JPH0334981A - セファロスポリン化合物のクロル化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 セファロスボリン抗生物質分！ｌ！ｉ：における密度の
高い研究の結果、臨床的に重要なセファロスポリン化合
物が数多く得られた。この分野で極く最近開発されたも
のの一つに、３位にハロケンが直１と結合しているセフ
ェム化合物かある。数種の３ハロケン−３−七フェス・
類が米国特許第３，９２５．３７２号、同第４，０６４
，３４３号および同第３．９６２．２２７号に記載され
ている（Ｃｈａｕｖ。

ｔｔｃ）。これらの強力な抗菌化合物は、対応する３ヒ
ドロキシ−３−セフェｌ＼類をハロケン化して製造され
る。３−ヒドロキノ−３−セフェムを３りローもしくは
３−フロモー３−セフェムにハロケン化する方法は、具
体的には、３−ヒトロキ／−３−セフェム化合物を、通
常はジメチルホルムアミドの存在下に、ホスケン、オキ
サリルクロリド、チオニルクロリド、チオニルプロミド
を含むブロム化剤ちしくはクロル化剤、あるいは三塩化
リンと三臭化リンのようなハロゲン化リンと反Ｉ心させ
て実施する。

半合成ペニシリンおよびセファロスポリン抗生物質の製
造における化学的修飾も、６位または７位にアンルアミ
ノ基を有するβ−ラクタム基質で行われている。これら
は反応条件下において安定ではあるか、最高の抗菌活性
を得るには好ましくない。従って、ずへてではないが、
殆んどの既知の臨床的に重要なベニ／リンおよびセファ
ロスポリンの製造に共通する工程は、６−もしくはファ
ンルアミノ基を開裂して、所望のかたちに再ア／ル化す
ることかてきるような６−もしくは７アミノ化合物を得
る工程である。ベニ／リンおよびセファロスポリンのア
ノルアミノ側鎖の開裂に最も広く用いられている方法は
、６−もしくは７アンル°／’ミ／化合物を、まず対応
するイミノハライドに変換し、ざらにイミノエーテルに
変換した後に酸加水分解またはアルコ−リンスによって
核（６−もしくは７−アミ／）化合物を得る方法である
。この一般法およびその改良ｒノ□については、下記米
国特許に記載されている。第３．５／１９１３２８号、
第３．５７５．９７０号、第３，６９７，５１５号、第
３．８／１５．Ｏ／１３号および第３．８６８３６８号
。

数多くの酸ハライド類、特にリン、炭素および硫薫また
はその酸素酸から誘導した酸クロリＩ・は、」二記３工
程のアミド開裂工程におけるイミノハライド中間体の製
造に有用であると開示されている。

特に好ましいイミノハライド形成剤とし−Ｃは、塊化ホ
スボリル、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、ホ
スケン、オキサリルクロリドおよび三塩化ノノテキルリ
ンかある。実験経験から、五塩化リンかイミノハライド
中間体の製造における好ましい酸ハライ）・試薬である
。

セファロスボリンスルポキンドも、セファロスポリン抗
生物質の合成において広く用いられている中間体である
。セファロスポリンのスルホキンド型を用いて実施した
反応または合成が完了した後にスルホキント基を還元す
ると、還元された、あるいはスルフィト状態のセファロ
スポリン化合物か得られる。

セファロスポリンスルホキンドの還元に関する好ましい
先行技術は、マーフィー等の方法である（Ｍｕｒｐｈｙ
　ｅｔ　ａｌ、、米国特許第３，６４１，０１４号〕。

この方法においては、セファロスボリンスルホキンドは
、 １）水素および水素化触媒 ２）第一スズ、第一鉄、第一銅または第一マンガンカチ
オン ３）　ジチオナイト、ヨーシトまたはフエロンアニド、 ４）三価のリン化合物、 ５）ハロシラン類、または ６）　クロロメチレンイミニウムク口リドて還元されて
いる。これらの還元剤のあるものは、”ｒセチルクロリ
ドあるいは三塩化リンのような活性剤を必要とする。例
えば、ナトリウムシチオ不−１・は、還元に際してアセ
チルク０１川・′で活性化される。セファロスポリンス
ルボキ７１・の別な還元方法は、本田ｑ−１ｒ許第１１
．０／Ｉ／１．００２号に開示されており（ＩＩ　ａｉ
ｒ　１ｃｌｄ）、同時９！１には臭素抽集剤の存在下に
アンルブロミト′を用いてセファロスポリンスルホ＋ン
ドを還元する方法か詳述されている。ざらに、最近、ン
ステルホルムアミトの存在Ｆに三塩化リン、五塩化リン
、またはホスケンを用いて３−ヒドロキンセフェ１１ス
ルホキ／ｌ’類を還元／り００化する方θよか報告され
ている（Ｋｕｋ。

Ｉｊａ　ａｎｄ　５ｐｒｙ）。

我々は、最近、リン酸素酸からではなくて、そのアリー
ルエステルから誘導した新しい化合物７！ｌ’：を見い
出した。さらに詳述すると、特定の亜すン酸トリアリー
ルを当量の塩素もしくは臭素と反応させると、反応初期
に、熱力学的には不安定ではあるか、動力学的にコント
ロールされた生成物か得られ、β−ラクタム化合物の製
造に好都合に用いられることを見出した。これらの新規
亜すン酸トす°ｒソリ−−ハロゲン化合物については、
本件と同じ日に出願した係属中の米国出願第８，４６９
号に開示されている。

本発明は、最近見い出された亜リン酸トリアリールーハ
ロゲン化合物を用いて、下記ａ）またはｂ）の反応を実
施する手法に関する。

ａ）３−ヒドロキシ−３−セフェムのハロゲン化 ｂ）７−アンルアミソ−３−ヒドロキシセフエムの一工
程ハロゲン化。

本発明は、特に下記■または■に具体化された塑性を提
供するものである。

■　式（■） で表わされる化合物を、実質的に無水の不活性有機溶媒
中、約３０８Ｃ以下において、約１．０乃至約１３当量
の亜すン酸トリアリールーノ＼ロゲンコンプレノクスと
反応させて、 式（■［） で表わされる化合物を得る製造法。

〔式中、Ｘは塩素もしくは臭素、ＲはカルホンＲ７ 酸保護基、Ｒ１は水素もしくはメトキシ、　　Ｎは通常
のアミノ保護基て保護されたアミノ八、または、Ｒ７は
水素もしくはカルホン酸から誘導されたアンル基、かつ
Ｒ３はカルボン酸から誘導されたアンル基、または、Ｒ
７とＲ３は、それらが結合する窒素原子と共同して 式 て表わされる基を形成する。ここて、Ｒ４はシカルホン
酸から誘導されたアシル残基を表わす。但し、Ｒ２およ
びＲ３かアミノ、ヒドロキシもしくはカルボキンで置換
されている場合には、ますこれらの基を通常のアミノ、
ヒドロキシもしくはカルポキソ保護基で保護しておくも
のとする。〕■　式（Ｘ） で表わされる化合物を、実質的に無水の不活性有機溶媒
中、約３０’Ｃ以下において、ノ・ロゲン化剤化合物１
当量に対して約１．０乃至約１．２当量の第三アミン塩
基の存在下に、約２．０乃至約３．０当量の亜すン酸ト
リアリールーノ＼ロケンコンプレックスと反応させて、 式（ＩＸ’） で表わされるイミノハライド化合物を得る製造法。

〔−Ｌｄ己八人中Ｘは塩素もしくは臭素、Ｉｚはｉ、ル
ボン酸保畠ｕｉ（、Ｒ，は水素もしくはメトキン、Ｒ７
は）Ｊルホン酸から誘導したア／ル残ｌ；（をそれぞれ
表わす。但し、Ｉり、か゛ｒミノ、ヒト′ロキシもしく
はノノルホ十ノノ、（て置換されている場合には、まず
これらの置換基を通常のアミノ、ヒドロキシもしくはカ
ルホキ／保護基で保護しておくものとする。〕６−およ
び７−ア／ルアミノ基の具体例としては、ポルｌ＼アミ
ド、アセトアミド ミド、ブチルアミド、クロロアセトアミド、２ブロモプ
ロピオンアミド、ンアノアセトアミト、トリフルオロメ
チルチオアセトアミド ブト＋７カルポニル°ｒミノ−４．−１−ブト十ノノノ
ルホニルブチルアミト、ヘンズアミド、ヘ−メチルベノ
ズアミト、３−二トロベンズアミト、２ヨードヘノズア
ミ１’、４−ヘンンルオキンヘンズアミト、３−シアノ
ヘンズアミド、２，６　／りＩ′：ＩＯベンズアミｌ”
、／Ｉ−１−リフルオロメチルヘンズアミト、３　／ｌ
−ンエト牛シヘンズアミｌ−および３−メタンスルホン
アミドベンズアミドがあけられる。

Ｒ７が式Ｒ　０（Ｑ）ｍ　　Ｃ　Ｑ　ＩＱ　２で示され
る基を表わす場合、アンルアミツ基の具体例にはフェニ
ルアセトアミド、４−ブロモフェニルアセ！・アミド、
３．５−ジニトロフェニルアセトアミド−＼ンンルオキ
シフェニルアセトアミド、フェノキンアセ）・アミド、
４−クロロフェノキシアセトアミド、２−プロポキシフ
ェノキ／アセトアミド′、４−カルバミルフェノキ／ア
セトアミド、ンクロヘキサ／エニルアセトアミド、フェ
ニルチオアセトアミｌ”、２．　５−ジクロロフェニル
チオアセトアミド、３−二トロフェニルチオアセトアミ
ド、２−トリフルオロメチルフェニルチオアセトアミド
キシプロピオンアミド、２−フェニル−２−メチルプロ
ピオンアミド、２−（／Ｉ−りＯロフェニル）プロピオ
ンアミ［・、２−フリルアセトアミド、２チエニルアセ
トアミド、５−イソオキサソリルアセトアミド、２−チ
アソリルアセトアミＩ・、２チエニルプロピオンアミｌ
”、５−チアソリルアセトアミト、２−り００アセトア
ミトチ５−イルアセトアミド、５−プロモチエン−２イ
ルアセＩ・アミド、１−テトラゾリルアセトアミド れる。

Ｒ７が式Ｒ　０−　Ｃ　Ｉ−１　（Ｗｌ）−（但し、Ｗ
は保護されたヒト”ロキンである。）て表わされる必゛
換Ｔ　ＩＪ　−ルアルキル見であるとき、アシルアミノ
ｊ４の具体例には、２−ホルミルオキノー２−フエニル
アセトアミド、２−ヘンシルオキ／−２−（／ｌ−メト
キノフェニル）アセｉ・アミド、２−（／Ｉ−二）・ロ
ベンジルオキン）−２−（３−クロロフェニル）°ｒセ
トアミ！・、２−クロロ°ｒセトキン　２−（４　−メ
トキノフェニル）アセトアミド、２−ヘンシルオキシ−
２−フェニルアセトアミド ルンリルオ牛：／　　２−（４−クロロツボニル）アセ
トアミド ニル−ｊ・セトアミトなとかあげられる。Ｗか保護され
たアミノ、Ｉ，（である場合の具体例には、２−（／Ｉ
ニトロペンジルオキシ力ルポニルアミノ）−２フエニル
アセトアミド クロロエト＋ン力ルポニルアミノ）−２−フェニルアセ
トアミド、２−クロロアセトアミド−２（１．４−７ク
ロヘキサシエンー１−イル）アセトアミド、２−（／ｌ
−メＩ・キンヘンシルオキンノノルホニルアミノ）−２
−（４−メトキシフェニル）アセトアミｌ’、２−ヘン
ズヒトリルオキシ力ルポニルアミノ−２−フェニルアセ
トアミｌ’、：２−（］］ノＪルホメトキソー２ープロ
ペニルアミノ−２フエニルアセトアミド、２−（４−二
トロヘンンルオキンカルホニルアミノ）−２−（２−チ
エニル）アセトアミド Ｗか保護されたカルホキシ基である場合、式Ｒ７ＣＯＮ
＋ー１−て表わされる基の具体例には２−（／ニトロヘ
ンシルオキ／ノノルボニル）−２−（２チエニル）アセ
トアミド、２−ヘンズヒドリルオキ７カルボニルー２−
フェニルアセトアミド、２（２，　２．　２−トリクロ
ロエト ２−（／Ｉ　−り００７，ｒニル）７（　＋ー’ｒミド
、２−Ｌブトキ／カルボニル ２−（４−ヘンノルオキ ンフェニル）アセトアミド 式 て表わされるイミトノｊ【はマレインイミド、３−エチ
ルマレインイミＦ、３．　４−ンステルマレインイミト
、スクンンイミト、フタルイミドおよび３４、５．６−
ーテトラヒドロフタルイミド式（Ｘｌｌ）におけるＲ。

はＪ１゛置換のへテロ原であって、その具体例としては
、ピリノル、ピラ／ニル、ビリタンニル、ピリミ／ル、
］、２．４−ｉ−リアンニル、ピラゾリル、イミタソリ
ル、ヂアソリル、１２、／Ｉ−１−リ′ｒソリル、１，
２．３−１−リアソリル、１，２．３−チア７アソリル
、１，２，／ｌ−チア７アソリル、］　、　３　、　４
−チア７アソリル、１，２。

３−−Ａキサンアソリル、１，２．４−オキサ／アゾリ
ル、１，３，／ｌ−オキサ／アゾリル、１．　Ｉ−１−
テトラソリル、２　＋−１−テトラソリルムとかあげら
れる。

Ｒ９て表わされる好ましいヘテロ環は下記のとおりであ
る。

〔式中、ａは水素またはＣ，〜Ｃ４アルキルである。〕
これらの製法に用いられている亜すン酸トリアリールー
ハロケンコンプレックスハ、最近、特定の亜すン酸トリ
アリールと塩素もしくは臭素との反比、から得られた化
合物である。

式（１１） て表わされる亜すン酸トリアリールを、丈１の的に１１
１（水の不活性有機溶媒中、当ｑＬの塩素もしくは臭素
と反応させると 式（１） て表わされる動力学的にコントロールされた生成物か得
られる。但し、−に記入中、Ｚは水素、ノ・ロゲン、Ｃ
，〜Ｃ４アルキルもしくは０１〜Ｃ４アルコキノ、Ｘは
塩素もしくは臭素をそれぞれ表わす。

Ｚの定義におけるハロケンには、塩素、臭素またはヨウ
素が含まれる。また、Ｃ１〜Ｃ４の°ｒルキルにはメチ
ル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、Ｌ−ブチルむよぴイソンチルか、Ｃ，〜Ｃ４
アルコ＋／にはメトキン、工１・キン、イソプロポキン
、Ｌ−ブトキシおよびブトキシか包含される。

動力学的にコントロールされた生成物の一般式に記載さ
れた点く・）は、たた単に当量のハロゲンと亜すン酸！
・リアリールが化学的に結合（ｃｏｍｂｉｎｅ）された
ものであって、その結合様式が、通常点なしし例えば、
（Ｐ　ｈｏ　）３Ｐ　Ｃ　ｌ！，］て表わされる熱力学
的に安定な既知誘導体の結合様式と異なることを示す。

この亜リン酸トリアリール・ハロゲン動力学的コンブレ
ノクスの分子構造は正確には決定されていないが、物理
化学的テークによれば、この動力学的生成物のリン中心
はカチオンの性質を持っている。本明細書中の“動力学
的化合物パ、゛動力学的コンブレノクス゛、“亜すン酸
トリアｌ）　−ルハロゲンコンブレノクス（化合物）゛
、“動力学的にフントロールされたハロゲン化（還元）
開化合物”および“動力学的にコントロールされた生成
物°゛という用語はすべて同義語として用いられている
。

動力学的にコントロールされたハロゲン化剤化合物の製
造に適する卯１）ン酸Ｉ・リアリールには、亜すン酸ト
リフェニル、亜すン酸トす（ｐ−メトキ／フゴニル）、
亜リン酸トリ（０−クロロフェニル）、亜リン酸トリ（
ｐ−クロロフェニル）、亜すン酸トす（ｐ−ｈリル）、
亜リン酸トリ（ｏ−ｔ・リル）、亜リン酸トリ（ｍ−ブ
ロモフェニル）、亜すン酸トす（１）ブロモフェニル）
、亜すン酸トす（ｐ−ヨードフェニル）、亜すン酸トす
（１）−プロピルフェニル）、１ｌｌｉリン酸トす（ｐ
−ｔ−ブチルフェニル）、亜すン酸トす（ｍ−トリル）
、亜すン酸トす（ｐ−イソプロポキンフェニル）なとが
含まれる。入手しゃずいことから、亜すン酸トリフェニ
ルが好ましい。

動力学的にコントロールされたハロゲン化剤化合物の製
造および以下に記載する還元法と還元ハロケン化におけ
る媒質としては広範囲の不活性有機溶媒か用いられる。

ここで言う不活性有機溶媒どは、本発明の反応条件下に
おいて、反応体とも生成物とも事実−４二反応しない有
機溶媒を意味する。ハロケン化剤化合物はプロトン性化
合物と反応しやすいので、水、アルコール類、アミン類
（第：アミン以外）、チオール類、有機酸およびその他
のプロトン性化合物は、この場合の反応媒質から除かれ
る。

実質的に無水の非プ０トン性の有機溶媒か好ましい。本
明細書で誇う“実質的に無水の溶媒としては、一般には
無水有機溶媒か好ましいか、市販の溶媒に含まれている
微量の水分は無視してもよい。本明細書に記載の動力学
的生成物は溶媒中の水分と反応するか、過剰の試薬を用
いることによって容易に加水分解による損失分を補うこ
とか出来る。通７ｉ；、の実験室的手法を用いて溶媒を
乾燥し、反応混合物を湿気から遮断するのか好ましい。

Ｊ当な溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、
オクタン、シクロヘキサン、クロロペンタン、ヘンセン
、トルエン、ｏ−ｌｍ−もしくはｐキンレノ、メシチレ
ンなどの脂肪族および芳香族炭化水素類：ンエチルエー
テル、ブチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ｌ。

２−シメトキ／エタンのような環状および非環状エーテ
ル類、酢酸エチル、キ酸メチル、酢酸メチル、酢酸アミ
ル、酢酸ブチル、酢酸（ｓｅｃ−ブチル）、フロピオン
酸メチル、醋酸メチルのようなカルホン酸エステル類、
アセＩ・ニトリル、プロピオンニトリル、ブチロニトリ
ルなとのニトリル類；クロロホルム、塩化メチレン、四
塩化炭素、１．２ジクロロエタン（エチレンンクロリド
）、ｌ、＋２−トリクロロエタン、１．１−／ブロモー
２クロロエタン、２−クロロフロパン、１−クロロホル
ム、りＯＣＩヘンセン、フルオロペンセン、０、ｍ−も
しくはｐ−クロロトルエン、０−ｌｍ−もしくはｐ−ブ
ロモトルエン、シクロヘキサンなどの芳香族および脂肪
族ハロゲン化炭化水素類およびニトロメタン、二Ｉ・ロ
エタン、Ｉ−１＞Ｌ＜は２−ニトロプロパン、ニトロヘ
ンセンなとのニトロ化合物か適する。

動力学的にコントロールされたｊｌＩリン酸トリアノー
ル・ハロゲン化合物の製造またはそのハロケン化工程の
媒質として特定の不活性有機溶媒を用いることは必須要
件ではないか、至適溶媒の選択に際しては極性、融点も
しくは沸点、およびハロゲン化生酸物の単離の容易さを
考慮するとよい。

動力学的にコントロールされた生成物の製造において好
ましい溶媒は、炭化水素類、特に芳香族炭化水素類およ
びハロゲン化炭化水素類である。

クロロボルム以外のハロゲン化炭化水素が好ましく、最
も好ましのが塩化メチレンである。

亜リン酸トリアリールおよび塩素もしくは臭素の動力学
的にコントロールされた反応によって得られたハロゲン
化剤化合物を溶液中で放置すると、主として亜すン酸ト
リアリールの性質、溶媒、ハロゲンおよび溶ｌ夜の温度
に依存して、様々な割合て対応する熱力学的化合物に変
換もしくは異性化される。実験データによれば、酸（Ｈ
Ｘ、）もしくは過剰の亜リン酸１．　リアリールか存在
すると、動力学的生成物から熱力学的生成物への変換率
が高くなる。

