CH652127A5 - Halovincaminic acid derivatives, a process for their preparation and drugs containing these compounds - Google Patents
Halovincaminic acid derivatives, a process for their preparation and drugs containing these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CH652127A5 CH652127A5 CH57584A CH57584A CH652127A5 CH 652127 A5 CH652127 A5 CH 652127A5 CH 57584 A CH57584 A CH 57584A CH 57584 A CH57584 A CH 57584A CH 652127 A5 CH652127 A5 CH 652127A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- compounds
- cis
- acid addition
- general formula
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- -1 halogen vincamine derivative Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-DL-aspartic acid Natural products CC(=O)NC(C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-aspartic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N N-acetyl-L-glutamic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXMCFEBDJVHVNH-HOJAQTOUSA-N ac1l52id Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(O)=O)N5C2=C1 UXMCFEBDJVHVNH-HOJAQTOUSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Halogenvin-caminsäure-Derivate, auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie auf diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Die genannten neuen Verbindungen stellen Zwischenprodukte zur Herstellung von Halogenapovincaminsäureestern der allgemeinen Formel I
worin R1 für eine Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, R2 für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und X für ein Halogenatom stehen, dar, wie es im belgischen Patent Nr. 885 723 beschrieben ist. Die Verbindungen der Formel I finden als Wirkstoffkomponente in Arzneimitteln mit Anti-hypoxie-Wirkung Verwendung. Die weiter oben genannten erfindungsgemässen Halogenvincaminsäure-Derivate weisen ebenfalls eine pharmazeutische Aktivität auf.
Die erfindungsgemässen Halogenvincaminsäure-Deriva-te weisen die folgende allgemeine Formel IV auf
X
MO HOCC
worin R2 für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und X für ein Halogenatom stehen, wobei es sich um 3a, 16a-cis-Verbindungen oder um ein Racemat der 3a,16a-cis- und der 3ß,16ß-cis-Verbindungen im Verhältnis 1:1 handelt. Die Verbindungen können auch als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze vorliegen.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein optisch reines Halogen-14-oxo-15-hydroximino-E-homo-eburnan-Derivat der allgemeinen Formel II
worin die Bedeutung von R2 und X die gleiche wie oben ist, bzw. sein Säureadditionssalz, bzw. Gemische der optisch reinen Isomeren desoximiert und in Methanol mit einer Base behandelt, und das erhaltene racemische oder optisch aktive Halogenvincamin-Derivat der allgemeinen Formel III
worin die Bedeutung von R2 und X die gleiche wie oben ist, hydrolysiert und gegebenenfalls das erhaltene Halogenvincamin-Derivat der allgemeinen Formel IV in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Wird die Verbindung der Formel IV als Racemat erhalten, kann sie in optischen Antipoden getrennt werden.
Das 9-Brom-14-oxo-15-hydroximino-E-homo-eburnan der Formel VI ist ebenfalls eine neue Verbindung und es kann erhalten werden, indem man racemisches oder optisch aktives 9-Brom- 14-oxo-E-homo-eburnan oder sein Säureadditionssalz mit einem nitrosierenden Mittel umsetzt und gegebenenfalls mit einer Säure behandelt, um in das entsprechende Salz überzuführen.
Auch hier, falls die Verbindung der Formel VI als Racemat anfällt, können durch Trennung die optischen Antipoden hergestellt werden.
Als Nitrosiermittel verwendet man ein tertiäres Alkylni-trit und nitrosiert in Gegenwart eines Alkali-tert.-alkohola-tes in einem inerten Lösungsmittel.
Die Alkylgruppen der Substituenten R1 und R2 können gerade oder verzweigt sein, als Beispiele seien die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, i-Pentyl-, n-Hexyl- und i-Hexylgruppe genannt. X als Halogenatom ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod und steht vorzugsweise für Brom.
