IT8267345A1 - Composto e composizione farmaceutica per accelerare la cicatrizzazione di ferite - Google Patents

Description

La presente invenzione si riferisce all'impiego di

una classe nota di derivati poliprenilici come acceleranti di

cicatrizzazione di ferite e ad una composizione per applicazio?

ne topica, contenente uno o pi? di questi derivati polipre?

nilici come ingrediente attivo.

Il brevetto statunitense No. 1.533.377 descrive una

classe di derivati poliprenilici che possono essere rappre?

sentati mediante la formula generale:

CH R

i 2 ?H2R CH

CH ? C CH-CH? fCH ? C = - CH? CH-)? CH ? C = CH ? CH ? OR

3 2 ^ 2 2 m 2 2

in cui R e R sono uguali o diversi e rappresentano ciascuno

un atomo di idrogeno o un gruppo idrossilico, alcossilico

c

o acilossilico , R rappresenta un atomo di idrogeno o

un gruppo alchilico od ac.ilico e- m ? un numero intero

da 1 a 4. Si era trovato che questi composti sono utili

nel trattamento di ulcere peptiche e (pertanto fvenivano

somministrati per via orale o parenterale (ad esempio

mediante iniezione sottocutanea od intramuscolare).

?AC8A0CC/CASETTAftPE?NI-Si ? ora scoperto, che taluni di questa classe nota

di derivati poliprenilici hanno un'attivit? pregevole ,

e totalmente inaspettata consistente nel favorire la granula?

zione (che ? parte del processo normale di cicatrizzazione

di una ferita) e quindi agiscono accelerando la cicatrizza?

zione di ferite. Essi sono (pertanto utili per applicazione

topica a ferite, come pure per gli scopi precedentemente

descritti.

La presente invenzione consiste, pertanto in una

composizione per il trattamento esterno di ferite in esseri

umani ed altri animali, che comprende, come principio

attivo, un composto avente la formula (I):

CH CH R CH

I 2

H ? (CH ? C = CH? CH CH ? C CH- CH CH.

2 2 n 2 iC=3CH? CH- OR (I)

(in cui:

1

? rappresenta un gruppo i.drossilico, un gruppo alcossilico avente da 1 a 8 atomi di carbonio, un gruppo acilossilico alifatico, un gruppo benzo.ilossilico o un gruppo ij s * cinnammoilossilico;

C5 2 fc2 R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchi- J*o lico avente da 1 a 8 atomi di carbonio, un gruppo acilico

alifatico, un gruppo benzoilico o un gruppo cinnammo.ilico;

e

n rappresenta un numero intero da 1 a 3)

incorporata in una base farmaceutica topica.

Nei composti di formula (I), quando R^ rappresenta

un gruppo alcossilico, esso pu? essere un gruppo alcossilico

a catena lineare o ramificata, ed ? preferibilmente un

gruppo avente da 1 a 3 atomi di carbonio, ad esempio un

gruppo metossi, etossi, propossi od isopropossi. Quando

1

R ? rappresenta un gruppo aciloss.ilico alifatico, esso

? preferibilmente un gruppo contenente da 2 a 18 atomi

di carbonio, e pu? essere un gruppo a catena lineare o

ramificata. Esempi di tali gruppi acilossilici alifatici

comprendono gruppi alcanoilossilici , ad esempio i gruppi

acetossi , propionilossi , butirrilossi , isobutirrilossi ,

valerilossi, pivaloilossi , caproilossi, 2-metilvalerilossi ,

eptanoilossi , ottanoilossi, 2-etilesanoilossi, nonanoilossi,

decanoilossi , undecanoilossi , lauroilossi , miristilossi ,

pentadecanoilossi , palmitoilossi e ste.aroilossi, e gruppi

alchenoilossilic.i, quali i gruppi acriloilossi, crotonilos-

si, 3-butenoilossi , metacriloilossi , tiglioilossi, sorboi-

lossi, 10-undecenoilossi ed oleoilossi.

2

Quando R nei composti di formula (I) rappresenta

un gruppo alchilico, esso pu? essere un gruppo a catena

lineare o ramificata, e contiene preferibilmente da 1

a 3 atomi di carbonio; esempi di tali gruppi comprendono

i gruppi metile, etile, propile ed isopropile. Quando

2

E rappresenta un gruppo acilico alifatico esso preferibil?

mente contiene da 2 a 18 atomi di carbonio, ed esempi

MCBOACCiCASETTA$PCftNf? comprendono gruppi alcanoilico (quali i gruppi acetile,

propionile, butirrile, isobutirr.ile, valerile, isovalerile,

pivaloile, capro.ile, 2-metilvalerile, eptanoile, ottanoile,

2-etilesanoile , nonanoile, decanoile, undecanoile, lauroile,

miristoile, pentadecanoi le, palmitoile e stearoile) e

gruppi alchenoilici (quali i gruppi acri.loile, metacriloile,

tiglioile, sorboile, 10-unr?ecenoile ed oleile).

In generale, si preferisce che R rappresenti un

2

gruppo di formula -OR , ed i due gruppi od atomi rappresen-2

tati da R in detto composto di formula (I) dovrebbero

1

essere uguali, cio?: dove R rappresenta un gruppo idrossili-2

co, R dovrebbe rappresentare un atomo di idrogeno; dove

1 2

R rappresenta un gruppo alcossilico, R dovrebbe rappresen?

tare un gruppo alchilico che ? uguale a quello del gruppo

alcossilico; e dove R rappresenta un gruppo acilossilico,

2

R dovrebbe rappresentare un gruppo acilico che e uguale

?et a quello del gruppo acilossilico, poich? tali composti

cEo <*t sono pi? facili da preparare; tuttavia, questa non ? una ?3 *

O caratteristica essenziale dell'invenzione.

C3 C3 Composti particolarmente preferiti sono quelli in

R rappresenta un gruppo idrossilico, un gruppo alca-

noilossilico C -C , un gruppo alchenoilossilico C, o

2 12 * 3

C un gruppo cinnammoilossilico, un gruppo benzoilossilico

o un gruppo alcossilico C^-C^;

2

R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alcanoi-

lico C -C , un gruppo alchenoilico C o C , un gruppo

2 12 3 4

cinnammoi l.ico, un gruppo benzoilico o un gruppo alchilico j/Ufliciate nte

iyrt

n e l, 2 o 3, pi? preferibilmente 2.

'?? *9 Poich? i vari doppi legami nei composti di formula

(I) possono assumere varie configurazioni, questi composti

possono esistere come un certo numero di isomeri geometrici,

e la presente invenzione contempla l'impiego sia dei singoli

isomeri sia di miscele di due o pi? isomeri. Queste configurazioni sono designate in accordo con la designazione

E,Z raccomandata dalla International Union of Pure and

Applied Chemistry, e descritta nel Journal of Organic

Chemistry, 35, 2849 (1970).

Esempi rappresentativi di composti di formula (I),

che possono essere impiegati nella presente invenzione, ? comprendono i seguenti, tutti descritti nel brevetto U.K.

No . 1.533.377, e questi composti possono essere preparati KE>f*i C3 * come descritt ou o in tale descrizione:

1 . 7-idrossimetil-3 ,ll,15-trimetil-2,6,10, 14-esadecatetraen-l-olo .

2 . 1?acetossi?7-acetossimetil-3 ,11,15-trimetil?2,6,10,

14-esadecatetraene .

3 .. 1-crotonoilossi?7-cro tonoilossimeti1-3 ,11,15?trime?

til-2 ,6,10,14-esadecatetraene .

4. 1?caproilossi?7-caproilossimetil-3 ,11,15?trimeti1?

2,6,10, 14-esadecatetraene .

5. 1-cinnammoilossi?7-cinnammo ilossimeti 1-3,11,15?

tr.imetil-2,6,10,14-esadecatetraene .

6. l-benzoilossi-7-benzoilossimet.il-3,ll? 15-trimeti 1-2,6,10 ,14-esadecatetraene .

