CH647948A5

CH647948A5 - Mittel fuer die aeusserliche behandlung von wunden oder suppositorien fuer die behandlung von wunden bei menschen und tieren.

Info

Publication number: CH647948A5
Application number: CH1640/82A
Authority: CH
Inventors: Shinsaku Kobayashi; Akira Ogiso
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1981-03-17
Filing date: 1982-03-16
Publication date: 1985-02-28
Also published as: IT1191173B; GB2095996A; DE3209722A1; FR2502006B1; CH652303A5; DE3209722C2; IT8267345A0; IT8267345A1; JPH0233008B2; GB2095996B; US4434179A; JPS57154123A; PH17350A; FR2502006A1

Description

25 Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Mittel für die äusserliche Behandlung von Wunden oder Suppositorien für die Behandlung von Wunden bei Menschen und Tieren, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung aus einer bekannten Klasse von Polyprenylderivaten, gelöst oder dispergiert 30 in einer pharmazeutischen Grundlage für die topische Anwendung, enthalten.

Die GB-PS 1 533 377 offenbart eine Klasse von Polyprenylderivaten, die durch die allgemeine Formel:

CH-z-C

CHpR

t *-

=ch-ch ch-ch

CEy ch2-c—ch-ch2-orc wiedergegeben werden können, wobei Ra und Rb gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Hy-droxyl-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe bedeuten, Rc Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeutet und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist. Es wurde gefunden, dass diese Verbindungen für die Behandlung von Magengeschwüren wertvoll sind, und daher wurden sie oral oder parenteral (z. B. durch subkutane oder intramuskuläre Injektion) verabreicht.

Es wurde nun gefunden, dass bestimmte Verbindungen aus dieser bekannten Klasse von Polyprenylderivaten eine wertvolle und vollständig unerwartete Wirkung haben, indem sie die Granulation (die Bestandteil des normalen Heilungsprozesses einer Wunde ist) unterstützen und somit eine die Wundheilung begünstigende Wirkung haben. Sie sind so-45 mit von Wert für die topische Anwendung auf Wunden sowie für die bereits früher offenbarten Zwecke.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auf Mittel zur äusserlichen Behandlung von Wunden oder Suppositorien für die Behandlung von Wunden bei Menschen und Tie-50 ren, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel:

ch3

h-4ch2-c.=ch-ch2

CHpR

i ^

ch, t 3

-CH2-C=-CH-CH2-CH2-C=CH-CH2-ORt (I)

worin R1 eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxygruppe, eine Benzoyloxygruppe oder eine Cinnamoyloxygruppe bedeutet, R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Cinnamoylgruppe bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, gelöst oder dispergiert in einer pharmazeutischen Grundlage für die topische Anwendung, enthalten.

60 Wenn R1 in den Verbindungen der Formel I eine Alkoxygruppe bedeutet, kann diese unverzweigt oder verzweigt sein und ist vorzugsweise eine solche Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy. Wenn R1 eine aliphatische Acyloxygruppe be-65 deutet, enthält diese Gruppe vorzugsweise 2 bis 18 Kohlenstoffatome und kann unverzweigt oder verzweigt sein. Beispiele von solchen aliphatischen Acyloxygruppen sind Alka-noyloxygruppen, z. B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy,

3

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Isobutyryloxy, Valeryloxy, Pivaloyloxy, Caproyloxy, 2-Me-thylvaleryloxy, Heptanoyloxy, Octanoyloxy, 2-Äthylhexa-noyloxy, Nonanoyloxy, Decanoyloxy, Undecanolyoxy, Lau-royloxy, Myristyloxy, Pentadecanoyloxy, Palmitoyloxy und Stearoyloxy, und Alkenoyloxygruppen, z. B. Acryloyloxy, Crotonyloxy, 3-Butenoyloxy, Methacryloyloxy, Tïgloyloxy, Sorboyloxy, 10-Undecenoyloxy und Oleoyloxy.