Im erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV werden Verbindungen der allgemeinen Formel II zuerst desoximiert und dann in Methanol mit einer Base behandelt (ungarische Patent-Nr. 178 702 und 181 372) und die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III werden hydrolysiert. Die Produkte der Hydrolyse sind neue Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel IV, die auch an sich biologisch aktiv sind. Vorteilhaft ist, dass die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IV eine freie Carboxylgruppe aufweisen. Sollen die Verbindungen in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden, so wird das zweckmässig in diesem Abschnitt des Verfahrens vorgenommen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden vorzugsweise mit der Lösung von organischen Basen, zum Beispiel Alkalihydroxyden wie Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd usw. in einem niederen aliphatischen Alkohol hydrolysiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV bzw. VI können gegebenenfalls mit physiologisch verträgliche Salze liefernden Säuren zu Säureadditionssalzen umgesetzt werden. Als geeignete Säuren kommen anorganische Säuren wie die Halogenwasserstoffsäuren, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perhalo-gensäuren wie Perchlorsäure, aber auch organische Säuren, z.b. Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Benzoesäure und Zimtsäure, ferner Alkylsulfonsäuren wie Methansulfonsäu-re, Arylsulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexyl-sulfonsäuren und Aminosäuren wie Asparaginsäure, Gluta5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
652 127
minsäure, N-Acetylasparaginsäure, N-Acetylglutaminsäure in Frage.
Die Salzbildung wird bevorzugt in einem hinsichtlich der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, zweckmässig in einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen vorgenommen. Die Base der allgemeinen Formel IV bzw. VI wird vorzugsweise in dem Lösungsmittel gelöst und die Lösung kann durch Zusatz der entsprechenden Säure auf einen schwach sauren pH-Wert (etwa 6) angesäuert werden. Das gebildete Säureadditionssalz der Verbindung der allgemeinen Formel IV bzw. VI wird dann zweckmässig durch Zusatz eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels (z. B. Diäthyläther) ausgefällt und isoliert.
Die neuen Verbindungen enthalten drei asymmetrische Kohlenstoffatome. Bevorzugt werden auch die optisch reinen Verbindungen isoliert. Die Trennung der Diasteromeren kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden, zum Beispiel als letzter Verfahrensschritt. Man kann jedoch auch so vorgehen, dass man optisch reine Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II einsetzt oder die optischen Isomeren der Intermediärprodukte voneinander trennt und die folgenden Reaktionsschritte mit optisch reinen Verbindungen ausführt.
In dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen in hoher Ausbeute und gut identifizierbarer Form erhalten. Die Ergebnisse der Elementaranalyse stimmen gut mit den berechneten Werten überein, und die Lage der Banden der charakteristischen Gruppen im IR-Spektrum beweist eindeutig die gewünschte Struktur.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt.
Beispiel 1 (+)-10-Brom-vincamin
12 g (26 mMol) (+)-10-Brom-14-oxo-15-hydroximino-E-homo-eburnan (3a, 17a) werden in 240 ml Eisessig gelöst. Zu der Lösung werden 24 g wasserfreie p-Toluolsulfonsäure und 36 g Paraformaldehyd gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter dem Ausschluss von Feuchtigkeit 3,5 Stunden lang bei 110 C gehalten, dann in Eiswasser gegossen und mit konzentriertem wässrigem Ammoniak auf pH 9 alkalisch gemacht. Das ausgefallene ( + )-10-Brom-14,15-dioxo-E-homo-eburnan (13a, 17a) wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Exsiccator über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das erhaltene Produkt (8,4 g, Schmp.: 184 °C unter Zersetzung, IR(KBr): 1720 cm-1 (CO), 1690 cm"1 (Säu-reamid-CO) wird ohne zwischenzeitliche Reinigung weiter umgesetzt. Das Produkt wird in 400 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung filtriert und aus dem Filtrat das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zu dem Eindampfrückstand werden 40 ml eines aus 10 g Kalium-tert.-butylat und 400 ml abs. Methanol bereiteten Gemisches gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 40 °C erwärmt und später bei Raumtemperatur 2 Stunden lang stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig kaltem Methanol gewaschen und dann getrocknet. 3,8 g (33%) des obigen Produktes werden erhalten, das bei 220-221 °C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 2 (+)-10-Brom-vincaminsäure
2,5 g (5,77 mMol) des gemäss dem Beispiel 1 hergestellten (±)-10-Brom-vincamins und 3,4 g (60,6 mMol) Kaliumhydroxyd werden in 75 ml Methanol gelöst und die Lösung am Rückfluss zwei Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Eisessig auf pH 6 angesäuert und dann zum Kristallisieren in den Eisschrank gestellt. Die Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. 1,9 g (78,5%) des obigen Produktes werden erhalten, das bei 234-236 °C schmilzt.
IR-Spektrum (KBr): vmax = 1635 cm-1 (>C = O).
