CH643856A5

CH643856A5 - Procede de stabilisation d'agents d'halogenation phosphite de triaryle/halogene.

Info

Publication number: CH643856A5
Application number: CH79780A
Authority: CH
Inventors: Alpheus Jun Bingham
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-02-01
Filing date: 1980-01-31
Publication date: 1984-06-29
Also published as: GR71612B; ZM1380A1; GB2041939B; RO79330A; NO159726C; IL59268A; GB2041939A; ES488235A0; PH16214A; DK146130B; JPS6254312B2; NO800249L; BG34759A3; NO159726B; IE800188L; FI67085B; IL59268A0; FI67085C; PL221747A1; SU999976A3

Description

La présente invention concerne un procédé de stabilisation des nouveaux agents d'halogénation. Plus particulièrement, la présente 20 invention concerne un procédé de stabilisation du produit cinétique de la réaction du chlore ou du brome avec un phosphite de triaryle de formule:

(II)

<o>-

qui —

a) a un signal en résonance magnétique nucléaire 31P dans le chlorure de méthylène à —3,7 ppm par rapport à celui de l'acide phosphorique;

b) a, dans le chlorure de méthylène, un spectre d'infrarouge qui a les absorptions caractéristiques suivantes: 1120-1190 (très fort), 1070 (très fort), 1035 (fort), 1010 (très fort), 990 (très fort), 640 (moyen), 625 (moyen), 580 (faible), 510 (fort) et 465 (faible);

c) réagit avec l'eau en donnant de l'acide chlorhydrique et du phosphate de triphènyle, et d) réagit avec le n-butanol en donnant de l'acide chlorhydrique, du chlorure de n-butyle et du phosphate de triphènyle,

caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger le composé dans un solvant organique inerte avec une quantité stabilisante d'une amine tertiaire ou d'un agent complexant des chlorures.

3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'amine tertiaire a un pKb compris entre 6 et 10.

4. Procédé selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on utilise 10 à 100% en moles de l'amine tertiaire.

5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'amine tertiaire est la pyridine.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'halo-génure métallique de type acide de Lewis est le trichlorure d'aluminium, le pentachlorure d'antimoine ou le chlorure stannique.

7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est un hydrocarbure aromatique ou un hydrocarbure halogéné.

en solution dans un solvant organique inerte, par addition d'une 30 quantité stabilisante d'une amine tertiaire ou d'un agent complexant des halogénures.

L'utilisation des présentes techniques de stabilisation permet de P • C ! 2 (III) préparer et de conserver des composés d'halogénation par ailleurs instables, que l'on peut utiliser dans la préparation de 3-halo-3-35 céphems antibiotiques connus.

Spécifiquement, l'invention fournit un procédé de stabilisation de composés de formule générale :

40

:*-o

P*Xz m

dans laquelle X est le chlore ou le brome et Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle en C,-C4 ou alcoxy en C1-C4, composés qui sont les produits cinétiques de la réaction de quantités équivalentes d'un phosphite de triaryle de formule:

50

>-0

(II)

On a récemment découvert que, quand on fait réagir des phos-phites de triaryle déterminés avec le chlore ou le brome dans un

55 et du chlore ou du brome dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre, procédé qui consiste à mélanger les composés de formule (I) dans un solvant organique inerte avec une quantité stabilisante d'une amine tertiaire ou d'un agent complexant choisi parmi les halogénures métalliques de type acide de Lewis, le pentachlorure 60 de phosphore ou le brome, pourvu que, quand X est le chlore, l'agent complexant ne soit pas le brome.

Le terme halogène dans la définition de Z comprend le chlore, le brome et l'iode. L'expression alkyle en Q-C4 comprend les groupements méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, s-butyle, t-65 butyle et isopropyle. Des groupements alcoxy en Q-Q. types sont les groupements mêthoxy, éthoxy, isopropoxy, t-butoxy et n-butoxy.