Wenn R2 in den Verbindungen der Formel I eine Alkylgruppe bedeutet, kann diese unverzweigt oder verzweigt sein und enthält vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome; Beispiele solcher Gruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl und Iso-propyl. Wenn R2 eine aliphatische Acylgruppe bedeutet, enthält diese vorzugsweise 2 bis 18 Kohlenstoffatome; Beispiele solcher Gruppen sind Alkanoylgruppen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Caproyl, 2-Methylvaleryl, Heptanoyl, Octanoyl, 2-Äthylhe-xanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, Undecanoyl, Lauroyl, My-ristoyl, Pentadecanoyl, Palmitoyl und Stearoyl, und Alke-noylgruppen, wie Acryloyl, Methacryloyl, Tigloyl, Sorboyl, 10-Undecenoyl und Oleoyl.

Im allgemeinen wird es bevorzugt, dass R1 eine Gruppe der Formel -OR2 darstellt und die durch R2 dargestellten beiden Gruppen oder Atome in der Verbindung der Formel I gleich sind, das heisst: wenn R1 eine Hydroxylgruppe darstellt, soll R2 Wasserstoff darstellen, wenn R1 eine Alkoxygruppe darstellt, soll R2 eine Alkylgruppe darstellen, die gleich ist wie diejenige der Alkoxygruppe, und wenn R1 eine Acyloxygruppe darstellt, soll R2 eine Acylgruppe darstellen, die gleich ist wie diejenige der Acyloxygruppe, da derartige Verbindungen sich am leichtesten herstellen lassen; dies ist jedoch kein notwendiges Merkmal der Erfindung.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin R1 eine Hydroxylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Alkenoyloxygruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Cinnamoyloxygruppe, eine Benzoyloxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 Wasserstoff, eine Alkanoyl-gruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Alkenoylgrup-pe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Cinnamoylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und n für 1,2 oder 3, insbesondere für 2, steht.

Wegen der verschiedenen Doppelbindungen können die Verbindungen der Formel I verschiedene Konfigurationen haben. Diese Verbindungen können in Form einer Anzahl von geometrischen Isomeren vorliegen; für die Erfindung kommt die Verwendung sowohl der einzelnen Isomeren als auch eines Gemisches von 2 oder mehr Isomeren in Frage. Diese Konfigurationen werden gemäss der E,Z-Nomenkla-tur bezeichnet, die von der International Union of Pure and Applied Chemistry empfohlen wird und in Journal of Orga-nic Chemistry 35,2849 (1970) beschrieben ist.

Repräsentative Beispiele von Verbindungen der Formel I, die erfindungsgemäss verwendet werden können und die alle in der GB-PS Nr. 1 533 377 offenbart sind und wie in dieser Patentschrift beschrieben hergestellt werden können, sind:

1. 7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadeca-tetraen-l-ol.

2. 1 -Acetoxy-7-acetoxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen.

3. 1 -Crotonoyloxy-7-crotonoyloxymethyl-3,11,15-trime-thyl-2,6,10,14-hexadecatetraen.

4. 1 -Caproyloxy-7-caproyloxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen.

5. 1 -Cinnamoyloxy-7-cinnamoyloxymethyl-3,11,15-trime-thyl-2,6,10,14-hexadecatetraen.

6. 1 -Benzoyloxy-7-benzoyloxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen.

7. 1 -Lauroyloxy-7-lauroyloxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen.

8. 1 -Methoxy-7-methoxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen.

9. 7-Hydroxymethyl-3,ll-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-l-ol.

10. 7-Hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-icosapentaen-l-ol

11. 1 -Acetoxy-7-acetoxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-icosapentaen.

12. 1 -Benzoyloxy-7-benzoyloxymethyl-3,11,15,19-tetrame-thyl-2,6,10,14,18-icosapentaen.

Die oben aufgeführten Verbindungen können in Form der folgenden Isomeren vorliegen:

Verbindungen 1 bis 8:

(E,Z,E)-, (E,E,E)-, (Z,E,E)-, (Z,Z,E>, (Z,Z,Z)-, (Z,E,Z)-, (E,Z,Z)- und (E,E,Z)-Isomere;

Verbindunge 9:

(E,Z)- und (E,E)-Isomere;

Verbindungen 10 bis 12:

(E,Z,E,E)-, (Z,E,E,E)-, (Z,Z,E,E)-, (E,Z,Z,E)-, (E,E,Z,E)-, (Z,Z,Z,E)-, (Z,E,Z,E)- und (E,E,E,E)-Isomere.

