CH652303A5

CH652303A5 - Verwendung von polyprenylderivaten fuer die herstellung eines mittels fuer die aeusserliche behandlung von wunden oder von suppositorien fuer die behandlung von wunden bei menschen und tieren.

Info

Publication number: CH652303A5
Application number: CH594/85A
Authority: CH
Inventors: Shinsaku Kobayashi; Akira Ogiso
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1981-03-17
Filing date: 1982-03-16
Publication date: 1985-11-15
Also published as: IT1191173B; GB2095996A; DE3209722A1; FR2502006B1; DE3209722C2; IT8267345A0; IT8267345A1; CH647948A5; JPH0233008B2; GB2095996B; US4434179A; JPS57154123A; PH17350A; FR2502006A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer bekannten Klasse von Polyprenylderivaten für die Herstellung eines Mittels für die äusserliche Behandlung von Wunden oder von Suppositorien für die Behandlung von Wunden bei Menschen und Tieren.

Die GB-PS Nr. 1 533 377 offenbart eine Klasse von Polyprenylderivaten, die durch die allgemeine Formel:

ch3

ch3-c"==ch-ch2-vch2-c==ch-ch2-4— ch2-ô—ch-ch2-org

^ ail wiedergegeben werden können, wobei Ra und Rb gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Hy-droxyl-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe bedeuten, Rc Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeutet und m eine ganze Zahl von 1 bis 4. Es wurde gefunden, dass diese Verbindungen für die Behandlung von Magengeschwüren wertvoll sind, und daher wurden sie oral oder parenteral (z.B. durch subkutane oder intramuskuläre Injektion) verabreicht.

Es wurde nun gefunden, dass bestimmte Verbindungen aus dieser bekannten Klasse von Polyprenylderivaten eine wertvolle und vollständig unerwartete Wirkung haben, in-45 dem sie die Granulation (die Bestandteil des normalen Heilungsprozesses einer Wunde ist) unterstützen und somit eine die Wundheilung begünstigende Wirkung haben. Sie sind somit von Wert für die topische Anwendung auf Wunden sowie für die bereits früher offenbarten Zwecke.

so Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auf die Verwendung einer Verbindung der Formel:

ch3

H-KH2-C=CH-CH2 -fiCH2~C

X

CHpR « ei

CH-

'ch-chg-chg-c — ch-ch2~0r (i)

worin R1 eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxygruppe, eine Benzoyloxygruppe oder eine Cinnamoyloxygruppe bedeutet, R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Cinnamoylgruppe bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, zur Herstellung eines Mittels für die

äusserliche Behandlung von Wunden oder von Suppositorien für die Behandlung von Wunden bei Menschen und Tieren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Verbin-65 dung der Formel I in einer pharmazeutischen Grundlage für die topische Anwendung löst oder dispergiert.

Wenn R1 in den Verbindungen der Formel I eine Alkoxygruppe bedeutet, kann diese unverzweigt oder verzweigt

sein und ist vorzugsweise eine solche Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy. Wenn R1 eine aliphatische Acyloxygruppe bedeutet, enthält diese Gruppe vorzugsweise 2 bis 18 Kohlenstoffatome und kann unverzweigt oder verzweigt sein. Beispiele von solchen aliphatischen Acyloxygruppen sind Alka-noyloxygruppen, z.B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Pivaloyloxy, Caproyloxy, 2-Me-thylvaleryloxy, Heptanoyloxy, Octanoyloxy, 2-Äthylhexa-noyloxy, Nonanoyloxy, Decanoyloxy, Undecanoyloxy, Lau-royloxy, Myristyloxy, Pentadecanoyloxy, Palmitoyloxy und Stearoyloxy, und Alkenoyloxygruppen, z. B. Acryloyloxy, Crotonyloxy, 3-Butenoyloxy, Methacryloyloxy, Tigloyloxy, Sorboyloxy, 10-Undecenoyloxy und Oleoyloxy.

