CH652405A5

CH652405A5 - Procede de preparation de composes beta-lactame.

Info

Publication number: CH652405A5
Application number: CH1759/84A
Authority: CH
Inventors: Lowell Deloss Hatfield; Larry Chris Blaszczak; Jack Wayne Fisher; Charles Arthur Bunnell
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-02-01
Filing date: 1980-01-31
Publication date: 1985-11-15
Also published as: PL129399B1; JPH0517483A; JPH0372231B2; LU82120A1; JPH0372632B2; FR2447924A1; IE49377B1; NO160660B; JPH04356490A; NL191791C; GR72278B; DD153374A5; GB2044256A; YU18283A; JPH04364187A; JPH0371435B2; NZ192749A; JPH0565513B2; JPH0334983A; JPH054990A

Description

La présente invention concerne des techniques d'utilisation des dérivés phosphite de triaryle/halogène récemment découverts, pour 35 effectuer:

a) l'halogénation d'un 3-hydroxy-3-céphem, et b) l'halogénation en une étape d'un 7-acylamino-3-hydroxy-céphem.

La présente invention fournit en particulier les modes de réalisa- 40 tion suivants:

1) Un procédé de préparation d'un composé de formule R

IH-:

S

I

COOR

qui consiste à faire réagir un composé de formule est un groupement amino protégé par un groupement protecteur classique; ou

R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique; et

R3 est un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique; ou R2 et R3 pris avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un groupement de formule

0

R<> »

II 0

où R4 est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un acide di. ar-boxylique; pourvu que, quand R2 et R3 sont substitués par des groupements amino, hydroxy ou carboxy, ces groupements soient d'abord protégés par l'un des groupements protecteurs appropriés classiques.

2) Un procédé de préparation d'un dérivé d'imino-halogénure de formule

V- r1 A

>N~n 1

(IX)

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COOR

qui consiste à faire réagir un composé de formule OR.

11 = /\

R7C-NH—»—t

(X)

/

\

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I

COOR

(VI)

45

(VII)

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V

'0H

l

COOR

avec 1,0 à 1,3 équivalent d'un complexe phosphite de triaryle/halogène dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une 60 température inférieure à 30° C, où dans les formules précédentes

X est le chlore ou le brome;

R est un groupement protecteur du groupement acide carboxylique;

Rj est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy; et 65

avec 2,0 à 3,0 équivalents d'un complexe phosphite de triaryle/halogène en présence de 1,0 à 1,2 équivalent d'une amine tertiaire par équivalent de composé d'halogénation utilisé, dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre, à une température inférieure à 30° C, où dans les formules précédentes

X est le chlore ou le brome;

R est un groupement protecteur du groupement acide carboxylique;

Rj est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy;

et R, est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique; pourvu que, quand R7 est substitué par des groupements amino, hydroxy ou carboxy, ces groupements soient d'abord protégés par l'un des groupements protecteurs appropriés classiques.

Des exemples des groupements acylamino en position C-7 sont les groupements formamido, acétamido, propionamido, butyr-amido, chloracétamido, 2-bromopropionamido, cyanoacétamido, trifluorométhylthioacétamido, 4-t-butoxycarbonylamino-4-t-butoxy-carbonylbutyramido, 2-iodo-benzamido, 4-benzyloxybenzamido, 3-cyanobenzamido, 2,6-dichlorobenzamido, 4-trifluorométhylbenza-mido, 3,4-diéthoxybenzamido et 3-méthanesulfonamidobenzamido.

Les groupements imido représentés par la formule

0 II

<y r2

R,

;n-

sont les groupements maléimido, 3-éthylmaléimido, 3-4-diméthyl-maléimido, succinimido, phtalimido et 3,4,5,6-tétrahydrophtal-imido.

5

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Les composés utilisés dans ces procédés, les complexes phosphite de triaryle/halogène, sont des composés récemment découverts provenant de la réaction de phosphites de triaryle sélectionnés et du chlore ou du brome.

Les phosphites de triaryle de formule

*0

•-o

(il)

dans laquelle Z est un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode ou un groupement alkyle en Cj-Q ou alcoxy en Cj-C4, réagissent avec des quantités équivalentes de chlore ou de brome, dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre pour donner, initialement, des produits cinétiques ayant la formule empirique

(I)

P-Xz dans laquelle Z est tel que défini précédemment et X est un atome de chlore ou de brome.

L'expression «alkyle en Ci-C4» comprend les groupements mé-thyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle et isobutyle. Des exemples de groupements «alcoxy en Q-Q.» sont les groupements méthoxy, éthoxy, isopropoxy, t-butoxy et n-butoxy.

Le point (.) dans la formule générale utilisée pour représenter les produits cinétiques utilisés dans les présents procédés est simplement utilisé pour indiquer que des quantités équivalentes d'halogène et de phosphite de triaryle sont combinées chimiquement et d'une façon qui peut être distinguée de celle existant dans les dérivés stables sur le plan thermodynamique qui sont connus dans la technique et qui sont typiquement représentés sans le point [par exemple (PhO)3PCl2]. La forme moléculaire exacte des complexes cinétiques phosphite de triaryle/halogène décrits ici n'a pas été établie de façon définitive; cependant, les résultats physico-chimiques indiquent que le produit cinétique est un produit dans lequel le centre phosphore acquiert un certain caractère cationique. Les termes «composé cinétique», «complexe cinétique», «complexe (composé) phosphite de triaryle/ halogène», «produits cinétiques» et «composés d'halogénation (de réduction) cinétiques» sont utilisés ici de façon synonyme.

Les phosphites de triaryle appropriés pour la préparation des composés cinétiques utilisés dans les présents procédés comprennent le phosphite de triphényle, le phosphite de tri(p-méthoxyphényle), le phosphite de tri(o-chlorophényle), le phosphite de tri(p-chlorophé-nyle), le phosphite de tri(p-tolyle), le phosphite de tri(o-tolyle), le phosphite de tri(m-bromophênyle), le phosphite de tri(p-bromophé-nyle), le phosphite de tri(p-iodophényle), le phosphite de tri(p-n-propylphényle), le phosphite de tri(p-t-butylphényle), le phosphite de tri(m-tolyle), le phosphite de tri(p-isopropoxyphényle), etc. On préfère le phosphite de triphényle, essentiellement en raison de sa disponibilité commerciale.

On peut utiliser l'un quelconque d'une grande variété de solvants organiques inertes comme milieu pour la préparation des composés cinétiques et pour les procédés de réduction et réduction-halogéna-tion décrits ci-dessous. Par «solvant organique inerte», on désigne un solvant organique qui, dans les conditions de réaction de la préparation, n'entre pas en réaction appréciable avec les réactifs ou les produits. Comme les composés d'halogénation sont susceptibles de réagir avec les composés protoniques, de tels composés comprenant l'eau, les alcools, les aminés (autres que tertiaire), les thiols, les acides organiques et de tels autres composés protoniques, doivent être exclus du milieu réactionnel.

On préfère un solvant organique aprotique essentiellement anhydre. L'expression «essentiellement anhydre» telle qu'utilisée dans la présente description signifie que, bien que l'on préfère généralement des solvants organiques anhydres, des traces d'eau, comme celles que l'on trouve souvent dans les solvants disponibles dans le commerce, peuvent être tolérées. Bien que les produits cinétiques décrits 5 ici réagissent avec toute eau présente dans le milieu réactionnel, des quantités supplémentaires de réactifs peuvent facilement être ajoutées pour compenser la perte due à l'hydrolyse. On préfère utiliser des techniques de laboratoire classiques pour sécher les solvants utilisés et pour exclure l'eau des milieux réactionnels.

10 Les solvants appropriés comprennent les hydrocarbures, qu'ils soient aliphatiques ou aromatiques, comprenant le pentane,

l'hexane, l'heptane, l'octane, le cyclohexane, le cyclopentane, le benzène, le toluène, l'o-, m- ou p- xylène, le mésitylène, etc.; les éthers, cycliques et acyliques comme l'éther diéthylique, l'oxyde de butyle et 15 d'éthyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le 1,2-diméthoxyéthane, etc. ; les esters d'acide carboxylique comme l'acétate d'éthyle, le formiate de méthyle, l'acétate de méthyle, l'acétate d'amyle, l'acétate de n-butyle, l'acétate de s-butyle, le propionate de méthyle, le butyrate de méthyle, etc. ; les nitriles comme l'acétonitrile, le propionitrile, le 20 butyronitrile, etc. ; les hydrocarbures halogénés, qu'ils soient aromatiques ou aliphatiques, comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le 1,2-dichloroéthane (dichlorure d'éthylène), le 1,1,2-trichloroéthane, le l,l-dibromo-2-chloroéthane, le 2-chloropropane, le 1-chlorobutane, le chlorobenzène, le fluoro-25 benzène, l'o-, m- ou p- chlorotoluène, l'o-, m- ou p- bromotoluène, le dichlorobenzène, etc. ; et les composés nitrés comme le nitromê-thane, le nitroéthane, le 1- ou 2-nitropropane, le nitrobenzène, etc.

Le solvant organique inerte particulier utilisé comme milieu pour 30 la préparation des composés cinétiques phosphite de triaryle/halogène ou comme milieu pour leur utilisation dans les présents procédés n'est pas déterminant mais, cependant, il faut considérer dans le choix d'un solvant le plus approprié les propriétés du solvant comme la polarité, le point de fusion ou d'ébullition, et la facilité de sépara-33 tion des produits.

Les solvants préférés pour la préparation des produits cinétiques et pour les présents procédés décrits ci-dessous sont les hydrocarbures, en particulier les hydrocabures aromatiques, et les hydrocarbures halogénés. On préfère nettement les hydrocarbures halogénés au-40 très que le chloroforme. Le chlorure de méthylène est le solvant nettement préféré.

Si on laisse reposer en solution un composé dérivé de la réaction cinétique d'un phosphite de triaryle et du chlore ou du brome, il se 45 transforme ou s'isomérise en composé thermodynamique stable correspondant à des vitesses variables dépendant, entre autres, de la nature du phosphite de triaryle, du solvant, de l'halogène et de la température de la solution. Les données expérimentales ont également montré que la présence d'un acide (HX) ou d'un excès de phosphite 50 de triaryle augmentera la vitesse de tansformation du produit cinétique en produit thermodynamique.

En utilisant la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire de 31p, on détermine que la période (demi-durée de vie) du produit cinétique de la réaction du phosphite de triphényle et du chlore dans 55 le chlorure de méthylène à la température ambiante est d'environ 8 heures. On observe une période d'environ 39 heures pour le complexe cinétique phosphite de triphényle/brome dans les mêmes conditions. Comme mentionné précédemment, la période observée (vitesse de transformation) pour un quelconque complexe cinétique dé-60 crit ici peut être affectée par le solvant et par la présence d'un hydr-acide (HX) ou d'un excès de phosphite de triaryle. Ainsi, par exemple, on observera une période plus courte quand le solvant pour la préparation du complexe cinétique n'est pas rigoureusement séché; l'hydracide produit par la réaction du complexe cinétique avec l'eau 65 présente dans le solvant augmentera la vitesse de transformation vers la forme stable. Le Tableau I donne un résumé de plusieurs propriétés du produit cinétique et du produit thermodynamique de la réaction du phosphite de triphényle et du chlore.

652 405 6

Tableau I

Produit cinétique

Produit thermodynamique

1. RMN 31p (CH2C12) - 3,7 ppm*

2. ll/z = 8 h à la température ambiante dans le chlorure de méthylène

3. ir (CH2C12) 1120-1190 (tf), 1070 (tf), 1035 (f), 1010 (tf), 990 (tf), 640 (m), 625 (m), 580 (fa), 510 (f), 465 (fa)**

4. S'hydrolyse en donnant HCl et (PhO)3PO

5. Réagit avec n-BuOH en donnant HCl, n-BuCl et Ph03P0

1. RMN 31p (CH2C12) + 22,7 ppm*

2. Stable à la température ambiante

3. ir (CH2C12) 1130-1210 (tf), 1065 (tf), 1035 (f), 1010 (tf), 980 (tf), 625 (tfa), 590 (m), 505 (f), 460 (f)**

4. S'hydrolyse en donnant entre autres HCl, PhOH (phénol) et (PhO)2PCl

5. Réagit avec n-BuOH en donnant HCl, PhOH (phénol), n-BuCl et (PhO)a - (BuO)b POClc où a, b, c, = 0,1, 2 ou 3 et a + b + c = 3

* Par rapport à 3,p de H3P04; (+) indique un déplacement vers les champs forts;

(—) indique un déplacement vers les champs faibles.

** tf = très fort; f = fort; m = moyen; fa = faible.

L'expression «produit cinétique» est un terme de la technique qui, quand on l'utilise en se référant à des réactions donnant deux produits ou plus, désigne le produit formé le plus rapidement, indépendamment de sa stabilité thermodynamique. Si une telle réaction est arrêtée bien avant que les produits n'atteignent l'équilibre thermodynamique, on dit que la réaction est à régulation cinétique car davantage du produit formé plus rapidement sera présent. Dans certains cas, comprenant la réaction des phosphites de triaryle avec le chlore ou le brome, la vitesse de formation du produit cinétique et la vitesse de l'équilibre thermodynamique sont telles que le produit cinétique peut être préparé et utilisé avant qu'une quantité significative du produit cinétique ne s'équilibre ou ne s'isomérise en produit thermodynamique stable.

Pour rendre maximales la production et la stabilité du produit cinétique, on choisit les conditions de réaction de façon à minimiser le potentiel pour l'équilibre thermodynamique du produit initial de la réaction. Plus simplement, on obtient les conditions pour la régulation cinétique en abaissant la température de réaction et la température du produit cinétique après sa formation, et en minimisant le temps permis pour l'équilibre thermodynamique, par exemple en utilisant le produit cinétique dans une réaction ultérieure peu de temps après sa préparation.

Typiquement, on réunit les réactifs, un phosphite de triaryle et le chlore ou le brome, dans un solvant organique essentiellement inerte à une température inférieure à environ 30° C. Bien que les produits cinétiques se forment à température supérieure, de telles conditions favorisent la formation des produits thermodynamiques. De préférence, on prépare les dérivés phosphite de triaryle/halogène à des températures d'environ 30° C ou en dessous. La température minimale de réaction est évidemment déterminée par le point de congélation du solvant utilisé pour la préparation. Les températures de réaction nettement préférées sont comprises entre environ — 70° C et environ 0° C.

On a trouvé que le phosphite de triaryle lui-même réagit à un certain degré avec son produit de réaction cinétique avec le chlore ou le brome, en augmentant nettement la vitesse de transformation en produit thermodynamique correspondant. On préfère donc, mais ceci n'est pas nécessaire, qu'un excès d'halogène soit maintenu dans le mélange réactionnel pendant la formation des composés cinétiques. Ceci peut être obtenu en pratique en ajoutant le phosphite de triaryle à une solution d'une quantité équivalente de l'halogène ou en ajoutant l'halogène et le phosphite de triaryle simultanément à une quantité de solvant organique inerte à la température désirée. L'addition simultanée des réactifs est effectuée à une vitesse telle que la couleur de l'halogène persiste dans les milieux réactionnels jusqu'à ce que la dernière goutte de phosphite de triaryle fasse disparaître cette couleur. Ou bien, on peut éliminer l'excès d'halogène en utilisant des agents de fixation d'halogène connus comme les acétylènes,

ou les oléfines comprenant les alcènes, les diènes, les cycloalcènes, ou les bicycloalcènes. Un agent de fixation préféré est un alcène en C2-C6, par exemple l'éthylène, le propylène, le butylène ou l'amylène.

Les complexes cinétiques phosphite de triaryle/halogène utilisés 25 dans le procédé de la présente invention sont stabilisés en solution par addition d'environ 10 à environ 100% en moles d'une amine tertiaire ayant un pKb d'environ 6 à environ 10. Si, par exemple, on ajoute environ 50% en moles de pyridine à une solution du produit cinétique de la réaction du phosphite de triphényle ou du chlore 30 dans le chlorure de méthylène, on ne peut détecter que des traces du produit d'équilibre thermodynamique par RMN 31p, même après des périodes de temps prolongées à la température ambiante. L'amine tertiaire peut être ajoutée à une solution du complexe phosphite de triaryle/halogène fraîchement préparé, ou bien elle peut être utilisée 35 dans le mélange réactionnel de phosphite de triaryle et d'halogène pour obtenir une solution stabilisée du produit cinétique utilisé dans ■ la présente invention.

L'agent de fixation d'halogène

40 Au cours du procédé de réduction de la présente invention, du chlore ou du brome (selon le complexe phosphite de triaryle/halogène utilisé) se forme comme sous-produit. Pour empêcher des réactions secondaires indésirables entre ce sous-produit et la céphalosporine recherchée, on utilise un agent de fixation d'halogène dans le 45 mélange réactionnel qui réagit ou inactive le chlore ou le brome dès qu'il se forme. L'expression «agent de fixation d'halogène» telle qu'utilisée ici dans la description de la présente invention, désigne les substances organiques qui réagissent facilement avec le chlore ou le brome et qui ne réagissent pas avec le complexe phosphite de triaryle/ 50 halogène utilisé comme agent réducteur dans le présent procédé. Des exemples des agents de fixation d'halogène que l'on peut utiliser dans le présent procédé sont les alcènes, les cycloalcènes, les bicycloalcènes, les diènes, les cyclodiènes, les bicyclodiènes, les alcynes ou les hydrocarbures aromatiques substitués qui subissent facile-55 ment une substitution électrophile par le brome ou le chlore, par exemple les monophénols et les éthers et esters des monophénols et polyphénols. Des exemples de ces agents de fixation d'halogène comprennent les alcènes en C2-C10, comme l'éthylène, le propylène, le butène-1, le butène-2, l'isobutylène, le pentène-1, le pentène-2, le 60 2-méthylbutène-l, le 3-méthylbutène-l, l'hexène-1, l'heptène-1, l'oc-tène-1, les nonènes isomères, etc.; les cycloalcènes ayant de 5 à 8 atomes de carbone dans le cycle comme le cyclopentène, le cyclo-hexène, le cycloheptène et le cyclooctène; les diènes et cyclodiènes en C4-C8 ayant de 5 à 8 atomes de carbone dans le cycle, par exemple, 65 le pentadiène, l'hexadiène, l'heptadiène, le cyclopentadiène, le cyclo-hexadiène, le cyclooctadiène, le 2,3-diméthylbutadiène, le 1,3-iso-prène, etc.; les alcènes ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comme l'acétylène, le méthylacétylène, l'éthylacétylène, le diméthylacéty-

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lène, le pentyne-1, le pentyne-2, les hexynes isomères, le 3-méthylbu-tyne-1, le 3,3-diméthylbutyne-l, et les acétylènes similaires dans lesquels la liaison acétylénique additionnera rapidement le chlore ou le brome (on a trouvé que le phénylacétylène n'est pas un agent de fixation du chlore satisfaisant) ; les hydrocarbures insaturés bicycli-ques comme le camphène et le pinène; et les éthers de phénols, les éthers de phénols substitués et les esters alcanoyliques inférieurs des phénols représentés par la formule

O-R'

I 4 (XVIII)

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! -ir«;

»•V

6

dans laquelle R'4 est un groupement alkyle en Cj-C4 ou alcanoyle en C2-C5, R'5 et R'6 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alcoxy en CrC4, alcanoyle en C2-C5 ou alkyle en C1-C4. Des exemples de tels dérivés comprennent l'éther mono-méthylique de l'hydroquinone, l'éther diméthylique de l'hydroqui-none, l'anisole, le phénétole, le m-diméthoxybenzène, le vératrole, le propionate de phényle, l'acétate de phényle, le diacétate de résorci-nol, et les esters et éthers de phénols similaires qui réagissent facilement avec le chlore et le brome.

Les agents de fixation d'halogène préférés sont les alcènes en C2-C6, par exemple l'éthylène, le propylène, le butylène, l'amylène, le cyclopentène ou le cyclohexène.

Les 7-acylaminocéphalosporines de départ pour le présent procédé d'halogénation sont toutes des composés connus, ou bien elles peuvent être obtenues à partir de composés connus selon des modes opératoires classiques. La littérature chimique et la littérature brevet est très abondante en ce qui concerne la préparation des dérivés de pénicillines et de céphalosporines qui peuvent être utilisés dans le présent procédé. Par exemple, les dérivés 3-exométhylènecéphams sont décrits dans les brevets des E.U.A. N° 3.932.393, 4.052.387 et 4.060.688. Les dérivés 2-méthyl-3-céphems sont décrits dans Journal of the American Chemical Society, 97 5020 (1975) et 98, 2342 (1976). Le livre Penicillins and Cephalosporins, E.H. Flynn, éd., Academic Press, New York, 1972, décrit également une grande variété de pénicillines et de céphalosporines et leurs préparations.

Chacun des modes de réalisation préférés de procédés décrits précédemment est effectué en présence d'une amine tertiaire. On utilise typiquement d'environ 1,0 à environ 1,2 équivalent, et de préférence environ 1,0 équivalent d'une amine tertiaire, pour chaque équivalent d'agent d'halogénation. Les aminés tertiaires préférées pour ce procédé et la combinaison halogénation d'énol/halogénation du groupement imino décrites ci-dessous sont celles ayant un pKb d'environ 1 à environ 10. Nettement préférées sont les aminés tertiaires ayant un pKb d'environ 6 à environ 10. Des exemples des aminés tertiaires appropriées pour l'utilisation dans la présente invention sont les trialkylamines comme la triméthylamine, la triéthylamine, la tri-n-propylamine, l'êthyldiméthylamine, la benzyldiéthylamine, etc. ; les dialkylarylamines comme la diméthylaniline, la diéthylani-line, la N,N-diéthyl-4-méthylaniline, la N-méthyl-N-éthylaniline, la N,N-diméthyltoluidine, etc.: les aminés tertiaires cycliques et bicycli-ques comme la pyridine, la collidine, la quinoléine, l'isoquinoléine, la 2,6-lutidine, la 2,4-lutidine, le l,5-diazabicyclo[4.3.0]nonène-5 (DBN), le 1,5-diazabicyclo[5.4.0]undécène-5 (DBU), la triéthylène-diamine, etc. ; et les aminés tertiaires basiques polymères comme le copolymère formé à partir du divinylbenzène et de la vinylpyridine décrit par Hallensleben et Wurm dans Angew. Chem. Intl. Ed. Engl., 15,163 (1976). La pyridine est une amine tertiaire préférée.

L'expression «amino protégé» telle qu'utilisée dans la définition précédente se réfère à un groupement amino substitué par l'un des groupements de blocage du groupement amino couramment utilisés comme le groupement t-butoxycarbonyle(t-BOC), benzyloxycarbo-nyle, 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, 4-nitrobenzyloxycarbonyle,

2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, ou le groupement 1-carbométhoxy-2-propényle formé avec l'acétoacétate de méthyle. On verra que conviennent des groupements protecteurs du groupement amino similaires comme ceux décrits par J.W. Barton dans Protective Groups in Organic Chemistry, J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapitre 2.

L'expression «hydroxy protégé» se réfère aux groupements que l'on peut facilement couper et qui sont formés sur un groupement hydroxy, comme le groupement formyloxy, chloroacétoxy, benzyl-oxy, benzhydryloxy, trityloxy, 4-nitrobenzyloxy, triméthylsilyloxy, phénacyloxy, t-butoxy, méthoxyméthoxy, tétrahydropyranyloxy, etc. D'autres groupements protecteurs du groupement hydroxy, comprenant ceux décrits par C.B. Reese dans Protective Groups in Organic Chemistry, supra, Chapitre 3, doivent être considérés comme faisant partie de l'expression «hydroxy protégé» telle qu'utilisée ici.

L'expression «groupement protecteur du groupement acide carboxylique» se réfère aux groupements protecteurs couramment utilisés pour bloquer ou protéger la fonction acide carboxylique tandis que l'on effectue des réactions sur d'autres sites fonctionnels du composé. De tels groupements protecteurs sont remarqués pour leur facilité de coupure par des procédés d'hydrolyse ou d'hydrogénolyse en acide carboxylique correspondant. Des exemples de groupements protecteurs formant esters d'acide carboxylique comprennent les groupements méthyle, t-butyle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, alcanoyl-oxyméthyle en C2-Câ, 2-iodoéthyle, 4-nitrobenzyle, diphénylméthy-le(benzhydryle), phénacyle, 4-halophénacyle, diméthylallyle, 2,2,2-trichloroéthyle, tri(alkyle en CI-C3)silyle, succinimidométhyle et des groupements formant esters similaires. En plus de la protection des groupements carboxy par des groupements esters, ces groupements carboxy peuvent également être protégés sous forme de l'anhydrite mixte, comme celui formé avec le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure d'isobutyryle et les chlorures d'acides similaires, en présence d'une amine tertiaire. D'autres groupements protecteurs connus des groupements carboxy comme ceux décrits par E. Haslam dans Protective Groups in Organic Chemistry, supra, Chapitre 5, seront reconnus comme appropriés. La nature de tels groupements formant esters n'est pas déterminante.

Dans les définitions précédentes, les groupements protecteurs des groupements hydroxy, amino et carboxy ne sont pas définis de façon exhaustive. Le rôle de ces groupements est de protéger les groupements fonctionnels réactifs pendant les présents procédés et ils peuvent ensuite être enlevés à un quelconque point ultérieur dans le temps sans briser le reste de la molécule. Un grand nombre de groupements protecteurs sont connus dans le domaine, et l'utilisation d'autres groupements protecteurs qui ne sont pas mentionnés spécifiquement ci-avant peut également se faire pour les substrats utilisés dans les procédés de la présente invention.

Les complexes phosphite de triphényle/halogène (Z=H) sont les agents d'halogénation préférés dans les procédés d'halogénation de cette invention. Le complexe cinétique phosphite de triphényle/ chlore est nettement préféré pour les présents procédés. Pour le procédé d'halogénation des énols, on observe les meilleurs résultats quand on utilise environ 1,1 à environ 1,2 équivalent de réactif d'halogénation par équivalent de substrat énolique. Pour le procédé halogénation d'énol/halogénation du groupement amino en combinaison, on utilise de préférence environ 2,2 à environ 2,4 équivalents, et nettement mieux environ 2,3 équivalents, de composés d'halogénation pour chaque équivalent de substrat énolique.

Les conditions de réaction

On effectue de préférence les procédés d'halogénation de cette invention à une température d'environ 0° C ou en dessous. On préfère nettement une température de réaction d'environ —10° C ou moins. Généralement, on n'effectue pas les présents procédés à une température inférieure à environ —70° C. On préfère très nettement une température de réaction d'environ —10 à environ —70° C. On notera que les présents procédés de chloration peuvent être effectués,

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bien que ceci ne soit pas avantageux, à des températures inférieures à — 70: C. Le point de congélation du milieu réactionnel et la solubilité du substrat sont les facteurs limitants à basses températures tandis que la stabilité de l'agent d'halogénation instable sur le plan thermodynamique est la considération principale dans le choix de températures de réaction supérieures. Evidemment, si l'agent d'halogénation a été stabilisé en solution avec une amine tertiaire comme décrit ci-dessus, l'intervalle de températures supérieures pour le présent procédé devient une variable bien moins critique.

La formation d'imino-halogénures des présents procédés est effectuée à une température de 30° C ou moins. Le présent procédé est de préférence effectué à une température d'environ 0° C ou moins, et mieux encore à environ —10° C ou moins. Généralement, le procédé n'est pas effectué à une température inférieure à environ —70° C. On préfère très nettement un intervalle de température d'environ —10° C à environ — 70° C.

Les complexes phosphite de triaryle/halogène utilisés sont des agents de réduction et d'halogénation puissants. Ils peuvent être utilisés pour transformer les groupements hydroxy énoliques en chlorures vinyliques correspondants et, en présence d'une base, pour transformer les groupements amido en imino-halogénures correspondants. La réactivité multiple des complexes cinétiques phosphite de triaryle/halogène est exploitée dans chacun des modes de réalisation de la présente invention.

Les céphalosporines obtenues dans les présents procédés peuvent être isolées et purifiées par des techniques de laboratoire classiques comprenant, par exemple, l'extraction, la cristallisation et la recristallisation et la trituration. Comme les imino-halogénures obtenus sont sensibles à l'alcoolyse ou l'hydrolyse à catalyse acide et à l'attaque nucléophile, il faut prendre certaines précautions pendant l'isolement du produit pour éviter d'exposer les produits à des conditions dans lesquelles de telles réactions de l'iminohalogénure pourraient avoir lieu. Par exemple, dans les conditions neutres obtenues en maintenant une concentration d'un agent de fixation d'acide non-nucléophile comme l'oxyde de propylène, on peut laver des solutions des imino-halogénures obtenus avec de l'eau et une saumure et les évaporer, généralement sous pression réduite, pour obtenir le produit sous forme essentiellement pure.

Comme l'utilité principale des imino-halogénures obtenus est leur utilisation comme intermédiaires donnant les 7-aminocéphalos-porines correspondantes, on fait réagir de préférence les imino-halogénures obtenus dans le présent procédé, sans les isoler du mélange réactionnel d'halogénation, avec un excès d'un alcool aliphatique en Cj-C15 et, de préférence, un alcool aliphatique primaire ß-substitue ou un 1,2- ou 1,3-diol pour former les esters nucléaires correspondants.

L'alcoolyse améliorée des imino-halogénures de céphem passant par un imino-éther intermédiaire en utilisant les alcools aliphatiques ß-substitues et les 1,2- ou 1,3-diols pour obtenir des esters nucléaires de céphem est décrite dans le brevet des E.U.A. N° 3.845.043.

On préfère pour rimino-éthérification et l'alcoolyse ultérieure des imino-halogénures un alcool aliphatique primaire ß-substituä en C4-CI2, un 1,3-diol aliphatique en C3-C15 ou un 1,2-diol aliphatique en C2-C12-

Les alcools aliphatiques primaires P-substitués appropriés sont les composés de formule

Rx

Ry dans laquelle chacun de Rx et Ry est un groupement alkyle tel que l'alcool aliphatique primaire ß-substitu6 comporte de 4 à environ 12 atomes de carbone, ou bien Rx et Ry sont pris avec l'atome de carbone auquel ils sont liés et forment un groupement cycloalkyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone. Des exemples de tels alcools sont l'isobutanol, le 2-méthylbutanol, le 2-éthylbutanol, le 2-éthylhexa-nol, l'hydroxyméthylcyclopentane, l'hydroxymèthylcyclohexane, le

2-n-butyloctanol, le 2-n-propylhexanol et les alcools similaires. Des 1,2- ou 1,3-diols appropriés sont ceux de formules

Re Rf \ /

HOCH —CHOH et HOCH—C—CHOH Il II

Rc Rd Rw Rz dans lesquelles Rc et Rd sont des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle de sorte que le 1,2-diol a de 2 à 12 atomes de carbone et où Rw et Rz sont chacun des atomes d'hydrogène, ou des groupements méthyle ou éthyle, et chacun de Re et Rf est un atome d'hydrogène ou un groupement hydrocarboné de sorte que le 1,3-diol a de 3 à 15 atomes de carbone. Des exemples des 1,2-diols sont le 1,2-propylèneglycol, le 2,3-butanediol, le 1,2-butanediol, le 3,4-pentane-diol et le 3,4-hexanediol. Des exemples des 1,3-diols sont le 1 3-pro-panediol, le 1,3-butanediol, le 1,3-pentanediol, le 2,2-diméthyl-l,3-propanediol, le 2,2-diéthyl- 1,3-propanediol, le 2,4-pentanediol et le 2,2-diphényl-l,3-propanediol. Les alcools ou diols nettement préférés pour la coupure des imino-halogénures des présents procédés sont l'isobutanol, le 1,2-propanediol et le 1,3-propanediol.

On utilise un excès de l'alcool ou du diol pour la coupure des imino-halogénures obtenus dans les procédés de la présente invention. La quantité d'alcool ou de diol en excès n'est pas déterminante. Quand on utilise les 1,2- ou 1,3-diols susmentionnés, un excès de 2 à 3 fois suffira. Quand on utilise un alcool aliphatique primaire ß-disubstitué, on utilisera généralement un excès d'environ 3 à 6 fois. Evidemment, des quantités plus importantes de l'alcool ou du diol peuvent être utilisées sans modifier le cours de la réaction. On utilise souvent un excès de 10 à 15 fois de l'alcool ou du diol préféré. En général, on préfère un excès de 3 à 15 fois de l'alcool ou du diol. Quand on utilise des alcools aliphatiques autres que ceux mentionnés précédemment comme étant préférés pour couper les imino-halogénures du présent procédé, on utilisera typiquement des excès importants, d'environ 10 à 100 fois.

Généralement, l'alcool ou le diol est simplement ajouté au mélange réactionnel d'halogénation dans lequel on a préparé l'imi-no-halogénure selon le procédé de la présente invention.

L'alcoolyse de l'imino-halogénure (par l'intermédiaire de la formation d'un imino-éther) se fait par catalyse acide. Le mélange réactionnel est pour lui-même généralement suffisamment acide pour que l'alcoolyse se produise par addition d'alcool ou de diol sans addition d'acide au mélange réactionnel. Cependant, pour améliorer la vitesse d'alcoolyse et donc la vitesse de formation de l'ester nucléaire, on acidifie de préférence le mélange réactionnel avec, par exemple, de l'acide chlorhydrique après avoir ajouté l'alcool ou le diol au mélange réactionnel. Ceci peut être effectué simplement en faisant barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel pendant une courte période de temps. On peut cependant utiliser d'autres acides, organiques et minéraux. Typiquement, on ajoute au moins environ 1 équivalent d'acide chlorhydrique au mélange réactionnel pour promouvoir la formation de l'ester nucléaire.

Les esters nucléaires obtenus peuvent souvent être isolés sous forme de leurs chlorhydrates cristallins, simplement en filtrant le produit cristallisé du mélange réactionnel. Les esters nucléaires non cristallins produits selon le présent mode opératoire peuvent être isolés du mélange réactionnel en utilisant des techniques de laboratoire classiques. Ou bien, on peut faire réagir (acyler) les esters nucléaires en solution, sans les isoler. L'acylation des esters nucléaires par utilisation de techniques de laboratoire bien connues donnent des esters de 7-acylaminocéphalosporines qui peuvent être déestéri-fiés pour donner des antibiotiques connus ou bien qui peuvent être utilisés comme intermédiaires pour d'autres modifications chimiques.

Les esters nucléaires de 3-halocêphems sont des composés connus. Ils peuvent être acylés en utilisant des techniques d'acyla-tion classiques et déestérifiés ensuite pour obtenir des composés antibiotiques connus. Est particulièrement importante l'utilité de ces esters nucléaires intermédiaires dans la préparation de l'acide 7-(D-

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2-phênyl-2-amino)acêtamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylique, un antibiotique relativement nouveau et important sur le plan clinique.

On peut préparer un chlorhydrate d'ester d'acide 7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylique de formule

HCI-HaN-t—• | (XIX)

i—(!i i-CI

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•

I

COOR

a) en exécutant le procédé selon l'invention décrit ci-dessus, pour obtenir l'imino-chlorure;

b) en ajoutant au moins 3, de préférence jusqu'à 15 équivalents d'un alcool aliphatique en Ci à C15, par exemple d'isobutanol, de 1,3-propanediol ou de 1,2-propanediol, au mélange réactionnel une fois terminée la formation de l'imino-chlorure de 3-chloro-3-céphem; et c) en acidifiant le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique.

Un solvant organique inerte nettement préféré est le chlorure de méthylène.

Les substrats préférés sulfoxydes de 3-hydroxy-3-céphem sont ceux portant les groupements carboxamido classiques des pénicillines et des céphalosporines en position C-7. Un groupe particulièrement préféré de sulfoxydes de 3-hydroxy-3-céphem sont ceux portant un groupement acylamino de formule

R°—(Q)m—CQ,Q2CONH —

où R° est un groupement 2-thiényle, phényle ou phényle substitué, Q est un atome d'oxygène, m vaut 1 ou 0 et Qj et Q2 sont des atomes d'hydrogène. On préfère nettement pour des raisons économiques et non nécessairement pour leur réactivité les substituants en C-7 phé-nylacétamido, phénoxyacétamido et 2-thiénylacétamido. De même, le groupement 4-nitrobenzyle est un groupement protecteur préféré pour le groupement carboxy dans le mode de réalisation préféré du présent procédé en raison de la nature cristalline du chlorhydrate obtenu et donc de la facilité de séparation d'un ester nucléaire de pureté élevée.

Les exemples suivants sont donnés pour mieux illustrer la présente invention. Il est entendu que cette invention n'est pas limitée par l'un quelconque de ces exemples. Dans les exemples et préparations suivants, les spectres de résonance magnétique nucléaire sont abrégés en RMN. Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont obtenus sur un spectromètre Varian Associates T-60 en utilisant le têtraméthylsilane comme étalon de référence. Les déplacements chimiques sont exprimés en 8 par parties par million (ppm) et les constantes de couplage (J) sont exprimées en Hz.

Exemple 1

7-phénylacétamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle

On fait barboter du chlore dans une solution de 2,89 ml (11 mmol) de phosphite de triphényle dans 50 ml de chlorure de méthylène à —15; C jusqu'à persistance de la couleur jaune indiquant un excès de chlore. Puis on élimine la couleur par addition de 2 gouttes de phosphite de triphényle. A la solution résultante du réactif phosphite de triphényle/chlore, on ajoute 4,54 g (10 mmol) de 7-phényl-acétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et, goutte à goutte en 40 minutes, une solution de 0,89 ml (11 mmol) de pyridine dans 8 ml de chlorure de méthylène. Pendant l'addition de la solution de pyridine, on maintient la température du mélange réactionnel à une valeur de —15 à — 10e C. Puis on agite le mélange réactionnel à une température de —15 à — 10e C pendant 60 minutes supplémentaires, après quoi on enlève le mélange réactionnel du bain de refroidissement. Puis on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré au mélange pour effectuer l'hydrolyse de la petite quantité

d'imino-chlorure qui s'est formée. Après agitation du mélange réactionnel pendant 30 minutes à la température ambiante, on dilue le mélange avec 100 ml d'éthanol 3 A, on l'agite pendant 15 minutes, puis on le filtre, ce qui donne 2,67 g (54,7%) du produit cité en titre sous forme de cristaux blancs; p.f. 214° C avec décomposition. On obtient une seconde récolte du produit cité en titre en concentrant le filtrat sous pression réduite en un volume d'environ 50 ml. On isole 1,52 g supplémentaire (31,1%) du produit cité en titre. Rendement total: 85,8%.

RMN (DMSO d-6) 8 3,62 (s, 2), 3,94 (ABq, 2, J= 18 Hz), 5,3 (d, 1, J = 5 Hz), 5,52 (s, 2), 5,82 (q, 1, J = 5 et 8 Hz) et 7,2-8,4 (H aromatiques).

Analyse pour C22H18N306SC1:

Calculé: C 54,16 H 3,72 N 8,61 Cl 7,27 S 6,57%

Trouvé: C 53,91 H 3,92 N 8,44 Cl 7,27 S 6,55%

Exemple 2

7-phénoxyacétamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle

En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, on prépare le produit cinétique phosphite de triphényle/chlore à partir de 6,31 ml de phosphite de triphényle et de chlore dans 45 ml de chlorure de méthylène à —15° C. A cette solution à une température de —15 à — 10e C, on ajoute 5,24 g (10 mmol) de 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et on l'introduit dans le mélange réactionnel en lavant avec 5 ml de chlorure de méthylène. Puis on ajoute goutte à goutte à la solution en 30 minutes 1,01 ml (12,5 mmol) de pyridine dans 8 ml de chlorure de méthylène. Après agitation du mélange réactionnel pendant 2 heures à —10° C, on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après 30 minutes supplémentaires d'agitation, on lave le mélange réactionnel avec trois portions de 100 ml d'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide jusqu'à une huile que l'on cristallise ensuite dans 100 ml d'éthanol 2B, ce qui donne 4,19 g (83,2%) du produit cité en titre; p.f. 142,5-146° C.

RMN (CDClj) 8 1,7 (ABq, 2, J = 18 Hz), 4,60 (s, 2), 5,12 (d, 1, J = 5 Hz), 5,4 (s, 2), 5,91 (q, 1, J = 5 et 9 Hz), et 6,8-8,4 (H aromatiques).

Analyse pour C22Hj8N307SCl:

Calculé: C 52,44 H 3,60 N 8,34 S 6,36 Cl 7,04%

Trouvé: C 52,67 H 3,73 N8,12 S 6,15 Cl 6,95%

Exemple 3

7-phénoxyacétamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitro-benzyle en utilisant le complexe phosphite de tri(o-tolyle)/chlore

On fait barboter du chlore gazeux dans une solution de 3,91 g (10 mmol) de phosphite de tri(o-tolyle) dans 45 ml de chlorure de méthylène à —10° C jusqu'à persistance d'une couleur jaune. Puis on fait disparaître la couleur par addition d'environ 0,5 mmol du phosphite. A la solution résultante à —10° C, on ajoute 5,4 g (10 mmol) de 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxy-late de 4'-nitrobenzyle qu'on lave dans la solution avec 5 ml de chlorure de méthylène. Puis on ajoute 1,01 ml (12,5 mmol) de pyridine. Après avoir laissé le mélange réactionnel sous agitation pendant 90 minutes à —10° C, on ajoute au mélange réactionnel 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après agitation pendant 30 minutes supplémentaires, on lave le mélange réactionnel successivement avec deux portions de 25 ml d'eau et 25 ml d'une solution diluée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide jusqu'à une huile qui cristallise dans 50 ml d'éthanol 2B en donnant 3,35 g (66,5%) du produit cité en titre. Un spectre RMN du produit est identique à celui du produit obtenu dans l'Exemple 2.

Exemple 4

7-phénoxyacétamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle

(A) Chloration sans base. On prépare une solution du réactif phosphite de triphényle/chlore comme décrit dans l'Exemple 1 ci-

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dessus à partir de 2,89 ml de phosphite de triphényle dans le chlorure de méthylène à —10° C. A cette solution, on ajoute 4,86 g (10 mmol) de 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxy-late de 4'-nitrobenzyle. On agite le mélange réactionnel à — 10° C pendant 2 heures. Une Chromatographie sur couche mince comparative montre que la chloration après environ 2 heures est terminée à environ 50%; on note également la présence d'un peu d'imino-chlo-rure.

(B) 2,6-lutidine. Au mélange réactionnel décrit dans le paragraphe (A) ci-dessus, on ajoute 1,2 ml (10,5 mmol) de 2,6-lutidine.

Après agitation du mélange réactionnel à —10° C pendant 60 minutes, on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Puis on enlève le mélange réactionnel du bain de refroidissement et on l'agite 30 minutes supplémentaires, après quoi on le lave successivement avec deux portions de 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution diluée de chlorure de sodium. Puis on sèche le mélange réactionnel sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide jusqu'à une huile qui cristallise dans 75 ml d'éthanol 2B en donnant 3,83 g (76%) du produit cité en titre; p.f. 124-126° C.

Exemple 5

Chlorhydrate du 7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle

(A) Chlorure de méthylène, pyridine

On fait barboter du chlore gazeux dans une solution de 6,31 ml (25 mmol) de phosphite de triphényle dans 45 ml de chlorure de méthylène à —10° C jusqu'à persistance de la couleur jaune de l'excès de chlore. Puis on chasse la couleurpar addition de plusieurs gouttes de phosphite de triphényle. A cette solution de réactif phosphite de triphényle/chlore à —15° C, on ajoute 4,86 g (10 mmol) de 7-acéta-mido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. Puis on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel en 40 minutes 2,02 ml (12,5 mmol) de pyridine dans 8 ml de chlorure de méthylène. Après agitation du mélange réactionnel pendant 30 minutes à —10° C, on ajoute 9,25 ml (100 mmol) d'isobutanol. Puis on chasse le mélange réactionnel du bain de glace et on le traite par du gaz chlorhydrique pendant environ 30 secondes. Bien que le produit commence à cristalliser au bout de 5 minutes, on agite le mélange réactionnel à environ 20° C pendant 2 heures puis on le filtre, ce qui donne 3,33 g (82%) du chlorhydrate de l'ester nucléaire cité en titre; p.f. 181° C avec décomposition.

RMN (DMSO d-6) 5 4,06 (s large, 2), 5,33 (q, 2, J=4,5 Hz, H du ß-lactame), 5,5 (s, 2), 7,8-8,3 (H aromatiques) et environ 8,6 (s très large, — NHjT).

(B) 1,2-dichloroéthane, pyridine

On suit le même mode opératoire que dans l'Exemple 35 (A) ci-dessus mais on remplace le chlorure de méthylène par le 1,2-dichloroéthane comme solvant. On isole un total de 3,10 g (76,4%) du produit cité en titre.

(C) Chlorure de méthylène, quinoléine

On suit le même mode opératoire que dans le paragraphe (A) ci-dessus mais on remplace la pyridine par de la quinoléine. On isole un total de 3,2 g (79,8%) du produit cité en titre; p.f. 181° C avec décomposition.

(D) Chlorure de méthylène, isoquinoléine

On suit le même mode opératoire que dans le paragraphe (A) ci-dessus, mais on utilise de l'isoquinoléine à la place de la pyridine. Le mélange réactionnel est nettement plus foncé que dans les expériences précédentes. On isole un total de 2,29 g (56,4%) du produit cité en titre; p.f. 181° C avec décomposition.

(E) Chlorure de méthylène, N,N-diméthylaniline

On suit le même mode opératoire que dans le paragraphe (A) ci-dessus mais on utilise de la N,N-diméthylaniline à la place de la pyridine. On isole un total de 0,91 g (22,4%) du produit cité en titre; p.f. 182° C avec décomposition.

(F) Acétonitrile, pyridine

On fait barboter du chlore gazeux dans un mélange de 7,9 ml (30 mmol) de phosphite de triphényle dans 45 ml d'acétonitrile à

— 10e C. Comme le mélange se solidifie, on le laisse se réchauffer à 10' C où le mélange réactionnel se liquéfie à nouveau. On poursuit l'addition de chlore gazeux jusqu'à persistance d'une couleur jaune dans le mélange. Puis on ajoute 0,1 ml de phosphite de triphényle pour décolorer la solution (environ 30,4 mmol du composé cinétique phosphite de triphényle/chlore sont formées). A cette solution, on ajoute 5,4 g (10 mmol) de 7-phênoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. Puis on ajoute goutte à goutte en 30 minutes 2,42 ml (30 mmol) de pyridine dans 8 ml d'acétonitrile, la température du mélange réactionnel étant de 0 à 10° C. Après agitation du mélange réactionnel pendant 1 heure, on enlève le bain de refroidissement et on laisse le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 90 minutes. Puis on ajoute 9,25 ml (100 mmol) d'isobutanol. Après 90 minutes à la température ambiante, on filtre le mélange réactionnel et l'on obtient 0,95 g (23,4%) du chlorhydrate cité en titre; p.f. 186° C avec décomposition.

(G) A partir du 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle

On prépare une solution du composé cinétique phosphite de triphényle/chlore selon le mode opératoire décrit dans le paragraphe 5 (A) ci-dessus en utilisant du chlore et 2,89 ml (11 mmol) de phosphite de triphényle dans 45 ml de chlorure de méthylène. A cette solution, on ajoute 2,3 g (5 mmol) de 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. Puis on ajoute goutte à goutte en agitant à une température de —15 à —10° C, en 15 minutes, une solution de 0,89 ml (11 mmol) de pyridine et de 5 ml de chlorure de méthylène. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant une heure et demie à une température de —15 à —10° C, on enlève le bain de refroidissement et on ajoute 6 ml (64,8 mmol) d'isobutanol. Pendant que l'on agite le mélange durant l'heure suivante, ce mélange se réchauffant à 23° C, le produit cristallise. La fil-tration du mélange donne 1,59 g (78,3%) du chlorhydrate cité en titre sous forme de cristaux blancs; p.f. 188° C avec décomposition.

(H) En utilisant le complexe cinétique phosphite de tri(o-toly-le)/chlore

On fait barboter du chlore gazeux dans une solution de 9,24 g (26 mmol) de phosphite de tri(o-tolyle) dans 45 ml de chlorure de méthylène à —10° C jusqu'à persistance d'une couleur jaune. Puis on ajoute environ 0,5 mol de phosphite au mélange pour consommer l'excès de chlore. A la solution, on ajoute 5,44 g (10 mol) de 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitro-benzyle qu'on introduit dans le mélange réactionnel par lavage avec 5 ml de chlorure de méthylène. Puis on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel à —10° C en 30 minutes une solution de 2,58 ml (32 mmol) de pyridine dans 8 ml de chlorure de méthylène. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 30 minutes à —10° C, on ajoute 9,25 ml (100 mol) d'isobutanol. Puis on enlève le mélange réactionnel du bain de glace et l'on fait barboter du gaz chlorhydrique pendant environ 60 secondes. Puis on laisse le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 90 minutes, après quoi on le filtre, ce qui donne 3,31 g (81,5%) du chlorhydrate cité en titre; p.f. 183° C avec décomposition.

Exemple 6

7- ( 1-chlor o-2-phénoxyéthylidène ) imino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle

On suit le même mode opératoire que dans l'Exemple 5 (A) mais au lieu d'ajouter de l'isobutanol au mélange réactionnel, on ajoute 4,2 ml d'oxyde de propylène. Puis, on laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 15 minutes à 0° C. On lave ensuite le mélange réactionnel avec 50 ml d'eau glacée, puis on le sèche sur du chlorure de calcium dihydraté. L'évaporation sous vide de la solution séchée donne 21 g d'un sirop de couleur foncée. L'addition d'éther diéthyli-que (contenant quelques gouttes d'oxyde de propylène) au résidu fait déposer une petite quantité de goudron. Puis, on ajoute au mélange 5 ml de chlorure de méthylène et on décante la solution résultante d'environ 1 g de goudron noir. L'évaporation sous vide de la

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solution donne un sirop que l'on triture sous 50 ml d'un mélange 1:1 d'éther et d'hexane que l'on décante trois fois, ce qui donne un semi-solide qui, après conservation au réfrigérateur pendant plusieurs jours, est trituré sous de l'éther pour obtenir 1,08 g d'un solide identifié par RMN comme étant le 7-phénoxyacétamido-3-chloro-3-cèphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. L'évaporation du filtrat sous vide donne une mousse que l'on dissout dans quelques millilitres de chlorure de méthylène. On dilue la solution résultante avec un peu d'éther puis avec environ 50 ml d'alcool 2B (contenant quelques gouttes d'oxyde de propylène). L'imino-chlorure cité en titre (0,24 g) cristallise de la solution et a un point de fusion de 97-98° C. La structure de ce produit est confirmée par son spectre RMN.

RMN (CDCI3, pyridine d-5) 5 3,56 (ABq, 2, J = 18 Hz), 4,8 (s, 2), 5,03 (d, 1, J=5 Hz), 5,3 (s, 2), 5,53 (d, 1, J = 5 Hz) et 6,9-8,3 (H aromatiques).

Exemple 7

Chlorhydrate du 7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle

(A) On prépare une solution d'environ 25,5 mmol du composé phosphite de triphényle/chlore en faisant barboter du chlore gazeux dans une solution de 6,31 ml (24 mmol) de phosphite de triphényle dans 45 ml de chlorure de méthylène à —10° C jusqu'à mise en évidence d'un excès de chlore. On ajoute du posphite de triphényle supplémentaire (environ 1,5 mmol) pour éliminer la couleur jaune. A cette solution, on ajoute 5,24 g (10 mmol) de 7-phénoxyacétamido-

3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle qu'on introduit dans le mélange réactionnel par lavage avec 5 ml supplémentaires de chlorure de méthylène. Puis on ajoute goutte à goutte en

40 minutes une solution de 2,02 ml de pyridine dans 8 ml de chlorure de méthylène. On maintient la température du mélange réactionnel à une valeur de —10° à —15° C. Après agitation du mélange réactionnel pendant 25 minutes à cette même température, on ajoute au mélange réactionnel 9,25 ml d'isobutanol (100 mmol). Immédiatement après, on enlève le mélange réactionnel du bain de refroidissement et on fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange pendant environ 30 secondes. Puis on ensemence le mélange réactionnel et on le laisse sous agitation à 20° C pendant environ 2 heures. La filtration donne 3,49 g (86%) du chlorhydrate cité en titre sous forme de cristaux blancs; p.f. 179-180° C avec décomposition.

(B) On suit essentiellement le même mode opératoire que décrit dans le paragraphe (A) ci-dessus mais on utilise 3,61 ml de 1,3-propanediol à la place de l'isobutanol. On isole un total de 3,25 g (80%) du produit cité en titre; p.f. 182° C avec décomposition.

Exemples 8-20

En suivant le mode opératoire expérimental général de l'Exemple 1, on effectue les transformations suivantes en utilisant les composés d'halogénation obtenus à partir du phosphite de triaryle et de l'halogène indiqué.

Exempt" 8

7-phénylacétamido-3-chloro-3~céphem-4-carboxylate de 2',2',2'-trichloroéthyle à partir du 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-

4-carboxylate de 2',2',2'-trichloroêthyle; phosphite de triphényle/ chlore.

Exemple 9

7-formamido-3-bromo-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle à partir du 7-formamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle; phosphite de triphényle/brome.

Exemple 10

7-acétamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de t-butyle à partir du 7-acétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de t-butyle; phosphite de tri(4-méthoxyphényle)/chlore.

Exemple 11

7-benzamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-méthoxy-benzyle à partir du 7-benzamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-méthoxybenzyle; phosphite de tri(o-tolyle)/chlore.

Exemple 12

7-phénoxyacétamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 2-io-doéthyle à partir du 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 2-iodoéthyle; phosphite de triphényle/chlore.

Exemple 13

7-méthoxy-7-phénylacêtamido-3-bromo-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle à partir du 7-méthoxy-7-phénylacêtamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle; phosphite de triphényle/brome.

Exemple 14

7-(2-phénylpropionamido)-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-chlorophénacyle à partir du 7-(2-phényl-propionamido)-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-chlorophénacyle; phosphite de tri(4-éthylphènyle)/chlore.

Exemple 15

7-méthoxy-7-(2-thiényl)acétamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de benzyle à partir du 7-méthoxy-7-(2-thiényl)acétami-do-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de benzyle; phosphite de triphényle/chlore.

Exemple 16

7-(5-tétrazolyl)acétamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle à partir du 7-(5-tétrazolyl)acêtamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle; phosphite de tri(2-éthoxy-phényle)/chlore.

Exemple 17

7-[2-t-butoxycarbonylamino-2-phénylacétamido]-3-bromo-3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle à partir du 7-[2-t-butoxycarbonylamino-2-phénylacétamido]-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle; phosphite de tri(p-propyl-phényle)/brome.

Exemple 18

7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phénylacétamido]r3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle à partir du 7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylammo)-2-phényIacétamido]-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle; phosphite de triphényle/ chlore.

Exemple 19

7-[2-chloroacétamidothiazol-5-ylacétamido]-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle à partir du 7-[2-chloroacétamido-thiazol-5-ylacétamido]-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-ni-trobenzyle; phosphite de tri(o-tolyle)/chlore.

Exemple 20

7-chloroacétamido-3-bromo-3-céphem-4-carboxylate de 2',2',2'-trichloroéthyle à partir du 7-chloroacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 2',2',2'-trichloroéthyle; phosphite de triphényle/brome.

Exemples 21-29

En suivant le mode opératoire expérimental de l'Exemple 5 (A), on prépare le chlorhydrate du 7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle à partir des 3-hydroxycéphems indiqués ci-dessous en utilisant l'agent de chloration dérivé du chlore et du phosphite de triaryle indiqué.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

652 405

Exemple 21

7-formamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitroben-zyle; phosphite de triphényle.

Exemple 22

7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-ni-trobenzyle; phosphite de tri(o-tolyle).

Exemple 23

7-(2-thiênylacétamido)-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle; phosphite de triphényle.

Exemple 24

7-phênoxyacétamido-3-hydroxy-3-cêphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle; phosphite de triphényle.

Exemple 25

7-benzamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitroben-zyle; phosphite de triphényle.

Exemple 26

7-phênylthioacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle; phosphite de tri(o-tolyle).

Exemple 27

7-[2-(t-butoxycarbonylamino)-2-phénylacétamido]-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle; phosphite de triphényle.

Exemple 28

7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle; phosphite de tri(p-méthoxyphényle).

Exemple 29

7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle; phosphite de tri(p-tolyle).

Exemples 30-37

En suivant le mode opératoire général de l'Exemple 5 (A), on effectue les transformations suivantes en utilisant le composé d'halogénation dérivé du chlore ou du brome et du phosphite de triaryle indiqué.

Exemple 30

7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de t-butyle à partir du 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de t-butyle; phosphite de triphényle.

Exemple 31

7-méthoxy-7-ammo-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-ni-trobenzyle à partir du 7-méthoxy-7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle; phosphite de triphényle.

Exemple 32

7-amino-3-bromo-3-céphem-4-carboxylate de 2',2',2'-trichloro-éthyle à partir du 7-acétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 2',2',2'-trichloroéthyle; phosphite de tri-o-tolyle.

Exemple 33

7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de benzyle à partir du 7-(4-chlorophénoxyacêtamido)-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de benzyle; phosphite de tri(p-éthoxyphényle).

Exemple 34

7-méthoxy-7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxyIate de benzhy-dryle à partir du 7-méthoxy-7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle; phosphite de triphényle.

Exemple 35

7-ammo-3-bromo-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle à partir du 7-(3-nitrobenzamido)-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle; phosphite de triphényle.

Exemple 36

7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-méthoxybenzyle à partir du 7-[2-formyloxy-2-phénylacétamido]-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-méthoxybenzyle; phosphite de tri(m-tolyle).

Exemple 37

7-amino-3-bromo-3-céphem-4-carboxyIate de 4'-nitrobenzyle à partir du 7-(2-thiénylacétamido)-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle; phosphite de triphényle.

Exemples 38-45

En suivant le mode opératoire général de l'Exemple 6, on effectue les transformations des composés suivants, en utilisant un agent d'halogénation dérivé du chlore ou du brome et du phosphite de triaryle indiqué.

Exemple 38

7-méthoxy-7-(a-chlorobenzylidène)imino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle à partir du 7-méthoxy-7-benzamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle; phosphite de triphényle.

Exemple 39

7-(l-chloro-2-phénylcthylidène)imino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de benzyle à partir du 7-phényiacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de benzyle; phosphite de tri(o-tolyle).

Exemple 40

7-Jl-chloro-2-(2-thiényléthylidène)imino]-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 2',2',2'-trichloroéthyle à partir du 7-(2-thiénylacéta-mido)-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 2',2',2'-trichloroéthyle; phosphite de triphényle.

Exemple 41

7-(l-chloroêthylidène)imino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-méthoxybenzyle à partir du 7-acétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-méthoxybenzyle; phosphite de triphényle.

Exemple 42

7-( 1 -bromo-2-phénoxyéthylidène)imino-3-bromo-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle à partir du 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle; phosphite de triphényle.

Exemple 43

7-(l-chloro-2-chloroacétoxy-2-phényléthylidène)imino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de t-butyle à partir du 7-(2-chloroacétoxy-2-phénylacétamido)-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de t-butyle ; phosphite de tri(o-méthoxyphényle).

Exemple 44

7-(4-chloro-a-chlorobenzylidéne)imino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle à partir du 7-(4-ehorobenzamido)-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle; phosphite de triphényle.

Exemple 45

7-(l-bromo-2-phényléthylidène)imino-3-bromo-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle à partir du 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle; phosphite de triphényle.

12

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

652 405

Exemple 46

7-phénoxyacétamido-3-bromo-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle; phosphite de triphényle/brome.

A une solution de 2,30 ml (45 mmol) de brome dans 90 ml de 5 chlorure de méthylène à —70 C, on ajoute 12,22 ml (46,6 mmol) de phosphite de triphényle pour enlever la couleur du brome. A cette solution, on ajoute 10,6 g (20 mmol) de 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-cêphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle qu'on introduit dans le mélange réactionnel par lavage avec 10 ml de chlorure de méthylène. On réchauffe le mélange à une température de —35 à — 30" C et on ajoute goutte à goutte en 35 minutes une solution de 3,64 ml (45 mmol) de pyridine dans 16 ml de chlorure de méthylène. Après 4 heures, on ajoute au mélange réactionnel 50 ml d'eau glacée. On agite la solution résultante pendant une demi-heure. On note l'apparition de trois couches. On lave la couche moyenne qui est la couche de chlorure de méthylène avec 50 ml d'eau et de saumure et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant sous vide jusqu'à 29,7 g. L'addition de 150 ml de méthanol induit la cristallisation du produit cité en titre; 3,78 g (séché); p.f. 139-139° C.

RMN (DMSO d-6) 5 4,0 (ABq, C2-H), 4,65 (s, 2, CH2 de la chaîne latérale), 5,28 (d, 1, J=5 Hz), 5,47 (s, 2, CH2 de l'ester), 5,8 (q, 1, J = 5 Hz et 8 Hz) et 6,9-8,4 (H aromatiques).

Exemple 47

Chlorhydrate du 7-amino-3-chloro-3-cêphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle, en utilisant le complexe cinétique phosphite de tri(p-chlorophényle)/chlore.

A 10,34 g de phosphite de tri(p-chlorophényle) et 0,53 ml (6,5 mmol) de pyridine dans 50 ml de chlorure de méthylène à — 70° C, on ajoute du chlore dans 15 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 0,52 ml d'amylène'pour consommer l'excès de chlore. A la solution résultante du complexe phosphite de tri(p-chlorophény-le)/chlore, on ajoute 5,28 g de 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle en utilisant 10 ml de chlorure de méthylène pour introduire le substrat par lavage dans le mélange réactionnel. Puis on ajoute goutte à goutte en 33 minutes 1,57 ml (19,5 mmol) de pyridine dans 9 ml de chlorure de méthylène. Après 2 heures, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 2° C. On ajoute 6,94 ml d'isobutanol et on fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange pendant 2 minutes. On évapore le mélange sous vide jusqu'à un sirop auquel on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle. On triture la gomme avec environ 100 ml de méthanol. On filtre un solide blanc, le phosphate de tri(p-chlorophényle). On évapore le filtrat sous vide à siccité. Au résidu, on ajoute 15 ml d'un mélange 1:1 de toluène et d'acétate d'éthyle et juste suffisamment de méthanol pour dissoudre le résidu gommeux. Par repos pendant environ 5 minutes, 0,97 g du produit cité en titre cristallise sous la forme d'un solide blanc; p.f. 184-186° C avec décomposition.

R

Claims

652 405 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule -vi:i ! ✓ \/n i COOR caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule R R: Ra (VI) s ' \./ (VIII) \:i î Ra (VII) COOR caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule R q r1 /\ >PJ- (VII) \)H COOR I COOR avec 1,0 à 1,3 équivalent d'un complexe phosphite de triaryle/halo-gène de formule avec un complexe phosphite de triphényle/chlore.

1 (XIX)

/V>\

o

\w/

(in)

P-Clz et a) a un signal de résonance magnétique nucléaire 31p dans le chlorure de méthylène à —3,7 ppm par rapport à celui de l'acide phosphorique;

b) a, dans le chlorure de méthylène, un spectre infrarouge qui présente les absorptions caractéristiques suivantes: 1120-1190 (très fort), 1070 (très fort), 1035 (fort), 1010 (très fort), 990 (très fort), 640 (moyen), 625 (moyen), 580 (faible), 510 (fort) et 465 (faible);

c) réagit avec l'eau en donnant de l'acide chlorhydrique et du phosphate de triphényle; et d) réagit avec le n-butanol en donnant de l'acide chlorhydrique, du chlorure de n-butyle et du phosphate de triphényle.

Des efforts de recherche importants dans le domaine des antibiotiques de type céphalosporine ont donné un certain nombre de déri-30 vés de céphalosporine importants sur le plan clinique. L'un des développements les plus récents dans ce domaine a été la découverte de dérivés céphems substitués directement par un atome d'halogène en position C-3. Un certain nombre de 3-halo-3-céphems ont été décrits dans les brevets des E.U.A. N° 3.925.372, 4.064.343 et 3.962.227. Ces 35 composés antibiotiques puissants sont préparés par halogénation des 3-hydroxy-3-céphems correspondants. L'halogénation des 3-hy-droxy-3-céphems pour obtenir les 3-chloro et 3-bromo-3-céphems a typiquement été effectuée par réaction des dérivés 3-hydroxy-3-céphems avec des agents de bromation ou de chloration comprenant 40 le phosgène, le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle et les halogénures de phosphore comme le trichlo-rure de phosphore et le tribromure de phosphore, généralement en présence de diméthylformamide.

En outre, dans la préparation des antibiotiques semi-synthéti-45 ques de type pénicilline et céphalosporine, la plupart des modifications chimiques sont préalablement effectuées sur des substrats de type ß-lactame portant des groupements acylamino en position C-6 ou C-7 qui sont stables dans les conditions du procédé mais qui ne sont pas préférés pour une activité antibiotique maximale. Ainsi, 50 une étape du procédé, commune à la production de la plupart si ce n'est la totalité des pénicillines et céphalosporines connues importantes sur le plan clinique, est la coupure du groupement acylamino en C-6 ou C-7 pour donner les composés amino en C-6 ou C-7 correspondants que l'on peut réacyler si on le désire. Il n'est pas dou-55 teux que le procédé le plus largement utilisé pour couper les chaînes latérales acylamino des pénicillines et des céphalosporines est celui dans lequel le dérivé à groupement acylamino en C-6 ou C-7 est d'abord transformé en imino-halogénure correspondant puis en imi-no-éther qui, par hydrolyse acide ou alcoolyse, donne les dérivés dits 60 «nucléaires» (c'est-à-dire ayant un groupement amino en position C-6 ou C-7). Ce procédé général et des améliorations ont été décrits dans un certain nombre de brevets des E.U.A. comprenant les numéros 3.549.628, 3.575.970, 3.697.515, 3.845.043 et 3.868.368.

Un certain nombre d'halogénures d'acide, en particulier les chlo-65 rures d'acide, dérivés du phosphore, du carbone et du soufre ou de leurs acides oxygénés, ont été décrits comme utiles pour préparer les imino-halogénures intermédiaires du procédé de coupure en trois étapes du groupement amido. L'oxychlorure de phosphore, le pen-

652405

1

/ \lH

35

COOR

et du chlore ou du brome, dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température inférieure à 30° C, où dans les formules précédentes

X est le chlore ou le brome;

Z est un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode ou un groupement alkyle en C]-C4 ou alcoxy en C,-C4;

R est un groupement protecteur du groupement acide carboxylique;

Rj est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy; et R2^

R.-""

est un groupement amino protégé par un groupement protecteur approprié; ou

R3 est un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique; ou

R2 et R3 pris avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un groupement de formule

0 II

avec 2,0 à 3,0 équivalents d'un complexe phosphite de triaryle/halo-gène de formule

P-Xz

(I)

qui est le produit cinétique de la réaction, dans un solvant organique 45 inerte essentiellement anhydre, de quantités équivalentes d'un phosphite de triaryle de formule

(II)

r*;

V

II

o dans laquelle R4 est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un acide dicarboxylique; pourvu que, quand R2 et R3 sont substitués par des groupements amino, hydroxy ou carboxy, ces groupements soient d'abord protégés par un groupement protecteur approprié.

1

COOR

caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule qui est le produit cinétique de la réaction, dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre, de quantités équivalentes d'un phosphite de triaryle de formule

30

0 Ri A 11 = /\

R7C-NH—T—

(X)

\

\w/'

-0

(II)

(f

2. Procédé selon la revendication 1, pour préparer un composé de formule et de chlore ou de brome, en présence de 1,0 à 1,2 équivalent d'une amine tertiaire par équivalent de composé d'halogénation utilisé, 55 dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre, à une température inférieure à 30° C, où dans les formules précédentes

X est le chlore ou le brome;

Z est un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode ou un groupement alkyle en CrC4 ou alcoxy en Cj-C4;

60 R est un groupement protecteur du groupement acide carboxylique;

Rj est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy; et

R7 est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique; pourvu que, quand R, est substitué par des groupements 65 amino, hydroxy ou carboxy, ces groupements soient d'abord protégés par un groupement protecteur approprié.

4. Procédé selon la revendication 3, pour préparer un dérivé imi-no-chlorure de formule

3

652 405

c'v =' A,

^~n î ✓ \/\.

COOR

(XI)

caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule

0 R c » /\

R7C-NH-

A À,

Cl

COOR

dans laquelle R a la signification donnée à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé de la revendication 3 pour obtenir l'imino-chlorure, et l'on ajoute un excès d'au moins trois fois d'un alcool aliphatique en Q-C^ et d'acide chlorhydrique au mélange réactionnel.

19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'on ajoute au mélange réactionnel au moins trois équivalents d'un alcool aliphatique primaire p-disubstitué en C4-C12, d'un 1,2-diol en C2-C12 ou d'un 1,3-diol en C3-Cls et d'acide chlorhydrique.

20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'alcool ou le diol est l'isobutanol, le 1,2-propanediol ou le 1,3-propane-diol.

21. Procédé selon l'une des revendications 1 à 20, caractérisé en 5 ce que le complexe phosphite de triphényle/chlore a la formule

I

COOR

avec 2,0 à 3,0 équivalents du complexe phosphite de triphényle/ chlore.

5. Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce qu'on utilise 2,2 à 2,4 équivalents de composé d'halogénation.

6. Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce qu'on effectue le procédé en présence de 1,0 à 1,2 équivalent d'une amine tertiaire par équivalent de composé d'halogénation.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on utilise environ 1,0 équivalent d'amine tertiaire par équivalent de composé d'halogénation.

8. Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que l'amine tertiaire a un pKb compris entre 6 et 10.

9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est le brome.

10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que Z est l'hydrogène.

11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est le chlore.

12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que le complexe phosphite de triaryle/halogène est stabilisé par une amine tertiaire.

13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'amine tertiaire a un pKb de 6 à 10.

14. Procédé selon la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce que l'amine tertiaire est la pyridine.

15. Procédé selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est un hydrocarbure aromatique ou un hydrocarbure halogéné.

16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est le chlorure de méthylène.

17. Procédé selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que le groupement acylamino en position C-7 est un groupement 2-thiénylméthylecarbonyleamino, phénoxyméthylecarbonyleamino ou benzylecarbonyleamino.

18. Procédé de préparation d'un chlorhydrate d'ester nucléaire de formule

HCl -HcN!

3. Procédé pour préparer un dérivé iminohalogénure de formule

> R7

(IX)

P-Xz

(I)

4

tachlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le phosgène, le chlorure d'oxalyle et le trichlorure de caté-chylphosphore ont, en particulier, été décrits comme réactifs appropriés de formation d'imino-halogénures. Les expériences en laboratoire ont montré que le pentachlorure de phosphore est le réactif 5 préféré pour la préparation des imino-halogénures intermédiaires.

Avant cette invention, un procédé préféré de réduction des sulfoxydes de céphalosporine était celui du brevet des E.U.A. N" 3.641.014. Selon ce procédé, on réduit les sulfoxydes de céphalosporine avec 1) l'hydrogène et un catalyseur d'hydrogénation, 2) des io cations stanneux, ferreux, cuivreux ou manganeux, 3) un dithionite, un iodure ou un ferrocyanure, 4) des composés du phosphore trivalent, 5) des halosilanes ou 6) des chlorures de chlorométhylène-iminium, où certains de ces agents réducteurs nécessitent l'utilisation d'un agent d'activation comme le chlorure d'acétyle ou le trichlorure 15 de phosphore. Par exemple, le dithionate de sodium est activé par le chlorure d'acétyle dans la réduction. Un autre procédé de réduction des sulfoxydes de céphalosporine est décrit dans le brevet des E.U.A. N° 4.044.002 qui décrit la réduction des sulfoxydes de céphalosporine par utilisation de bromures d'acyle en présence d'agents de fixa- 20 tion du brome. Plus récemment, Kukolja et Spry ont décrit la réduc-tion/chloration de sulfoxydes de 3-hydroxycéphem en utilisant le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore ou le phosgène en présence de diméthylformamide.

On a récemment découvert une nouvelle catégorie de composés 25 qui ne dérivent pas des acides oxygénés du phosphore mais de leurs esters aryliques. Plus particulièrement, on a découvert que des phos-phites de triaryle sélectionnées réagissent avec des quantités équivalentes de chlore ou de brome en donnant initialement des produits cinétiques qui, bien qu'instables sur le plan thermodynamique, peu- 30 vent être utilisés avantageusement dans la préparation de dérivés de ß-lactame. Ces nouveaux composés phosphite de triaryle/halogène sont décrits et revendiqués dans le brevet suisse N° 643.855.