Diese einzelnen Isomere können getrennt hergestellt werden, wie in der GB-PS Nr. 1 533 377 beschrieben, oder es können Gemische der Isomeren hergestellt und die einzelnen Isomere dann mittels bekannter Verfahren isoliert werden. Gewünschtenfalls können aber auch Isomerengemische erfindungsgemäss verwendet werden.

Von den oben aufgeführten Verbindungen wird die Verbindung Nr. 1, insbesondere das (E,Z,E)-Isomer davon, bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel I begünstigen die Wundheilung sehr wirksam, wie durch die folgenden Experimente bewiesen wird. Im allgemeinen sind die Hauptfaktoren des Mechanismus der Wundheilung eine reichliche Granulation und eine anschliessende Vermehrung der Bindegewebe. Die Bestimmung der Wirkung der Verbindungen der Formel I auf das Fortschreiten der Wundheilung wurde in Experiment 1 zuerst bewiesen, indem man die Wirkung der Verbindungen auf die Granulation mass.

Experiment 1

Dieser Test wurde unter Anwendung des Baumwollkü-gelchenverfahrens ausgeführt, das von Penn et al. [J. Pharm. Pharmacol. 15, 798 (1963)] beschrieben wurde. Die Testtiere waren männliche Ratten vom Stamm Wistar-Imamichi, die je ca. 250 g wogen. Die Ratten wurden für jeden Test in Gruppen von 5 Tieren verwendet. Das verwendete Baum-wollkügelchen wurde aus einem Baumwollfaden mit 8 mm Länge, 3 mm Durchmesser und einem Gewicht von 15 + 1 mg gebildet, entfettet und trocken sterilisiert. Das Baum-wollkügelchen wurde mit einer Lösung der Testverbindung in 0,025 ml Äthanol imprägniert und dann getrocknet, wonach es mit Hilfe eines Trokars subkutan in den Rücken des Tieres eingebettet wurde, wobei ein Kügelchen auf jeder Seite des Tieres eingesetzt wurde. Nach 5 oder 7 Tagen wurde die gebildete Granulation herausgeschnitten und gewogen, und zwar zuerst nass und dann nach Trocknen bei 70 C bis zum konstanten Gewicht.

Das Experiment wurde in zwei Versuchen ausgeführt, wobei in jedem dieser Versuche eine Vergleichsgruppe verwendet wurde, bei der das Baumwollkügelchen imprägniert wurde, aber keine physiologisch aktive Substanz verwendet wurde. Die verwendeten Testverbindungen waren Verbindung Nr. 1 [(E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,l 1,15-trimethyl-

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4

2,6,10,14-hexadecatetraen- l-ol] in verschiedenen Dosierungen (Versuch 1) bzw. Cortison allein oder im Gemisch mit Verbindung 1 (Versuch 2). Die Resultate sind in den Tabellen I und II wiedergegeben, wobei die angegebenen Gewichte das Gewicht des Baumwollfadens (15 mg) einschliessen, und die Resultate werden als Mittelwert der für die 5 Tiere in jeder Gruppe erzielten Werte plus oder minus den Standardfehler angegeben. Für jedes Experiment werden zwei Resultate angegeben, wobei das erste das Nassgewicht und das zweite, das in Klammern angegeben ist, das Trockengewicht darstellt.

Tabelle I

Verbindung Dosis Nach Gew. (mg) des Statische Si-(mg) (Tage) Kügelschens gnifikanz (gegenüber Vergleich)

Vergleich

_

5

81,6 + 6,6

(27,7+1,1

Vergleich

-

7

60,5 + 2,7

(22,7 + 0,9)

Verb. 1

1

5

90,0+7,1

NS

(29,4+2,1)

NS

Verb. 1

1

7

86,2+3,8

P<0,01

(26,8+0,8)

P<0,05

Verb. 1

3

5

155,2 + 13,4

P<0,01

(37,3+2,3)

P<0,01

Verb. 1

3

7

114,2+13,3

P<0,01

(34,6+2,4)

P<0,01

Verb. 1

10

5

186,0 + 16,4

P<0,01

(44,7 + 3,1)

P<0,01

Verb. 1

10

7

217,0+21,5

P<0,01

(47,7 + 3,3)

P<0,01

NS=nicht signifikant (P > 0,05)

Tabelle II (Versuch 2)

Verbindung Nach

Gewicht (mg)