Le point ( • ) dans la formule générale utilisée pour représenter les produits cinétiques est simplement utilisé pour indiquer que des

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quantités molaires équivalentes d'halogène et de phosphite de triaryle sont combinées chimiquement et d'une façon qui peut être distinguée de celle existant dans les dérivés stables au point de vue thermodynamique qui sont connus dans le domaine et qui sont typiquement représentés sans le point [par exemple (PhO)3PCl2]. La forme 5 moléculaire exacte des complexes cinétiques phosphite de triaryle/ halogène décrits ici n'a pas été établie de façon définitive; cependant, les données physico-chimiques indiquent que le produit cinétique est un produit dans lequel le centre phosphore acquiert un certain caractère cationique. Ici, les expressions composé cinétique, complexe io cinétique, complexe (composé) phosphite de triaryle/halogène,

composé d'halogénation cinétique et produit cinétique sont utilisés de façon synonyme.

Les phosphites de triaryle convenant à la préparation des composés d'halogénation cinétique comprennent le phosphite de triphé- 15 nyle, le phosphite de tri(p-méthoxyphényle), le phosphite de tri(o-chlorophényle), le phosphite de tri(p-chlorophényle), le phosphite de tri(p-tolyle), le phosphite de tri(o-tolyle), le phosphite de tri(m-bromophényle), le phosphite de tri(p-iodophênyle), le phosphite de tri(p-n-propylphényle), le phosphite de tri(p-butylphényle), le phos- 2o phite de tri(m-tolyle), le phosphite de tri(p-isopropoxyphényle), etc. On préfère le phosphite de triphènyle.

L'un quelconque d'une grande variété de solvants organiques inertes peut être utilisé comme milieu de la préparation des composés d'halogénation cinétique. Par solvant organique inerte, on 25 désigne un solvant organique qui, dans les conditions de réaction de la préparation, n'entre pas en réaction appréciable avec les réactifs ou les produits. Comme les composés d'halogénation peuvent réagir avec les composés protoniques, de tels composés comprenant l'eau, les alcools, les aminés (autres que tertiaires), les thiols, les acides or- 30 ganiques et d'autres composés protoniques similaires, doivent être exclus du milieu réactionnel.

On préfère un solvant organique aprotique essentiellement anhydre. L'expression essentiellement anhydre telle qu'utilisée dans la présente description indique que, si l'on préfère généralement les 35 solvants organiques anhydres, des traces d'eau, comme celles que l'on trouve souvent dans les solvants disponibles dans le commerce, peuvent être tolérés. Bien que les produits cinétiques décrits ici réagissent avec toute l'eau présente dans le milieu solvant, on peut facilement ajouter des quantités supplémentaires de réactifs pour com- 40 penser les pertes. On préfère utiliser des techniques de laboratoires classiques pour sécher les solvants utilisés et pour exclure l'eau des milieux réactionnels.

Les solvants appropriés comprennent les hydrocarbures, qu'ils soient aliphatiques ou aromatiques, comprenant le pentane, 45

l'hexane, l'heptane, l'octane, le cyclohexane, le cyclopentane, le benzène, le toluène, l'o-, le m- ou le p-cylène, le mésitylène, etc.; les éthers, cycliques et acycliques, comme l'éther diéthylique, l'oxyde de butyle et d'éthyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le 1,2-dimé-

thoxyéthane, etc.; les esters d'acide carboxylique, comme l'acétate d'éthyle, le formiate de méthyle, l'acétate de méthyle, l'acétate d'amyle, l'acétate de n-butyle, l'acétate de s-butyle, le propionate de méthyle, le butyrate de méthyle, etc. ; les nitriles, comme l'acétoni-trile, le propionitrile, le butyronitrile, etc.; les hydrocarbures halogé-nés, tant aromatiques qu'aliphatiques, comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le 1,2-dichloro-éthane (dichlorure d'éthylène), le 1,1,2-trichloroéthane, le 1,1-dibro-mo-2-chloroéthane, le 2-chloropropane, le 1-chlorobutane, le chlo-robenzène, le fluorobenzène, l'o-, le m- ou le p-chlorotoluène, l'o-, le m- ou le p-bromotoluène, le dichlorobenzène, etc., et les composés nitrés, comme le nitrométhane, le nitroéthane, le 1- ou le 2-nitropro-pane, le nitrobenzène, etc.

Le solvant organique inerte particulier utilisé comme milieu pour la préparation des composés phosphite de triaryle/halogène cinétique ou comme milieu pour leur utilisation dans les procédés d'halogénation n'est pas déterminant; cependant, il faut considérer les propriétés de solvant comme la polarité, le point de fusion ou d'ébulli-tion, et la facilité de séparation des produits halogénés, lorsque l'on choisit le solvant le plus approprié.

Les solvants préférés pour la préparation des produits cinétiques sont les hydrocarbures, en particulier les hydrocarbures aromatiques et les hydrocarbures halogénés.

Si on laisse reposer en solution un composé de formule (I) provenant de la réaction cinétique d'un phosphite de triaryle et du chlore ou du brome, il se transforme ou s'isomérise en composé thermodynamique correspondant à des vitesses variables dépendant, entre autres, de la nature du phosphite de triaryle, de l'halogène, du solvant et de la température de la solution. Des données expérimentales ont également montré que la présence d'un acide (HX) ou d'un excès de phosphite de triaryle augmentera la vitesse de transformation du produit cinétique en produit thermodynamique.

En utilisant la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire 31P, la période ou demi-durée de vie du produit cinétique de la réaction du phosphite de triphènyle et du chlore dans le chlorure de méthylène à la température ambiante est d'environ 8 h. On observe une période d'environ 39 h pour le complexe cinétique phosphite de tri-phényle/brome dans les mêmes conditions. Comme mentionné précédemment, la période observée (vitesse de transformation) d'un quelconque complexe cinétique donné décrit ici peut être modifié par le solvant et par la présence d'un hydracide (HX) ou d'un excès de phosphite de triaryle. Ainsi, par exemple, on observera une période plus courte quand le solvant pour la préparation du complexe cinétique n'a pas été rigoureusement séché; l'hydracide obtenu par réaction du complexe cinétique avec l'eau présente dans le solvant augmentera la vitesse de transformation en forme stable. Le tableau I donne un résumé de plusieurs propriétés du produit cinétique et du produit thermodynamique correspondant de la réaction du phosphite de triphènyle et du chlore.

Tableau I

Produit cinétique

Produit thermodynamique

1. RMN 31P (CH2C12) -3,7 ppm*

2. "/a — 8 h à la température ambiante dans le chlorure de méthylène

3. IR(CH2C12) 1120-1190 (tf), 1070 (tf), 1035(0, 1010 (tf), 990 (tf), 640 (m), 625 (m), 580 (fa), 510 (f), 465 (fa)**

4. s'hydrolyse en donnant HCl et (PhO)3PO

5. réagit avec n-BuOH en donnant HCl, n-BuCl et Ph03P0

1. RMN 31P (CH2C12) +22,7 ppm*

2. stable à la température ambiante

3. IR (CH2C12) 1130-1210 (tf), 1065 (tf), 1035 (f), 1010 (tf), 980 (tf), 625 (tfa), 590 (m), 505 (f), 460 (f)**

4. s'hydrolyse en donnant, entre autres, HCl, PhOH (phénol) et (PhO)2PCl

5. réagit avec n-BuOH en donnant HCl, PhOH (phénol), n-BuCl et (PhO)a — (BuO)b POClc où a, b, c = 0, 1, 2 ou 3 et a+b+c = 3

* Par rapport à 31P de H3P04, + indique un déplacement vers les champs forts; — indique un déplacement vers les champs faibles.

** tf = très fort; f = fort; m = moyen; fa = faible; tfa = très faible.

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L'expression «produit cinétique» est un terme de la technique qui, quand on l'utilise par rapport aux réactions donnant deux produits ou plus, désigne le produit formé le plus rapidement, indépendamment de sa stabilité thermodynamique. Si on arrête une telle réaction bien avant que les produits n'atteignent l'équilibre thermodynamique, on dit que la réaction est à régulation cinétique, car davantage du produit formé plus rapidement sera présent. Dans certains cas, comprenant la réaction des phosphites de triaryle et du chlore ou du brome dans des solvants organiques inertes, la vitesse de formation du produit cinétique et la vitesse de l'équilibre thermodynamique sont telles que le produit cinétique peut être préparé et utilisé avant qu'une quantité importante du produit cinétique ne s'isomérise en produit stable sur le plan thermodynamique. Pour rendre maximales la production et la stabilité du produit cinétique, on choisit les conditions de réaction de façon à minimiser le potentiel pour l'équilibre thermodynamique du produit initial de la réaction. Plus simplement, on obtient les conditions pour la régulation cinétique dans ce cas en abaissant la température de réaction et la température du produit cinétique après sa formation, et en minimisant le temps permis pour l'équilibre thermodynamique, par exemple en utilisant le produit cinétique dans une réaction ultérieure peu de temps après sa préparation.

Typiquement, on combine les réactifs, un phosphite de triaryle et le chlore ou le brome, dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température inférieure à environ 30° C. Bien que les produits cinétiques se forment à des températures supérieures, de telles conditions favorisent davantage l'isomérisation rapide en produit thermodynamique stable. De préférence, on prépare les composés d'halogénation à des températures d'environ 30° C ou moins. Les températures de réaction minimales sont évidemment déterminées par le point de congélation du solvant utilisé pour la préparation. Les températures de réaction nettement préférées sont comprises entre environ —70 et environ 0°C.

On a trouvé que le phosphite de triaryle réagit lui-même à un certain degré avec son produit cinétique de réaction avec le chlore ou le brome, en augmentant nettement la vitesse de transformation en produit thermodynamique correspondant. On préfère donc, mais cela n'est pas nécessaire, qu'un excès d'halogène soit maintenu dans le mélange réactionnel pendant la formation des réactifs d'halogénation. Cela peut être obtenu en pratique en ajoutant le phosphite de triaryle à une solution d'une quantité équivalente de l'halogène ou en ajoutant l'halogène et le phosphite de triaryle simultanément à une quantité de solvant organique inerte à la température désirée. L'addition simultanée des réactifs est effectuée à une vitesse telle que la couleur de l'halogène persiste dans le milieu réactionnel jusqu'à ce que la dernière goutte de phosphite de triaryle fasse disparaître la couleur. Ou bien on peut éliminer l'excès d'halogène en utilisant des agents de fixation d'halogène connus comme les acétylènes ou les oléfines comprenant les alcènes, les diènes, les cycloalcènes ou les bi-cycloalcènes. Un agent de fixation préféré est un alcène en C2-C6, par exemple l'éthylène, le propylène, le butylène ou l'amylène.

La présente invention concerne un procédé de stabilisation des produits cinétiques décrits ci-dessus de formule:

*\\^)//*~° P*Xa (I) • •

3

Plus particulièrement, cette invention concerne un procédé permettant d'empêcher la transformation, ou de diminuer la vitesse de cette transformation, des produits cinétiques décrits ci-dessus en produits thermodynamiques correspondants, qui se sont révélés être inférieurs en tant qu'agents d'halogénation si on les compare aux composés cinétiques.

La stabilisation des produits cinétiques est effectuée en mélangeant ces produits dans un solvant organique inerte avec une quantité stabilisante d'une amine tertiaire ou d'un agent complexant d'halogénure.

Les aminés tertiaires appropriées sont celles ayant un pKb d'environ 1 à environ 10. Les aminés tertiaires préférées sont celles ayant des pKb d'environ 6 à environ 10. Des exemples d'amines tertiaires appropriées pour l'utilisation dans la stabilisation des composés cinétiques décrits précédemment sont les trialkylamines, comme la tri-méthylamine, la triéthylamine, la tri-n-propylamine, l'éthyldiméthyl-amine, la benzyldiéthylamine, etc.; les dialkylarylamines comme la diméthylaniline, la diéthylaniline, la N,N-diéthyl-4-méthylaniline, la N-méthyl-N-éthylaniline, la N,N-dimêthyltoliudine, etc. ; les aminés tertiaires cycliques et bicycliques, comme la pyridine, la collidine, la quinoléine, l'isoquinoléine, la 2,6-lutidine, la 2,4-lutidine, la triéthy-lènediamine, le l,5-diazabicyclo[4.3.0]nonènes-5 (DBN), le 1,5-dia-zabicyclo[5.4.0]undécène-5 (DBU), etc., et les aminés tertiaires polymères, comme le copolymère formé à partir du divinylbenzène et de la vinylpyridine décrit par Halensleben et Wurm dans «Agenw. Chem.: Intl. Ed. Engl.», 15,163 (1976). La pyridine est l'amine tertiaire nettement préférée.

L'expression «agent complexant d'halogénure» telle qu'utilisée dans la description de la présente invention désigne des composés dont on sait qu'ils s'associent aux ions halogénure dans des conditions anhydres en donnant des anions plus complexes. Un groupe intéressant de tels composés sont connus comme étant les halogénures métalliques de type acide de Lewis, comme le chlorure stannique, le pentachlorure d'antimoine ou le trichlorure d'aluminium. De même, le pentachlorure de phosphore est un agent complexant des halogènes appropriés en ce qu'il s'associe avec, par exemple, Cl- en formant l'anion PC1~6. Le produit cinétique, provenant d'un phosphite de triaryle et de brome, en plus d'être stabilisé par les agents de stabilisation décrits ci-dessus, peut être stabilisé par addition d'un excès de brome à sa solution. Le brome moléculaire est un agent complexant en ce qu'il réagit avec Br~ en formant Br~3.

En général, on préfère les aminés tertiaires dans le présent procédé de stabilisation des produits cinétiques décrits en détail ci-dessus. En fait, l'amine tertiaire utilisée pour stabiliser un composé cinétique phosphite de triaryle/halogène peut servir d'agent de fixation d'hydracide dans les réactions d'halogénation ultérieures utilisant le réactif stabilisé.

Une quantité stabilisante, lorsque cette expression est utilisée dans la présente invention, est la quantité d'amine tertiaire ou d'agent complexant d'halogénure qui empêchera la transformation, ou diminuera la vitesse de cette transformation, des composés cinétiques phosphite de triaryle/halogène décrits ci-dessus en leurs dérivés correspondants stables sur le plan thermodynamique. La quantité d'amine tertiaire ou d'agent complexant utilisée dans le présent procédé dépend du degré de stabilisation désiré. Même une quantité relativement faible, c'est-à-dire moins de 10 mol% (0,1 mol d'agent stabilisant par mole de composé cinétique) d'un agent stabilisant, ajouté à une solution de l'un des produits cinétiques décrits précédemment, donnera une augmentation mesurable de la période et du produit cinétique. Typiquement, on utilise environ 10 à environ 100 (1 Eq) % en moles de l'agent stabilisant. Les produits cinétiques phosphite de triphényle/halogène traités en solution avec des quantités approximativement équimolaires d'amine tertiaire ou d'agent complexant ne présentent pas de transformation en produits correspondants thermodynamiques, même après des périodes de temps prolongées. En général, les aminés tertiaires sont des agents stabilisants plus efficaces que les agents complexants en ce qu'un pourcentage inférieur en moles d'amine tertiaire est nécessaire pour obtenir un quelconque degré de stabilisation donné. Par exemple, on a déterminé qu'environ 15 à 20% en moles de pyridine sont suffisants pour stabiliser le complexe cinétique phosphite de triphényle/chlore pour une conservation à long terme.

En pratique, le procédé de la présente invention peut être mis en œuvre de plusieurs façons. Par exemple, on peut d'abord préparer le produit cinétique selon les modes opératoires décrits en détail ci-avant et le stabiliser ensuite en ajoutant à sa solution la quantité

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désirée d'amine tertiaire ou d'agent complexant. Ou bien, on peut mélanger l'amine tertiaire ou l'agent complexant de stabilisation avant la formation du produit cinétique, soit avec le phosphite de triaryle, avec l'halogène ou avec le solvant organique inerte dans lequel on désire préparer le produit cinétique. L'avantage de ce dernier procédé est que l'agent de stabilisation est présent dans le mélange réactionnel lorsque le produit cinétique se forme, ce qui ne laisse aucun risque de transformation en produit thermodynamique correspondant. On obtient ainsi directement une solution stabilisée du composé cinétique phosphite de triaryle/halogène, contenant peu ou pas du produit thermodynamique correspondant. En outre, comme les produits cinétiques sont stabilisés dès qu'ils sont formés, leur préparation peut être effectuée à des températures supérieures sans modification importante en produits stables sur le plan thermodynamique.

Les produits cinétiques de la réaction d'un phosphite de triaryle de formule:

*>\ /\ R* ri !

cf

\/\

cc

(V)

X)0R

A

(f

et du chlore ou du brome dans un solvant organique inerte sont des agents d'halogénation très puissants et peuvent, dans des conditions relativement modérées, halogéner un grand nombre de substrats proprement et avec un rendement élevé. La présente invention permet au chimiste de mettre en œuvre tout le potentiel de ces nouveaux composés d'halogénation.

Les composés d'halogénation stabilisés selon la présente invention peuvent être utilisés pour préparer des 3-halo-3-céphems antibiotiques connus de formule:

R2CONH-'

dans laquelle X est le chlore et ou le brome et R2CO est un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique, à partir des dérivés 3-hy-droxycéphems correspondants. La réaction est effectuée dans un solvant organique inerte et typiquement à une température inférieure à environ 30° C, de préférence à 0°C ou à une température inférieure, en utilisant un excès molaire d'environ 10% du composé d'halogénation stabilisé et d'une amine tertiaire, de préférence la pyridine, qui peut être présente comme agent de stabilisation de l'agent d'halogénation. Pour empêcher des réactions secondaires indésirables, la fonction acide carboxylique en C-4 des 3-hydroxycéphems de départ est protégée par l'un des groupements protecteurs classiques du groupement carboxylique. Le cours de l'halogénation peut être suivi par Chromatographie sur couche mince. Les 3-halocéphems obtenus peuvent être isolés et purifiés selon des techniques de laboratoire classiques comprenant la Chromatographie, la cristallisation et la recristallisation, la filtration et la trituration. L'enlèvement du groupement protecteur de groupements acide carboxylique en C-4 et des groupements protecteurs, s'il y a en a, sur le groupement acyl-amino en C-7 donne les dérivés 3-halocéphems biologiquement actifs.

On peut également faire réagir les 7-acylamino-3-hydroxy-3-cêphems avec environ 2 Eq. d'un agent d'halogénation stabilisé selon la présente invention, dans un solvant organique inerte, en présence d'une amine tertiaire, pour obtenir les iminohalogénures de 3-halo-3-céphems correspondants de formule:

dans laquelle X, R et R2 sont tels que définis précédemment. Les iminohalogénures, quand on les traite par un excès de 5 à 10 fois d'un alcool ou d'un diol, donnent les 7-amino-3-halo-3-céphems de formule:

HX-H NL

* rJvÀ -

20 COOR

® que l'on peut acyler et désestérifier ensuite par des modes opératoires classiques pour obtenir des dérivés 3-halo-3-céphems connus.

On notera également que les iminohalogénures d'autres cépha-losporines et pénicillines peuvent être préparés à partir des dérivés 7(ou 6)-acylamino correspondants en utilisant les composés d'halogénation stabilisés en présence d'une base.

Les exemples suivants sont donnés pour mieux illustrer la présente invention. Il ne faut pas considérer que l'invention est limitée par l'un quelconque de ces exemples.

Exemple 1 :

Complexe cinétique phosphite de triphènylejbrome

A) A une solution de 1,6 g de brome dans 30 ml de chlorure de méthylène à — 45° C, on ajoute une solution de 3,1 g de phosphite de triphènyle dans 5 ml de chlorure de méthylène. Après réchauffement de la solution de produits à la température ambiante, on l'étudié par résonance magnétique nucléaire (RMN)31 P. Le spectre de RMN 31P indique initialement un composant principal ayant un signal — 3,7 ppm par rapport au signal de résonance en 31P de l'acide phosphorique. Ce signal diminue d'intensité avec le temps au fur et à mesure qu'un signal augmente d'intensité à 22,4 ppm. D'après les résultats de RMN 31P, on détermine que la période (l'/4) du produit initial est d'environ 39 h.

45 Excès de brome de 100% en moles

B) A une solution de 1,6 g de brome dans 30 ml de chlorure de méthylène à — 45° C, on ajoute 1,55 g de phosphite de triphènyle dans 5 ml de chlorure de méthylène. La RMN 31P montre que le

J0 produit cinétique résultant a été stabilisé par la présence d'un excès molaire de brome. On ne note après 9 h aucune transformation en produit thermodynamique correspondant.

Le tableau suivant résume les résultats de plusieurs expériences concernant la stabilisation du composé cinétique phosphite de tri-phényle/brome.

(IV)

60

Réactif ajouté

Période approximative (h)

A) Témoin

39

B) HCl en excès

20

C) 100% en moles de brome stable

D) 200% en moles de pyridine stable

Exemple 2:

Complexe cinétique phosphite de triphènyle)chlore

A) On ajoute du chlore et 20,0 g de phosphite de triphènyle simultanément à 100 ml de chlorure de méthylène à une température

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6

de —15 à — 20° C, en maintenant une faible couleur de chlore pendant l'addition simultanée. Après réchauffement de la solution à la température ambiante, on l'étudié par RMN 31P. Le spectre de RMN 31P d'une partie aliquote du produit de la solution indique initialement un composant ayant un signal à —3,7 ppm par rapport au signal de résonance en RMN 31P de l'acide phosphorique. Ce signal diminue d'intensité avec le temps au fur et à mesure qu'un nouveau signal augmente d'intensité à 22,7 ppm. D'après les données de RMN 31P, on détermine que la période du produit initial est d'environ 8 h.

Le tableau suivant résume les résultats de plusieurs expériences concernant la stabilisation du composé cinétique phosphite de tri-phényle/chlore.

Réactif ajouté

Période approximative (h)

A) Témoin

8

B) 10% en moles de pyridine

60

C) 50% en moles de pyridine stable

D) 100% en moles de pyridine stable

E) > 100% en moles de pyridine stable

F) 50% en moles de pyridine

plus excès d'HCl

5

G) 100% en moles de PC15

stable

H) 100% en moles de A1C13

stable

I) 100% en moles de SnCl4

stable

Exemple 3:

Bromhydrate de 7-amino-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-ni-trobenzyle

A une solution de 35,4 ml de complexe phosphite de triphènyle/ brome préparée en faisant réagir 6,67 ml (25,4 mmol) de phosphite de triphènyle et 1,30 ml (25,4 mmol) de brome en présence de 2,10 ml (26 mmol) de pyridine dans 100 ml de chlorure de méthylène à une température de —10 à —15° C, on ajoute 9,67 g (20 mmol) de 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitro-benzyle. Après 1 h à une température de —10 à —15° C, on enlève le mélange réactionnel du bain de refroidissement. On ajoute 13,88 ml (150 mmol) d'isobutanol. Après 2 h d'agitation à la température ambiante, on filtre le mélange réactionnel et l'on obtient 4,76 g (55,3%) du produit cité en titre, p.f. 179-181°C avec décomposition.

Analyse pour ClsH16N3OsSBr:

Calculé: C 41,87 H 3,75 N9,77 S 7,45 Br 18,57%

Trouvé: C 42,04 H 3,57 N 9,54 S 7,54 Br 18,37%

RMN (DMSO d-6) 8 2,2 (s, 3), 3,65 (s large, 2), 5,27 (m, 2, H du ß-lactame), 5,42 (s, 2) et 7,6-8,4 (m, 4, H aromatiques).

Exemple 4:

Chlorhydrate du 7-amino-3-méthyl-3-cèphem-4-carboxylate de 4'-ni-trobenzyle, en utilisant le complexe cinétique phosphite de tri(p-chlor-phényle)/chlore

A 5,17 g (12,5 mmol) de phosphite de tri(p-chlorophényle) et 0,27 ml (3,28 mmol) de pyridine dans 25 ml de chlorure de méthylène à — 70° C, on ajoute du chlore gazeux. On ajoute 0,40 ml d'amylène pour éliminer l'excès de chlore. A la solution résultante, on ajoute 2,42 g (5 mmol) de 7-phénocyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et 0,79 ml (9,22 mmol) de pyridine dans 4 ml de chlorure de méthylène goutte à goutte en 11 min. Après 3 h, on enlève le bain de refroidissement et on ajoute 6,94 ml d'isobutanol. Après réchauffement du mélange réactionnel à environ — 10°C, on fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange pendant environ 1 min. Après 15 min, on filtre le mélange réactionnel et on obtient 1,86 g (96%) du produit cité en titre sous forme d'un solide blanc ; p.f. 184-185°C avec décomposition.

Exemple 5:

Chlorhydrate du 7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-ni-trobenzyle en utilisant le complexe cinétique phosphite de tri(p-chloro-phényle)/ chlore

A 10,34 g de phosphite de tri(p-chlorophényle) et 0,53 ml (6,5 mmol) de pyridine dans 50 ml de chlorure de méthylène à —70° C, on ajoute du chlore dans 15 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 0,52 ml pour enlever l'excès de chlore. A la solution résultante du complexe phosphite de tri(p-chlorophényle)/chlore, on ajoute 5,28 g de 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-cêphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle, en utilisant 10 ml de chlorure de méthylène pour introduire le substrat par lavage dans le milieu réactionnel. Puis on ajoute goutte à goutte en 33 min 1,57 ml (19,5 mmol) de pyridine dans 9 ml de chlorure de méthylène. Après 2 h, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 2°C. On ajoute 6,94 ml d'isobutanol et on fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange pendant 2 min. On évapore le mélange sous vide jusqu'à un sirop auquel on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle. On triture la gomme avec environ 100 ml de méthanol. On filtre un solide blanc, le phosphate de tri(p-chlorophényle). On évapore le filtrat sous vide à siccité. Au résidu, on ajoute 15 ml d'un mélange 1:1 de toluène et d'acétate d'éthyle et juste suffisamment de méthanol pour dissoudre le résidu gommeux. Après repos pendant environ 5 min, 0,97 g du produit cité en titre cristallise sous la forme d'un solide blanc; p.f. 184-186°C avec décomposition.

Exemple 6:

7-( l-Chloro-2-phényléthylidène)-7-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-cëphem-4-carboxylate de benzyle

A une solution du complexe de dichlorure de phosphite de triphènyle préparé à partir du chlore et de 12,3 mmol de phosphite de triphènyle en présence de 0,1 ml de pyridine dans 45 ml de chlorure de méthylène à —15° C, on ajoute 5,11 g (10 mmol) de 7-phénylacé-tamido-7-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de benzyle et, goutte à goutte en 10 min, une solution de 1,01 ml (12,5 mmol) de pyridine dans 4 ml de chlorure de méthylène. Après 50 min à une température de —15 à —10° C, on ajoute 2,1 ml (30 mmol) d'oxyde depropylène. Après 10 min supplémentaires (température de réaction à 0°C), on lave le mélange réactionnel avec 25 ml d'eau glacée, on le sèche sur chlorure de calcium et on l'évaporé sous vide jusqu'à 11 g de sirop. On triture le produit trois fois sous tétrachlorure de carbone et on le reprend dans 50 ml d'éther. On décante la solution éthérée de 0,5 g de précipité et on l'évaporé sous vide à environ 25 ml. On obtient un produit huileux quand on dilue la solution éthérée résultante avec 25 ml d'hexane. On lave l'huile deux fois avec un mélange 1:1 d'hexane et d'éther, puis on l'évaporé sous vide jusuq'à une mousse deux fois à partir de solutions dans le tétrachlorure de carbone, et l'on obtient 2,5 g du composé cité en titre; IR (CHC13) 1780 et 1730 cm-1.

RMN (CDC13, pyridine d-5), 8 1,96 (s, 3), 3,3 (Abq), 3,43 (s, 2), 3,93 (s, 2), 4,86 (Abq), 4,93 (s, 1), 5,25 (s, 1) et 7,3 (H aromatiques).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

R

Claims

643 856 2 REVENDICATIONS

1. Procédé de stabilisation de composés de formule générale:

P*Xz

(I)

dans laquelle X est le chlore ou le brome et Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle en Q-C^ ou alcoxy en Ci-C4, composés qui sont les produits cinétiques de la réaction de quantités équivalentes d'un phosphite de triaryle de formule:

(II)

et du chlore ou du brome dans un solvant organique inerte pratiquement anhydre, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger les composés de formule (I) dans un solvant organique inerte avec une quantité stabilisante d'une amine tertiaire ou d'un agent complexant choisi parmi les halogénures métalliques de type acide de Lewis, le pentachlorure de phosphore ou le brome, pourvu que, quand X est le chlore, l'agent complexant ne soit pas le brome.

2. Procédé selon la revendication 1 de stabilisation du composé de formule générale:

solvant organique inerte, il se forme des produits cinétiques intermédiaires, qui se transforment spontanément à des vitesses variables en isomères correspondants stables sur le plan thermodynamique. Ces composés phosphite de triaryle/halogène cinétiques récemment dé-5 couverts se sont révélés être des agents d'halogénation supérieurs par rapport aux produits stables au point de vue thermodynamique connus dans la technique antérieure qui leur correspondant. Cependant, on ne peut tirer tout le bénéfice du potentiel d'halogénation des produits cinétiques que si on les utilise avant leur transposition 10 en la forme moins réactive et plus stable sur le plan thermodynamique. Expérimentalement, cela a été obtenu en préparant les produits cinétiques à basses températures immédiatement avant leur utilisation dans des réactions d'halogénation ultérieures. Typiquement, on prépare le composé cinétique phosphite de triaryle/halogène dans un 15 solvant choisi par la réaction d'halogénation désirée; le substrat à halogéner est ensuite simplement ajouté à la solution résultante du composé cinétique.