Beispiel 3
(—)-9-Brom- 14-oxo-15-hydroximino-E-homo-eburnan-hydrochlorid
2,0 g (+)-9-Brom-14-oxo-E-homo-eburnan (Schmelzpunkt: 192-198 °C, [a]D25 = +23,6°, c = 1, Chloroform, Herstellung gemäss ungarischer Patentanmeldung RI-676 durch Bromieren des entsprechenden (+)-14-Oxo-E-homo-eburnans) werden in 18 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Zu der Lösung werden 1,8 ml (wenigstens 95%iges) tert.-Butyl-nitrit und danach 0,9 g Kalium-tert.-butylat, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter dem Ausschluss von Feuchtigkeit bei Raumtemperatur 40 Minuten lang gerührt und dann zuerst mit 0,4 ml Eisessig, dann mit 9 ml Wasser versetzt. Die Phasen werden voneinander getrennt. Die benzolische Phase wird dreimal mit 5,5 ml Wasser ausgeschüttelt und dann über festem wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl wird in einem Gemisch aus 2,7 ml Methylenchlorid und 3,6 ml Methanol gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von salzsaurem Methanol auf 2-3 eingestellt. Das Gemisch wird 4-5 Stunden lang gekühlt, die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig kaltem Methanol gewaschen und dann getrocknet. 1,7 g (73%) des obigen Produktes werden erhalten, das bei 240-245 °C schmilzt. [a]D25 = —20,0° (c = 1, Dimethylfor-mamid).
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Claims (7)
- 6521272PATENTANSPRÜCHE 1. Halogenvincaminsäure-Derivate der allgemeinen Formel IV10(IV)worin R2 für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und X für ein Halogenatom stehen, wobei es sich um 3a, 16a-cis-Verbindungen oder um ein Racemat der 3a,16a-cis- und 3ß,16ß-cis-Verbindungen im Verhältnis 1:1 handelt, sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
- 2. Halogenvincaminsâure-Dçrivate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als optisch reine Verbindungen vorliegen.
- 3. Verfahren zur Herstellung von Halogenvincaminsäu-re-Derivaten der allgemeinen Formel IV(IV)HO HOOCworin R2 für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und X für ein Halogenatom stehen, wobei die Verbindungen als 3a,16a-cis Verbindung oder als Racemat aus der 3a, 16a-cis- und der 3ß,16ß-cis-Verbindungim Verhältnis 1:1 vorliegen, sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein optisch reines Halogen- 14-oxo-l 5-hydroximino-E-homo-eburnan-Derivat der allgemeinen Formel II40(III)worin die Bedeutung von R2 und X die gleiche wie oben ist, hydrolysiert und gegebenenfalls das erhaltene Halogenvinca-min-Derivat der allgemeinen Formel IV in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
- 4. 9-Brom-l 4-oxo-15-hydroximino-E-homo-eburnan der allgemeinen Formel VI2025(II)HO -Kl worin die Bedeutung von R2 und X die gleiche wie oben ist, bzw. sein Säureadditionssalz, bzw. Gemische der optisch reinen Isomeren desoximiert und in Methanol mit einer Base behandelt, und das erhaltene racemische oder optisch aktive Halogenvincamin-Derivat der allgemeinen Formel IIIHO-N(vi)und sein Säureadditionssalz als Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 3.
- 5. (+)-9-Brom-14-oxo-15-hydroximino-E-homo-ebur-nan und seine Säureadditionssalze als Verbindung gemäss Anspruch 4.
- 6. (—)-9-Brom-14-oxo-15-hydroximino-E-homo-ebur-nan und seine Säureadditionssalze als Verbindung gemäss Anspruch 4.