Wenn R2 in den Verbindungen der Formel I eine Alkylgruppe bedeutet, kann diese unverzweigt oder verzweigt sein und enthält vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome; Beispiele solcher Gruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl und Iso-propyl. Wenn R2 eine aliphatische Acylgruppe bedeutet, enthält diese vorzugsweise 2 bis 18 Kohlenstoffatome; Beispiele solcher Gruppen sind Alkanoylgruppen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Caproyl, 2-Methylvaleryl, Heptanoyl, Octanoyl, 2-Äthylhe-xanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, Undecanoyl, Lauroyl, Myri-stoyl, Pentadecanoyl, Palmitoyl und Stearoyl, und Alkenoyl-gruppen, wie Acryloyl, Methacryloyl, Tigloyl, Sorboyl, 10-Undecenoyl und Oleoyl.

Im allgemeinen wird es bevorzugt, dass R1 eine Gruppe der Formel -OR2 darstellt und die durch R2 dargestellten beiden Gruppen oder Atome in der Verbindung der Formel

1 gleich sind, das heistt: wenn R1 eine Hydroxylgruppe darstellt, soll R2 Wasserstoff darstellen, wenn R1 eine Alkoxygruppe darstellt, soll R2 eine Alkylgruppe darstellen, die gleich ist wie diejenige der Alkoxygruppe, und wenn R1 eine Acyloxygruppe darstellt, soll R2 eine Acylgruppe darstellen, die gleich ist wie diejenige der Acyloxygruppe, da derartige Verbindungen sich am leichtesten herstellen lassen; dies ist jedoch kein notwendiges Merkmal der Erfindung.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin R1 eine Hydroxylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit

2 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Alkenoyloxygruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Cinnamoyloxygruppe, eine Benzoyloxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 Wasserstoff, eine Alkanoyl-gruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Alkenoylgrup-pe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Cinnamoylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und n für 1, 2 oder 3, insbesondere für 2, steht.

Wegen der verschiedenen Doppelbindungen können die Verbindungen der Formel I verschiedene Konfigurationen haben. Diese Verbindungen können in Form einer Anzahl von geometrischen Isomeren vorliegen; für die Erfindung kommt die Verwendung sowohl der einzelnen Isomeren als auch eines Gemisches von 2 oder mehr Isomeren in Frage. Diese Konfigurationen werden gemäss der E,Z-Nomenkla-tur bezeichnet, die von der International Union of Pure and Applied Chemistry empfohlen wird und in Journal of Orga-nic Chemistry 35,2849 (1970) beschrieben ist.

Repräsentative Beispiele von Verbindungen der Formel I, die erfindungsgemäss verwendet werden können und die alle in der GB-PS Nr. 1 533 377 offenbart sind und wie in dieser Patentschrift beschrieben hergestellt werden können, sind:

1. 7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadeca-

tetraen-l-ol.

2.1 -Acetoxy-7-acetoxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-

hexadecatetraen.

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3. l-Crotonoyloxy-7-crotonoyloxymethyl-3,ll,!5-trime-thyl-2,6,10,14-hexadecatetraen.

4. l-Caproyloxy-7-caproyloxymethyl-3,l 1,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen.

5. l-Cinnamoyloxy-7-cinnamoyloxymethyl-3,l 1,15-trime-thyl-2,6,10,14-hexadecatetraen.

6. l-Benzoyloxy-7-benzoyloxymethyl-3,l 1,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen.

7. l-Lauroyloxy-7-lauroyloxymethyl-3,l 1,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen.

8. l-Methoxy-7-methoxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen.

9. 7-Hydroxymethyl-3,l l-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-l-ol. 10. 7-Hydroxymethyl-3,l l,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-

icosapentaen-l-ol. 11.1 -Acetoxy-7-acetoxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-

2,6,10,14,18-icosapentaen. 12. l-Benzoyloxy-7-benzoyloxymethyl-3,11,15,19-tetrame-thyl-2,6,10,14,18-icosapentaen.

Die oben aufgeführten Verbindungen können in Form der folgenden Isomeren vorliegen:

Verbindungen I bis 8:

(E,Z,E)-, (E,E,E)-, (Z,E,E)-, (Z,Z,E)-, (Z,Z,Z)-, (Z,E,Z)-, (E,Z,Z)- und (E,E,Z)-Isomere;

Verbindung 9:

(E,Z)- und (E,E)-Isomere;

Verbindungen 10 bis 12:

(E,Z,E,E)-, (Z,E,E,E)-, (Z,Z,E,E)-, (E,Z,Z,E)- (E,E,Z,E)-, (Z,Z,Z,E)-, (Z,E,Z,E)- und (E,E,E,E)- Isomere.