7. 1-1auroilossi?7-1auro.ilossimeti1-3,11 ,15?trLmeti1

2,6,IO,14-esadecatetraene.

8. l-metossi-7-metossimetil-3,11,15-trimetil-2,6,10,14-esadecatetraene.

9 . 7-idrossimetil~3,ll-dimetil-2,6,10-dodecatrien-l-olo.

10. 7-.idrossimetil-3,11,15,19-tetrametil-2,6,10,14,18-icosapentaen-l-olo.

11 . l-acetossi-7-acetossimetil-3,11,15,19-tetrametil-2,6,10,14,18-icosapentaene.

12. l-benzoilossi-7-benzoilossimetil-3,11,15,19-tetrametil-2,6,10,14,18-icosapentaene.

I composti sopra elencati possono esistere come

i seguenti isomeri:

composti 1-8: isomeri (?,?,?), (E,E,E), (?,?,?), (?,?,?),

(?,?,?), (?,?,?), (?,?,?) e (?,?,?);

composto 9: isomeri (?,?) e (E,E);

composti 10-12: isomeri (?,?,?,?), (?,?,?,?), (?,?,?,?),

(?,?,?,?), (?,?,?,?), (?,?,?,?), (?,?,?,?) e (?,?,?,?).

Questi singoli isomeri possono essere preparati

^couccCfASETTA?PM-separatamente come descritto nel brevetto U.K. No.1.533.377,

oppure si possono preparare miscele degli isomeri, ed

i singoli isomeri possono essere poi isolati mediante

metodi noti. Alternativamente, se desiderate, si possono

impiegare nella presente invenzione miscele di isomeri.

Dei composti sopra elencati, il composto maggiormente

preferito ? il composto No. 1, specialmente il suo isomero

(E,Z,E).

I composti di formula (I) accelerano molto efficace?

mente la cicatrizzazione di ferite, come dimostrato nei

seguenti esperimenti. In generale, i fattori principali

nel meccanismo interessato nella cicatrizzazione di ferite

sono una granulazione esuberante e successiva proliferazione

dei tessuti connettivi. La determinazione dell'effetto

dei composti di formula (T) sul progresso di cicatrizzazione

anzi tutto

di ferite viene /dimostrata nell'esperimento 1 misurando ?:

isu? l'effetto dei composti sulla granulazione.

Esperimento 1 ES d* <coc j C3 ? Questa prova venne effettuata impiegando il metodo

??? C5 a pallottoline di cotone descritto da Penn e al./J. Pharm.

Pharmacol?., 15, 798 (1963) J . Gli animali in esame erano

ratti maschi del ceppo Wistar-Imam.ichi, del peso di circa

<750 g ciascuno. I ratti vennero impiegati in gruppi di

cinque per ogni prova. La pallottolina di cotone impiegata

veniva formata da un filo di cotone della lunghezza di

8 rum, del diametro di 3 mm e del peso di 15 1 mg, sgrassa?

to e sterilizzato a secco. La pallottolina di cotone veniva

impregnata con una soluzione del composto in esame in

0,025 mi di etanolo e poi essiccata, dopodich? essa veniva

inserita sottocutaneamente nel dorso dell'animale mediante

un tre quarti, inserendo una pallottolina in ogni fianco

dell'animale. Dopo 5 o 7 giorni, la granulazione formata

f?.

veniva tagliata via e pesata dapprima ad umido e poi dopo

essiccamento a 70nC fino a peso costante.

L'esperimento venne effettuato in due prove, in

ognuna delle quali venne impiegato un gruppo di controllo

dove la pallottolina di cotone era impregnata ma non si

impiegava sostanza fisiologicamente attiva. I composti

in esame impiegati erano il composto 1 (E,Z,E)-7-idrossimetil-3,11,15-trimetri-2,6,10,14-esadecatetraen-l-olo7

in varie dosi (prova 1)|0 cortisone da solo o in miscela

U?i cw con composto 1 (prova 2). I risultati sono riportati nelle

a cEo ij tabelle 1 e 2, ed i pesi riportati comprendono quello

o del filo di cotone (15 mg), ed i risultati sono riferiti u sa come la media di quelli ottenuti per i cinque animali

in ogni gruppo, pi? o meno l'errore statistico. Sono riportati due risultati per ogni esperimento, il primo essendo

il peso ad umido ed il secondo, fra parentesi, essendo

il peso a secco.

L'UUiciale R] an m/H,

tea Tabella 1 (Prova 1)

Composto Dose lopo Peso (mg) Significativit?

(mg) (giorni) della statistica

pallottolina (cf controllo)

Controllo

5 81.6^6*6

(27.7-1.1)

Controllo 7 60.5? .7

(22.7-0.9)

Composto 1 1 5 90.0?7.1 NS

(29.4?2.1) NS se U?_?? CX. Composto 1 1 7 86.2^3.8 P <0.01 ??

(26.8-0.8) P < 0.05

/

C?O t*i Composto 1 3 5 155.2?13.4 P < 0.01 C3*

(37.3^2.3) P < 0.01

Composto 1 3 7 114.2^13.3 P < 0.01

(34.6-2.4) P < 0.01

Composto 1 io 5 186.0-16.4 P < 0.01

(44.7?3.1) P < 0.01

Composto 1 10 7 217.0^21.5 P < 0.01

(47.7?3.3) P< 0.01

NS = non significativo (P ">?0,05)

Tabella 2 (prova 2)

Composto Dopo Peso (mg) Signif]icativit? statistica (dose ,mg) (giorni ) della pai

cf controllo cf cortisone da solo lottolina

Controllo 5 102.2? .8

(-) (29.8-1.5)

Controllo 7 67.1? .5

(-) (27.8-1.3)

Cortisone 5 50.8^1.8 P < 0.01 NS ?

(1) (21.3-0.4) P < 0.01 NS

Cortisone 7 52.7^10.4 NS NS

(1) (22.8-1.6) P < 0.05 NS

1SUS Cortisone (1) 5 77.9^4.0 ' P < 0.05 NS

comp.l (3) (25.9-0.9) P < 0.05 P < 0.01

Cortisone (1) 7 98.5^4.2 P < 0.01 P < 0.01 wE 2 comp.l (3) (28.1-0.9) NS P < 0.01

m a NS = non significativo (P^>-0,05)

Come si pu? vedere dai suddetti risultati, il composto 1

aumenta significativamente i pesi a secco e ad umido della

granulazione, dimostrando cos? la sua capacit? di promuovere

un'esuberante granulazione. Inoltre, lo stesso composto

antagonizza significativamente l'inibizione di granulazione

esuberante che sarebbe stata altrimenti causata da cortiso?

ne, che ? noto avere attivit? glucocorticoide ritardando

la cicatrizzazione delle ferite.

Esperimento 2

Gli animali in esame impiegati in questo esperimento

erano ratti maschi del ceppo Wistar, ognuno del peso di

circa 300 g. I ratti vennero impiegati in gruppi di sei

per ogni prova.

Sotto anestesia da pentobarbitale , il pelo sul dorso

venne rimosso e la pelle venne incisa lungo la linea mediana

fino ad una lunghezza di circa 6 cm. Un pezzo di spugna

di 1 x 6 x 0,3 cm venne poi posto sotto l'incisione e

la ferita venne suturata con graffe ad intervalli di 1

cm. Le graffe vennero rimosse il quarto giorno dopo l'opera?

zione. Il medicamento venne applicato facendo gocciolare

una soluzione contenente 2 mg/ml di composto 1 in olio

di arachide sulla spugna, in una quantit? di 0,5 mi immediaert& tamente prima della sutura^ in quantit? di 0,67 mi immedia 5 ^ tamente dopo di essa e il primo e il secondo giorno dopo

la sutura. La pelle venne scorticata il 14? giorno dopo

la sutura, e campioni della pelle vennero preparati con

un taglio della larghezza di 1 cm in una direzione perpendi?

colare alla linea di incisione. La tensione (g/cm) richiesta

per lacerare la pelle venne determinata tirando entrambe

le estremit? ad una velocit? costante.

Un gruppo di animali in esame venne trattato come

descritto sopra con il composto 1; un altro gruppo di

animali, il controllo, venne trattato nello stesso modo f

eccetto che l?olio di arachide non conteneva nessun medica?

mento. I risultati sono illustrati nella tabella 3.

Tabella 3

Gruppo di Gruppo

controllo trattato

765 859

666 . 1112

Sollecitazione 841 785

di trazione 836 804

(g/cm) 729 867

U-t ?X, 692 936

Eco d?*L 3 * Media S.E. 755 30 894 49

Significativit?

P <^0,05

statistica

Come si pu? vedere dalla suddetta tabella, il composto

1 aumenta la gollecitazione di trazione richiesta per

la lacerazione nel sito della ferita, indicando cos? la

sua capacit? di promuovere la cicatrizzazione di ferite.

I risultati dei suddetti esperimenti indicano che

1 composti secondo l'invenzione saranno efficaci nella

^/Ufficiale K??4*iw cicatrizzazione di ferite, compresa la terapia di piaghe

prodotte da radiazioni, piaghe da decubito, piaghe delle' F?3 *1

W ? gambe, traumi, geloni, scottature, ferite postoperatorie

generali e ferite rettali. Pei? tali impieghi, i composti

possono essere somministrati disciolti o dispersi in una

base topica farmaceutica. La base topica farmaceutica pu? es?

sere di tipo tradizionale, quale impiegato in composizioni

farmaceutiche note destinate ad applicazione topica, scelta

per adattarsi al tipo di composizione che viene formulata. La

composizione pu?janalogamente (anche contenere uno o pi? coadiu

vanti farmaceutici adatti a tale particolare tipo di composi?

zione, quali emollienti, umettanti, agenti disperdenti, agen?

ti emulsionanti, stabilizzanti di emulsione, agenti gelifican-

ti, agenti di sospensione, conservativi, intensificatori di as

Ov ?ifc sorbimento percutaneo e propellenti aerosol. La composizione ??

Bj pu? tipicamente contenere ingredienti(quali oli naturali o sin C<co 3c4 * tetici, cere, grassi, paraffine, vaselina, alcooli grassi supe oo co o -C?o3c riori, alcooli di lana, acidi grassi superiori, gliceridi, sa?

poni, esteri di sorbitano, polisorbati, esteri di macrogol ed

eteri di cellulosa.

Cos?, ad esempio, composizioni secondo l'invenzione pos?

sono essere formulate come pomate, creme topiche, lozioni, emul

sioni, paste, cerotti, liquidi acquosi e non acquosi ed aero?

sol, specialmente pomate, creme topiche, lozioni e paste. Alter

nativamente, la composizione pu? essere formulata come una sup?

posta. In ogni caso, la formulazione, applicata come una pomata

o simili, o come una supposta, contiene preferibilmente da 1 a

5%in peso dell'ingrediente attivo, e pu? essere applicata una o

pi? volte al giorno. Esempi di ingredienti per le varie formula?

zioni sono i seguenti:

Ingredienti per pomate oleose

Oli e cere: olio di oliva, olio di mandorla, olio di ricino,

olio di sesamo, alio di semi di cotone, olio di pa_l

ma, olio di arachide, olio di noccioline, lanolina,

ceresina, cera d'api, cera carnauba, spermaceti,

cera microcristallina, paraffina (solida e liqui?

da), squalano, squalene, vaselina.

?

Acidi grassi: acido stearico, acido paimitico, acido miristico.

Alcool!: alcool stearilico, alcool cetilico, alcool oleilico

Altri: "Plastibase" (polietilene disperso in paraffina li?

quida) . CQ ?-?=C Ingredienti per emulsioni o > CCk CJ

a) Emulsioni acqua in olio

1. Vaselina 90%

Sorbitan-sesquioleato 10%

2. Cera d'api 5%

Vaselina 60%

Olio minerale 25%

Sorbitan-sesquioleato 10%

3. Vaselina 54%

Sorbitan-sesquioleato 6%

Acqua 40%

Conservativi q.b.

4. Vaselina 40%

Olio minerale 15%

Cera d'api 4%

Sorbitan-sesqu ioleato 6%

Acqua 35%

Conservativi q .b.

5. Olio minerale 50%

Cera d1api 10%

Lanolina 3,1%

Sorbitan-sesqu ioleato 1,0%

Borace 0,7%

Acqua 35,2%

Conservativi q.b. ?E ** ? * b) Emulsioni olio in acqua

1. Olio minerale 20%

Alcool cetilico 2%

Vaselina 5%

Gl iceril?monostearato Orso/o/

Polysorbate 60 7%

Acqua 63%

Conservativi q.b.

2. Alcool stearilico 25%

Vaselina 25%

Propi lenglicole 12%

Poliossietilen-stearato 5%

Metil paraben 0,2%

Propil paraben 0,2%

Acqua 33%

3. Acido stearico 20%

Isopropil-miristato 1%

Gliceril-monostearato 2%

Polysorbate 60 8%

Soluzione di sorbitolo 20%

Acqua 49%

Conservativi q.b.

4. Acido stearico 1,5%

Gliceril-monostearato 8%

Alcool cetilico 5% Mco l*i C^2* Alcool stearilico 5%

Isopropil-miristato 4%

Trietanolammina 0,5%

Metil paraben 0,1%

Propi1 paraben 0,2%

Acqua fino a ? 100%

5. Alcool cetostearilico 3,5%

Isopropil-miristato 6%

Lauril-solfato sodico 1%

^Ufficiale Roaante Metil paraben 0,1%

Propil paraben 0,2%

Glicerolo 8% rea

Acqua fino a 100%

c) Lozione olio in acqua

Olio minerale 20%

Alcool cetilico 2%

Vaselina 5%

Gliceril-monostearato 3%

Polysoi'bate 60 7%

Acqua 63%

Conservativi q.b.

Ingredienti per preparati idrosolubili

a) Base di macrogol

co 4 Macrogol 4.000 55% o<CJ4 Macrogol 400 35% cQo Glicerolo 10%

b) Basi di gel

1. "Carbopol 940" (polimero

carbossivinilico) 1,0%

Idrossietilcellulosa 1,0%

Macrogol 300 10%

Etanolo 30%

*

Diisopropil-adipato 20%

Diisopropanolammina 1,1%

Acqua fino a 100%

2. "Carbopol 940" (polimero

carbossivinilico) 0,4%

Etere di ossido di etilenealcool oleilico 2,5%

Resina "Polyox" USR N-3000

(copolimero di metilcellulosa ed ossido di etilene) 0,2%

Fluido "Ucon 50H B660" 10%

PVP 1 ,5%

Glicerolo 5%

Diisopropanolammina (10%) 3%

Acqua fino a 100%

Le suddette composizioni possono anche contenere promo?

tori di assorbimento percutaneo, quali dirnetilsolfossido, pr?

pil-gallato, diisopropi.l-adipato, dieti1-sebacato ed etil-caproa

eEo <*4 to.

o Sono riportati in appresso esempi di formulazioni, in cui

il principio attivo ? (E,Z,E)-7?idrossimetil-3,11,15?trimetil?

2,6,10, 14-esadecatetraen-l-olo.

Esempio 1

Pomata

Questa viene preparata mediante mezzi tradizionali impie?

gando la seguente formulazione:

Principio attivo 1,0 g

Olio di oliva 20 g

Vaselina bianca fino a 100 g in totale

Esempio 2

Crema topica

Si prepara la seguente miscela:

Principio attivo 1,0 g

Olio di oliva b,0 g

Cetanol 2,0 g

Acido stearico 5,0 g

Estere di glicerina di

acido al.ifatico 12,0 g

Tween 60 5,0 g

Nel frattempo si prepara anche la seguente miscela:

Propilenglicole 5,0 g

Metil paraben 0,1 g ?SE Propil paraben 0,02 g S*

32?** Acqua purificata fino a 100 g in totale O O

Queste due vengono poi mescolate insieme mediante mezzi *a2

tradizionali(per dare un totale di 100 g di una crema topica

al 100% in peso.

Esempio 3

Supposta

3 g di principio attivo vengono mescolati con 97 g di

Witepsol (marchio di fabbrica) W-35 per preparare una supposta al 3%.

HIVENDICAZIONI

1. - Composto avente la formula (I):

CH CH R CH

I 2

H? fCH ? C ? CH? CH CH? C = CH CH - CH ? C ? CH- CH - OR (I)

2 2 n 2 2 2 2

(in

R rappresenta un gruppo idrossilico, un gruppo alcossili

un gruppo acilossilico alifatico,un gruppo benzoilos-1 8

silico o un gruppo cinnammoilossilico;

2

R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico

a. m C^-C^, un gruppo acilico alifatico, un gruppo benzoilico o un

CO <? gruppo cinnammoilico; e ? *

<u? n rappresenta un numero intero da 1 a 3), ?

in vista del suo nuovo impiego per il trattamento esterno di

ferite in esseri umani ed in altri animali.

2. ? Composto secondo la rivendicazione 1, in cui:

1

R rappresenta un gruppo idrossilico, un gruppo alcossili-

co C -C , un gruppo alcanoilossilico o alchenoilossilica C ?C ,

1 3 2 18

un gruppo benzoilossilico o un gruppo cinnammoilossilico;

2

R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico

C^?C^, un gruppo alcanoilico o alchenoilico C ?C , Un ?ruPP?

benzoilico o un gruppo cinnammoilico; e

n rappresenta un numero intero da 1 a 3.

3. - Composto secondo la rivendicazione 1, in cui ? rap?

presenta un gruppo di formula -OR ed i due atorni o gruppi rap-2

presentati eia R in detto composto di formula (I) sono uguali.

4. - Composto secondo la rivendicazione 1, che ? 7-idros simetil-3,ll,15-trimetil-2,6,10,14-esadecatetraen-l-olo.

5. - Composto secondo la rivendicazione 4, che ? l'isomero (?,?,?).

6. - Composizione farmaceutica per uso esterno, comprendente un composto di formula (I):

1

CH CH R CH

H? eCH? CI?=3 CH'? CH CH CI?=2? CH- CH? CH CI^=3-CH? CH? OR2

(I) 2 2 n 2 2 2 2

in cui:

R rappresenta un gruppo idrossilico, un gruppo alcossilico C -C , un gruppo acilossilico alifatico, un gruppo benzoilos 1 ?

-.ilico o un gruppo cinnammoilossilico;

S 2

tra?

R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico

C -C , un gruppo acilico alifatico, un gruppo benzoliico o un

1 o

n

?,303 gruppo cinnammoilico e

n rappresenta un numero intero da 1 a 3)

disciolto o disperso in una base topica farmaceutica.

7. ? Composizione secondo la rivendicazione 6, in cui in detto composto di formula (I):

1

R rappresenta un gruppo idrossilico, un gruppo alcossilico C^-C^, un gruppo alcanoilossilico od alchenoilossilico

C^?C , un gruppo benzoilossilico o un gruppo cinnammoiloasi? lico ;

2

R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico

C ?C , un gruppo alcanoilico od alchenoilico C -C , un grup

po benzoliico o un gruppo cinnaramoilico; e

n rappresenta un numero intero da 1 a 3.

8. - Composizione secondo la rivendicazione 6, in cui R

2

rappresenta un gruppo di formula -OR ed i due atomi o gruppi

2

rappresentati da R in detto composto di formula (I) sono uguali.

9. - Composizione secondo la rivendicazione 6, in cui det;

to composto ? 7-idrossimetil-3,11,15-trimetil-2,6,10,14-esadecatetraen-l-olo.

10. - Composizione secondo la rivendicazione 9, in cui det

ertA to composto ? l'isomero (?,?,?).

11. - Composizione secondo la rivendicazione 6, formulata come una pomata, una crema topica, una lozione o pasta.

12. - Composizione secondo la rivendicazione 6, formulata come una supposta.