Statistische Signifikanz

(Dosis, mg) (Tage)

des Kügelchens gegenüber Vergleich gegenüber Cortison allein

Vergleich 5

102,2 + 8,8

—

(-)

(29,8 ±1,5)

-

Vergleich 7

67,1 + 3,5

-

(-)

(27,8 ±1,3)

-

Cortison 5

50,8+1,8

P<0,01

NS

(1)

(21,3±0,4)

P<0,01

NS

Cortison 7

52,7+10,4

NS

(1)

(22,8 ±1,6)

P<0,05

NS

Cortison (1) 5

77,9 + 4,0

P<0,05

NS

+Verb. 1(3)

(25,9 + 0,9)

P<0,05

P<0,01

Cortison (1)7

98,5 + 4,2

P<0,01

+Verb. 1 (3)

(28,1 ±0,9)

NS

P>0,01

NS=nicht signifikant (P > 0,05)

Wie aus den obigen Resultaten ersichtlich ist, erhöhte die Verbindung Nr. 1 das Nass- und Trockengewicht der Granulation signifikant, wodurch bewiesen wurde, dass sie die reichliche Granulation zu fördern vermag. Ferner wirkte die gleiche Verbindung der Hemmung einer reichlichen Granulation signifikant entgegen, die andernfalls durch das Cortison verursacht worden wäre, von dem bekannt ist, dass es glucocorticoide Aktivität hat und die Wundheilung verzögert.

Experiment 2

Die in diesem Experiment verwendeten Versuchstiere waren männliche Ratten vom Stamm Wistar, die je ca. 300 g wogen. Die Ratten wurden für jeden Test in Gruppen von 6 Tieren verwendet.

Unter Pentobarbital-Anästhesie wurde das Haar auf dem Rücken entfernt und die Haut entlang der Mittellinie in einer Länge von ca. 6 cm eingeschnitten. Ein Stück Schwamm mit den Abmessungen 1 x 6 x 0,3 cm wurde dann unter den Einschnitt geschoben, und die Wunde wurde mit Klammern in Abständen von 1 cm genäht. Die Klammern wurden am 4. Tag nach der Operation entfernt. Der Wirkstoff wurde aufgebracht, indem man eine Lösung, die 2 mg Verbindung Nr. 1 pro ml in Erdnussöl enthielt, auf den Schwamm tropfte, und zwar in einer Menge von 0,5 ml unmittelbar vor dem Vernähen und in Mengen von 0,67 ml unmittelbar nach dem Vernähen und am 1. und 2. Tag nach dem Vernähen. Die Haut wurde am 14. Tag nach dem Vernähen abgeschält, und Proben der Haut mit einer Breite von 1 cm, die senkrecht zu der Einschnittlinie abgeschnitten waren, wurden hergestellt. Der Zug (g/cm) der erforderlich war, um die Haut einzureis-sen, wurde bestimmt, indem man an beiden Enden mit einer konstanten Geschwindigkeit zog.

Eine Gruppe von Testtieren wurde wie oben beschrieben mit Verbindung Nr. 1 behandelt; eine andere Gruppe, nämlich die Vergleichsgruppe, von Tieren wurde in der gleichen Weise behandelt, wobei aber das Erdnussöl keinerlei Wirkstoff enthielt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III wiedergegeben.

Tabelle III

Vergleichsgruppe Behandelte Gruppe

Zugbeanspruchung 765 859

(g/cm) 666 1112

841 785

836 804

729 867

692 936

Mittelwert+Stan- 755 + 30 894+49 dardfehler

Statistische Signifi- P<0,05 kanz

Wie aus der obigen Tabelle ersichtlich ist, erhöht die Verbindung Nr. 1 die Zugbeanspruchung, die zum Einreissen an der Stelle der Wunde erforderlich ist, und zeigt dadurch,

dass sie die Heilung von Wunden zu begünstigen vermag.

Die Resultate der obigen Experimente zeigen, dass die er-findungsgemäss verwendeten Verbindungen bei der Heilung von Wunden wirksam sind, einschliesslich der Therapie von durch Strahlung verursachten Geschwüren, Druckgeschwüren, Beingeschwüren, Verletzungen, Frostbeulen, Verbrennungen, allgemein postoperativen Wunden und rektalen Wunden. Für diese Zwecke können die Verbindungen in einer pharmazeutischen Grundlage für die topische Anwendung gelöst oder dispergiert verabreicht werden. Die pharmazeutische Grundlage für die topische Anwendung kann einem herkömmlichen Typ angehören, wie er in bekannten pharmazeutischen Präparaten, die für die topische Anwendung bestimmt sind, verwendet wird, und wird so ausgewählt, dass sie zum Typ des Mittels, das formuliert wird,

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15

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25

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passt. Das Mittel kann in ähnlicher Weise auch einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, die sich für diesen speziellen Typ von Mitteln eignen, wie Erweichungsmittel, Feuchthaltemittel, Dispergiermittel, Emulgatoren, Emulsionsstabilisatoren, Geliermittel, Suspendiermittel, Konservierungsmittel, perkutane Absorption fördernde Mittel und Aerosoltreibmittel. Das Mittel kann im typischen Falle Bestandteile wie natürliche oder synthetische Öle, Wachse, Fette Paraffine, Petrolatum, höhere Fettalkohole, Wollalkohole, höhere Fettsäuren, Glyceride, Seifen, Sorbitanester, Polysorbate, Polyäthylenglycolester und Cellulose-äther, enthalten.

So können die erfmdungsgemässen Mittel z. B. als Salben, Cremes für die topische Anwendung, Lotionen, Emulsionen, Pasten, Pflaster, wässrige und nicht wässrige Flüssigkeiten und Aerosole, insbesondere Salben, Cremes für die topische Anwendung, Lotionen und Pasten, formuliert werden. In jedem Falle enthält die Formulierung, gleichgültig, ob sie als Salbe oder dergleichen oder als Suppositorium angewandt wird, vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-% des Wirkstoffes und kann einmal oder mehrmal täglich angewandt werden. Beispiele von Bestandteilen für die verschiedenen Formulierungen sind die folgenden:

Bestandteile für ölige Salben Öle und Wachse:

Olivenöl, Mandelöl, Ricinusöl, Sesamöl, Baumwollsa-menöl, Palmöl, Arachisöl, Erdnussöl, Lanolin, Ceresin, Bienenwachs, Carbaubawachs, Walrat, mikrokristallines Wachs, Paraffin (fest und flüssig), Squalan, Squalen, Petrolatum.

Fettsäuren:

Stearinsäure, Palmitinsäure, Myristinsäure.

Alkohole:

Stearylalkohol, Cetylalkohol, Oleylalkohol.

Andere:

«Piastibase» (in flüssigem Paraffin dispergiertes Polyäthylen).

a)

Bestandteile für Emulsionen Wasser-in-Öl-Emulsionen

1.

Petrolatum

90%

Sorbitansesquioleat

10%

2.

Bienenwachs

5%

Petrolatum

60%

Mineralöl

25%

Sorbitansesquioleat

10%

3.

Petrolatum

54%

Sorbitansesquioleat

6%

Wasser

40%

Konservierungsmittel q.s.

4.

Petrolatum

40%

Mineralöl

15%

Bienenwachs

4%

Sorbitansesquioleat

6%

Wasser

35%

Konservierungsmittel q.s.

5.

Mineralöl

50%

Bienenwachs

10%

Lanolin

3,1%

Sorbitansesquioleat

1,0%

Borax

0,7%

Wasser

35,2%

Konservierungsmittel q.s.

b) Öl-in Wasser-Emulsionen

1.

Mineralöl

20%

Cetylalkohol

2%

2.

3.

15

20

4.

25

5.

30

c)

40

45

a)

50

b) 1.

55

2.

60

65

647 948

Petrolatum

5%

Glycerylmonostearat

3%

Polysorbate 60

7%

Wasser

63%

Konservierungsmittel q.s.

Stearylalkohol

25%

Petrolatum

25%

Propylenglycol

12%

Polyoxyäthylenstearat

5%

Methylparaben

0,2%

Propylparaben

0,2%

Wasser

33%

Stearinsäure

20%

Isopropylmyristat

1%

Glycerylmonostearat

2%

Polysorbate 60

8%

Sorbitlösung

20%

Wasser

49%

Konservierungsmittel q.s.

Stearinsäure

1,5%

Glycerylmonostearat

8%

Cetylalkohol

5%

Stearylalkohol

5%

Isopropylmyristat

4%

Triäthanolamin

0,5%

Methylparaben

0,1%

Propylparaben

0,2%

Wasser ad 100%

Cetostearylalkohol

3,5%

Isopropylmyristat

6%

Natriumlaurylsulfat

1%

Methylparaben

0,1%

Propylparaben

0,2%

Glycerin

8%

Wasser ad 100%

Öl-in-Wasser-Lotion

Mineralöl

20%

Cetylalkohol

2%

Petrolatum

5%

Glycerylmonostearat

3%

Polysorbate 60

7%

Wasser

63%

Konservierungsmittel q.s.

Bestandteile für wasserlösliche Präparate Polyäthylengrundlage

Macrogol 4000 55%

Macrogol 400 35%

Glycerin 10% Gelgrundlagen

«Carbopol 940»(Carboxyvinylpolymer) 1,0%

Hydroxyäthylcellulose 1,0%

Macrogol 300 10%

Äthanol 30%

Diisoproyladipat 20%

Diisopropanolamin 1,1% Wasser ad 100% «Carbopol 940»

(Carboxyvinylpolymer) 0,4%

Äthylenoxyd-Oleylalkoholäther 2,5% «Polyox»-Harz WSR N-3000 (Methylcellulose und Äthylen-

oxyd-Copolymer) 0,2%

«Ucon 50H B660»-Flüssigkeit 10%

PVP 1,5%

Diisopropanolamin (10%ig) 3% Wasser ad 100%

647 948

6

Die obigen Mittel können auch die perkutane Absorption begünstigende Mittel, wie Dimethylsulfoxyd, Propylgal-lat, Diisopropyladipat, Diäthylsebacat und Äthylcaproat, enthalten.

Im folgenden werden Beispiele von Formulierungen angegeben, in denen der Wirkstoff (E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,1 l,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol ist.

Beispiel 1

Salbe

Diese wurde in herkömmlicher Weise unter Verwendung der folgenden Formulierung hergestellt:

Wirksames Prinzip 1,0 g

Olivenöl 20 g

Weisse Vaseline Restauf 100 g insgesamt

Beispiel 2 Creme für die topische Anwendung Das folgende Gemisch wurde hergestellt:

Wirksames Prinzip 1,0 g

Olivenöl 5,0 g

Cetanol 2,0 g

Stearinsäure 5,0 g Ester von Glycerin mit einer aliphatischen Säure 12,0g

Tween 60 5,0 g Inzwischen wurde auch das folgende Gemisch hergestellt:

Propylenglycol 5,0 g

Methylparaben 0,1 g

Propylparaben 0,02 g

Gereinigtes Wasser Restauf 100 g insgesamt

Diese beiden Gemische wurden dann in herkömmlicher Weise miteinander vermischt, wobei insgesamt 100 g einer 100-gew.%igen Creme für die topische Anwendung erhalten wurden.

Beispiel 3

Suppositorien

3 g wirksames Prinzip wurden mit 97 g Witepsol (Markenprodukt) W-35 gemischt, um ein 3%iges Suppositorium herzustellen.

5

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25

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Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE

1. Mittel für die äusserliche Behandlung von Wunden sehen Grundlage für die topische Anwendung, aufweisen,

oder Suppositorien für die Behandlung von Wunden, die ei- dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mindestens eine nen Wirkstoff, gelöst oder dispergiert in einer pharmazeuti- Verbindung der Formel:

CH, t 3

H+ CH2-C = CH-CHç/—CH2-C;

CHpR' » ^

CH3

^CH-CHo-CHo-C=CH-CHo-0R2 (I)

ist, worin R1 für eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxy-gruppe, eine Benzoyloxigruppe oder eine Cinnamoyloxy-gruppe steht, R2 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Cinnamoylgruppe steht und n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Alkenoyloxygruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyloxygruppe oder eine Cin-namoyloxygruppe steht und R2 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyl-gruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Alkenoylgrup-pe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe oder eine Cinnamoylgruppe steht.
3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe der Formel -OR2 bedeutet und die beiden durch R2 dargestellten Atome oder Gruppen in der Verbindung der Formel I gleich sind.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel 17-Hydroxymethyl-3,l 1,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol ist.
5. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass i5 die Verbindung der Formel I das (E,Z,E)-Isomer ist.
6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es als Salbe, topische Creme, Lotion oder Paste formuliert ist.

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