Diese einzelnen Isomere können getrennt hergestellt werden, wie in der GB-PS Nr. 1 533 377 beschrieben, oder es können Gemische der Isomeren hergestellt und die einzelnen Isomere dann mittels bekannter Verfahren isoliert werden. Gewünschtenfalls können aber auch Isomerengemische erfindungsgemäss verwendet werden.

Von den oben aufgeführten Verbindungen wird die Verbindung Nr. 1, insbesondere das (E,Z,E)-Isomer davon, bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel I begünstigen die Wundheilung sehr wirksam, wie durch die folgenden Experimente bewiesen wird. Im allgemeinen sind die Hauptfaktoren des Mechanismus der Wundheilung eine reichliche Granulation und eine anschliessende Vermehrung der Bindegewebe. Die Bestimmung der Wirkung der Verbindungen der Formel I auf das Fortschreiten der Wundheilung wurde in Experiment 1 zuerst bewiesen, indem man die Wirkung der Verbindungen auf die Granulation mass.

Experiment 1

Dieser Test wurde unter Anwendung des Baumwollkü-gelchenverfahrens ausgeführt, das von Penn et al. [J. Pharm. Pharmacol. 15,798 (1963)] beschrieben wurde. Die Testtiere waren männliche Ratten vom Stamm Wistar-Imamichi, die je ca. 250 g wogen. Die Ratten wurden für jeden Test in Gruppen von 5 Tieren verwendet. Das verwendete Baum-wollkügelchen wurde aus einem Baumwollfaden mit 8 mm Länge, 3 mm Durchmesser und einem Gewicht von 15 ± 1 mg gebildet, entfettet und trocken sterilisiert. Das Baumwollkügelchen wurde mit einer Lösung der Testverbindung in 0,025 ml Äthanol imprägniert und dann getrocknet, wonach es mit Hilfe eines Trokars subkutan in den Rücken des Tieres eingebettet wurde, wobei ein Kügelchen auf jeder Seite des Tieres eingesetzt wurde. Nach 5 oder 7 Tagen wurde die gebildete Granulation herausgeschnitten und gewogen, und zwar zuerst nass und dann nach Trocknen bei 70 °C bis zum konstanten Gewicht.

Das Experiment wurde in zwei Versuchen ausgeführt, wobei in jedem dieser Versuche eine Vergleichsgruppe ver3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

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65

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4

wendet wurde, bei der das Baumwollkügelchen imprägniert wurde, aber keine physiologisch aktive Substanz verwendet wurde. Die verwendeten Testverbindungen waren Verbindung Nr. 1 [(E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen- l-ol] in verschiedenen Dosierungen (Versuch 1) bzw. Cortison allein oder im Gemisch mit Verbindung 1 (Versuch 2). Die Resultate sind in den Tabellen I und II wiedergegeben, wobei die angegebenen Gewichte das Gewicht des Baumwollfadens (15 mg) einschliessen, und die Resultate werden als Mittelwert der für die 5 Tiere in jeder Gruppe erzielten Werte plus oder minus den Standardfehler angegeben. Für jedes Experiment werden zwei Resultate angegeben, wobei das erste das Nassgewicht und das zweite, das in Klammern angegeben ist, das Trockengewicht darstellt.

Tabelle I

Verbindung

Dosis (mg)

Nach (Tage)

Gew. (mg) des Kügelchens

Statische Signifikanz (gegenüber Vergleich

Vergleich

5

81,6 + 6,6

(27,7+1,1)

Vergleich

7

60,5 + 2,7

(22,7 + 0,9)

Verb. 1

1

5

90,0+7,1

NS

(29,4+2,1)

NS

Verb. 1

1

7

86,2+3,8

P<0,01

(26,8+0,8)

P<0,05

Verb. 1

3

5

155,2+13,4

P<0,01

(37,3 + 2,3)

P<0,01

Verb. 1

3

7

114,2+13,3

P<0,01

(34,6+2,4)

P<0,01

Verb. 1

10

5

186,0+16,4

P<0,01

(44,7 + 3,1)

P<0,01

Verb. 1

10

7

217,0+21,5

P<0,01

(47,7+3,3)

P<0,01

NS = nicht signifikant (P>0,05)

Tabelle II (Versuch 2)

Verbindung (Dosis, mg) Nach (Tage) Gewicht (mg) Statistische Signifikanz des Kügelchens gegenüber gegenüber

Vergleich Cortison allein

Vergleich

5

102,2 + 8,8

—

(-)

(29,8 ±1,5)

-

Vergleich

7

67,1 + 3,5

-

H

(27,8 + 1,3)

-

Cortison

5

50,8 + 1,8

P<0,01

NS

0)

(21,3+0,4)

P<0,01

NS

Cortison

7

52,7+10,4

NS

(1)

(22,8 + 1,6)

P<0,05

NS

Cortison (1)

5

77,9+4,0

P<0,05

NS

+ Verb. 1 (3)

(25,9+0,9)

P<0,05

P<0,01

Cortison (1)

7

98,5+4,2

P<0,01

+ Verb. 1 (3)

(28,1+0,9)

NS

P<0,01

NS = nicht signifikation (P> 0,05)

Wie aus den obigen Resultaten ersichtlich ist, erhöhte die Verbindung Nr. 1 das Nass- und Trockengewicht der Granulation signifikant, wodurch bewiesen wurde, dass sie die reichliche Granulation zu fördern vermag. Ferner wirkte die gleiche Verbindung der Hemmung einer reichlichen Granulation signifikant entgegen, die andernfalls durch das Cortison verursacht worden wäre, von dem bekannt ist, dass es glucocorticoide Aktivität hat und die Wundheilung verzögert.

6o Experiment 2

Die in diesem Experiment verwendeten Versuchstiere waren männliche Ratten vom Stamm Wistar, die je ca. 300 g wogen. Die Ratten wurden für jeden Test in Gruppen von 6 Tieren verwendet.

65 Unter Pentobarbital-Anästhesie wurde das Haar auf dem Rücken entfernt und die Haut entlang der Mittellinie in einer Länge von ca. 6 cm eingeschnitten. Ein Stück Schwamm mit den Abmessungen 1 x 6 x 0,3 cm wurde dann unter den

5

652 303

Einschnitt geschoben, und die Wunde wurde mit Klammern in Abständen von 1 cm genäht. Die Klammern wurden am 4. Tag nach der Operation entfernt. Der Wirkstoff wurde aufgebracht, indem man eine Lösung, die 2 mg Verbindung Nr. 1 pro ml in Erdnussöl enthielt, auf den Schwamm tropfte, und zwar in einer Menge von 0,5 ml unmittelbar vor dem Vernähen und in Mengen von 0,67 ml unmittelbar nach dem Vernähen und am 1. und 2. Tag nach dem Vernähen. Die Haut wurde am 14. Tag nach dem Vernähen abgeschält, und Proben der Haut mit einer Breite von 1 cm, die senkrecht zu der Einschnittlinie abgeschnitten waren, wurden hergestellt. Der Zug (g/cm) der erforderlich war, um die Haut einzureis-sen, wurde bestimmt, indem man an beiden Enden mit einer konstanten Geschwindigkeit zog.

Eine Gruppe von Testtieren wurde wie oben beschrieben mit Verbindung Nr. 1 behandelt; eine andere Gruppe, nämlich die Vergleichsgruppe, von Tieren wurde in der gleichen Weise behandelt, wobei aber das Erdnussöl keinerlei Wirkstoff enthielt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III wiedergegeben.

Tabelle III

Vergleichsgruppe Behandelte Gruppe

Zugbeanspruchung 765 859

(g/cm) 666 1112

841 785

836 804

729 867

692 936

Statistische Signifikanz

Wie aus der obigen Tabelle ersichtlich ist, erhöht die Verbindung Nr. 1 die Zugbeanspruchung, die zum Einreissen an der Stelle der Wunde erforderlich ist, und zeigt dadurch,

dass sie die Heilung von Wunden zu begünstigen vermag.

Die Resultate der obigen Experimente zeigen, dass die er-findungsgemäss verwendeten Verbindungen bei der Heilung von Wunden wirksam sind, einschüesslich der Therapie von durch Strahlung verursachten Geschwüren, Druckgeschwüren, Beingeschwüren, Verletzungen, Frostbeulen, Verbrennungen, allgemein postoperativen Wunden und rektalen Wunden. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in einer pharmazeutischen Grundlage für die topische Anwendung gelöst oder dispergiert.

Die pharmazeutische Grandlage für die topische Anwendung kann einem herkömmlichen Typ angehören, wie er in bekannten pharmazeutischen Präparaten, die für die topische Anwendung bestimmt sind, verwendet wird, und wird so ausgewählt, dass sie zum Typ des Mittels, das formuliert wird, passt. Das Mittel kann in ähnlicher Weise auch einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, die sich für diesen speziellen Typ von Mitteln eignen, wie Erweichungsmittel, Feuchthaltemittel, Dispergiermittel, Emulatoren, Emulsionsstabilisatoren, Geliermittel, Suspendiermittel, Konservierungsmittel, perkutane Absorption fördernde Mittel und Aerosoltreibmittel. Das Mittel kann im typischen Falle Bestandteile wie natürliche oder synthetische Öle, Wachse, Fette, Paraffine, Petrolatum, höhere Fettalkohole, Wollalkohole, höhere Fettsäuren, Glyceride, Seifen, Sorbitanester, Polysorbate, Polyäthylenglycolester und Cel-luloseäther, enthalten.

So können die Mittel z.B. als Salben, Cremes für die topische Anwendung, Lotionen, Emulsionen, Pasten, Pflaster,

wässrige und nicht wässrige Flüssigkeiten und Aerosole, insbesondere Salben, Cremes für die topische Anwendung, Lotionen und Pasten, formuliert werden. In jedem Falle enthält die Formulierung, gleichgültig, ob sie als Salbe oder dergleichen oder als Suppositorium angewandt wird, vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-% des Wirkstoffes und kann einmal oder mehrmal täglich angewandt werden. Beispiele von Bestandteilen für die verschiedenen Formulierungen sind die folgenden:

Bestandteile für ölige Salben Öle und Wachse:

Olivenöl, Mandelöl, Ricinusöl, Sesamöl, Baumwoll-samenöl, Palmöl, Arachisöl, Erdnussöl, Lanolin, Ceresin, Bienenwachs, Carbaubawachs, Walrat, mikrokristallines Wachs, Paraffin (fest und flüssig), Squalan, Squalen, Petrolatum.

Fettsäuren:

Stearinsäure, Palmitinsäure, Myristinsäure.

Alkohole:

Stearylalkohol, Cetylalkohol, Oleylalkohol.

Andere:

«PLastibase» (in flüssigem Paraffin dispergiertes Polyäthylen).

Bestandteile für Emulsionen a) Wasser-in-Öl-Emulsionen

1. Petrolatum 90% Sorbitansesquioleat 10%

2. Bienenwachs 5% Petrolatum 60% Mineralöl 25% Sorbitansesquioleat 10%

3. Petrolatum 54% Sorbitansesquioleat 6% Wasser 40% Konservierungsmittel q.s.

4. Petrolatum 40% Mineralöl 15% Bienenwachs 4% Sorbitansesquioleat 6% Wasser 35% Konservierungsmittel q.s.

5. Mineralöl 50 % Bienenwachs 10 % Lanolin 3,1% Sorbitansesquioleat 1,0% Borax 0,7% Wasser 35,2% Konservierungsmittel q.s.

b) Öl-in Wasser-Emulsionen

1. Mineralöl 20% Cetylalkohol 2% Petrolatum 5% Glycerylmonostearat 3% Polysorbate 60 7% Wasser 63% Konservierungsmittel q.s.

2. Stearylalkohol 25 % Petrolatum 25 % Propylenglycol 12 % Polyoxyäthylenstearat 5 % Methylparaben 0,2% Propylparaben 0,2% Wasser 33%

3. Stearinsäure 20% Isopropylmyristat 1 % Glycerylmonostearat 2%

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20

25

30

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60

65

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Polysorbate 60

8%

Sorbitlösung

20%

Wasser

49%

Konservierungsmittel

q.s.

4. Stearinsäure

1,5%.