- 7. Arzneimittelpräparat mit Antihypoxie-Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der Formel55(IV)worin R2 für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und X für ein Halogenatom stehen, wobei es sich um 3a, 16a-cis-Verbindungen oder um ein Racemat der 3a,16a-cis- und 3ß,16ß-cis-Verbindungen im Verhältnis 1:1 handelt, oder ein 65 physiologisch verträgliches Säureadditionssalz dieser Verbindungen, enthält.3652 127
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI000731 HU181939B (en) | 1979-10-15 | 1979-10-15 | Process for preparing halogeno-apovincaminic acid ester derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH652127A5 true CH652127A5 (en) | 1985-10-31 |
Family
ID=11001113
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH765580A CH652403A5 (en) | 1979-10-15 | 1980-10-14 | Halogen-containing apovincamine acid esters, processes for their preparation, and medicaments containing these compounds |
| CH57584A CH652127A5 (en) | 1979-10-15 | 1980-10-14 | Halovincaminic acid derivatives, a process for their preparation and drugs containing these compounds |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH765580A CH652403A5 (en) | 1979-10-15 | 1980-10-14 | Halogen-containing apovincamine acid esters, processes for their preparation, and medicaments containing these compounds |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE885723A (de) |
| CH (2) | CH652403A5 (de) |
| FR (1) | FR2467207A1 (de) |
| HU (1) | HU181939B (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU185305B (en) * | 1981-08-23 | 1985-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing vincine and apovincine |
| CN112649522B (zh) * | 2020-11-30 | 2022-02-22 | 海南葫芦娃药业集团股份有限公司 | 一种注射液中有关物质长春胺酸与阿朴长春胺酸的检测方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2389625B1 (de) * | 1977-05-06 | 1980-04-18 | Roussel Uclaf | |
| FR2407931A1 (fr) * | 1977-11-02 | 1979-06-01 | Synthelabo | Derives de l'eburnamenine et leur application en therapeutique |
| BE874322R (fr) * | 1979-02-21 | 1979-08-21 | Omnium Chimique Sa | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur application comme medicaments |
| HU181941B (en) * | 1979-11-23 | 1983-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing apovincaminic acid ester derivatives |
| HU180930B (en) * | 1979-12-28 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing ester-derivatives of halogenovincaminic acid |
-
1979
- 1979-10-15 HU HURI000731 patent/HU181939B/hu unknown
-
1980
- 1980-10-13 FR FR8021842A patent/FR2467207A1/fr active Granted
- 1980-10-14 CH CH765580A patent/CH652403A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-14 CH CH57584A patent/CH652127A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-15 BE BE0/202475A patent/BE885723A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU181939B (en) | 1983-11-28 |
| FR2467207A1 (fr) | 1981-04-17 |
| BE885723A (fr) | 1981-04-15 |
| FR2467207B1 (de) | 1984-03-16 |
| CH652403A5 (en) | 1985-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69723846T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Sildenafil | |
| DE1695959C3 (de) | 6-Amino-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2imino-4-phenoxy-pyrimidine | |
| DE3010195C2 (de) | ||
| DE2147023A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1htetrazol-verbindungen | |
| DE3020695C2 (de) | ||
| DE2225149C2 (de) | Oxofurylesterderivate der 6-(ą-Aminophenylacetamido)penicillansäure, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE1695812C3 (de) | Dibenzo [c,f] -1,2-thiazepin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitung | |
| CH652127A5 (en) | Halovincaminic acid derivatives, a process for their preparation and drugs containing these compounds | |
| DE1935404C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chinazoline nen | |
| CH653996A5 (de) | Tryptaminderivate und verfahren zu deren herstellung. | |
| DE2521709A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2-arylamino-2-imidazolinderivaten | |
| CH610330A5 (en) | Process for the preparation of novel ergopeptins | |
| DE3906460C1 (de) | ||
| CH644122A5 (de) | 14-oxo-15-halogen-e-homoeburnanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung. | |
| DE3887612T2 (de) | Salicylate, ihre Salze, diese enthaltende pharmazeutische Kompositionen und ihr Herstellungsverfahren. | |
| DE1695554C3 (de) | Verfahren zur Herstellung kondensierter Piperazinonderivate | |
| DE1493567C3 (de) | Ester von alpha-Alkylthyroxinderivaten und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT326638B (de) | Verfahren zur herstellung von n(beta-diäthylaminoäthyl) -4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid | |
| DE3529159A1 (de) | Neues verfahren zur herstellung eines aminolactons | |
| DE2065311C3 (de) | v-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)- 2-amino-4fluorbutyrophenone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE19624604A1 (de) | Verfahren zur Herstellung chiraler, nicht racemischer (4-Aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäuren | |
| DE2500919C3 (de) | 5-(l-Allyl-2-pyrrolidinylmethylaminocarbonyl)-6-methoxy-benzotriazol sowie seine pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren | |
| CH652126A5 (en) | Process for preparing halovincaminic acid and haloapovincaminic acid ester derivatives | |
| DE1595911C (de) | IH 2,3 Benzoxazin 4(3H) one und Ver fahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2852940A1 (de) | Neue kondensierte pyrimidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |