzoyl-3,4-isopropyliden-2,5-ditosyl-L- iditol 94 g av produktet fremstilt i trinn a) ble oppløst i 500 ml vannfritt pyridin, hvorpå 130 g tosylklorid ble tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur 4 dager, hvorpå den ble helt over i vann, og den utskilte olje ble ekstrahert med ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter ble derpå vasket med 1 N svovelsyre, vann, en 5 %'s vandig natriumhydrogencarbonatoppløsning og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og fordampet. Der ble således erholdt 147 g av den ønskede forbindel-^ se; utbytte 90 %. Dette produkt kan anvendes i neste trinn uten ytterligere rensning.
[a]<20> -67° (c = 1, kloroform), R<3> = 0,85.
Trinn c) Fremstilling av 2,5-diazido-2,5-dideoxy-l,6-dibenzoyl- 3, 4- isopropyliden- D- mannitol
147 g av tosylatet erholdt i foregående trinn ble opp-løst i 1 liter dimethylformamid, hvorpå 35 g natriumazid ble tilsatt til oppløsningen under omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 120°C i en time, avkjølt og fordampet. Residuet ble ekstrahert med ethylacetat, det organiske lag ble vasket med vann, tørket over vannfritt.natriumsulfat og for-
dampet. Residuet ble omkrystallisert fra methanol. Der ble således erholdt 85,5 g av den rene ønskede forbindelse; utbytte 88 %, sm.p. 72 - 74°C;
[a]<20> +37,6° (c = 1, kloroform), R^ = 0,85.
Trinn d) 2,5-diazid. —2,5-dideoxy-l,6-dibenzoyl-D- mannitol- ( III, D- mannitol) 85 g av isopropylidenderivatet erholdt i foregående trinn ble oppløst i 400 ml iseddik, hvorpå 80 ml IN saltsyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et vannbad 30 minutter og fikk stå ved romtemperatur ytterligere to timer. Efter avkjøling ble de utskilte krystaller filtrert fra, vasket med kold eddiksyre og vann og tørket over kalium-hydroxyd. Der ble således erholdt 67 g av titelforbindelsen, utbytte 85 %. Efter omkrystallisering fra benzen smeltet produktet ved 189 - 191°C.
[a]<20> = -17° (c = 1, pyridin), R<3> = 0,5.
Eksempel 6 Fremstilling av 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2, 5- dideoxy- L- mannitol ( I, L- mannitol)
66 g 2,5-diazido-l,6-dibenzoyl-2,5-dideoxy-L-iditol ble oppløst i 200 ml vannfritt methylenklorid, hvorpå 55 ml triethylamin og derefter 30 ml mesylklorid ble dråpevis tilsatt ved 10°C i løpet av 30 minutter under omrøring. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur 4 timer, hvorpå 200 ml kloroform ble tilsatt, og blandingen ble derefter vasket med vann, 1 N svovelsyre, vann, en 5 %'s vandig natrium-hydrogencarbonatoppløsning og vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Reaksjonsblandingen ble ytterligere opparbeidet som beskrevet i eksempel 4. Der ble således erholdt 18,6 g av den ønskede forbindelse, utbytte 63,2 %. Dette produkt er identisk med forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 4. Eksempel 7 Fremstilling av 1,4;3,6-dianhydro^2,5-
diazjdo- 2, 5- dideoxy- L- mairnitol ( I, L- mannitol) Trinn a) 1, 4^-anhydro-2 ,S-diazido-^2 ,5-dideoxy-3-mesyl-L- altritol 66 g 2,5-diazido-2,5-dideoxy-l,6-dibenzoyl-L-iditol ble oppløst i 150 ml vannfritt pyridin, hvorpå 30 ml mesylklorid ble tilsatt dråpevis ved 10°C under omrøring i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur 4 timer og ble helt over i iskoldt vann. Produktet ble ekstrahert med kloroform, de forenede kloroformekstrakter ble derpå vasket med 1 N svovelsyre, vann, en 5 %'s vandig natri^ umhydrogencarbonatoppløsning og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og tørket. Den organiske fase - som inneholder som hovedprodukt 3,4-dimesylderivatet (IV, R = mesyl, L-iditol, R^ 3 = 0,60) - ble filtrert, og filtratet ble fordampet til 400 ml. Til residuet ble tilsatt 40 ml av en 4 N methanolisk natriummethylatoppløsning, mens temperaturen ble holdt ved 10 - 15°C. Reaksjonsblandingen ble holdt ved denne temperatur ytterligere 1 time under svak avkjøling, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet. Residuet inneholder ved siden av den ønskede forbindelse (R^ = 0,55) også methylbenzoat (Rf = 0,95) fra hvilket det ønskede produkt kan ytterligere renses ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av en 1:1 blanding av ethylacetat og carbontetraklorid som elueringsmiddel. Eluatet ble fordampet, og residuet krystallisert fra benzen. Der ble erholdt 34 g av den ønskede forbindelse, utbytte 77 %.
[a]<20> -12° (c = 1, kloroform).
Analyse: for formel C7H12Ng05S (molekylvekt 295,28)
Beregnet: C%=29,49; H%=4,10; N%=28,46; S%=10,86;
Funnet: C%=29,38; H%=3,99; N%=28,37; S%=10,98.
Trinn b) Fremstilling a, v 1, 4 J 3, 6-dianhydro-2 , 5-diazido- 2, 5- dideoxy- L- mannitol ( I, L- mannitol)
29,5 g av 1,4-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-3-mesyl-L-altritolet erholdt i trinn a) ble oppløst i 400 ml kloroform, hvorpå 40 ml av en 4 N methanolisk natriummethylatopp-løsning ble tilsatt under omrøring, mens temperaturen ble holdt mellom 40 og 44°C. Reaksjonsblandingen ble holdt ved denne temperatur ytterligere 1 time under svak oppvarmning,
vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet i vakuum. Der ble således erholdt 13 g av den ønskede forbindelse, utbytte 82 %. Produktet er identisk med forbindelsen erholdt i eksempel 4.
Eksempel 8 Fremstilling av 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido- 2, 5- dideoxy- L- mannitol ( I, L- mannitol)
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 4 med den unntagelse at rensningen av den ønskede forbindelse, ble utført på en an-nen måte. Kloroformoppløsningen ble fordampet, det urene produkt - som inneholder ved siden av den ønskede forbindelse (Rf 3 = 0,60) også methylbenzoat (R<3_> = 0,95) og en forurens-3
ning (R^ =0,1) - ble omrørt i en oppløsning av 70 ml methanol, 25 g natriumhydroxyd og 400 ml vann i 4 timer. Under dette tidsrom fant der sted en hydrolyse av methylbenzoatet. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger med 200 ml kloroform hver gang, kloroformoppløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet. Residuet binanre ehéon ldefr orvureed nssnidieng n a(v Rf 3 de= n 0ø,n1s) kesdom e kfoan rbifnjdeernlese s v(eRd 3f = hj0el,p 60a)v
kolonnekromatografi under anvendelse av en 1:3 blanding av ethylacetat og carbontetraklorid som elueringsmiddel. Efter fordampning ble den ønskede forbindelse erholdt som en svak gul væske. Utbytte 15 g (51 %). Produktet er identisk med produktet erholdt ifølge eksempel 4.
Eksempel 9 Fremstilling av 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido- 2 , 5- dideoxy- L- mannitol ( I, L- mannitol)
66 g 2,5-diazido-2,5-dideoxy-l,6-dibenzoyl-L-iditol ble oppløst i 150 ml vannfritt pyridin, hvorpå 30 ml mesylklorid ble tilsatt dråpevis ved 10°C i løpet av 30 minutter under omrøring. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur 4 timer og ble helt over i iskoldt vann. Produktet ble ekstrahert med kloroform, de forenede kloroformekstrakter ble vasket derefter med 1 N svovelsyre, vann, en 5 %'s natrium-hydrogencarbonatoppløsning og vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Den organiske fase - som inneholder som hovedprodukt 3,4-dimethylderivater (IV, L-iditol, R=mesyl, Rf3_
0,60) - ble filtrert og fordampet til 400 ml. Til restopp-løsningen ble tilsatt 40 ml av en 4 N methanolisk natrium-methylatoppløsning, mens temperaturen ble holdt mellom 10 og 15°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur
■ ytterligere en time under svak avkjøling og omrøring, hvorpå den ble vasket med vann, og den organiske fase ble fordampet. Residuet - som inneholdt i tillegg til 1,4-dianhydro^-2,5-diazido-2,5-dideoxy-3-mesyl-L-altritol (R^ = 0,55) også methylbenzoat (Rf = 0,95) - ble omrørt med en oppløsning av 60 g
natriumhydroxyd og 750 ml vann ved romtemperatur 6 timer, Re-aks jonsblandingen ble ekstrahert to ganger med 200 ml kloroform hver gang, kloroformekstraktene ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, fordampet og suget med vakuum til den var fri for oppløsningsmiddel.
17,8 g av den ønskede forbindelse ble erholdt, utbytte 60,5 %. Dette produkt er identisk med forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 4.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive stereoisomere 1,4:3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-hexitoler av formel I:karakterisert ved at a) et hexitolderivat av generell formel II:hvori R betegner en methansulfonyl- eller p-toluensulfonyl-gruppe, omsettes i et vandig eller vannfritt organisk løs-ningsmiddel med et alkalimetallazid eller ammoniumazid,eller b) en forbindelse av formel III:hvori Bz betegner benzoyl, mesyleres eller tosyleres, og at den således erholdte blandede ester av generell formel IV:hvori R og Bz har de ovenfor angitte betydninger, behandles med en base, eller c) en forbindelse av formel III:underkastes debenzoylering og deretter partiell forestring, og at den således erholdte forbindelse av formel V:hvori R har den ovenfor angitte betydning, behandles med en base.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU8080580A HU178152B (en) | 1980-03-12 | 1980-03-12 | Process for preparing 1,4,3,6-dianhydro-2,5-diazodo-2,5-dideoxy-hexitols |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO810839L NO810839L (no) | 1981-09-14 |
| NO151009B true NO151009B (no) | 1984-10-15 |
| NO151009C NO151009C (no) | 1985-01-23 |
Family
ID=10950248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO810839A NO151009C (no) | 1980-03-12 | 1981-03-11 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive stereoisomere 1,4:3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-hexitoler |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4332818A (no) |
| JP (1) | JPS56166193A (no) |
| AT (1) | AT373890B (no) |
| BE (1) | BE887834A (no) |
| CH (1) | CH651835A5 (no) |
| CS (1) | CS219948B2 (no) |
| DD (1) | DD156814A5 (no) |
| DE (1) | DE3109532C2 (no) |
| DK (1) | DK152676C (no) |
| ES (1) | ES500992A0 (no) |
| FI (1) | FI72519C (no) |
| FR (1) | FR2478105A1 (no) |
| GB (1) | GB2072664B (no) |
| HU (1) | HU178152B (no) |
| IT (1) | IT1189011B (no) |
| NO (1) | NO151009C (no) |
| PL (1) | PL129828B1 (no) |
| SE (1) | SE449994B (no) |
| SU (1) | SU1176842A3 (no) |
| YU (1) | YU59581A (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3229412A1 (de) * | 1982-08-06 | 1984-02-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von dianhydrohexitol-gemischen aus hexitolen, dianhydro-idit enthaltende dianhydro-hexitol-gemischen und ihre verwendung zur herstellung von polymeren |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2420519A (en) * | 1939-05-31 | 1947-05-13 | Atlas Powder Co | Etherified anhydro hexitols |
| US4169152A (en) * | 1977-10-31 | 1979-09-25 | Ici Americas Inc. | Isohexide and tetrahydrofuran ethers and their carbamates in method of bringing about relaxation of skeletal musculature |
-
1980
- 1980-03-12 HU HU8080580A patent/HU178152B/hu not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-03-09 DD DD81228147A patent/DD156814A5/de unknown
- 1981-03-09 YU YU00595/81A patent/YU59581A/xx unknown
- 1981-03-09 BE BE1/10163A patent/BE887834A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-03-10 SE SE8101515A patent/SE449994B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-03-11 PL PL1981230096A patent/PL129828B1/pl unknown
- 1981-03-11 FI FI810760A patent/FI72519C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-11 CS CS811780A patent/CS219948B2/cs unknown
- 1981-03-11 US US06/242,709 patent/US4332818A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-03-11 ES ES500992A patent/ES500992A0/es active Granted
- 1981-03-11 GB GB8107594A patent/GB2072664B/en not_active Expired
- 1981-03-11 NO NO810839A patent/NO151009C/no unknown
- 1981-03-11 CH CH1641/81A patent/CH651835A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-11 FR FR8104830A patent/FR2478105A1/fr active Granted
- 1981-03-11 DK DK111481A patent/DK152676C/da active
- 1981-03-11 IT IT20277/81A patent/IT1189011B/it active
- 1981-03-12 SU SU813260548A patent/SU1176842A3/ru active
- 1981-03-12 DE DE3109532A patent/DE3109532C2/de not_active Expired
- 1981-03-12 AT AT0113181A patent/AT373890B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-12 JP JP3469181A patent/JPS56166193A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE887834A (fr) | 1981-09-09 |
| ES8201584A1 (es) | 1982-01-16 |
| CH651835A5 (de) | 1985-10-15 |
| GB2072664B (en) | 1983-09-21 |
| FR2478105A1 (fr) | 1981-09-18 |
| FI810760L (fi) | 1981-09-13 |
| ES500992A0 (es) | 1982-01-16 |
| PL230096A1 (no) | 1982-08-02 |
| PL129828B1 (en) | 1984-06-30 |
| IT8120277A0 (it) | 1981-03-11 |
| US4332818A (en) | 1982-06-01 |
| HU178152B (en) | 1982-03-28 |
| SE8101515L (sv) | 1981-09-13 |
| YU59581A (en) | 1983-09-30 |
| SU1176842A3 (ru) | 1985-08-30 |
| DK152676C (da) | 1988-08-22 |
| DE3109532A1 (de) | 1981-12-24 |
| DE3109532C2 (de) | 1986-01-30 |
| NO151009C (no) | 1985-01-23 |
| FI72519C (fi) | 1987-06-08 |
| JPS56166193A (en) | 1981-12-21 |
| FI72519B (fi) | 1987-02-27 |
| IT8120277A1 (it) | 1982-09-11 |
| DK111481A (da) | 1981-09-13 |
| NO810839L (no) | 1981-09-14 |
| ATA113181A (de) | 1983-07-15 |
| CS219948B2 (en) | 1983-03-25 |
| FR2478105B1 (no) | 1983-11-18 |
| GB2072664A (en) | 1981-10-07 |
| IT1189011B (it) | 1988-01-28 |
| SE449994B (sv) | 1987-06-01 |
| AT373890B (de) | 1984-02-27 |
| DD156814A5 (de) | 1982-09-22 |
| DK152676B (da) | 1988-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167573B1 (da) | Faste former af 2-ethoxy-4-oen-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethylaa-benzoesyre, laegemidler indeholdende disse former, fremgangsmaade til fremstilling af de faste former, samt fremgangsmaade til fremstilling af et laegemiddel | |
| KR100353014B1 (ko) | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 | |
| NO177590B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske aminforbindelser | |
| NO140300B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (omega-1)-oksodialkylxantiner | |
| JPH0242074A (ja) | ベンゾピラン誘導体およびその製造法 | |
| NO302452B1 (no) | Anvendelse av kondenserte pyridinderivater for fremstilling av farmasöytisk preparat | |
| EP0198456A2 (en) | 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| KR100276143B1 (ko) | 4-아미노-3-이속사졸리디논, 3-아미노-1-하이드록시피롤리딘-2-온및1-아미노-1-사이클로프로판카복실산동족체의카바메이트유도체, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 | |
| US4585769A (en) | Benzenesulfonyl-lactams and their use as active substances of pharmaceutical compositions | |
| EP2880023A1 (fr) | Derives de griseofulvine | |
| EP0163537A1 (en) | 1-Propanone derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| EA004304B1 (ru) | Новые ароматические амиды, замещенные рибозой, способ их получения и их применение в качестве лекарств | |
| KR20030005176A (ko) | 4-피리딜- 및 2,4-피리미디닐-치환된 피롤 유도체 및 그의제약학에서의 용도 | |
| US4364953A (en) | 2-0- and 5-0-Substituted 1.4;3.6-dianhydrohexitol mononitrates and pharmaceutical composition | |
| JPS60132962A (ja) | Ｎ−置換イソキノリン誘導体 | |
| JP3042902B2 (ja) | ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕インドールカルバメート、−尿素、−アミドおよび関連化合物 | |
| JPH0560478B2 (no) | ||
| US4332818A (en) | 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-hexitols | |
| AwANo et al. | Synthesis of 3-substituted pyrazolo [1, 5-a] pyridine derivatives with inhibitory activity on platelet aggregation. I | |
| US4677098A (en) | Substituted dihydro-1H-pyrolizine-3,5(2H,6H)-diones | |
| CA1166647A (en) | 1,4;3,6 dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-hexitols | |
| JP4463900B2 (ja) | フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬 | |
| EP1790643A1 (en) | Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, it's preparation method and use as blocking agents of acetycholine | |
| JP3295149B2 (ja) | ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 | |
| EP0071127A1 (en) | Oxothienobenzoxepins, a method for their preparation and their use as medicaments |