5

Glycerylmonostearat

8 %

Cetylalkohol

5 %

Stearylalkohol

5 %

Isopropylmyristat

4 %

10

Triäthanolamin

0,5%

Methylparaben

0,1%

Propylparaben

0,2%

Wasser ad

100 %

5. Cetostearylalkohol

3,5%

Isopropylmyristat

6 %

15

Natriumlaurylsulfat

1 %

Methylparaben

0,1%

Propylparaben

0,2%

Glycerin

8 %

Wasser ad

100 %

20

c) Öl-in-Wasser-Lotion

Mineralöl

20%

Cetylalkohol

2%

Petrolatum

5%

25

Glycerylmonostearat

3%

Polysorbate 60

7%

Wasser

63%

Konservierungsmittel

q.s.

30

Bestandteile für wasserlösliche Präparate

a) Polyäthylengrundlage

Macrogol 4.000

55%

Macrogol 400

35%

Glycerin

10%

35

b) Gelgrundlagen

1. «Carbopol 940» (Carboxyvinylpolymer)

1,0%

Hydroxyäthylcellulose

1,0%

Macrogol 300

10 %

40

Äthanol

30 %

Diisopropyladipat

20 %

Diisopropanolamin

1,1%

Wasser ad

100 %

2. «Carbopol 940» (Carboxyvinylpolymer)

0,4%

45

Äthylenoxyd-Oleylalkoholäther

«Polyox»-Harz WSR N-3000

2,5%

(Methylcellulose und Äthylen-

oxyd-Copolymer)

«Ucon 50H B660»-Flüssigkeit

PVP

Diisopropanolamin (10%ig) Wasser

0,2% 10 % 1,5% 3 % ad 100 %

Die obigen Mittel können auch die perkutane Absorption begünstigende Mittel, wie Dimethylsulfoxyd, Propylgal-lat, Diisopropyladipat, Diäthylsebacat und Äthylcaproat, enthalten.

Im folgenden werden Beispiele von Formulierungen angegeben, in denen der Wirkstoff (E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,1 l,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadeca-tetraen-l-ol ist.

Beispiel 1 Salbe

Diese wurde in herkömmlicher Weise unter Verwendung der folgenden Formulierung hergestellt:

Wirkstoff 1,0 g

Olivenöl 20 g

Weisse Vaseline Restauf 100 ginsgesamt

Beispiel 2 Creme für die topische Anwendung Das folgende Gemisch wurde hergestellt:

Wirkstoff 1,0 g

Olivenöl 5,0 g

Cetanol 2,0 g

Stearinsäure 5,0 g

Ester von Glycerin mit einer aliphatischen Säure 12,0 g

Tween 60 5,0 g

Inzwischen wurde auch das folgende Gemisch hergestellt: Propylenglycol 5,0 g

Methylparaben 0,1 g

Propylparaben 0,02 g

Gereinigtes Wasser Restauf 100 ginsgesamt

Diese beiden Gemische wurden dann in herkömmlicher Weise miteinander vermischt, wobei insgesamt 100 g einer lOOgewichtsprozentigen Creme für die topische Anwendung erhalten wurden.

Beispiel 3 Suppositorien 3 g Wirkstoff wurden mit 97 g Witepsol (Markenprodukt) W-35 gemischt, um ein 3%iges Suppositorium herzustellen.

60

65

Claims

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2

1. Verwendung einer Verbindung der Formel:

PATENTANSPRÜCHE

ch, i 3

h+ ch2-c = ch-ch2

n

•ch2-cs

CHpR « ^

ch3

ch-ch2-ch2-c=ch-ch2-or2

(I)

worin R1 für eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxygruppe, eine Benzoyloxygruppe oder eine Cinnamoyloxygruppe steht, R2 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Cinnamoylgruppe steht und n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, zur Herstellung eines Mittels für die äusserliche Behandlung von Wunden oder von Supposi-torien für die Behandlung von Wunden bei Menschen und Tieren, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I in einer pharmazeutischen Grundlage für die topische Anwendung löst oder dispergiert.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit I bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Alkenoyloxygruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyloxygruppe oder eine Cinnamoyloxygruppe steht und R2 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyl-gruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Alkenoylgrup-pe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe oder eine Cinnamoylgruppe steht.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe der Formel -OR2 bedeu-

10 tet und die beiden durch R2 dargestellten Atome oder Gruppen in der Verbindung der Formel I gleich sind.
4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel 17-Hydroxymethyl-3,1 l,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol ist. 15 5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I das (E,Z,E)-Isomer ist.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das Mittel als Salbe, topi-20 sehe Creme, Lotion oder Paste formuliert.

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25