亜リン酸トリフェニルと塩素を塩化メチレン中、室温に
おいて反応させて得られた動力学的にコントロールされ
た生成物の半減期は、３１ｐ核磁気共鳴スペクトルによ
れば約８時間である。同一条件下における亜すン酸トリ
フェニルー臭素動力学的コンプレックスの半減期は約３
９時間であった。

すでに指摘したように、動力学的コンプレツクスの半減
期（変換速度）は、溶媒およびハロゲン化水素酸（ＩＩ
ｘ）もしくは過剰の亜すン酸トリアリールの存在によっ
て影響され得る。従って、例えば、動力学的コンプレツ
クスの製造に用いる溶媒を十分に乾燥させなかった場合
には半減期か短くなり、また、動力学的コンプレツクス
と溶媒中の水分との反応で生成したハロゲン化水素酸は
安定型への変換率を増加させる。表Ｉは、亜すン酸トリ
フェニルと塩素との反応て↑ＩＩられた動力学的にコン
トロールされた生成物およびその対応する舛与力学的に
コントロールされた生成物の諸性質をまとめたものであ
る。

表 ■ （脚註） ＊ Ｈｓ　Ｐ　Ｏ４のＧｌｐに対して、（＋）は高磁場シフ
ト、（−）は低磁場ソフト。

ｖｓ−非常に強 Ｓ−強 ｍ−中 Ｗ−弱 動力学的にコントロールされた生成物とは、２つ以上の
生成物が得られる反応においては、より早く形成された
生成物を意味し、その熱力学的安定性は考慮しない。生
成物が熱力学的平衡に達する前にこのような反応を中止
すると、より早く形成される生成物の方がより多く存在
するので、この反応は動力学的にコントロールされてい
るという。不活性有機溶媒中の亜リン酸トリアリールと
塩素もしくは臭素との反応を含めて、いくつかの例では
、動力学的にコントロールされた生成物の形成率と熱力
学的平衡化率は、動力学的にコントロールされた生成物
の相当量が熱力学的に安定な生成物に異性化または平衡
化される前に、動力学的にコントロールされた生成物か
形成され、使用されるような比率（反応速度）になって
いる。動力学的にコントロールされた生成物の生成と安
定性を最大にするために、初期生成物の熱力学的平衡化
のポテンシャルが最少となるように反応条件か選択され
る。動力学的コントロールを最も簡単に行うには、反応
温度および動力学的生成物が形成された後のその生成物
の温度を低くすることであり、さらに、得られた動力学
的生成物を直ちに次の反応に用いることなとによって熱
力学的平衡化が起るべき時間を最小限にすることである
。

具体的には、反応体である亜リン酸トリアリールと塩素
もしくは臭素を、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約
３０’Ｃ以下で反応さぜる。動力学的にコントロールさ
れた生成物はもっと高温でも形成されるが、このような
条件は、熱力学的に安定な生成物への異性化を助ける。

ハロゲン化剤化合物は約３０’Ｃ以下で製造するのが好
ましい。最低反応温度は、反応溶媒の凝固点によって定
まる。

最も好ましい反応温度は約−７０°Ｃ乃至約０°Ｃであ
る。

亜リン酸トリアリールそのものも、塩素もしくは臭素と
の動力学的反応生成物と幾分反応して、対応する熱力学
的生成物への変換率を実質的に増加させる。従って、必
須要件ではないが、動力学的化合物か形成される間、混
液中に過剰のハロケンか存在することか好ましい。これ
は、亜リン酸トリアリールを当量のハロゲンｌ容ｌ夜に
加えることによって、あるいはハロケンと亜リン酸トリ
アリールを所望の温度において同時に一定量の下層性有
機溶媒に加えることによって実施される。両反応体の同
時添加は、反応混液に常にハロゲンの色が残っているよ
うな割合で行い、亜リン酸トリアリールの最後の１滴で
この色を消すようにして実施する。また、過剰のハロケ
ンは、アセチレン類またはアルケン、ジエン、ンクロア
ルケンもしくはビンクロアルケンを含むオレフィン類の
ような公知ハロゲン捕集剤を用いて脱色することも出来
る。好ましい捕集剤はＣ７〜Ｃ８アルケン（例えば、エ
チレン、プロピレン、ブチレンもしくはアミジノ）であ
る。

本発明に用いる動力学的にコントロールされた亜リン酸
トリアリールーハロゲンコンプレックスは、その溶液に
ｐＫｂ値が約６乃至約１０の第三アミン塩基約１０乃至
約１００モル％を添加することによって安定化される。

例えば、塩化メチレン中で亜リン酸トリフェニルと塩素
との反応て得られる動力学的にコントロールされた生成
物の溶液に約５０モル％のピリジンを加えると、室温で
長時間放置しても、”Ｐ　　ＮＭＲによって検定される
熱力学的平衡生成物は微量である。第三アミン塩基は、
新しく調整した亜すン酸トリアリールハロケンコンブレ
ノクスの溶液に加えるか、または、必要に応じて亜リン
酸トリアリールとハロゲンとの反応混合物に加えて、動
力学的にコントロールされた生成物の安定した溶液を得
ることも出来る。

ハロゲン捕集剤 本発明の還元工程が進むにつれて、塩素もしくは臭素（
使用した亜すン酸トリアリールーバａゲンコンプレノク
スによる）か副生成物として得られる。このハロゲン副
生成物とセファロスポリン生代物との望ましくない反応
を避けるには、形成された塩素もしくは臭素と反応させ
るか、あるいはこのハロゲンを不活性化させるためにハ
ロゲン捕集剤を用いる。本明細書に言う“ハロゲン捕集
剤”とは、塩素もしくは臭素と容易に反応し、本発明の
製法において還元剤として用いている亜リン酸トリアリ
ールーハロゲンコンプレ、クスとは反応しない有機物質
のことである。本発明に用い得るハロゲン捕集剤の具体
例には、アルケン、ンクロアルケン、ビシクロアルケン
、ジエン、シクロジエン、ビシクロジエン、アルキンま
たは塩素もしくは臭素と容易に電子置換し得る置換芳香
族炭化水素類（例えば、−価フエノールとエーテルおよ
び一価と多価フェノールのエステル類）があげられる。

このようなハロゲン捕集剤の具体例には、エチレン、フ
ロピレン、ｌ−ブテン、２−ブテン、インブチレン、１
−ペンテン、２−ペンテン、２−メチル−１−ブテン、
３−メチル−ｌブテン、１−ヘキセン、１−ヘプテン、
１〜オクテン、異性体／不ンなとのＣ２〜Ｃｔｏアルケ
ン類ノクロベンテン、シクロヘキセン、ンクロヘプテン
およびシクロオクテンのような５〜８個の環炭素を有す
るシクロアルケン類、ペンタジェン、へキサジエン、ヘ
プタジエン、シクロペンタ／エン、シクロヘキサジエン
、シクロオクタジエン、２３−ジメチルブタジェン−１
３−イソプレンなどのＣ４〜Ｃ８ジエン類および５〜８
個の環炭素を有するシクロジエン類；アセチレン、メチ
ルアセチレン、エチルアセチレン、ジメチルアセチレン
、１−ペンチン、２−ペンチン、ｉ性化ヘキシン、３−
メチル−１−ブチン、３，３−ジメチル−１ブチンおよ
び塩素もしくは臭素が容易に付加し得るアセチレン結合
を有するアセチレン類（フェニレンアセチレンは塩素捕
集剤としては不充分である）のような０２〜Ｃ６アルキ
ン類；カムフェンおよびピネンのような二環の不飽和炭
化水素類、フェノールエーテル類、ｉｓラフエノールエ
ーテル類および下記式（Ｘ■）で表わされる低級アルカ
ノイルフェノールエステル類がある。

〔式中、Ｒ′４はＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ７〜Ｃ
５アルカノイル；Ｒ゛５およびＲ′６は独立して水素、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキン、Ｃ３〜Ｃ５アルカノイルもしく
はＣ，−Ｃ，アルキルをそれぞれ表わす。〕このような
誘導体の具体例には、ハイドロキノンモノメチルエーテ
ル、ハイドロキノンジメチルニーｆル、アニソール、フ
エ不トール、ｍ−ジメトキシベンゼン、ベラトロール、
プロピオン酸フェニル、酢酸フェニル、二酢酸レゾルシ
ノール、および塩素もしくは臭素と容易に反応する同様
なフェノールエーテル類およびエステル類か含まれる。

好ましいハロケン捕集剤は０２〜Ｃ６アルケン、例えば
エチレン、プロピレン、ブチレン、アミレン、シクロペ
ンテンもしくはシクロヘキセンである。

理論的には、本発明法で還元されるスルホ＋ンドｌ当量
に対して少なくとも１モル当量のハロゲンか生成される
ので、このセファロスポリンスルホキンドの還元におい
ては、セファロスボリンスルホキンド出発物質１当量に
対して少なくとも１モル当量のハロゲン捕集剤を用いる
。通常は、出発物質ｌ当量に対して約１乃至約３モル当
量のハロケン捕集剤を用いるが、さらに過剰量のハロゲ
ン捕集剤を用いても還元工程に影響を及ぼすことはない
。

本発明のハロゲン化に用いられる出発物質の７アンルア
ミノセフアロスボリンおよび６−アジルアミノペニンリ
ンはすべて公知物質であるか、常法によって公知物質か
ら製造し得るものである。

本発明に用いられるペニシリンおよびセファロスポリン
化合物の製法は、特許および化学文献に十分に記載され
ている。例えば、３−エキソメチレンセファム化合物は
米国特許第３．９３２　３９３号、同第４，０５２，３
８７号、および同第４，０６０、６８８号に記載されて
おり、２−メチル３−セフェム類は、Ｊｏｕｒｎａｌ　
ｏｆ　ｔｈｅ　ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ　５
ｏｃｉｅｔｙ、　９７．５０２０（１９７５）および９
８．２３４２（１９７６）に記載されている。

また、Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎｓ　ａｎｄ　Ｃｅｐｈａｌ
ｏｓｐｏｒｉｎｓ（Ｅ、ＨＦ　１ｙｎｎ、　ｅｄ、　、
　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐ　ｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒ
ｋ、　１９７２）には広範囲のベニゾリン類およびセフ
ァロスポリン類ならびにこれらの製造法か記載されてい
る。

本発明の出発物質は下記−設入で示される。

〔式中、尺、Ｒ１、Ｒ７およびＹは前記と同意義である
。〕 この出発物質については、保護されていないアミノ、ヒ
ドロキシ、カルボキンまたは他のブロー・ン性置換基が
存在しない限り、それぞれのＲ，Ｒ，、ＹおよびＲ７の
性質は、本発明の重要４件てはない。本発明法の条件下
においては修飾されるのは６位あるいは７位のアミド基
である（−ＣＯＮＨから　　　Ｃ＝Ｎ−へ。但し、Ｘは
塩素もしくは臭素である。）。Ｒ，Ｒ，、Ｒ７およびＹ
は影響を受けない。他の殆んどの化学的製法と同様に、
生成物として得られるイミノハライドもしくは核エステ
ルの収率が、反応に用いる基質毎に異なることは言うま
でもない。

本発明の７−アシルアミノセファロスポリン出発物質は
、下記式（Ｖ）で表わされる■−オキサゾ、チアセフェ
ム化合物であってもよい。

［式中、Ｒ，Ｒ，およびＲ７は前記と同意義であり、Ｍ
は前記−Ａもしくは−ＣＨ，Ｂである。］これらも公知
化合物であるか、あるいは常法によって公知化合物から
得られる化合物である。この化合物は、本発明に用い得
る対応するｌ−カルバーブチアセフェムおよび１−アザ
ーデチアセフエムと同様に、米国特許第４，１２３，５
２８号に開示されている。

前記各製法は、それぞれ第三アミン塩基の存在下に実施
する。具体的には、ハロケン化剤１当量あたり約１．０
乃至１．２当量、好ましくは約１０当量の第三アミン塩
基を用いる。本発明の製法および後述するエノール−ハ
ロゲン化／イミノハロゲン化の組合せに好ましい第三ア
ミン塩基のｐＫｂ値は約１乃至約１０、さらに好ましく
は約６乃至約１０である。本発明に用いられる適切な第
三アミン塩基の具体例には、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、トリプロピルアミン、エチルジメチルアミ
ン、ベンジルジエチルアミンなどのトリアルキルアミン
類、ンメチルアニリン、／エチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジ
エチル−４−メチルアニリン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル
アニリン、ＮＮ−システルトルイデンなとのンアルキル
アリルアミン類、ピリジン、コリシン、キノリン、イソ
キノリン、２６−ルチジン、２，４−ルチジン、トリエ
チレンジアミン、１，５−シアサビシクロ［４，３，０
］−５−／不ン（ＤＢＮ）、１．５−／’７’ゾビンク
ロ［５，４，、Ｏ］−５−ランチセン（ＤＢＵ）、トリ
エチレンジアミンなどの単環および二環の第三アミン類
、およびジビニルヘンセンとビニルピリジンから得られ
た共重合体のような重合性第三アミン塩基［Ｈａｌｅｎ
ｓｌｅｂｅｎ　ａｎｄ　Ｗｕｒｍ、　ＡｎｇｅｗＣｈｅ
ｍ、　Ｉｎｔｌ、Ｅｄ、Ｅｎｇｌ、、　１５．１６３（
１９７６）］かある。最も好ましい第三アミン塩基はピ
リジンである。

セファロスポリンスルホキシド 本発明の製法は、一般に広範囲の公知セファロスポリン
スルホキシド類の還元に適用出来る。対応するセファロ
スポリン化合物に還元し得るセファロスポリンスルホキ
シド類は下記式（■）で表わされる。

［式中、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ”およびＹは前記と同意
義である。］ これらの出発物質は、保護されていないアミ７基もしく
は非エノール性ヒドロキシ基を有しない限り、Ｒ１、Ｒ
７、Ｒ３およびＹの性質は重要要件ではない。Ｒ１、Ｒ
７、Ｒ，およびＹは本発明の製ｄ÷によって影響を受け
ない。他の殆んどの化学的製法と同様に、本製法による
セファロスポリン生成物の収率は、セファロスポリン毎
に異なる。

本発明の製法に用いられるスルホキシド類については米
国特許に記載されている。前記式（■）においてＡか（
Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルもしくは（０２〜Ｃ
６ハロアルコキシ）カルボニルである化合物については
米国特許第３’、９５３，４３６号に開示されている（
Ｓｐｒｙ）。また、３−ヒドロキシ−３−セフェムスル
ホキシド類および３−エキソメチレンセフェムスルホキ
シド類については米国特許第３．９１．７，５８７号（
Ｃｈａｕｖｅｔｔｅ）および同第４．０５２．３８７号
（Ｋ　ｕｋｏｌｊａ）に記載されてイル。サラに、Ａ７
’Ｊ＜Ｃ，〜Ｃ４アルノノンスルポニルオキン、フェニ
ルもしくは置換フェニルスルホニルオキシであるスルホ
キシド類は、米国特許第３９８５．７３７号に記載の製
法に従って製造される。２−メチル−３−セフェム類は
、Ｊ　ｏｕｒｎａｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　　５ｏｃｉｅｔｙ、　　９７５０２０
（１９７５）および９８，２３４．２（１９７６）に記
載されており、さらに、米国特許第３６４７、７８６号
にはセファロスポリンスルホキシド類の一般的な合成法
か開示されている（Ｃ○○ｐｅｒ）。

本発明の製法において好ましいセファロスポリンスルホ
キシド類は、前記式において、Ｒがカルボン酸保護基、
Ｒ１が水素、Ｒ２が水素、Ｒ３が式Ｒ７Ｃｏ−で表わさ
れるアシル基（但し、式中Ｒ７はＲｏ−（Ｑ）ｍ−〇〇
、Ｑ２で表わされるアリールアルキル基を表わし、Ｒｏ
は２−チエニル、フェニルもしくは置換フゴ、ニル、Ｑ
は酸素原子、ｍはＯもしくはｌ、Ｑ、およびＱ、は水素
である。）、モしてＹが で表わされる二価のラジカル（式中、Ａは前記と同意義
である。）をそれぞれ表わす場合である。

セファロスポリンカルボン酸を用いて本発明全実施する
と、動力学的コンプレックスはスルホキシドと反応する
たけではなく、カルボキンとも反応して、通常の単離工
程では酸に加水分解される酸ハライドを形成するので、
収率は低下する。セファロスボリンスルホキンドの４−
カルホキン基は、本発明によって還元する前に保護して
おくのが好ましい。セファロスポリンスルホキノド酸を
用いた場合に、還元生成物の収率を増加させるには、さ
らに１当量の動力学的コンプレックスを用いることが出
来る。混液を水溶液で処理すると、対応するセファロス
ポリン酸が単離される。

前記定義中のパ保護されたアミノ“′とは、通常用いら
れるアミノ保護基、例えば、Ｌ−ブトキンカルボニル（
１−ＢＯＣ）、ペンジルオキンカルホニル、４−メトキ
シベンジルオキシ力ルホニル、４ニトロペンジルオキン
カルボニル、２，２．２トリクロロエトキン力ルホニル
、またはアセト酢酸メチルで形成された１−カルボメト
キシ−２プロペニルで置換されたアミノ基を意味する。

ＪＷ、　　Ｂａｒｔｏｎ著“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ
ｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙｌｌ（Ｊ　、　Ｆ　、　Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ編、　　
Ｐ　ｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｎ
、Ｙ、、　］　９７３）第２章に記載のアミン保護基も
適する。

゛保護されたヒドロキン”とは、ホルミルオキシ、クロ
ロアセトキン、ベンジルオキシ、ベンズヒドリルオキシ
、トリチルオキシ、４−ニトロベンズヒドリルオキシ、
トリメチルシリルオキシ、フェナシルオキシ、Ｌ−ブト
キシ、メトキシメトキシ、テトラヒドロピラニルオキシ
などのヒドロキシ基で形成された、容易に開裂し得る基
を意味する。

他の保護ヒドロキシ基、例えばＣ，Ｂ、Ｒｅｅｓｅ著、
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（同上）第３章に記載の基
も、本明細書で言う“保護ヒドロキシ基に含まれる。

゛′カルボン酸保護基゛°とは、化合物の他の官能基か
反応する間、カルボン酸の官能性を阻止あるいは保護す
るのに用いられる通常のカルボン酸保護基を意味する。

このようなカルホン酸保護基の特徴は、加水分解あるい
は加水素分解によって対応するカルボン酸に容易に開裂
し得る点にある。−ｈルホン酸エステル保護基の具体例
には、メチル、ｔ−ブチル、ヘンシル、４−メトキ／ヘ
ンンル、Ｃ７〜Ｃ６アルカノイルオキンメチル、２−ヨ
ードエチル、４−ニトロヘンシル、ジフェニルメチル（
ベンズヒドリル）、フェナシル、４−ハロフェナシル、
ンメチルアリル、２，２．２−トリクロロエチル、トリ
（Ｃ，−Ｃ３アルキル）シリル、スクシンイミドメチル
および同様なエステル形成基が含まれる。これらの保護
基はカルボキシをエステルとして１呆護するに加えて、
第三アミン塩基の存在下にアセチルクロリド、プロピオ
ニルクロリド、イソブチリルクロリドなどの酸クロリド
類と混合無水物を形成して保護することもある。池の公
知カルボキシ保護基、例えば、Ｅ、Ｈａｓｌａｍ著”Ｐ
ｒ。

ｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（同上）第５章に記載の基も本
明細書で言うカルボキシ保護基として適する。このよう
なエステル形成基の性質は重要要件ではない。

前記定義において記載したヒドロキン、アミノおよびカ
ルボキシ（呆護基はすへてではない。このような保護基
の機能は、本発明が実施される間、反応性の基を保護し
、後の段階で、他の分子に影響を及ぼすことなく除去し
得る点にある。この分野では多くの保護基か知られてお
り、本明細書に記載しなかった他の保護基も、本発明に
用いる基質に適用出来る。

亜リン酸トリフェニルーハロゲンコンプレックス（２−
水素）は、本発明のハロゲン化において好ましいハロゲ
ン化剤であり、最も好ましいのは亜リン酸トリフェニル
ー塩素動力学的コンフレックスである。二ノールーハロ
ゲン化の場合に最も良い結果が得られるのは、エノール
基質１当量に対して約１．１乃至約１．２当量のハロゲ
ン化剤を用いた場合である。エノール−ハロゲン化／イ
ミノハロゲン化の場合には、エノール基質１当量に対し
て約２２乃至約２４当量、最も好ましくは約２．３当量
のハロゲン化剤化合物を用いる。

反応条件 本発明のハロゲン化工程は約Ｏ′Ｃ以下で実施するのか
好ましい。より好ましい反応温度は約−１００Ｃ以下で
ある。本発明は、一般に約−７０°Ｃ以下では実施しな
い。最も好ましい反応温度（ま約１００ｃ乃至約−７０
’Ｃである。利点はないか、本発明のクロル化を３００
Ｃ以上または一７０’Ｃ以下で実施してもさしつかえな
い。反応媒質の凝固点および基質の溶解度が低温におけ
る条件限定要因であるが、高ｌ晶の選択における主要因
子は熱力学的に不安定なハロゲン化剤の機能である。ハ
ロゲン化剤を溶液中で前記第三アミン塩基で安定化させ
である場合には、高温域における本発明の実施は殆んど
問題かなくなり、ハロゲン化剤を著しく消費することも
ハロゲン化工程を阻害することもなく、容易に高温で実
施し得る。

本発明のイミノハライドを形成する反応は、通常約３０
’Ｃ以下、好ましくは約Ｏ′Ｃ以下、最も好ましくは約
−１０’Ｃ以下で実施する。本発明は一般に約−７００
Ｃ以下では実施しない。最もＱ子ましい温度範囲は約−
１０’Ｃ乃至約−７０’Ｃである。

本発明を３０’Ｃ以上または一７０°Ｃ以下で実施して
もさしつかえない。反応媒質の凝固点および基質の溶解
度か低温における条件限定要因であるが、高温の選択に
おける主要因子は熱力学的に不安定なハロケン化剤およ
びイミノハライド生成物の機能である。前述のように、
ハロゲン化剤を溶液中、第三アミン塩基で安定化させる
と、温度の上限はそれほど重要な要因ではなくなり、ハ
ロゲン化剤の相当量を損失することも、ハロゲン化に影
響を及ぼすこともなく、高温で反応を実施することが出
来る。

本発明の還元は、実質的に不活性な有機溶媒中で実施さ
れる。このような溶媒に関する記載とその具体例につい
ては亜リン酸トリアリールーハロゲンコンプレックスの
ところで示した。この製法に好ましい溶媒は炭化水素類
、特に芳香族炭化水素類およびハロゲン化炭化水素類で
ある。クロロホルム以外のハロゲン化炭化水素類が好ま
しく、最も好ましいのは塩化メチレンである。

具体的には一般に約３０°Ｃ以下、好ましくは約１．０
０Ｃ以下で実施する。この反応は約−５０’Ｃ以下では
実施しない。最も好ましい温度範囲：ま約０°Ｃ乃至約
−３０°Ｃである。

本発明の還元工程を約−０°Ｃ以」二または一５００Ｃ
以下で実施してもさしつかえない。反応媒質の凝固点、
基質の溶解度および反応速度か低を晶における条件限定
要因であるが、高温の一タ択を回避すべき原因となる因
子は熱力学的に不安定な亜リン酸トリアリールーハロケ
ンコンプレックスとセファロスポリン生成物の安定性で
ある。亜リン酸トリアリールーハロゲンコンプレックス
を前述のように、溶酸中で第三アミン塩基で安定化させ
ると高温はそれほど重要な因子ではなくなり、還元剤の
相当量を損失することも、還元に影響を及はすこともな
く、容易に高温で反応を実施し得る。

本発明の還元は、具体的には、固体もしくは溶液として
のセファロスポリンスルホキシドを、不活性有機溶媒中
、所望の帛度において、亜すン酸トリアリールーハロゲ
ンコンブレノクス（スルホキシド１当量に対して約１乃
至約１３モル当量）とハロケン捕集剤（スルホキシド１
当量に対して約１乃至約３モル当量）とを混液に加える
ことによって実施される。この反応は、例えば、薄層ク
ロマトグラフィーて追跡することが出来る。還元は、好
ましい反応条件下においては約３０分乃至約２時間で通
常完了する。セファロスポリン生成物の単離精製は、抽
出、結晶化、再結晶、濾過および摩砕を含む通常の実験
室手法で実施される。

セファロスポリン生成物は公知化合物であって、保護基
を脱離すると抗生物質として、あるいは他のセファロス
ポリン化合物の中間体として有用である。

本発明において還元剤として用いられている亜すン酸ト
リアリールーハロゲンコンブレノクスは強力なハロゲン
化剤でもある。このコンフレノクスは塩基の存在下に、
エノール性ヒドロキシ基を対応するビニルクロリドに、
また、アミド基を対応するイミノハライドに変換し得る
。亜すン酸トリアリールーハロゲン動力学的フンフレノ
クスの多様反応性は、本発明の各具体例において利用し
ている。従って、本発明は、セファロスボリンスルホキ
ントの還元／ハロケン化にも関するものである。本発明
のこのような 面については以下の 反応図Ｉ〜■に示されている。

（ＸＩＴＩ） （Ｖｌ） （Ｘ　Ｖ） （Ｘ　Ｖｌ） 反応固相 還元／エノール ハロゲン化／イミ ハロゲン化 （Ｘ■）（ＩＸ） ［式中、Ｒはカルボキシ保護基を表わし、Ｒ，、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ７、ＸおよびＹは前記と同意義である。

はない。

反応図■および■に示されているイミノハライド生成物
は単離し得るし、あるいは公知の手広（イミノエーテル
を経たアルコ−リンス）によって対応する核エステルに
変Ｔ’Ａ　Ｉ−得る。

（ＸＸ） （ＸＸＩ） 反応図１の還元／エノール−ハロケン化においては、３
−ヒドロキンセファロスボリンスルホ牛ンドを、実質的
に無水の不活性有機溶媒中、約３０′Ｃ以下において、
少なくとも１モル当量の捕集剤の存在下に約２乃至約３
当量の亜すン酸トリアソールーハロゲン動力学的コンブ
レノクスと反応させて３−ハロセファロスポリンを製造
する。

本発明の一例を示す反応図Ｈにおいては、７アシルアミ
ノセフアロスボリンスルホキシドを、実質的に無水の不
活性有機溶媒中、約３０’Ｃ以下において、少なくとも
１当量のハロゲン捕集剤と約１０乃至約２．０当量の第
三アミン塩基の存在下に、約２乃至約３の亜リン酸トリ
アリールーハロゲン動力学的コンプレックスと反応させ
てセファロスポリンイミノハライドを製造する。

反応図■は本発明の好ましい一例を示すものであって、
７−アンルアミノ−３−ヒドロキンセファロスポリン・
スルホキンドを、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約
３０’Ｃ以下の温度において、少なくとも１当量のハロ
ゲン捕集剤と約２乃至約５当量の第三アミン塩基の存在
下に、約３乃至約５当ｆｆｆｉの亜リン酸トリアリール
ーハロゲンコンフレックスと反応させることによって３
−ノ＼ロセファロスボリンイミノハライドを製造してい
る。反応図■に示した製法で最も良い結果が得られるの
は、溶媒として塩化メチレンを用い、また、７−アンル
アミノ−３−ヒドロキシセファロスポリンスルホキシド
出発物質１当量に対して約４．４当量の亜リン酸トリフ
ェニルー塩素動力学的コンプレックスと約３．８当量の
ピリジンを用いた場合である。

反応図■〜■に示した本発明の多効果／−段階工程は、
亜すン酸トリアリールーハロゲンコンブレソクスヲ用い
て実施したセファロスポリンスルホキシドの一般的な還
元法の場合と同じ反応条件下に実施する。（１）セファ
ロスポリンスルホキシドの特定の構造的条件、（２）反
応図■および■に示した理性における第三アミン塩基の
存在要件、および（３）個々の多変換工程に対する独特
な化学量論的条件を除けば、反応図１〜■に示した多変
換工程の諸要件はすべて、本発明の基本製法の要件と同
じである。これらの要件には、温度範囲、溶媒、亜リン
酸トリアリールーハロケン動力学的コンプレックス、ハ
ロゲン捕集剤およびその選択が含まれている。

本発明の製法によって得られるセファロスポリン生成物
は、例えば、抽出、結晶、再結晶および摩砕なと、通常
の実験室手法によって単離精製される。イミノハライド
生成物は酸触媒によるアルコーリシスもしくは加水分解
に対して感受性を示し、さらに求核性攻撃にも感受性を
示すことから、生成物を単離する際には、このようなイ
ミノハライドの反応か生じる反応条件を避ける注意か必
要である。例えば、プロピレンオキンドのような非求核
性酸捕集剤の濃度を一定に保つことによって中性の条件
を保持すると、イミノハライドの溶液を水および食塩水
で洗浄して減圧下に蒸発させて、実質的に純粋な生成物
を得ることが出来る。

イミノハライド生成物の用途は主として対応する７−ア
ミノセファロスポリン類への中間体であるのて、本発明
のイミノハライド生成物は還元／ハロゲン化反応の混液
から単離しないで、好ましくはそのまま過剰の０１〜Ｃ
１５脂肪族アルコールと、より好ましくはβ−ジ置換第
一級脂肪族アルコールまたは１，２−もしくは１，３−
ジオールと反応させて対応する核エステルに変換する。

β−ジ置換脂肪族アルコールおよび１，２−もしくは１
，３−ジオールを用いて、セフェムイミノハライドをイ
ミノエーテル中間体を経てセフェム核エステルに変換す
る改良アルコーリシスについては米国特許第３，８４５
，０４３号に開示されている。

イミノエーテル化およびそれに続くイミノハライド生成
物のアルコーリシスには、Ｃ４〜ＣＩ２βジ置換第一級
脂肪族アルコール、Ｃ３〜Ｃ１〜Ｃ１５脂肪族１，３−
ジオールまたは０２〜ＣＩ２脂肪族１２−ジオールが好
ましい。

β−ジ置換第一級脂肪族アルコールとしては、式　　Ｒ
８ ＣＩ−Ｉ　ＣＨ２０Ｈ Ｒｙ １式中、ＲｘおよびＲｙはβ−ジ置換第一級脂肪族アル
コールの炭素数が４乃至約１２個となるようなアルキル
基を表わす。また、Ｒ８とＲＹは互いに隣接する炭素原
子と一体となって０５〜Ｃ８／クロアルキル基を形成す
ることもある。］ で表わされる化合物が適する。このようなアルコール類
の具体例としてはインブタノール、２−メチルブタノー
ル、２−エチルブタノール、２−エチルヘキサノール、
ヒドロキンメチルシクロペンクン、ヒドロキシメチルシ
クロヘキサン、２−ブチルオクタノール、２−プロピル
ヘキサノールなどが挙げられる。１，２−もしくは１．
３−ジオール類としては下記式のものが適する。

ｌ４Ｏ−ＣＨ−ＣＨ−ＯＨ Ｒｅ　　Ｒｄ　　　　　　および Ｒｗ　　　　　　Ｒｚ ［式中、ＲｅおよびＲｄは水素または１，２−ジオール
の炭素数が２乃至１２個となるようなアルキル・Ｒｗお
よびＲｚは各々水素、メチルもしくはエチル・Ｒｅおよ
びＲｆは水素または１，３−ジオールの炭素数が３乃至
１５個となるような炭化水素基をそれぞれ表わす。］ １．２−ジオール類の具体例には１．２−プロピレング
リコール、２，３−ブタンジオール、■、２ブタンジオ
ール、３，４−ベンタンジオールおよび３４−ヘキサン
ジオールが、また、１，３ジオール類の具体例には１．
３−プロパンジオール、１．３−ブタンジオール、１．
３−ベンタンジオール、２，２−ジメチル−１，３−プ
ロパンジオール、２，２−ジエチル−１，３−プロパン
ジオール、２．４−ベンタンジオールおよび２，２−ジ
フエニル−１，３−プロパン／オールか含まれる。イミ
ノハライド生成物の開裂に最も好ましいアノＬフールも
しくはジオールはイソブタノール、１，２プロパン／オ
ールおよび１３−フロパン／オールである。

本発明のイミノハライド生成物の開裂にハ、過剤のアル
コールまたはジオールを用いる。このアルコールまたは
ジオールの過剰量は重要要件ではないか、前記１，２−
もしくは１，３−ジオールを用いる場合には約２〜３倍
過剰で充分である。また、β−ジ置換第一級脂肪族アル
コールを用いる場合には、約３〜６倍の過剰量か一般に
好ましい。

アルコールもしくはジオールはさらに過剰に用いても反
応に影響を及ぼさないので、しばしば１０〜１５倍、一
般には３〜１５倍過剰に用いられる。

イミノハライドの開裂に前記以外の脂肪族アルコールを
用いる場合には、さらに過剰、具体的には１０〜１００
倍過剰に用いる。このアルコールらしくはジオールは本
発明に従って得られたイミノクロリドが含まれるハロケ
ン化反応混液に加えるたけである。

イミノエーテルの形成を経たイミノハライドのアルコー
リシスは酸触媒て実施する。ハロゲン（ヒ反応混液は一
般に十分酸性であるので、混液に酸を加えなくてもアル
コールもしくはジオールの添加によってアルコーリシス
かおこる。しかしなから、アルコーリシス率を高め、そ
れ故に核エステルの形成率を高めるには、混液を、例え
ば、アルコールもしくはジオールの添加後に塩化水素を
加えることによって酸性化するのが好ましい。これは塩
化水素を混液に短時間導通することによって達成される
。しかし、他の有機および無機酸を用いることも出来る
。具体的には少なくとも約１当量の塩化水素を導通して
核エステルの形成を促進させる。

生成物の核エステルは、濾取するたけで結晶性の塩酸塩
として単離することが出来る。前記製法に従って製造し
た非結晶性の核エステルは、通常の実験室手法によって
混液から単離される。また、この核エステルは単離ぜず
に溶液中に反応（アシル化）させることか出来る。公知
の手法を用いて核エステルをアシル化すると７−アシル
アミノセファロスポリンエステルが得られ、そのまま次
の化学修飾に用いる中間体として使用してもよいし、脱
エステル化して公知抗生物質としてもよい。

前記還元／エノール・イミ７ノ＼ロケン化（反応図ｌ１
１）を、亜すン酸トリアリールー塩素コンフレノクスを
用いて得られたイミノクロリドのアルコ−リンス工程と
組合わせると、対応する７−アシルアミノ−３−ヒドロ
キシ−３−セフェム−４−カルホン酸スルホキシドから
７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン
酸エステルを製造する改良法が得られる。先行技術にお
いては、この変換は３工程、即ち、還元、クロル化およ
び側鎖の開裂、あるいは２工程、即ち、還元とりロワ化
を組合わぜて次に側鎖を開裂させるか（米国特許第３，
１１５，６４３号参照）、もしくはスルホキンドを還元
した後にクロル化と側鎖の開裂を組合わせて（米国特許
第４，０４４，００２号参照）実施されている。本発明
により、還元、クロル化および開裂は中間体を単１ｉｉ
１１．せずに、−工程て実施することが出来、生成物が
高収率で得られる。

３−ハロセフェム核エステルは公知化合物であって通常
のアシル化技術によってアシル化され、既知抗生物質に
脱エステル化し得る。特に重要であるのは、比較的新規
で臨床的にも重要な抗生物質である７−（Ｄ−２−フェ
ニル−２−アミノアセトアミド）−３−クロロ−３−セ
フェム−４−カルボン酸の製法におけるこの核エステル
中間体の有用性である。

本発明の好ましい一例を示すと、式 て表わされる７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−
４−カルボン酸エステル・塩酸塩は、（ａ）亜リン酸ト
リフェニルと塩素の当量を、実質的に無水の不活性有機
溶媒中で反応させて得られた動力学的にコントロールさ
れた生成物約４０乃至約５０当量を、実質的に無水の不
活性有機溶媒中、約−］０’Ｃ乃至約−３００Ｃにおい
て、約３５乃至約４０当量のピリランと約１乃至狗３当
里の０２〜ｃｏアルケンの存在下に７−ア／ルアミノ−
３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸エステ
ルスルホキシドと反応させ（ｂ）　３−クロロ−３−セ
フェムイミノクロリドの形成が完了したならば約３乃至
約１５当量のインブタノール、ｌ　３−プロパンジオー
ルもしくは１，２−プロパンジオールを加え：そして（
ｃ）混液を塩酸で酸性化して 製造される。

最も好ましい不活性有機溶媒は塩化メチレンである。

３−ヒドロキシ−３−セフェムスルホキシド基質として
は、７位に通常のペニシリンおよびセファロスポリンカ
ルボキシアミド基を有するものか好ましい。特に好まし
い３−ヒドロキシ−３−セフエムスルホキンド類は、 式Ｒｏ−（Ｑ）ｍ−ＣＱ、Ｑ、Ｃ０ＮＨ［式中、Ｒｏは
２−チエニル、フェニルまたは置換フェニル、Ｑは酸素
原子、ｍは○もしくは１、ＱおよびＱ２は独立して水素
をそれぞれ表わす。］で表わされるアシルアミノ基を有
する化合物である。反応性からは必要ではないが、経済
的理由か０好ましいのは７−置換フヱニルアセトアミド
、フェノキシアセトアミドおよび２−チエニルアセトア
ミドである。同様に、生成物の塩酸塩の結晶性性質、お
よび、それ故に高純度の核エステルを容易に単離し得る
ことから、この好ましい製法例におけるカルボキン保護
基としては４−二トロベンジル基が好ましい。

以下の実施例は本発明をさらに詳述するものであるか、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。以
下の実施例において、核磁気共鳴スペクトルはＮＭＲと
省略し、その化学シフトはδ値（ｐｐｍ単位）で示し、
結合定数Ｊは１秒あたりの振動数（Ｈｚ）で示した。Ｎ
ＭＲスペクトルは、テトラメチル／ランを標準物質とし
て用いて、Ｖａｒｉａｎ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ　Ｔ　
−６０スペクトロメータて測定した。

実施例１ １５°Ｃにおいて塩素を塩化メチレン５０ｍ（ｌに導通
ずると同時に亜リン酸トリフェニル（ＴＩ）Ｐ）３、２
＊Ｑ（１２，３ｍｍｏｌ）を滴下した。塩素とＴＰＰの
添加速度は、両者を添加する間、混液に塩素の淡黄色か
認められる割合とした。ＴＰＰ添加終了間際に塩素の添
加を停止した。次に黄色の混液か脱色されるまでＴＰＰ
を加えた。さらに塩素を導通し、最後の１滴で混液が脱
色されるように残りのＴＰＰを加えた。得られた亜リン
酸トリフェニルー塩素動力学的コンプレックス（ＴＰＰ
−Ｃ）の溶液に、−１５℃において４°−ニトロペンン
ル７−フェニルアセトアミド−３−メチル−３セフェム
−４−カルボキシレート４．６８９（］　Ｏｎｍｏｌ）
を加え、さらにピリジ７１．０１　ｚ（！（１２，５ｍ
ｍｏｌ）を含む塩化メチレン４ｍ（ｌを１２分間にわた
って滴下した。混液を一］０’Ｃ乃至一１５°Ｃにおい
てさらに１５分間撹拌し、プロピレンオキシド２１ｍＱ
を加えた。冷却塔を取り除き、混液をさらに１５分間撹
拌すると温度は約Ｏ０Ｃに上昇した。混液を水２５ＲＱ
で洗浄し、塩化力ルンウム・２水和物で乾燥して減圧下
に蒸発に付すと、ンロ、プ状物質が得られ、結晶化した
。得られた生成物は、プロピレンオキシド６滴を含むジ
エチルエーテル２５ｘ（！の存在下に粉末化して濾取し
、エーテルで洗浄して室温において減圧乾燥すると標記
化合物４、、５８９（９４，２％）が白色の結晶として
得られた。融点１３２〜１３３°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１２３，ピリジンｄ−５）６２．１８
（ｓ、３）、３．３７（ＡＢｑ、２．Ｊ＝１６Ｈｚ）、
３．９６（ｓ、２）、５．０５（ｄ、１．Ｊ＝５Ｈｚ）
、５、３７　（ｓ、　２）、５．５（ｄ、　ｌ、　Ｊ　
＝５Ｈｚ）、７３（Ｓ５、ＡｒＨ）、７．４〜８．４（
ｍ、４．ＡｒＨ）。

元素分析　Ｃ２３Ｈ２，Ｎ３０５Ｓ　ＣＱ計算値・Ｃ，
５６，３５，Ｈ，４，１５；Ｎ、８．６５Ｓ、６．６０
；Ｃｆｆ、７．３０ 実験値・Ｃ，５６，６０，Ｈ，４，２５，Ｎ、８．８３
Ｓ、６，４９；Ｃｆ２，７．０７ 実施例２ ネート 実施例１に記載の開広に従って、亜リン酸トリフェニル
ー塩素コンプレックス（約１２　、３　ｍｍｏｌ）およ
び塩化メチレン４５ｍ（ｌから成る溶を夜を調製し、３
００Ｃにおいて２゛２°　２°−トリクロロエチル　６
−フェニルアセトアミドペニシラネート４゜６６９（Ｉ
　Ｏｍｍｏｌ）を加え、さらに塩化メチレン５ｙＱを用
いてペニシリンエステルを混液に流し入れた。この溶液
に、ピリジン１．０１．ｚ１２（１２５ｍｍ。

ｌ）を含む塩化メチレン４１１ｇを２０分間にわたって
滴下し、混液を一２０°Ｃ乃至−３０’Ｃで約１５分間
撹拌した後にプロピレンオキシド２　、　ｌ　ｍＱヲ加
えて塩化水素および過剰のクロル化剤を分解した。

混液を、１５分間を要して約０°Ｃに暖め、氷水２５＋
Ｃで洗浄して塩化カルシウム・２水和物で乾燥した。こ
の溶液を減圧下に蒸発に付すと面状物質１１ｇか得られ
、ンエチルエーテル約１叶を加えると結晶化した。さら
にプロピレンオキ７１４滴を含むジエチルエーテル２５
ｚ（を加えて室〆晶て５分間撹拌し、白色の結晶性物質
に濾取してジエチルエーテル２５ｍ（ｌで洗浄し、室温
において減圧乾燥すると標記化合物２．５２９が得られ
た。融点８４〜８５５°Ｃ６濾液を減圧下に１２９のス
ラリーに濃縮し、エーテル／ヘキサン（１：１）２０＋
Ｑで希釈して標記化合物をさらに１．０６１？得た。総
収量７４％ ＮＭＲ（ＣＣＣ，） ６１．５６（ｓ、３）、１．６８（ｓ、３）、３．９６
（ｓ。

２）、４．５７（ｓ、１）、４．８（ｓ、２）、５．３
（ｄ、ＩＪ＝４Ｈｚ）、３．９３（ｄ、１．Ｊ＝４Ｈｚ
）、７．３（ｓ。

５）。

元素分析　Ｃ、、Ｈ、、Ｎ２０３ＳＣＱ４計算値：　Ｃ
４４，６５；Ｈ，３，７５；Ｎ、５．７８Ｓ、６．６２
；Ｃ１！、２９．２９ 実験値：　Ｃ４，４，７６；Ｈ，３，８４，Ｎ、５．９
０；３　６．７１　　ＣＣ，２９，０６ 実施同３ 実施例１に記載の製法に従って、亜リン酸トリフェニル
ー塩素コンプレックス（約１２．３　ｍｍｏｌ）と塩化
メチレン４５対から成る溶液を調製し、１５°Ｃにおい
て４′−ニトロベンンル　７−フェノキシアセトアミド
−３−クロロ−３−セフェム４−カルホキシレー１□　
５．０４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン５村を用
いて溶液に流し入れた。直ちにピリジン１．　Ｏ１，１
Ｃ（１２，５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン４ｘ（ｌを
１５分間にわたって滴下し、−１０°Ｃ乃至−１５°Ｃ
でさらに１５分間撹拌した後にフロピレンオキシド２．
１ｍＱを加えた。冷却塔を取り除き、１５分間で温度を
約Ｏ′Ｃに昇温し、氷水２５村で洗浄して塩化カルシウ
ム・２水和物で乾燥し、減圧下に濃縮してンロソプ状物
質約２０９を得た。この残渣にジエチルエーテル約５　
ｏ　ｍ（を加えても結晶は認められなかった。エーテル
を残渣からデカンテーンヨンし、残渣を減圧乾燥して濃
厚な面状物質１１ｇを得た。この残渣は各５０ｘＱのエ
ーテル／ヘキサン（１：ｌ）で３回洗浄した。得られた
濃厚油状物質をジエチルエーテル２５ＭＱで摩砕し、結
晶化した生成物を濾取してエーテルで洗浄し、室温で減
圧乾燥すると標記化合物３．５８９（６８，６％）が淡
い着色した結晶として得られた。融点９４〜９７°ＣＯ ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＱ、、　　ピリジンｄ−５）６３．５
６（ＡＢｑ、２．Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．８（ｓ。

２）、５．１３（ｄ、　１．　Ｊ　＝５Ｈｚ）、５．３
（ｓ、２）、５．５３（ｂｄ、　１．　Ｊ−５Ｈｚ）、
６．８〜８．３（ｍ、　９）。

元素分析　ｃ２２Ｈ１？”３ｏ８ｓＣ（２ｖ計算値・Ｃ
，５０，５９；Ｈ，３，２８；Ｎ、　８．０４　：Ｓ、
６．ｌ　４；ＣＣ，１３，５７ 実験値Ｃ，５０，３２，Ｈ，３，３６，Ｎ、８．２Ｏ３
５，９２ＣＩ：ｌ、１３．５７ 実施例４ フェノキシエチワテン）イミノベニンライ、−１・４”
−二トロヘンジル　６−フニノキンアセトアミトペニシ
ライ、−１９，７１ｇ（２０ｍｍｏｌ）および塩化メチ
レン７５ｚｆｆから成る溶液を約１５分間、塩化カルシ
ウム・２水和物で乾燥した。溶液を成過して約４０ｍ（
！に濃縮し、ＴＰＰ−Ｃ溶液への添加用とした。実施例
１に記載の製法に従って亜すン酸トリフェニルー塩素コ
ンプレノクス（約２４３ｍｍｏｌ）および塩化メチレン
約５０ｍＣから戊る溶液を一１５°Ｃ乃至−２００Ｃで
調製した。ＴＰＰ（ＪＪｉｌｔを一４００Ｃに冷却し、
」二記ペニシリンエステル溶液を加えると混液の４度は
約−２２°Ｃに昇温した。ピリジン２．０２ｚＣ（２５
ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン８ｍ（ｌを一２０’Ｃ乃
至−３０’Ｃにおいて１５分間にわたって滴下し、約１
５分間撹拌した後にプロピレンオキシド４　、２　ｍＲ
６０ｍｍｏｌ）ヲ加えた。混液を約１５分間てＯ′Ｃに
暖め、氷水５゜ｚ（ｌて速やかに洗浄して塩化カルシウ
ム・２水和物で乾燥した。乾燥した溶液を癌過し、減圧
下に約２７ｇに濃縮した。次にエーテル５０ｍ（！およ
び四塩化炭素２０ｉ（！（２回）を順次加え、得られた
溶液はその部度減圧下に留去して曲状物質とした。核磁
気共鳴スペクトルによれば、この粗製生成物：よ亜リン
酸トリフェニルを含む標記化合物てあつＴ二。

ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＣ３） δ１．３３（ｓ、３）、］、、４６（ｓ、３）、４．４
６（ｓｌ）、４．８（ｓ、２）、５．２（ｓ、２）、５
．３（ｄ、］、Ｊ−４Ｈｚ）、５．５７（ｄ、１．Ｊ＝
４Ｈｚ）、６７〜８３　（ｍ、　９　）。

実施例５ 塩化メチレン４ｉ５ｍＱを一１０°Ｃに冷却し、亜リン
酸トリフェニル３．１６１１１７！（１２ｍｍｏｌ）を
滴下すると同時に塩素を導通した。この同時添加は、環
リン酸エステルの最後の１滴で脱色されるまでは、混液
が常に淡黄色（塩素が過剰）であるように調製した。こ
の溶液に、塩化メチレン５ｍＱを用いて４′−ニトロベ
ンジル　７−フニノキシアセトアミトー３−アセトキン
−３−セフェム−４−カルボキシレート５．２８９（］
　Ｏｍｍｏｌ）を流し込んたっさらにピリンン］　、　
Ｏｌ　ｍ（１（１２，５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン
５ｍＱを一１０°Ｃにおいて１５分間にわたって滴下し
た。これを−１０’Ｃでさらに１５分間撹拌した後にプ
ロピレンオキシド　２．　］　ｚ（！（３０ｍｍｏりを
加えた。混液をＯ′Ｃにおいて１０分間撹拌した後に氷
水５０ｚｇで洗浄し、塩化カルシウムて乾燥して減圧下
に蒸発に付した。得られた油状物質はエーテルから結晶
化しなかった。残渣かＳ減圧下に溶媒を完全に留去し、
四塩化炭素２５７Ｑを加えて再び蒸発乾固した。ＮＭＲ
スペクトルによれば、この未精製生成物は標記イミノク
ロリドであった。

ＮＭＲ（ＣＤＣ（！３） ６２．０６（ｓ、３）、３．４１（ＡＢｑ、２．Ｊ＝１
８１（ｚ）、４．８３（ｓ、２）、５．０５（ｄ、］、
Ｊ＝５Ｈｚ）、５．２８（ｓ、２）、５．５６（ｂｄ、
　１．　Ｊ　＝５Ｈｚ）、６８〜８．３（ｍ、ＡｒＨ）
。

実施例６ ４°−ニトロペンシル　７−［１−クロロ−２実施例１
に記載の製法に従って亜すン酸トリフェニルー塩素コン
ブレソクス（約１２ｍｍｏｌ）と塩化メチレン４５岬か
ら戊る溶液を調製し、塩化メチレン５ＲＱを用いて４″
−ニトロベンジル　７−（２チエニルアセトアミド）−
３−メチル−３−セフェム−４−カルボキンレー）　４
．、７４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を−１０’Ｃにおいて流し
込んだ。５分後にピリジン１．　Ｏｌｚｇ（１２，５ｍ
ｍｏｌ）を含む塩化メチレン５ｍＱを２０〜３０分間に
わたって滴下し、−１０’ｃで約３０分間撹拌した後に
室温まで暖め、約２時間撹拌した。この混液にプロピレ
ンオキシド２１　ｉ（！（３０ｍｍｏｌ）を加え、１０
分後に混液を氷水５０ｎ（ｌで洗浄し、塩化カルシウム
・２水和物で乾燥して減圧下に蒸発に付した。得られた
油状物質に塩化メチレン−エーテル（１・１）を加えて
結晶化させ、標記化合物２．ｏｇｙ（４ｔ、ｓ％）を濾
取した。融点１２９〜１３２°Ｃｏ濾液を蒸発に付すと
、さ乙に１．９５ｇ（３９，６％）の標記化合物か得Ｓ
れた。総状率８０．９％。

Ｎ　ＭＲ（ＣＤ　Ｃ（２３＞ δ２．　ｌ　６（ｓ、　３）、３．３３（ＡＢｑ、２．
Ｊ＝Ｉ８Ｈ７）、４．１６（ｓ、２）、５．０３（ｄ、
Ｉ、Ｊ＝４．８ｚ）、５．３３（ｓ、２）、５．５（ｂ
ｄ、　１．、Ｊ＝４Ｈｚ）、６８〜８．４　（ｍ、　Ａ
ｒｃ（）。

元素分析　Ｃ２，ＨＩ３Ｎ３０５Ｓ２Ｃ（２計算値・Ｃ
，５１，２７，Ｈ３，６９・Ｎ　８５４Ｓ、１３．０３ 実験値：Ｃ，５］、３０．Ｈ，３，７２，Ｎ　　８．３
１Ｓ　　１２　９１ 実施４Ｍ７ 実施例１に記載の開広に従って、亜リン酸トリフェニル
３．１６ｘ＆（１２ｍｍｏｌ）を用いて塩化メチレン４
５ｍ１！中で亜すン酸トリフェニルー塩素コンブし、ク
スの溶を夜を調製した。この〆容ｒ夜に、−１０℃にお
いて４′−ニトロヘンノル　７−ヘングアミド−３−メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート４．１４ｇ
（１０ｍｍｏｌ）およびピリ／ンｌ。

０１　ｍｆｆ（１２，５ｍｍｏりを加えた。氷〆谷を取
り除いてＯ′Ｃに加熱し、約３分間撹拌するとイミノク
ロリドの結晶化か始まった。室温において１時間放置し
た後に結晶を濾取してエーテルで洗浄し、乾燥して標記
化合物２．２８９（４８，３％）を得た。

融点１７５°Ｃｏ濾液を塩化メチレンで希釈して希塩酸
および食塩水で順次洗浄し、塩化カルシウム・２水和物
で乾燥した。この溶液を減圧下に留去し、得られた油状
物質をジエチルエーテルで摩砕して濾取し、エーテルで
洗浄して乾燥すると標記化合物の二次晶１．７２９（３
６，４％）か得られた。総状率８４．７％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３） ６２．２０（ｓ、３）、３．４３（ＡＢｑ、　２．　Ｊ
　＝　１８Ｈｚ）、５．１５（ｄ、　１．　Ｊ　＝５Ｈ
ｚ）、５．３７（ｓ、２）、５、７５（ｄ、　］、、、
　Ｊ　＝５Ｈｚ）、７．２〜８．４　（ｍ、　ＡｒＨ）
。

元素分析　Ｃ７２Ｈ，、Ｎ、０５Ｓ　Ｃ（ｔｌ’Ｘ’：
値：Ｃ，５５，９９Ｎ３．８４Ｓ、６．７９；（Ｊ！　
　７．５　＋ 実験値Ｃ，５６，１６・Ｈ４，，０６ Ｓ、６．５４；Ｃｆ２，７．６７ Ｎ、９ 実施例８ 実施例１に記載の製法に従って、塩化メチレン４５Ｊｌ
（！中で亜すン酸トリフｓ、　＝ル３．９５ｔａ（（１
５ｍｍｏｌ）および塩素を用いて亜リン酸トリフェニル
ー塩素コンプレックスの溶液を調製し、塩化メチレン５
ｎ１２ヲ用いて４′−二トロベンジル　７−フニノキソ
アセトアミドー３−メチル−３−セフェム４−カルボキ
シレート４．、８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。さら
にピリジン１．３＊ｆ！（１５，６ｍｍｏｌ）を含む塩
化メチレン８ｍＱを一１００Ｃにおいて３０分間にわた
って滴下した。水浴を取り除いて混液を３０分間撹拌し
、プロピレンオキシド２．Ｉｘ＆（３０ｍｍｏｌ）を加
えた。１０分後にｄ液を氷水５０ｘ（ｌで洗浄して塩化
ｈルシウム・２水和物で乾燥し、減圧下に蒸発に付し、
得られた油状物質にジエチルエーテル５０ｕ（！を加え
て結晶化して標記化合物３４４ｇ（６８，６％）を濾取
した。融点１１０〜１１１°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，１，ピリジンｄ−５）６２、１６
（ｓ、　３）、３．２６（ＡＢｑ、　２．　Ｊ　＝　１
８Ｈ２）、４．８３（ｓ、２）、５．０１（ｄ、　１．
Ｊ＝５Ｈｚ）、５．２８（ｓ、２）、５．５２（ｂｄ、
　１．　Ｊ　＝５Ｈｚ）、６７〜８．２（ｍ、ＡｒＨ）
。

実施例９ 実施例１に記載の製法に従って亜リン酸トリフェニルー
塩素化合物（約１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、４
”−二トロベンジル　７−フェノキシアセトアミ１’−
３−メチレンセファム−４−カルホキンレー）４．８／
Ｉｇ（］　Ｏｍｍｏｌ）を加え、さらにピリジン］　、
　Ｏ］　ｒｔｔＱ（、１，２，５ｍｍｏｌ）を含む塩化
メチレン４ｍ（ｌを１５分間にわたって滴下した。混液
を一１０°Ｃ乃至−１５°Ｃで約１５分間撹拌した後に
プロピレンオキノド２　、　］　ｍＱ（，３０ｍｍｏｌ
）を加え、１５分後に混液を氷水２！５ｍＱで素早く洗
浄して塩化カルシウム・２水和物で約５分間乾燥し、減
圧下に蒸発に付し、得られた濃厚油状物質約１１９を四
塩化炭素２５ｚＩ２に溶解した。四塩化炭素を留去して
得られた生成物のＮＭＲスペクトルによれば、この生成
物は亜すン酸トリフェニルを含む標記イミノクロリドで
あった。

ＮＭＲ（ＣＣ（２４） δ３’、　４　（Ａ　Ｂｑ、　２）、４．８７（ｓ、２
）、５．３０（ｍ、３）、　　５．　４　５（ｓ、　　
２）、　６．　７〜８．　４　　（ｍ、　　ＡｒＨ’）
。

粗製のイミノクロリドを塩化メチレン５０ｍＱに溶解し
てインブタノール５．１．　ｍｃ（５５ｍｍ○１）およ
び塩化水素で処理した。混液の温度が約２０’Ｃ乃至約
３０°Ｃに昇温してからｔ＠却ｌ谷を使用した。室を品
で２時間放置した後に生成物ｆ：濾取して洗浄乾燥Ｌ、
４’−二トロヘランル　７−アミノ−３メチレンセファ
ム−４−カルボキシレート・塩酸塩３．５８ｇ（９２，
７％）を白色に近い結晶として得た。融点１８０〜１８
１’Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ−６） ６３．６７（ｂｓ、２）、５．０（ｄ、１．Ｊ＝５Ｈｚ
）、５３５〜５．５３（ｍ、６）、７６〜８．４（ｍ、
ＡｒＨ）。

実施例１０ 塩 イソブタノール４　、　］−ｆｆ１２（４４ｍｍｏｌ）
および塩化メチレン４．０Ｊｌ（！から成る溶液に、２
５°Ｃにおいて、実施例１で製造した４゛−ニトロベン
ジル　７−（１クロロ−２−フェニルエチリデン）イミ
ノ−３メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート２
、８９ｇ（８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を緩和
な速度で約１分１５秒間塩化水素で処理すると標記核エ
ステルの塩酸塩かセラチン状固体として沈澱し、直ちに
結晶化して溶ｌ夜をペースト状にした。

撹拌効果は無かったのて混液を塩化メチレン４０ｍＱで
希釈し、得られた希アルコリシス混液をｌで２時間撹拌
し、標記化合物２．５２９ＣＢ　１．６％）を濾取した
。融点１８３５°Ｃｏ濾液を塩化水素で処理するとさら
に０．４７ｇの標記化合物が得られた（融点１８３５°
Ｃ）。このアルコリシスの合計収率は９６８％。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６２、２１　（ｓ、　３）、３．６５（ＡＢＱ、２．Ｊ
＝］６１１Ｚ）、５．　］　８（ｑ、　２．　Ｊ　〜４
　Ｈｚ、β−ラクタムＨ）、５、４１．　（ｓ、　２）
、７．６〜８．４　（ｍ、　ＡｒＨ）。

実施例１１ 亜リン酸トリフェニル２　、８９　ｉｆ！（１，１ｍｍ
ｏｌ）および塩化メチレン５０ｘ（！から成る溶液に、
−１５°Ｃにおいて塩素を導通して亜すン酸トリフェニ
ル塩素コンブレソクスの溶液を調製した。この溶液に４
”−ニトロベンジル　７−フェノキンアセトアミド−３
−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート５．０
２９（１０ｍｍｏｌ）およびピリジン０、８５ｉＱ（１
１，５ｍｍｏｌ）を加えて一１５°Ｃ乃至１０’Ｃにお
いて１時間撹拌し、インブタノール６０　ｍｃ（６４、
８ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、混液を２時
間にわたって室温に暖めると、約１５分後に標記核エス
テル・塩酸塩が結晶化し、これを濾取して塩化メチレン
で洗浄し、乾燥すると標記化合物３．５５９（９２％）
が白色の結晶として得られた。融点１８９°Ｃ（分解）
。

基質として４”−ニトロベンゾイル　７−ヘプタノイル
アミド メチル−３−セフェム−４ カルボ牛ンレート４．　、６　］、　９（Ｉ　Ｏ＋ｎｍ
ｏｌ）を用いて工程（Ａ）の実験操作を繰り返し、核エ
ステル・塩酸塩６．３２ｇ（９３，８％）を白色の拮晶
としｃ１尋た。融点＋８８．５°Ｃ（分解）。

亜リン酸トリフェニル（１１ｍｍｏｌ）およびテトラヒ
トｏフラン（ＴＨＦ）から戊るｌ容ｔｒ！ｉ、に、−１
０℃において塩素を導通して亜リン酸トリフェニル塩素
コンプレックスの溶液を調製し、４゛−二トロヘンジル
　７−フニノキシアセトアミトー３メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート４８４　＠（１０ｍｍｏｃ）
を加えた。続いてピリジン０．９５　ｘ（（１，１ｍｍ
ｏｌ２）を加えて一１０°Ｃで１時間撹拌し、室温に暖
めてさらに２時間撹拌した。次にイソフタノール６　、
０　ｆｆ１２（６５ｍｍｏｆりを加え、２時間後に結晶
性の核エステル・塩酸塩を濾取してＴＨＦで洗浄し、乾
燥した。収量３．０３ｙ（７８，５％）。

融点１５１〜１５３°Ｃ（分解） （＋））　　４”−二トロペンシル　７−フニノキン亜
リン酸トリフェニル（約］１ｍｍｏＣ）およびアセトニ
トリル４５ｍＱから成る溶液に、−１０００において塩
素を導通して亜すン酸トリフェニルー塩素フンフレック
スの溶液を調製し、この溶液に４ニトロベンジル　７−
フェノキシアセトアミド３−メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート４　、８４１Ｆ（１０ｍｍｏｆ２）
およびピリジン０．９５ｘ（！（１１ｍｍｏｆ２）を−
１０°Ｃにおいて加えた。混液を１０’ｃで２時間撹拌
した後に水浴を取り除き、さらに２時間撹拌した後にイ
ソフタノール６．０ｘｆｆ（６５ｍｍｏｆｆ）を加えた
。結晶種を植えて生成物を結晶化させ、１時間撹拌した
後に濾取してアセトニトリルで洗浄し、乾燥した。収ｆ
ｆ１２．５５＠（６６１％）。融点１８４°Ｃ（分解）
。

カルボキシレートから（酢酸エチル中）亜リン酸トリフ
ェニルー塩素試薬の形成およびその開裂工程の溶媒とし
て酢酸エチルを用いた点を除いて工程（Ｄ）の操作を繰
返した。収量２４８ｇ＜６４．２％）。融点１７７〜１
７９°Ｃ（分解）。

亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−塩素コンブレノクスは以
下のようにして製造した。亜すン酸トリＣ。

トリル）３．９１　＠（１１ｍｍｏＱ）を塩化メチレン
４５朴に加えて窒素雰囲気中で一１０’Ｃに冷却し、黄
色を呈するまで塩素を導通した。次に亜リン酸トリ（ｏ
−トリル）約０．５ｍｍｏｆ２を加えて溶液を脱色し、
４−ニトロヘンシル　７−フェノキンアセトアミド−３
−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート４．、
８４ｇ（１０ｍｍｏのおよびピリジン１、０１１１１Ｎ
！（１２，５ｍｍｏ（）を加えた。冷却店を取り除いて
９０分間撹拌し、イソブタノール５．１．ｆｆｇ（５５
ｍｍｏのを加えた。混液に塩化水素を導通してからおよ
そ５分後に結晶化か開始し、９０分後に生成物を濾取し
て塩化メチレン２５ｉＱで洗浄し、減圧乾燥した。収量
３．４６９（８９，６％）。融点１８４°Ｃ（分解）。

塩化メチレン５０ｘ（！に、−１０°Ｃにおいて塩素を
導通し、次に溶液が常に黄色を呈する割合で亜リン酸ト
リフェニルを滴下して亜リン酸トリフェニルー塩素動力
学的コンプレックスの溶液を調製した。亜リン酸トリフ
ェニルの滴下がほぼ完了した時点で塩素の浸漬を停止し
た。次に溶液が脱色されるまで亜リン酸トリフェニルを
加えた。亜リン酸トリフェニルは合計３．０１１１２（
１１，４ｍｍｏの使用した。この溶液に４゛−ニトロベ
ンジル　７フエノキシアセトアミドー３−メチル−３−
セフェム−４−カルホキシレー）　５．０９（１０，３
ｍｍｏｆ２）を加え、さらにジビニルベンゼンービニル
ビリジン共重合体５０りを加えた。冷却浴を取り除いで
混液を室温で２時間撹拌し、重合体をｉＱ去して約２０
ｒｐＱの塩化メチレンで洗浄した。嬶〆夜をイソフタノ
ール６、　Ｏｘ（！（６４，８ｍｍｏので処理して塩化
水素を約２分間導通すると、およそ３分後に核生成物・
塩酸塩の結晶化が始まり、それを１時間後に濾取して塩
化メチレンで洗浄し、乾燥した。核エステル・塩酸塩の
収量は２．９８９（７５％）であった。融点１８３°Ｃ
（分解）。

亜リン酸トリ（ｐ−メトキシフェニル）−塩素コンプレ
ックスの溶液は以下のようにして調製した。

塩化メチレン１１５ｍ（ｌに、−］、Ｏ０Ｃ乃至−一２
０’において亜リン酸トリ（ｐ−メトキノフェニル）４
６ｇ＜　１１　、５　ｍｍｏｃ）および塩化メチレン約
５ｎ０．から成る溶ｉ（ｔを浦和し、同時に終点か無色
となるように塩素を導通した。亜リン酸試薬を全部添加
した後に、さらに塩素を加えて溶液を淡黄色に着色した
。

過剰の塩素による溶を夜の色は、亜リン酸エステルをさ
らに加えなくても消えた。得られた溶液に、塩化メチレ
ン５ｎｇを用いて４”−ニトロペンシル７−フエノキシ
アセトアミトー３−メチル−３セフェム−４−カルボキ
ンレート４　８４ｇ（１０ｍｍｏＱ）を流し込み、次い
でピリジン１．．０１ｚＱ（１２、５ｍｍｏ（２）を含
む塩化メチレン４ｉ＆を１５分間にわたって加えた。混
液を一１０°Ｃにおいて１５分間撹拌した後にインブタ
ノール５　、　ｌ　７１（！（５５ｍｍｏｆりを加えた
。塩化水素を混液に導通し、短時間後に冷却浴を取り除
いた。室ｌ晶において２時間放置した後に核エステル・
塩酸塩ｏ、　ｓ　９ｇ（２３％）を濾取した。融点１７
３〜１７４°Ｃ０ ミンを使用］ 塩化メチレン４５村に、−１０’Ｃにおいて亜リン酸ト
リフェニル３　、　］　］６ｍＱ（］−２ｍｍｏ（りと
同時に塩素を導通して亜すン酸！・リフェニルー塩素動
力学的コンプレ、クスの溶液を調製した。この間、溶液
を淡黄色に保った。さらに亜リン酸トリフェニル（０、
５ｍｍｏｆ２）を加えて溶液を脱色した。得された溶液
に、塩化メチレン５ｘＣを用いて４′−二トロベランル
　７−フニノキシアセトアミドー３メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート４、８４９（ｌ　Ｏｍｍｏの
を流し込んだ。５分後にトリエチルアミン１　、８１（
１（、１３ｍｍｏｃ）を含む塩化メチレンＢｍＱ、を１
Ｓ分間にわたって加えた。混液を１０’Ｃにおいて１５
分間撹拌した後に冷却浴を取り除き、イソブタノール５
．１ｚｃ（５５ｍｍｏのを加えた。次に塩化水素を約３
分間導通し、結晶種を植えて室温に暖めた。２時間後に
標記核エステル・塩酸塩１．２８９（３３，２％）を濾
取した。融点１８、０．５°Ｃ（分解）。

トリエチルアミン塩基の代わりに１．５−ジアザビシク
ロ［５，４，、Ｏ］−５−ウンデセン（ＤＢＵ）］　、
　］９５ａ（２（１３ｍｍｏのを用いて工程（１）の操
作をくり返して核エステル・塩酸塩０．５９＠（１５，
３％）を得た。融点１８１°Ｃ（分解） ４“−ニトロペンシル　６−フエノキジアセドアミトペ
ニシラ不−ト・１−オキシド５．０２ｇ（１０ｍｍｏｃ
）、ピリジニウムジクロロメタンホスホ不−ト０．２５
９（１ｍｍｏｆりおよび１，１．１−）ジクロロエタン
８８村から戊る溶液を４時間加熱還流した。混液を減圧
下に約４４ｘＣに濃縮した。亜リン酸トリフェニル３．
１５１１Ｃおよび１，１．２−トリクロロエタン４４岬
から成る溶液に、−ｉｏ’ｃにおいて塩素を導通して亜
リン酸トリフェニルー塩素試薬の溶液（１２ｍｍｏＱ）
を調製した。塩素は、溶液か黄色を呈するまで導通した
。次に亜リン酸トリフェニルを■滴加えて溶液を脱色し
た。この溶液に、」二記濃縮液を一１０°Ｃにおいて加
えた。さらに−１０℃においてピリジン０．８９叶（１
，１ｍｍＯａ＞を加え、３０分後に水浴を取り除いて解
ｌ夜を室温に暖めた。３０分後にさらに０．４２ｚＩ２
（５Ｉｌ１ｍＯののピリジンを加えて３０分間撹拌し、
イソフタノール９．２５ｘ（！（１００ｍｍｏのを加え
た。層液を一夜撹拌すると生成物が結晶化し、標記様エ
ステル・塩酸塩２．６７ｇ（６９，２％）を読取した。

融点１８３℃（分解）。

ピリジンの代わりに２，６−ルチジン１．２５ｕ１２（
１１ｍｍｏｆ２）を用いた点を除いて工程（Ｋ）の操作
を繰り返した。インブタノールを加えた後に塩化水素を
約６０秒ｒＪ５導通すると、およそ２〜３分後に結晶化
が始まり、核エステル・塩酸塩２．１７ｇ（６４％）か
得られた。融点１７３°Ｃ（分解）実施例　１２ 亜リン酸トリフェニル０．４ｉｆｆ（１，５ｍｍ○のお
よび塩化メチレン１０ｍ（ｌから威る溶液を撹拌し、溶
液が黄緑色を呈するまで塩素を一１０℃において導通し
た。亜リン酸トリフェニルを少量流加すると溶液は完全
に脱色された。得られた溶液に４ニトロベンジル　７−
フェノキシアセトアミド３−メトキシ−３−セフェム−
４−カルボキシレート０．５９（１ｍｍｏの、さらにピ
リジン０．１２ｍｆ２（１，５ｍｍｏのを加えた。冷却
浴を取り除いて混液を室温で１５時間撹拌し、インブタ
ノール０６ｉ１２（６、４ｍｍｏＱ）を加えると、５分
以内に標記様・塩酸塩の結晶化が始まった。■　５時間
後に標記化合物０．３ｇ（７５％）を灰白色の結晶とし
て濾取した。融点１８５℃〈分解）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６３．９２（ｂｓ、２）、４．０（ｓ、３）、５．０２
（ｄｌ、Ｊ　＝５Ｈｚ）、５．３２（ｄ、１．Ｊ　＝５
Ｈｚ）、５４５（ｓ、２）、７．６〜８．４．（ｍ、Ａ
ｒＨ）。

元素分析　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、、０６ＳＣ（計算値・Ｃ，
４４，８４；Ｈ，４、ｏｔ；Ｎ、　ｔｏ、　４６（Ｊ’
、８．８２．Ｓ、７．９８ 実験値Ｃ，４４，６９；Ｈ，４，１７；ＮＣ（！、９．
０５；Ｓ、７．７７ 実施例　１３ ＩＯ，３４ ４−ニトロベンジル　７−フェノキンアセトアミド−３
−メチレンセファム−４−］］Ｊルボキシレートー１−
オキンド５０２ｇ（１０ｍｍｏｆり、アミトン２．４　
ＲＱ、（２２，５ｍｍｏｆ２）および塩化メチレン５０
ｍＱから戊る溶液に、１５°Ｃにおいてアセチルブロミ
ｌ’　１．６７＊（！（２２，５ｍｍｏ１２）を１０分
間にわたって滴下した。混液をＯ′Ｃに冷却して水氷２
５ｉ０を加え、３０分間撹拌した。塩化メチレン層を分
離して各２５ｚＱの水および補食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に２５ｍ１！に濃縮
した。亜リン酸トリフェニル２．８９ｍ（！（１１ｍｍ
ｏ１２）および塩化メチレン２５ｘｉ！から成る溶液に
、溶液が黄色を呈するまで−ｌ○０Ｃにおいて塩素を導
通して亜すン酸トリフェニルー塩素動力学的コンプレノ
クスの溶液を調製し、さらに亜リン酸トノフェニル０．
１２ｚ（！（０，４６ｍｍ○のを加えて溶液を脱色した
。得られた溶液に、−１０’Ｃにおいて前記ｌ農縮液を
加えた。次にピリジン０．９３ｚ（（１１、，５ｍｍ○
のを加えて水浴を取り除き、混液を室温に暖めた。１時
間後にインブタ／−ル５．ｔｚ（（５５ｍｍｏのを加え
ると約ｉｏ分後に結晶化が始まった。混液を室温で９０
分間撹拌した後に標記様エステル・塩酸塩３．１７ｇ（
８２，１％）を濾取した。

融点１８２°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６　　３、　６（ｂｓ、２）、４．９　５（ｄ、　　２
．　　Ｊ　　＝５Ｈｚ）。

５．３３〜５．７（ｍ、　６）、　７．６〜８．４（ｍ
、ＡｒＨ）。

実施例　■４ ２．４−ジクロロベンゾイル　セファロスポリンＣジベ
ンズヒドリルエステル１．．３９ｙ（１，５ｍｍｏのお
よび塩化メチレンｌＯｍＱから成る溶液に、３５°Ｃに
おいてピリジン０．４８４ｚＣ（６ｍｍｏＣ）を加えた
。得られた溶液に、塩化メチレン＋ｏ、＝Ｃ中、−１０
°Ｃにおいて亜リン酸トリフェニル１５７　ｙＱ（６ｍ
ｍｏのと塩素から製造した亜リン酸トリフェニルー塩素
試薬の溶液を加えて約１８°Ｃて１５０分間反応させた
後にＵｉｆｆｌを一５°Ｃに冷却し、イソブタノール３
．０ｉｆ！で処理した。混液を約２０″Ｃに暖めて溶媒
を留去し、得られた暗褐色の／ロップ状残渣を塩化メチ
レン２０ｒｐＱ、および水１０Ｊ！Ｑに溶解した。塩酸
を加えて水層のｐＨ値を０．９に調整し、塩化メチレン
層を分離してｐＨ７，５において水で抽出した。塩化メ
チレン層を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に蒸発に
付し、得られた暗褐色のシロップ状物質約３．　Ｅ５ｇ
を酢酸エチルトルエン（３：７）３．５ｘ（！に溶解し
て、９ｍｍカラムを用いてシリカゲル４０ｇ上にクロマ
トグラフした。最初に酢酸エチル−トルエン（３・７）
混液で溶出し、次にトルエン−酢酸エチル（１°］）ｙ
ｆｆ液で溶出すると標記化合物０．２４ｇ（３６％）が
得られた。

実施例　１５ ２４−ジクロロベンゾイル　セフ７０スポリンＣ２，９
４ｇ（５ｍｍｏの、キノリン０．１６ｚ（！（１３４ｍ
ｍｏの、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン２．３９ｙ＋ｆ２（
１５ｍｍｏＱ、）および塩化メチレン３０村から成るス
ラリーに、室温においてアセチルクロリド２．４５ｙＱ
＜３４　、５　ｍｍｏのを加えた。混液を一２５°Ｃに
冷却してジエチルアニリン０．６７１７！（３，７５ｍ
ｍｏのを加え、さらに亜リン酸トリフェニル３．６８Ｒ
（（１４ｍｍｏｆ２＞および塩化メチレン１５ｍＱから
誘導した亜リン酸トリフェニルー塩素試薬の溶液を加え
た。

冷却浴を取り除いて混液を２時間にわたって室温に暖め
た。混液を一１５℃に冷却してプロピレングリコール８
　、５　ｍＱ（］　］、　６　ｍｍｏｆ２）を加え、２
０’Ｃにおいて約０５時間撹拌した後に再び一１５°Ｃ
に冷却し、氷水２５岬と合併した。水層を分離し、水酸
化アンモニウム３３岬を加えてｐＨを３．５に調整し、
水浴て１．５時間撹拌して７−ＡＣＡ＋００ ０、／Ｉ？（２９％）を濾取した。

実す但１列　　１６ ツーフェノキシアセトアミド−３−メチル−３セフェム
−４−カルホン酸３．４０ｇ（１０ｍｍｏの、キノリン
０．１５８ｉ１２（１，３４ｍｍｏｆり、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアニリン２．３８ａ（！（１５ｍｍｏｆりおよび塩
化メチレン３０ｍ（ｌから戊るスラリーに、室ｌ晶にお
いてアセチルクロリド２．４６１１Ｃ（３４，５ｍｍｏ
のを加えた。混液を１８〜２２℃において約６時間撹拌
して一１５°Ｃに冷却し、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン０
　、６　ｒｔｔＱ＜３　、７５　ｍｍｏｃ）および亜リ
ン酸トリフェニル３．６８ｚ（７と塩素によって塩化メ
チレン１５ＲＱ中で得られた亜リン酸トリフェニルー塩
素試薬の溶液を加えた。冷却塔を取り除き、次の７分間
で混液をほぼ室温まで暖めた。渇ｌ夜を一２０’Ｃに冷
却してイソブタノール１０．フｚθ（１１６ｍｍｏのを
加え、再びｌ＠却浴を取り除いた。アルコールを加えて
から約４５分後に多量の固体沈澱かみとめられた。室温
でさらに０．５時間放置した後に混ｌ夜を０°Ｃに冷却
し、７−ＡＤＣＡｌ、９５ｇ（７３％）を濾取した。Ｎ
ＭＲスペクトルによれば、生成物には若干の不純物か含
まれていた。

実施例　１７ ツーフェノキシアセトアミド−３−アセトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム４．１８ｇ（
９，７６ｍｍｏＱ）、キノリン０．１５４１Ｒ（！（１
，３１ｍｍｏｆり、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン２９］　
ｘｃ（１８、２ｍｍｏｆ２）、および塩化メチレン２９
ｘＱから戊るスラリーに、アセチルクロリド２．４０ｉ
（！（３３、６ｍｍｏｆりを室温において加えた。室温
において１時間１５分放置した後に混液を一３５℃に冷
却し、塩化メチレン１５ｘ（！中で亜リン酸トリフェニ
ル３　、６　ｉ（（１３ｍｍｏｆりおよび塩素から製造
した亜リン酸トリフェニルー塩素動力学的コンプレック
スの溶液を加えた。混液を一２５°Ｃ乃至−２００Ｃに
おいて約６０分間撹拌してイソブタノール１０、Ｅ＋ｍ
Ｑを加え、０°Ｃに暖めて２時間撹拌した。

この混液を氷水５０９に注油し、水層を分離してｐＨ３
，５に調整した。この水溶液を窒素雰囲気中、水浴て１
時間撹拌して７−ＡＣＡ２．７ｇ（７８％）を濾取した
。

実施例　１８ セファロスポリンＣのナトリウム塩４５５ｇをりＯＯホ
ルム（Ａ　ｍｙｌｅｎｅ　−１ｎｈｉｂｉｔｅｄ）　１
４２　ｍ（！に懸濁し、これを６７ｖＱまで蒸留した。

このクロロホルム懸濁液を２６°Ｃに冷却してキノリン
０．４６４　ｚ（！（３、９４ｍｍｏｆり、ジエチルア
ニリン６．９５ｘｃ（４３，５ｍｍｏのおよびアセチル
クロリＩ’９．３０ｘＱ（１，３１ｍｍｏＱ）を加え、
７分間にわたって撹拌しなから約３５°Ｃに暖め、加熱
を中止した。２時間撹拌した後、ビュフナー濾斗て、ガ
ラス濾紙にハイツロ紙を重ねたものを用いて濾過した。

塩素と亜リン酸トリフェニル８．９ｆｆ１２（３４ｍｍ
ｏのを一２０℃においてクロロホルム３５１１＋（！に
同時に添加して調製した亜リン酸トリフェニルー塩素試
薬の溶液を、−３０℃において上記濾液とジエチルアニ
リン３　、２　ｘ（！（２０ｍｍｏＱ）との混液に加え
た。混液を一２００Ｃ乃至−１５°Ｃて６０分間撹拌し
た後に３５℃に冷却し、プロピレングリコール１５ｘ（
！を加えた。この混液をＯｏＣで２時間撹拌して氷５１
ｇに注油し、クロロホルム層を分離して氷水５ｇで再抽
出した。水性抽出液を合し、水酸化アンモニウム約７．
５１１１＋２を加えてｐＨ値を３．５に調整し、液面に
気流を吹きつけて残っているクロロホルムを除去しなが
ら水浴で６０分間撹拌した。スラリーを構過し、得られ
た生成物を水６ｉ（７，メタノール１５ｍＱおよびアセ
トン５肘で順次洗浄し、７ＡＣＡ（風乾済み）１．８７
ｇ（７３％）を得た。

実施例　１９ （Ａ）　／クロヘキサンで安定化し、４Ａモレキユラー
シーブスで乾燥させた塩化メチレン８０ｕｆ！にセファ
ロスポリンＣ・ナトリウム塩・２水和物４８　ｇ（１０
ｍｍｏｆ２）を好濁し、水酸化カリウムで乾燥させたジ
エチルアニリン７、４　ｇ（８ｘｇ、　５０ｍｍｏＣ）
およびアセチルクロリド４．７ｇ（４，３ｍＮ！、　６
０ｍｍ。

Ｑ）を加えた。混液を水層中、３０〜／１．、　Ｏ’Ｃ
て１時間、さらに室濡で２時間撹拌し、不溶性物質１６
５ｇを濾去した。反応混液を氷−−ｒルコール浴で冷却
し、以下のように調製した亜すン酸トリフェニルー塩素
動力学的化合物の溶液に加えた。まず、亜リン酸トリフ
ェニル６、８ｇ（５，８ｚＣ，２２ｍｍｏｌりを無水塩
化メチレン１００ｍ（に加えて水−アルコール温度に冷
却し、溶液が黄色を呈するまで塩素を導通した。さらに
亜すン酸トリフェニルを２〜３滴加えると溶液は脱色さ
れた。この上記２つの溶液を水−アルコール温度におい
て混合し、ジエチルアニリン３．３ｇ（３，５ｍＱ、　
２２ｍｍｏＱ）および塩化メチレン２０ＲＱ、から戊る
溶液を１０分間にわたって加えた。混液を冷却下に２時
間撹拌し、さらに約−３５℃に冷却して、３Ａモレキユ
ラーシーフスで乾燥したイソブタノール６、０９＜７．
４ａＣ，８０ｍｍｏのて処理した。次に塩化水素を約３
０秒間導通して？Ｒｉ＆を一夜冷却した。この塩化メチ
レン溶酸に水２０ｍ（ｌを加え、得られた２層混液を５
分間強撹拌した。塩化メチレン層を分離して水２０叶で
洗浄し、水層と洗浄液を合して酢酸エチルで洗浄し、飽
和炭酸水素アンモニウム溶液を加えてｐＨを３．８に調
整した。水浴温度で３０分間放置した後に水性スラリー
を濾過して７−ＡＣＡ　１５ｇ（威圧乾燥、８３％）を
得た。

（Ｂ）　　セファロスポリンＣ・ナトリウム塩・２水和
物４．８ｉ１（１０ｍｍｏＣ）をテトラヒドロフラン（
５Ａモレキユラーシーブスで乾燥済み）８０ｍ（２に懸
濁し、水酸化カリウムで乾燥したジエチルアニリン７、
４ｇ（８，０１１（２，５０ｍｍｏのおよびアセチルク
ロリド４．　、７　ｇ（４、３ｒｔｒＱ、　６０　ｍｍ
ｏｆ２）を加えた。この混液を水浴中、約３０〜４０’
Ｃで１時間、さらに室温て約２５時間撹拌し、不溶物質
５．７ｇを濾去した。混液を水−アルコール洛で冷却し
、工程（Ａ）と同様に調製した亜すノ酸トリフェニルー
塩素コンプレックス溶液（但し、塩化メチレンの代わり
にテｉ・ラヒドロフランを溶媒として用いた）に加え、
ジエチルアニリン３．３ｇ（２２ｍｍｏのおよびテトラ
ヒドロフラン２０ｚ（！から成る溶液を１０分間にわた
って滴下した。屏岐を冷却下に２時間撹拌し、さらに約
−３５°Ｃに冷却してプロピレングリコール１６ｙｆ２
で処理した。塩化水素を約１５秒間導通して混液を一夜
冷却し、工程（Ａ）と同様な処理をすると７−ＡＣＡ　
１．．２ｇ（４５％）か得られた。

（Ｃ）Ｎ−クロロアセチル・セファロスポリンＣキノリ
ン塩・１水和物３　、３　ｇ（５ｍｍｏのを塩化メチレ
ン（ンクロヘキサンで安定化し、４Ａモレキユラーンー
ブスで乾燥済み）４０ｉ（！に磯・濁し、水酸化カリウ
ムで乾燥したジエチルアニリン３．０ｇ（２０ｍｍｏｆ
りおよびアセチルクロリド１．９ｇ（１，８ｊ！（！２
５　ｍｍｏＱ）を加えて室温で１時間撹拌した。混液ヲ
氷−アルコール浴で冷却し、亜すン酸トリフェニル３．
４９（Ｉ　１．　ｍｍｏのを用いて前記工程（Ａ）と同
様に調製した亜リン酸トリフェニルー塩素コンプレック
スの溶液に加えた。この混液にンエチルアニリ７］、６
９（ｌ　］、ｍｍｏのおよび塩化メチレン１０ｍＱから
成る溶液を１０分間にわたって滴下して冷却下に２時間
撹拌し、さらに約−３５°Ｃに冷却してインブタノール
（３Ａモレキユラーシーブスで乾燥済み）３．７ｚ（ｊ
で処理した。混液に塩化水素を約１５秒間導通して一夜
冷却し、工程（Ａ）に記載の操作を実施して７−ＡＣＡ
、　　７３０ｍｇ（５４％）を得た。

実施例　２０ （Ａ）　　ベンゼン４５ｘｆ２に、１０〜１５°Ｃにお
いて塩素および亜リン酸トリフェニル３．１６ｕＣ（１
２ｍｍｏのを同時に加えた。亜リン酸トリフェニルの最
後の１滴で溶液が透明になるまでは、混液はわずかに黄
色を呈していた。この溶液に２’、　２’２’−ト１）
クロロエチル　７−フェニルアセトアミド−３−メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート４．６４１？（
ｌ　ＯｍｍｏＱ）を加えて１０〜１５°Ｃにおいて５分
間撹拌し、ピリジン１．１ｉＱ（１２５ｍｍｏｒ！＞を
含むヘンイン８ｎＣを１５分間にわたって加えた。ｄ液
を合計４５分間撹拌した後にイソブタノール５．　ｌｚ
＆（５５ｍｍｏのを加え、塩化水素を約９０秒間導通し
た。混液を室温において２時間撹拌し、この間に結晶化
した標記核エステル・塩酸塩３．５ｇ（９１，６％）を
濾取した。融点１７９°Ｃ（分解）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６２．２７（ｓ、３）、３．６（ＡＢｑ、２．Ｊ＝１６
Ｈｚ）、５．Ｏ○　（ｓ、２）、　　５．　１　２（ｑ
、　　２．　　Ｊ　　＝４Ｈｚ、β−ラクタムＨ）。

（Ｂ）１．０〜１５°Ｃの代わりに室温（２０〜２５℃
ンで実施する点を除いて実施例２０工程（Ａ）の操作を
繰り返して標記核エステル・塩酸塩３２６９（８５，４
％）を得た。融点１７９°Ｃ（分解）実施例　２１ 塩 亜リン酸トリフェニル２ ６３１１１２（１０ｍｍｏのお よび塩化メチレン５０＋Ｑから成る溶液に、０〜５°Ｃ
において、溶ｌ＆か黄色を呈するまで塩素を導通した。

溶液が透明になるまで亜リン酸トリフェニルを浦和して
過剰の塩素を除去した。これには、さらに０．４７ｉＣ
（１，８ｍｍｏｆりの亜リン酸トリフェニルを要し、そ
の結果１１．８ｍｍｏ（の亜リン酸トリフェニルー塩素
動力学的化合物が得られた。この溶液に４°−ニトロベ
ンジル　７−フェノキシアセトアミド−３−クロロ−３
−セフェム−４カルボキシレート５．０４９（１０ｍｍ
ｏのおよびピリジン１．　Ｏ１ｚｆｆ（１２，５ｍｍｏ
Ｃ）を含む塩化メチレン２ｍ（を加えると混液の温度が
５〜１２°Ｃに昇温した。混液を室温で２時間撹拌して
インブタノール５　、１　ｉＱ（５５ｍｍｏｆ２）を加
えると１０分以内に標記核エステル・塩酸塩の結晶化が
始まった。これを１．５時間後に濾取して乾燥すると標
記化合物３７１１？（９１，４％）がほぼ白色の結晶し
て得られた。

融点１８０〜１８１°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６３．７（ｂｓ、２）、５．３３（ｑ、２．β−ラクタ
ムＨ）、５ ４．６　（ｓ、　２）、　７ ５〜８．４（ＡｒＨ）。

実施例　２２ 塩 亜すン酸トリフェニル２．８９ｘｉ２（１１ｍｍｏ１２
）と塩化メチレン５０ｔｘ（ｌから戊る溶液に、０〜５
℃において、溶液か黄色を呈するまで塩素を導通した。

次に亜リン酸トリフェニル０．１７Ｒｆ！（０，６５ｍ
ｍ。

Ｑ）を加えて透明な溶液とし、０〜５℃において塩化メ
チレン５村を用いて４′−ニトロヘンシル７−フェノキ
シアセトアミド−３−メチル−３セフェム−４−カルホ
キシレー１□　４．８４ｇ（１，Ｏｎｍｏのを流し込ん
だ。次にピリジン１．　Ｏ］、　ｍＱ（］、　２５　ｍ
ｍｏのを加えると混液は５〜１００Ｃに昇温した。

混液を室温に暖めて２時間撹拌し、インブタノール５．
１村（５５ｍｍｏｃ）を加え、約２０分後に塩化水素を
微量導通すると生成物が直ちに結晶化した。

２５時間後に生成物を濾取して乾燥し、標記核エステル
・塩酸塩３．２９９ＣＢ　５．３％）を得た。

融点１７７°Ｃ（分解）。濾液を塩化水素で処理すると
さらに０３２９の標記化合物か得られた。総収量９３％
。

実施例　２３ 亜リン酸トリフェニル２．８９叶（１１ｍｍｏｃ）と塩
化メチレン５０１１ｆ！から成る溶液に、５〜ｌＯ°Ｃ
において、溶液が淡黄色を呈するまで塩素を導通した。

次に亜リン酸トリフェニルを２滴加えて透明な溶液とし
、５〜１０°Ｃにおいて４−ニトロペンシル　７−フェ
ニルアセトアミド−３−メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート４．６７９（１０ｍｍｏｇ）、さらにピ
リジン０．８５ｚ１２（１０゜５　ｍｍｏＲ）を加えた
。この溶液を室温に暖め、２時間後に１５°Ｃに冷却し
てインブタノール５．ｔｍ（（５５ｍｍｏのを加えた。

混液を室温において２時間撹拌し、この間に結晶化した
生成物を３回に分けて濾取した。総収量３．５ｇ（９０
，６％）。融点１８８°Ｃ（分解）。

実施例　２４ 塩 基質として４′−ニトロベンジル　７−フェノキシアセ
トアミド−３−メチル−２−セフェム４−カルホキシレ
ー１−４．８４ｇ（１０ｍｍｏＲ）を用いた点を除いて
、実施例２３に記載の操作を繰り返し、標記核エステル
・塩酸塩３．２７ｇ（８４，７％）を得た。融点１８４
°Ｃ（分解）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） δ　１．．９６（ｓ、　　）、５．１．２（ｂｓ、２）
、５．４．（ｍ）、　６．３４　（ｂｓ、　１　）、　
７．６〜８．４　（ＡｒＴ−１）。

実施例　２５ 基質として４′−ニトロベンジル　７−フェノキシアセ
トアミド−３−メチル−２−セファム４−ノノルポキシ
レート４．８３ｆ（ｌ　Ｏｍｍｏのを用いた点を除いて
、実施例２３に記載の操作を繰り返して標記核エステル
・塩酸塩３．５８ｇ（９２，８％）を得た。融点１７６
５〜１７７°Ｃ（分解）。ＮＭＲスペクトルによれば、
この生成物は実施例９で得られた生成物と同一であった
。

実施例　２６ 塩酸塩 亜リン酸トリフェニル２８９村（１１ｍｍｏｆ２）と塩
化メチレン５０ｘ（２から成る溶液に、５〜１０’Ｃに
おいて、溶液が黄色を呈するまで塩素を導通した。次に
亜リン酸トリフ５．ニルを３滴加えて透明な溶を夜とし
、冷却浴を取り除いて４゛−ニトロベンジル　７−フェ
ノキシアセトアミド−３−アセトキシ−３−セフェム−
４−カルボキシレート５゜２８　ｇ（１０ｍｍｏｆ２）
およびピリジン０．８５ＲＱ（］０５　ｍｍｏｃ）を加
え、室温で２時間撹拌した後にイソブタノール６、０ａ
Ｑ（６４，８ｍｍｏｆ２）を加えると８分以内に生成物
の結晶化か始まった。これを２時間後に濾取して標記核
エステル・塩酸塩２．５７ｇ（５９９％）を白色の結晶
として得た。融点１８０’Ｃ（分解）。瘍液中にも生成
物がみとめられたが単用「しなかった。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６２．２（ｓ、３）、３．９３（ｂｓ、２１５．４５（
ｍ）７．６〜８．４（ＡｒＨ）。

実施例　２７ 亜すン酸トす（ｐ−クロロフェニル）５．　］、、　７
７ｇ　１２．５ｍｍｏの、ピリジン０．２７ｚ（！（３
，２８ｍｍｏのおよび塩化メチレン２Ｅ５ｍ（ｌから成
る溶液に、−７００Ｃにおいて塩素を導通した。アミジ
ン０．４０ｕ（！を加えて過剰の塩素を除去し、４゛−
ニトロベンジル　７−フニノキシアセトアミトー３−メ
チル３−セフェム−４−カルホキシレーｈ２．４２ｇ（
５ｍｍｏのおよびピリジン０．７９ｚＣ（９，２２ｍｍ
ｏｆりを含む塩化メチレン４蛇を１１分間にわたって滴
＋１５ 下した。３時間後に冷却ｌ谷を取り除いてイソブタノー
ル６．９４ｍ（２を加え、混ｌ夜を約−１０’ｃに暖め
た１麦に塩化水素を約１分間導通した。１５分後に層液
を護取し、標記化合物１．８６９（９６％）を白色の固
体として得た。融点１８４〜１８５°Ｃ（分解）。

実施例　２８ ピリジン０．１ｒｎＱを含む塩化メチレン４５１１１！
２中で、−１５°Ｃにおいて塩素と亜リン酸トリフェニ
ル（１２，３ｍｍｏｃ）から製造した亜リン酸トリフェ
ニルー塩素コンプレックスの溶液に、ヘンシル７−フエ
ニルアセドアミトー７−メトキシー３＝アセトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート５．１１ｇ（
１０ｍｍｏＱ）を加え、さらにピリジン１０１ｍｆ２（
１２，５ｍｍｏのを含む塩化メチレン４ｍ（ｌを１０分
間にわたって滴下した。＝１５°Ｃ乃至一１０°Ｃにお
いて５０分間撹拌した後にプロピトンオキシド２　、　
］　ｍＱ（３０ｍｍｏｃ）を加え、Ｏ′Ｃにおいてさら
に１０分間撹拌した後に氷水２５ｚｇて洗浄して塩化カ
ルシウムで乾燥し、減圧下に蒸発に付して７０ノブ状物
質１１ｇを得た。生成物を四塩化炭素中で３回摩砕し、
エーテル５０ａ（！に溶かし、沈Ｈｏ、５＠を、デカン
テーションして除去し、減圧下に約２５ｍ（ｌに濃縮し
た。得られた曲状物質をヘキサン２５ｉｆｆて稀釈し、
ヘキサン−エーテル（１・１）で２回洗浄し、減圧下に
四塩化炭素から２回蒸発にｆ；１シ、標記化合物２．５
ｇを泡状物質として得た。

ＩＲ（ＣＨＣＱ３） １７８０　］、　７３０ｃ１／Ｌ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｆ２３．ピリジン　ｄ−５）６　　１．
９６（ｓ、３）、３．３（ＡＢｑ）、３．４　３（ｓ２
）、３．９３（ｓ、２）、４．８６（ＡＢｑ）、４．９
３（ｓ、１）、５．２５（ｓ、１）、７．３（Ａｒｌ（
）。

実施例　２９ 水素酸塩 ピリジン２．　ｌ　０ｘＣ（２６ｍｍ○のを含む塩化メ
チＬ／７］○○ｍ（ｌ中で、−１Ｏ０Ｃ乃至−１５°Ｃ
において亜リン酸トリフェニル６、６７１１ｆｆ（２５
，４ｍｍｏｆりと臭素１．３０ｘｆ２（２５，４ｍｍｏ
ｆりから製造した亜リン酸トリフェニルー臭素コンプレ
ックス（７）ｆＪ　液２５．４．ｘ１２ｉ：、４　−ニ
トロベンジル　７−フェノキシアセトアミド−３−メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート９．６７ｇ（
２０ｍｍｏのを加えた。

−１，０℃乃至−１５℃において１時間放置した後に冷
却浴を取り除き、イソブタノール１３．８８ｍＱ＜　１
５０　ｍｍｏｆりを加えた。混液を室温で２時間撹拌し
、標記化合物４．７６９（５５，３％）を濾取した。融
点１７９〜１８１°Ｃ（分解） 元素分析　Ｃ１〜Ｃ１５Ｈ１ｌｌＮ３０５ｓ　Ｂｒ計算
値：Ｃ，４１，８７；Ｈ，３，７５；Ｎ、９．７７；Ｓ
　　７４５・Ｂｒ　１８ ．５７実験値・Ｃ，４２，０４；Ｈ，３，５７；Ｎ、９
．５４Ｓ　　７５４Ｂｒ　１８３７ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６　２、２　（ｓ、　３）、　３ ２．β−ラクタム＋（） ８、　／Ｉ　（ｍ、　４．　ＡｒＨ）。

実施例　３０ ６５（ｂｓ、　２）、　５ ４２（ｓ、２） ２７（ｍ ６〜 ヘンズヒドリル　７−（４−メチルヘンズアミド）−７
−メＩ・キシ−３−（ｌ−メチル−１，，２，３４−テ
トラゾール−５−イルチオ）メチル−１デチアー１−オ
キサ−３−セフェム−４−カルホキフレー１・２００ｒ
ｔｔｇｂよヒ重りロロホルＡｌ０ｉｆ！から成る溶液に
、−１５℃乃至ＯｏＣにおいて、数時間にわたって亜リ
ン酸トリフェニルー塩素コンプレックス（常法により製
造）４当量およびピリジン４当量を加えた。過剰量のコ
ンプレックスとピノジンを要したのは、オキサセフェム
出発物質中に不純物か含まれていたためである。四塩化
炭素およびエーテルを順次加えて塩および不純物を沈澱
させ、溶媒を留去して油状物質を得た。この油状物質の
エーテル抽出肢のＮＭＲスペクトルによれば、この物質
には標記化合物と亜リン酸トリフェニルが含まれていた
。

ＮＭＲ（ＣＤＣＣ３） ６２、２５（ｓ、　３）、　３．５３（ｓ、　３）、　
３．６５（ｓ、３）、４．、１６（ｓ、２）、４．５３
（ｂｓ、２）、５．１６（ｓ、　１．Ｃｅ−Ｈ）。

実施例　３１ シレート 亜リン酸トリフェニル２．８９村（１１ｍｍｏｆ２）を
塩化メチレン５０ｘ（！に溶かした溶ｌ夜に、−１５°
Ｃにおいて溶液が黄変するまで塩素を導通した。この溶
液に亜リン酸トリフェニル２滴を加えて脱色し、得られ
た亜リン酸トリフェニルー塩素試薬溶液に４′−ニトロ
ベンジル　７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ
−３−セフェム−４−カルボキシレート４．５４９（１
０ｍｍｏＱ）を加え、さらにピリジン０．８９ｉ（！（
１１ｍｍｏのを塩化メチレン８ｍＱに溶かした溶液を４
０分間にわたって滴下した。ピリジン溶液を加える間、
反応温度を一１５０Ｃ乃至−］００Ｃに保った。次いで
ｄ肢を一１５°Ｃ乃至−１０°Ｃにおいてさらに６０分
間撹拌し、冷却浴を取り除いた。濃塩酸１ｘ０．を加え
て、上記反応で得られた少量のイミノクロリドを加水分
解した。混液を室温で３０分間撹拌した後に３Ａエタノ
ール１００１１Ｉ（２で稀釈し、１５分間撹拌して標記
化合物２．６７ｇ（５４，７％）を白色の結晶として濾
取した。融点２１４°Ｃ（分解）。濾液を約５０ｍＣに
減圧濃縮し、標記化合物の２次晶１．５２９（３１，１
％）を単離した。総収率８５．８％ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ
−６） ６３．６２（ｓ、２）、３．９４（ＡＢｑ、２．Ｊ−１
８Ｈｚ）、５．３（ｄ、Ｉ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．５２（
ｓ２）、５．８２（ｑ、１．Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．２
〜８’１（ＡｒＨ）。

元素分析　Ｃ２，Ｈ，、Ｎ３０６ＳＣＱ計算値：Ｃ，５
４，１６；Ｈ，３，７２；Ｎ、８．６１；Ｃ（！、７．
２７；Ｓ、６．５７ 実験値Ｃ，５３，９１，；Ｈ，３，９２；Ｎ、８．４４
ＣＩ２，７．２７；Ｓ、６．５５ 実施例　３２ キシレート 実施例１に記載の方法に従って、亜リン酸トリフェニル
６．３１ｍ１２．塩化メチレン４５１１Ｑおよび塩素か
ら、−１５°Ｃにおいて亜すン酸トリフェニルー塩素動
力学的生成物を製造した。この溶液に、１５℃乃至−１
０℃において４′−ニトロベンジル　７−フェノキシア
セトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート５２４　ｇ（ｌ　Ｏｍｍｏｆりを加え、最
後に塩化メチレン５ｎＱで洗い込んだ。ピリジン１．０
１ｉ（！（］、　２．５ｍｍｏｆ２）を塩化メチレン８
１ＲＩ２に溶かした溶液を３０分間にわたって滴下し、
−１０°Ｃで２時間撹拌して濃塩酸１ｘ（ｌを加えた。

混液をさらに３０分間撹拌した後に、各１００ｉ１２の
水で３回洗浄し、硫酸マグ不ノウムで乾燥し、°減圧下
に溶媒を留去した。得られた池状物質を２Ｂ工タノール
１００Ｍ１２から結晶化させて標記化合物４．、１９ｙ
（８３，２％）を得た。

融点１４２５〜１４６°ＣＯ ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１２３） ６３．７（ＡＢｑ、２．Ｊ＝］　８Ｈｚ）、／１．６０
（ｓ２）、５．１２（ｄ、１．Ｊ＝５Ｈｚ）、５．４（
ｓ、２）５．９３（ｑ、　１．、　Ｊ＝５．９１（ｚ）
、６．８〜８．４（ＡｒＨ）。

元素分析　Ｃ，２Ｈ，、Ｎ３０７ＳＣＱ計算値：Ｃ，５
２，４４；Ｈ，３，６ＯＮ８．３４Ｓ、　６．３６；Ｃ
Ｑ、７．０４ 実験値Ｃ，５２，６７；Ｈ，３，７３；Ｎ、８．１２Ｓ
　、　６．１５；ＣＣ，６，９５ 実施例　３３ 亜リン酸トリ（０−トリル）３．９１１？（］　Ｏｍｍ
ｏのを塩化メチレン４５岬に溶かした溶液に、溶液か黄
変するまで塩素を−１０°Ｃにおいて導通した。

亜すン酸エステル約０．５ｍｍｏＱを加えて溶液を脱色
し、−１０００において塩化メチレン５ｚｆｆを用いて
４”−二トロペンシル　７−フェノキシアセトアミド−
３−ヒドロキン−３−セフェム−４−カルボキシレート
５　、４１１（１，０ｍｍｏｏ、）を流し込んた。

次いでピリジン１．０１１１！Ｑ（１２，５ｍｍｏ１２
）を加えて混液を一１０°Ｃで９０分間撹拌し、濃塩酸
１ＦＩＱ、を加えた。混液をさらに３０分間撹拌し、各
２５ｉｅの水（２回）および精良塩水２５７１１２で順
次洗浄して硫酸す１．　ＩＪウムで乾燥し、減圧下に溶
媒を留去した。得られた油状残渣を２Ｂエタノール５０
＋＋１！から結晶化させて標記化合物３．３５９（６６
，５％）を得た。ＮＭＲスペクトルによれば、この生成
物は実施例３２の生成物と同一であった。

実施例　３４ キンレー１へ （Ａ）　　塩基を用いないクロロ化 実施例３１に記載の古注に従って、−１０°Ｃにおいて
亜すン酸トリフェニル２．８９ｍＣの塩化メチレン溶液
から亜すン酸トリフェニルー塩素試薬ノ溶液を調製した
。この溶液に４°−二トロヘンジル　７−フェノキシア
セトアミド−３−ヒドロ＋ノー３−セフェム−４−ツノ
ルホキンレート４８６ｇ（１０ｍｍｏのを加えて一１０
’Ｃて２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）によれば、約２時間後にはクロル化かおよそ５０％
完了し、イミノクロリドが多少みとめられた。

（Ｂ）　　２．６−ルチジン 上記工程（Ａ）の混液に２，６−ルチジン１．２ｉＱ（
１０，５ｍｍｏのを加えて一１０°Ｃで６０分間撹拌し
、濃塩酸１１１Ｑを加えた。冷却浴を取り除いて混液を
さらに３０分間撹拌し、各１００ｍＱの水（２回）およ
び精良塩水１００ｉＱで順次洗浄した。混液を硫酸マグ
イ、ンウムて乾燥して減圧下に溶媒を留去し、得られた
浦状残渣を２Ｂ工タノール７５ｍＱから結晶化させて標
記化合物３ を得た。融点１２４〜１２６°Ｃ０ 実施劉　３５ ８３ｇ（７６％） 亜リン酸トリフェニル６、３１　ｘ（！（２５ｍｍｏｆ
２）および塩化メチレン４５村から戊る溶液に、溶液か
黄変するまで、−１０′Ｃにおいて塩素を導通した。

亜リン酸トリフＸニル数滴を加えて溶液を脱色し、１５
°Ｃにおいて４”−ニトロベンジル　７−アセトアミド
−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４カルボキシレート
４．８６ｇ（１０ｍｍｏＱ）を加え、さらにピリジン２
．０２ｘＣ（１２，５ｍｍｏｆ２）および塩化メチレン
ＢｍＱから戊る溶液を４０分間にわたって滴下した。混
液を−ｔｏ’ｃにおいて３０分間撹拌し、インブタノー
ル９．２５ｉＱ（１００ｍｍｏＱ）を加えた。水浴を取
り除いて塩化水素で約３０秒間処理した。５分以内に生
成物の結晶化が始まったか、混液は約２００Ｃにおいて
２時間撹拌し、標記核エステルの塩酸塩３．３３ｇ（８
２％）を楼取しｆコ。

融点１８１°Ｃ（分解）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６４．０６（ｂｓ、２）、５．３３（Ｑ、２．Ｊ＝４５
Ｈｚ、β−ラクタムＨ）、　５．５（ｓ、　２）、　７
．８〜８．３（ＡｒＨ）、〜８．６（ｂｒｓ、　−ＮＨ
３”　）。

（Ｂ）　　１．．２−ジクロロエタンビリラン塩化メチ
レンの代わりに１，２−ジクロロエタンを溶媒として用
いた点を除いて、前記実施例３５（Ａ）に記載の方法を
繰返し、標記化合物３．１０ｇ（７６，４％）を得た。

（Ｃ）塩化メチレン：キノリン ピリジン塩基の代わりにキノリンを用いた点を除いて上
記工程（Ａ）を繰返し、標記化合物３２０ｇ（７９，８
％）を単離した。融点１８１°Ｃ（分解）。

（Ｄ）塩化メチレン：イソ十ノリン ビリジン塩基の代わりにイソキノリンを用いた点を除い
て上記工程（Ａ）を繰返した。混液は前記混液よりも幾
分暗色であり、標記化合物の収量は２、２９ｇ（５６，
４％）であった。融点１８１’Ｃ（分解）。

（Ｅ）塩化メチレン；Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンピリジ
ン塩基の代わりにＮ、Ｎ−ジメチルアニリンを用いた点
を除いて上記工程（Ａ）を繰返し、標記化合物０．９１
ｇ（２２，４％）を単離した。融点１８２°Ｃ（分解）
。

（Ｆ）　　アセトニトリル：ピリジン 亜リン酸トリフェニル７、９ＭＱ（３０ｍｍｏのおよび
アセトニトリル４５村から戊る混液に、−１Ｏ０Ｃにお
いて塩素を導通した。混液が固化したので１０’Ｃに暖
め、再び液化させた。塩素は混液が黄色を呈するまで導
通し、次いて亜すン酸トリフェニルＯ，，１ｘ（ｌを加
えて溶液を脱色した（約３０．４ｍｎｏＱの亜リン酸ト
リフェニルー塩素動力学的化合物が形成された）。この
溶液に４”−ニトロベンジル　７−フェノキシアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキン
レート５．４ｇ（１０ｍｍｏ＆）を加え、さらにピリジ
ン２．４２１１Ｑ（３０ｍｍｏのを含むアセトニトリル
５ｓ（ｌをＯ０Ｃ乃至１００Ｃにおいて３０分間にわた
って滴下した。臘岐を１時間撹拌した後に冷却浴を取り
除き、室ｌ晶で９０分間撹拌した。さらにインブタノー
ル９２５　ｙＱ＜　１００　ｍｍｏｆｆ）を加えて室温
で９０分間放置し、標記化合物０．９５９（２３，４％
）を得た。融点１８６°Ｃ（分解）。

実施例３５工程（Ａ）に従って、塩素、亜リン酸トリフ
ェニル２．８９ｉＣ（１１ｍｍｏのおよび塩化メチレン
４．５ｘｆ２から、亜リン酸トリフェニルー塩素動力学
的化合物の溶液を調製した。この溶液に４ニトロベンジ
ル　７−フェニルアセトアミド３−ヒドロキシ−３−セ
フェム−４−カルホキシレー）　２．３ｇ（５ｍｍｏｆ
２）を加え、さらにピリジン０８９叶（］　ｌ　ｍｍｏ
Ｑ、）および塩化メチレン５πＱから戊る溶液を、−１
５°Ｃ乃至−］０’Ｃにおいて、撹拌下に１５分間隔て
滴下した。混液を一１５°Ｃ乃至−１０’Ｃにおいてｌ
　５時間撹拌した後に冷却浴を取り除き、インブタノー
ル６ｘ（！（６４，８ｍｍｏＱ）を加えた。混液を１時
間撹拌しながら２３°Ｃに暖め、結晶化した生成物を濾
取すると標記化合物１．５９ｆ（７８，３％）が白色の
結晶として得られた。融点１８８°Ｃ（分解）。

亜リン酸トリ（０−トリル）９．２４ｇ（２６ｍｍｏｆ
りおよび塩化メチレン４５ｍ（！から成る溶液に、溶液
が黄変するまで塩素を一１００Ｃにおいて導通した。

亜すン酸エステル約０．５ｍｍｏＱを加えて過剰の塩素
を除去し、塩化メチレンｉ５ｍＱを用いて４”−ニトロ
ベンジル　７−フェノキシアセトアミド−３ヒドロキシ
−３−セフェム−４−カルホキシレー　）　５．４４ｇ
（１０ｍｍｏのを流し込んた。ピリジノ２、５８ｉ（！
（３２ｍｍｏｆりを含む塩化メチレフ８パＱを１０℃に
おいて３０分間にわたって滴下し、同温において３０分
間撹拌した後にイソブタノール９、２５ｉ１！（１００
ｍｍｏ＆）を加えた。水？谷を取り除いて塩化水素を約
６０秒間導通し、室温で９０分間撹拌し、標記化合物３
．３１ｇ（８］、、、　５５％を心数した。融点１８３
°Ｃ（分解）。

実施例　３６ イソブタノールの代わりにプロピレンオキシド４．２ｒ
ｐＱを加えた点を除いて実施例３５（Ａ）の操作を繰返
した。混液をＯ′Ｃて１５分間撹拌して水氷５０ａＣで
洗浄し、塩化カルシウム・２水和物で乾燥して減圧下に
蒸発に付すと暗色のンロソプ状物質２１９が得られた。

プロピレンオキシド数滴を含むンエチルエーテルを残渣
に加えると少量のタールが沈澱した。次に塩化メチレン
５ｔｎＱを加え、得られたｌ＠液を約１２の暗色タール
からデカンテーンヨンした。減圧下に溶媒を留去し、得
られたシロノブ状物質をエーテル−ヘキサン（１：１）
５０ｘＱて摩砕して３回デカソテーンヨンし、得られた
半固体を数日間冷蔵庫で（呆管した後エーテルて摩？ｉ
！ｉ　して固体１．０８ｇを得た。この固体はＮＭＲニ
ヨって４°−二ｌ・ロヘランル　７−フェノキ／アセト
アミド−３−クロロ−３−セフェム−４カルボキンレー
トと同定された。膚液を減圧下に蒸発に付し、得られた
泡状物質を塩化メチレン数ｍＱに溶解してエーテルで稀
釈し、さらにプロピレンオキシド数滴を含む２Ｂアルコ
ール約５０７１７！で稀釈すると標記イミノクロリド０
．２４ｇが結晶化した。融点９７〜９８°Ｃ０生戊物の
構造はＮＭＲスペクトルで確認した。

ＮＭＲ（ＣＤＣＣ３，ピリジン　ｄ−５）６３．５６（
ＡＢｑ、２．Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．８（ｓ２）、５．０
３（ｄ、１．Ｊ＝５Ｈｚ）、５．３（ｓ、２）５．５３
（ｄ、１．Ｊ＝５Ｈｚ）、６．９〜８．３（ＡｒＨ）。

実施例　３７ （、Ａ）　　亜リン酸トリフェニル６、３　］　ｍＱ（
２４ｍｍＯｇ）および塩化メチレン／１５ｍ（ｌから成
る溶液に、１０’ｃにおいて過剰の塩素を導通して亜す
ン酸トリフェニルー塩素化合物（約２５．５ｍｍｏのの
溶液を調製した。さらに亜すン酸トリフェニル（約１　
、５　ｍｍｏＱ）を加えて黄色の溶液を脱色した。この
溶液に、塩化メチレン５ｎ（！を用いて４−ニトロベン
ジル　７−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−
３−セフェム−４−カルボキシレート５、２４ｇ（１０
ｍｍｏＩ２）を流し込んた。さらにピリジン２．０２岬
を含む塩化メチレンＢｍＱを４０分間にわたって滴下し
、温度は一］０’Ｃ乃至一１５°Ｃに維持した。混液を
一１０℃乃至−１５°Ｃにおいて２５分間撹拌した後に
インブタノール９２５πＱ（ｌ　ＯＯｍｍｏｃ）を加え
た。水浴を取り除き、塩化水素を約３０秒間導通した。

次に結晶種を植えて２０’Ｃで約２時間撹拌し、標記化
合物３．４９ｇ（８６％）を白色の結晶として得た。融
点１７９〜１８０’Ｃ（分解）。

（Ｂ）イソブタノールの代わりに１，３−フロパンジオ
ール３．６Ｌｍｆｆを用いた点を除いて前記工程（Ａ）
を繰返し、標記化合物３．２５ｇ（８０％）を単離した
。融点１８２°Ｃ（分解）。

実施例　３８〜５０ 各々記載の亜リン酸トリアリールおよびノ＼ロケンから
誘導したハロゲン化剤を用い、実施例３１に記載の一般
法に従って以下の変換反応を実施した。

実施例３８　亜リン酸トリフェニルー塩素を用いて２°
　２′２゛−トリクロロエチル　７−フェニルアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム４−カルボキンレ
ートを２２．２’−）リクロロエチルー７−フェニルア
セトアミドー３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキ
シレートに変換した。

実施例３９　亜リン酸トリフェニルー臭素を用いてベン
ズヒドリル　７−ホルムアミド−３−ヒドロキシ−３−
セフェム−４−カルボキシレートをベンズヒドリル　７
−ポルムアミド−３−ブロモ３−セフェム−４−カルボ
キシレートに変換シ実施１＠１４０　　環リン酸トリ（
４−メトキンフェニル）−塩素を用いてｔ−ブチル　７
−アセトアミド−３−ヒドロキン−３−セフェム−４−
カルボキンレートをＬ−ブチル　７−アセトアミド−３
クロロ−３−セフェム−４−ノＪルポキ／レーＩ・に変
換した。

実施例４１　環リン酸トリ（ｏ　−）　’）ル）−塩素
を用いて４゛−メトキシベンジル　７−ベンズアミド−
３−ヒドロキン−３−セフェム−４−カルホキ／レート
を４′−メトキシベンジル　７−ヘンズアミトー３−ク
ロロー３−セフェム−４〜カルボキンレートに変換した
。

実施例４２　環リン酸トリフェニルー塩素を用いて２−
ヨードエチル　７−フェノキシアセトアミド−３−ヒド
ロ＋フ−３−セフェム−４−カルホキ／レートを２〜ヨ
ードエチル　７−フェノキンアセトアミド−３−クロｏ
−３−セフェム−４カルボキシレートに変換した。

実施例４３　亜リン酸トリフェニルー臭素を用いて４−
二トロヘランル　７−メドキ／−７−フェニルアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキシ
レートを４”−ニトロヘンシル　７−メドキシー７−フ
エニルアセトアミドー３−ブロモ−３−セフェム−４−
カルボ牛シレートに変換した。

実施例４４　環リン酸トリ（４−エチルフェニル）塩素
を用いて４”−クロロフェナシル　７−（２フエニルプ
ロピオンアミド）−３−ヒドロキン３−セファム−４−
カルボキシレートを４クロロフエナシル　７−（２−フ
ェニルプロピオンアミド）−３−クロロ−３−セフェム
−４−カルボキシレートに変換した。

実施例４旦　環リン酸トリフェニルー塩素を用いてベン
ジル　７−メドキシー７−（２−チエニル）アセトアミ
ド−３−ヒドロキン−３−セフェム４−カルホキ／レー
トをベンジル　７−メドキン７−（２−チエニル）アセ
トアミド−３−クロロ３−セフェム−４−カルボキンレ
ートに変換した。

実施例４６　環リン酸トリ（２−エトキノフェニル）〜
塩素ヲ用いて４°−ニトロベンジル　７−（５テトラゾ
リル）アセトアミド−３−ヒドロキシ３−セフェム−４
−カルホキンレートヲ４二ｌ・ロヘンジル　７−（５−
テトラゾリル）アセトアミド−３−クロロ−３−セフェ
ム−４−カルホキシレー１・に変換した。

実施例４７　　環リン酸トリ（ｐ−プロピルフェニル）
臭素を用いてピバロイルオキシメチル　７−［２Ｌ−ブ
トキンノＪルポニルアミノー２−フェニルアセトアミド
ヨー３−ヒドロキン−３−セフェム４−カルボキンレー
トをピバロイルオキ／メチル　７−［２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−２フェニルアセトアミド］−３−ブ
ロモ−３−セフェム−４−カルボキシレートに変換した
。

実施例４８　環リン酸トリフェニルー塩素を用いテ４“
−二トロペンシル　７−［２−（４−ニトロベンジルオ
キ７カルポニルアミノ）−２−フェニルアセトアミドヨ
ー３−ヒドロキン−３−セフェム−４−カルホキ／レー
トヲ４　−＝１．ロベンノル　７−［２−（４−二トロ
ペンジルオキンヵルポニルアミノ）−２−フェニルアセ
トアミドヨー３クロロ−３−セフェム−４−カルボキシ
レートに変換した。

実施例４９　環リン酸トリ（０−トリル）−塩素を用い
て４′−ニトロベンジル　７−［２−クロロアセトアミ
ドチアゾール−５−イルアセトアミド］３−ヒドロキシ
−３−セフェム−４−カルボキシレートを４°−ニトロ
ベンジル　’ｌ−［２−クロロアセトアミドチアゾール
−５−イルアセトアミドヨー３−クロロ−３−セフェム
−４−カルホキシレー１・に変換した。

実施例５０　亜リン酸トリフェニルー臭素を用いて２．
２’、２’−トリクロロエチル　７−クロロアセトアミ
ド−３−ヒドロキシ−３−セフェム４−カルボキンレー
トを２’、２’、２’−トリクロロエチル　７−クロロ
アセトアミド−３−ブロモ３−セフェム−４−カルボキ
シレートに変換した。

実施例　５１〜５９ 下記亜すン酸トリアリールおよび塩素から誘導シタクロ
ル化剤と下記３−ヒドロキンセフェム類を用いて、前記
実施例３５（Ａ）に記載の方ｌ去に従って４−二トロペ
ンジル　７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−
カルホキフレー１・・塩酸塩を製造した。

実施例５１　４　’−ニトロベンジル　７−ボルムアミ
ド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルホキシレ
ー）・：亜リン酸トリフェニル実施例５２　４°−二ト
ロペンシル　７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキ
シ−３−セフェム４−カルボキシレート、亜すン酸トす
（０−トリル） 実施例５３　４　’−ニトロベランル　７−（１−ｆ−
エニルアセトアミド）−３−ヒドロキン−３−セフェム
−４−カルボキシレート、亜リン酸トリフェニル 実施例５４　４’−ニトロヘンシル　７−フェノキンア
セトアミド−３−ヒトロキ／−３−セフェム−４−カル
ボキンレート、亜すン酸トリフエニ実施ｆ！’ＩＩ　５
５　４°−ニトロヘンシル　７−ヘンズアミドー３−ヒ
ドロ牛ンー３−セフェム−４−カルホキンレート、亜リ
ン酸トリフェニル実施例５６　４　’−二トロペンジル
　７−フェニルチオアセトアミド−３−ヒドロキン−３
−セフェム−４−カルボキシレート：亜リン酸トリ（０
トリル） 実施例５７４°−ニトロヘンシル　７−［２−（ｔブト
キシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセトアミド］
−３−ヒドロキシ−３−セフェム４−カルボキシレート
；亜リン酸トリフェニル実施例５８　４″−二トロペン
ジル　７−フェノキフシ−トアミド−３−ヒドロ牛シー
３−セフェム−４−カルボキシレート；亜リン酸トリ（
ｐ−メトキンフェニル） 実施例５９　４　’−二トロペンジル　７−フェニルア
セトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム４−カルボ
キシレート；亜リン酸トリ（ｐ−トリル） 実施例　６０〜６７ 塩素もしくは臭素および下記亜リン酸トリアリールから
誘導したハロケン化剤を用いて、実施例３５（Ａ）に記
載の一般法に従って下記変換反応を実施した。

実施例６０　亜リン酸トリフェニルを用いてｔブチル　
７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートをＬブチル　７−アミノ−
３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキシレートに変
換した。

実施例６１　亜リン酸トリフェニルを用いて４′ニドａ
ベンジル　７−７１・牛シー７−フニノキシアセトアミ
ドー３−ヒドロキン−３−セフェム４−カルボキシレー
トを４”−ニトロベンジル７−メトキシ−７−アミノ−
３−クロロ−３セフェム−４−カルボキシレートに変換
した。

実施例６２　亜リン酸トリ（ｏ−トリル）を用いて２°
、　２’、　２″−トリクロロエチル　７−アセトアミ
ド−３−ヒドロキ／−３−セフェム−４−カルボキンレ
ートを２′、２”、２’−トリクロロエチル７−アミノ
−３−ブロモ−３−セフェム−４カルボキ／レートに変
換した。

実施例６３　　亜リン酸トリ（ｐ−エトキシフェニル）
を用いてベンジル　７−（４−クロロフェノキシアセト
アミド）−３−ヒドロキン−３−セフェム４−カルボキ
シレートをベンジル　７−アミノ３〜クロロ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートに変換した。

実施例６４　亜リン酸トリフェニルを用いてベンズヒド
リル　７−メドキシー７−フエニルアセトアミドー３−
ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキンレートをベ
ンズヒドリル　７−メトキシ７−アミノ−３−クロロ−
３−セフェム−４カルボキシレートに変換した。

実施例６５　亜リン酸トリフェニルを用いて４ニトロベ
ンジル　７−（３−ニトロベンズアミド）−３−ヒドロ
キシ−３−セフェム−４−カルボキシレートを４−ニト
ロベンジル　７−アミノ−３−ブロモ−３−セフェム−
４−カルボキシレートに変換した。

実施例６６　亜リン酸トリ（ｍ−トリル）を用いて４“
−メトキンベンジル　７−（２−ホルミルオキシ−２−
フェニルアセトアミド）−３−ヒトロキ／−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートを４メトキンヘンシル　７−
アミノ−３−クロロ３−セフェム−４−カルボキシレー
トに変換した。

実施例６７　亜すン酸ｌ・リフェニルを用いて４ニトロ
ヘンシル　７−（２−チエニルアセトアミド）−３−ヒ
ドロキン−３−セフェム−４−カルホキフレー１・を４
′−二トロペンシル　７−アミノ−３−ブロモ−３−セ
フェム−４−カルボキシレートに変換した。

実施例６８〜７５ 塩素もしくは臭素および下記亜リン酸トリアリールから
誘導したハロゲン化剤を用いて、実施例３６に記載の一
般法に従って下記変換反応を実施した。

実施例６８　亜リン酸トリフェニルを用いて４ニトロヘ
ンシル　７−メトキシ−７−ペンズアミドー３−ヒドロ
キン−３−セフェム−４−カルホキ／レートを４′−二
トロベンジル　７−メドキンー７−（α−クロロベンジ
リデン）イミノ−３り四〇−３−セフェムー４−カルホ
キシレートに変換した。

実施例６９　亜リン酸トリ（ｏ−トリル）を用いてペン
シル　７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフェム−４−カルボキシレートをペンシル　７−（
１−クロロ−２−フェニルエチリデン）イミノ−３−ク
ロロ−３−セフェム−４カルボキシレートに変換した。

実施例７０　亜リン酸トリフェニルを用いて２２゛２°
−トリクロロエチル　７−（２−チエニルアセトアミド
）−３−ヒドロキン−３−セフェム４−カルボキシレー
トを２’、　２’、　２°−トリクロロエチル　７−［
１−クロロ−２−（２−チエニル）エチリデンコイミノ
−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキシレートに
変換した。

実施例７１　亜リン酸トリフェニルを用いて４“−メト
キシベンジル　７−アセトアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフェム−４−カルボキシレートを４″−メトキシペ
ンシル　７−（］−クロロエチリテン）イミノ−３−ク
ロロ−３−セフェム−４カルボキンレートに変換した。

実施例７２　亜リン酸トリフェニルを用いて４ニトロベ
ンジル　７−フェノキシアセトアミド３−ヒドロキシ−
３−セフェム−４−カルボキシレートヲ４”−ニトロベ
ンジル　７−（］−］ブロモー２−フェノキンエチリデ
ンイミノ−３−フロモー３−セフェム−４−カルボキシ
レートに変換した。

実施例７３　亜リン酸トリ（０−メトキシフェニル）を
用いてＬ−ブチル　７−（２−クロロアセトキシ２−フ
ェニルアセトアミド）−３−ヒドロキシ−３−セフェム
−４−カルボキシレートをｔ−ブチル　７−（１−クロ
ロ−２−クロロアセトキシ２−フェニルエチリデン）イ
ミノ−３−クロロ３−セフェム−４−カルボキシレート
に変換した。

実施例７４　亜リン酸トリフェニルを用いて４ニトロベ
ンジル　７−（４−クロロベンズアミド）−３−ヒドロ
キシ−３−セフェム−４−カルホキシレートラ４”−ニ
トロベンジル　７−（４クロロ−α−クロロベンジリデ
ン）イミノ−３クロロ−３−セフェム−４−カルボキシ
レートに変換した。

実施例７５　亜リン酸トリフェニルを用いて４′ニトロ
ベンジル　７−フェニルアセトアミド３−ヒドロキシ−
３−セフェム−４−カルボキンＬ／−トヲ４°−ニトロ
ベンジル　７−（１−ブロモ２−フェニルエチリデン）
イミノ−３−クロモ３−セフェム−４−カルボキシレー
トに変換した。

実施例　７６ 臭素２．３０ｘＱ（４５ｍｍｏのおよび塩化メチレン９
０πＱから成る溶液に、−７０’Ｃにおいて亜リン酸ト
リフェニル１２．２２　ｉＱ（ｍｍｏｉ２）を加えて溶
液を脱色した。この溶液に、塩化メチレン］ＯｘＣを用
いて４′−ニトロヘンノル　７−フニノキンアセ！・ア
ミド−３−ヒドロキン−３−セフェム−４ノノルポキシ
レート］、　０．６ｇ（２０ｍｍｏのを売し込んだ。混
液を一３５°Ｃ乃至−３０°Ｃに暖め、ピリジン３　、
６４　ｘＱ＜４５　ｍｍｏＱ、）を含む塩化メチレン１
６叶を３５分間にわたって滴下した。４時間後に氷水５
ＯｘＱを加えてａ？（ｌを０５時間撹拌すると３つの層
に分かれた。中間層の塩化メチレン層を水５０ｒｔｒ、
Ｑおよび食塩水で洗浄して無水硫酸すトリウムで乾燥し
、２９．７ｇになるまで減圧下に溶媒を留去した。これ
にメタノール１５０＋＋＋Ｑを加えて結晶化を誘発し、
標記化合物３７８ｇを得た。融点１３８〜１３９°Ｃ ＮＭＲぐＤＭＳＯｄ−６） δ　　４０（へＢｑ、Ｃ２−Ｈ）、４．６５（ｓ、２．
イ則鎖ＣＨ，）、５．２８（ｄ、１．Ｊ＝５Ｈｚ）、５
．４７（ｓ、２．エステルＣ１（２１５，８（Ｑ、　１
．Ｊ＝５８　Ｈｚ）、　６．９−８．４　（Ａｒｔ（）
。

実施例　７７ ヘンシル　７−（１−クロロ−２−フェニルエビリンフ
０．１ｍ（ｌを含む塩化メチレン４．５ｚ（！中で、−
１５°Ｃにおいて塩素と亜リン酸トリフェニル（１２，
３ｍｍｏｃ）から製造した亜リン酸トリフェニルー塩素
コンプレックスの溶液ペンシル７フエニルアセトアミド
ー７−メトキシー３−アセトキンメチル−３−セフェム
−４−カルホキシレー　）　５．　Ｉ　Ｌｙ（］−０ｍ
ｍｏＱ）を加え、さらにピリジン］、、　０１．ｘ（！
（１２，５ｍｍｏのを含む塩化メチレン４ｖｔＱを１０
分間にわたって滴下した。−１５°Ｃ乃至１０°Ｃにお
いて５０分間撹拌した後にプロピレンオキノド２　、１
１１１１２（３０ｍｍｏｆ２）を加え、０℃においてさ
らに１０分間撹拌して氷水２５Ｒ（！で洗浄し、塩化カ
ルシウムで乾燥して減圧下に蒸発に付した。

得られたシロップ状物質１１９を四塩化炭素で３回摩砕
し、エーテル５ＯｘＱに溶解した。このエーテル性溶液
を沈澱物０５９からデカンテーションし、減圧下に約２
！５ｍＱに濃縮した。これをヘキサン２５ｍＱで希釈し
、得られた曲状物質をヘキサンエーテル（１：］、）て
２回洗浄上、さらに減圧下において四塩化炭素溶液から
２回蒸発させて、標記化合物２．５ｇを泡状物質として
得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＱ３） １７８０　１７３０ｃｍ ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、ピリジン　ｄ−５）δ　　　１．．
９６（ｓ、３）、３．３（ＡＢｑ）、３．４　３（ｓ２
）、３．９３（ｓ、２）、４．８６（ＡＢｑ）、Ｃ９３
（ｓ、　１．）、　５．２５（ｓ、　ｌ）、　７．３（
ＡｒＨ，）。

実施例　７８ 亜すン酸トす（ｐ−クロロフェニル）１０．３４！７、
ピリジン０．５３＋（２（６，５ｍｍｏのおよび塩化メ
チレン５０＋＋＋Ｑから成る溶液に、−７０’Ｃにおい
て塩素の塩化メチレン溶？Ｉｉ１５ｍｉ！を加えた。ア
ミレノ０５２叶を加えて過剰の塩素を除去し、得られた
亜リン酸トリ（ｐ−クロロフェニル）−塩素コンブレ。

クス溶液に、塩化メチレノ１ＯｘＱを用いて４二トロヘ
ンンル　７−フェノキシアセトアミド３−ヒドロキン−
３−セフェム−４−カルホキ／レート５．２８ｇを流し
込んだ。次にピリジン１゜５７ｘｆ！（１９，５ｍｍｏ
０．）を含む塩化メチレン９ｚｉ７を３３分間にわたっ
て滴下し、２時間後に混液を２℃に暖めた。インブタノ
ール６９４ＩｌＩＱを加え、塩化水素を２分間導通して
混液を減圧下に濃縮し、得られたシロップ状物質に酢酸
エチル５０＋１１（！を加えた。得られたゴム状物質を
メタノール約１００ｍＱで摩砕し、白色の固体、即ち、
亜リン酸トリ（ｐクロロフェニル）を濾去した。濾液を
減圧下に蒸発乾固し、得られた残渣にトルエン−酢酸エ
チル（１：１）１５叶を加え、さらにゴム状残渣を溶解
するに充分な量のメタノールを加えた。この混液を約５
分間放置すると、標記化合物０．９７ｇが白色の固体と
して結晶化した。融点１８４〜１８６°Ｃ（分解） 実施例　７つ ４′−ニトロヘンシル　７−フェニルアセ！・アート 塩化メチレン７５ｍＱに、−２０°Ｃにおいて塩素およ
び亜すン酸トリフェニルＩＯｍＱを、混液か淡緑色を示
すような割合で加えた。混液のｌ温度は２０’Ｃ乃至−
２５°Ｃにｉｆｆ：持した。添加経了後、アミトン３１
１Ｑを加え、得られた亜すン酸トリフェニルー塩素動力
学的コンブレノクス（ＴＰＰ−Ｃ）の溶液を一３０°Ｃ
において保存した。」二記ＴＰＰＣ溶ｉ＋ｔ５．ｏａ（
７とアミレノ０．５１！（！から戊る混液を撹拌シ、４
°−ニトロヘンシル　７−フェニルアセトアミド−３−
メチレンセファム−４−カルボキシレート・ｌ−オキシ
ド！５００ｍｇを加えた。混液をｌＯｏＣで４５分間撹
拌し、メタノール２ｍＱを加えて減圧下に蒸発乾固した
。残渣をエーテルてスラリーシて標記生成物４］、０２
ｇを濾取した。

本生成物および実施例８０〜８６の生成物の核磁気共鳴
スペクトル（ＮＭＲ）は、以下の表Ｈに記した。

実施岡　８０ レート 実施例７９に記載の方法に従って４°−ニトロヘンシル
　７−フェノキシアセトアミド−３−メチレンセファム
−４−カルボキシレート・１−オキノド５００＋Ｈを還
元して標記化合物３７０Ｂを得た。

実施例　８１ キンレート 実施例７９に記載の方法に従って４−ニトロヘンシル　
７−フニノキシアセトアミドー３−クロロ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・ｌオキ７１５００ｍｇを還
元してた標記化合物３１０幻を得た。

実施例　８２ ドアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−ノＪルポ
キシレート 実施例７９に記載の方法に従って４“−ニトロヘンシル
　７−（２−チエニルアセトアミド）−３−メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート１−オキシド５００
ＦＩＱ、を還元して標記化合物２６（ＪＭｇを得た。

実施例　８３ レート 実施例７９に記載の方法に従って４′−ニトロベンジル
　７−ヘプタノイルアミノ−３−メチル３−セフェム−
４−カルボキシレート・１−オキンド！３００ｍｇを還
元して標記化合物２７０Ｉ！ｇを得た。

実施例　８４ 実施例７９に記載の方法に従って４−メトキシヘンソル
　７−（２−チエニルアセトアミド）３−メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート・ｌ−オキシド５００
ｘｇを還元して標記化合物４７０ｇｇを得た。

実施例　８５ 実施例７９に記載の方法に従ってベンジル　７（２−チ
エニルアセトアミド）−３−メチル−３セフェム−４−
カルボキシレート−・１−オキシド３００ｚｇを、亜リ
ン酸トリフェニルー塩素コンプレックス溶液３岬および
アミレノ０．３１１１２を用いて還元し、標記化合物２
４０ｍ９を得た。

実施例　８６ 実施例７９に記載の方法に従って２ ２′、２“ トリクＯ１′：＋エチル　７−フェノキ／アセトアミド
−３−メチレンセファム−４−カルボキシレート・１−
オキシド３００１１ｇを、ＴＰＰ−ｃｌ容肢３ｍ（ｌお
よびアミレン０．３ｍＱを用いて還元し、標記化合物８
０ｍｇを得た。

（以下余白） 一１話− 実施例　８７ ピリジン０　、８　ｘＱ（、１，０ｍｍｏｆ２）を含む
塩化メチレン１５０ｚＣに、−２０°Ｃにおいて塩素お
よび亜すン酸ｌ・ジフェニル２０ｘＱを加えた。この添
加は溶液が淡緑色を呈する速度で行ない、この間、反応
溶媒を一２０’Ｃに維持した。安定化させた亜すン酸ト
リフェニルー塩素動力学的コンブレノクスの溶液に、ア
ミトン８ｘＣおよび４′−ニトロベンジル　７−フェノ
キシアセトアミド−３−メチレンセファム−４−カルボ
キシレート・１−オキシド１９、１３９を加えた。混液
を一１１５°Ｃ乃至−２０°Ｃにおいて約１時間撹拌し
、室温に暖めて減圧下に濃縮し、得られたシロップ状残
渣にメタノール４０ｉＱを加えて３０分間撹拌し、標記
化合物１１５８ｇを濾取し、標準物質のＮＭＲと比較し
て固定した。

実施例　８８ ルホキシレート 塩化メチレン４５ｘｆ２に一１５°Ｃにおいて亜リン酸
トリフェニル６．１ａＣおよび塩素を加えてＴＰＰ−Ｃ
コンプレックスの溶液を調製した。塩素に対する澱粉−
ヨウ素反応か陰性となるまで亜リン酸トリフェニルを加
え、得られた溶液に、−１５００においてアミトン３ｒ
ｎＱおよび４′−ニトロベンジル　７−フェノキンアセ
トアミド−３−ヒドロキン−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・ｌオキシド■０．６９を加えた。４０分後
に混液を室温に暖め、未反応の出発物質５０８２を濾去
した。濾液を約３５＋７！に減圧濃縮し、Ｏ′Ｃに冷却
して酢酸１０１１Ｑを加えると、標記化合物の酢酸ソル
ベー）１．８１ｙが２回の楼過により得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３） ６２．０５（ｓ、３．（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、３．６７（
ｂｓ、２）、４．５３（ｓ、２）、５．０１（ｄ、１．
Ｊ−４、Ｈｚ）、５．３１（ＡＢｑ、２）、５．６５（
ｑ、　１．Ｊ〜４ ９Ｈｚ） ８〜８．４（Ａｒｔ（）。

実施例　８９ キシレート 実施例８８に記載の方法に従って、−２０’Ｃにおいて
塩化メチレン７０ｍ１２および亜すン酸トリフェニル１
７．］ＩＩ（！を用いてＴＰＰ−Ｃコンプレソクスの溶
液を調製した。これにアミトン２．２ｉ１！および４′
−二トロペンシル　７−フニノキシアセトアミトー３−
ヒドロキ／−３−セフェム−４カルホキシレーｉ・・ｌ
−オキ７１１０．６ｇを加えると混液は一８°Ｃに昇温
した。４５分後に、ピリジン３１１ｆ２を含む塩化メチ
レン１５＊Ｃを７０分間にわたって添加し、その後、−
１０’Ｃ乃至−■５°Ｃに４５分間保持した。混液を約
３５ｘ（！に減圧濃縮して２Ｂエタノールｌ０ＪＩ（！
を加え、さらに濃縮して酢酸数ｘＱを加え、結晶化した
標記化合物３゜２ｇを濾取した（二次晶を含む）。この
生成物の構造は、標記化合物の標準物質のＮＭＲデータ
と比較して同定した。

実施例　９０ 塩 約−２０’Ｃ乃至約−１０’Ｃにおいて塩化メチレン１
５０ｘｆ２に塩素と亜リン酸トリフェニル３６８ｉＬｌ
［以下に使用するセフェムスルホキシド（２２゜３ｇ）
に対して３．５当量］を、溶液か黄色を呈するように同
時添加して亜リン酸トリフェニルー塩素動力学的コンプ
レックス溶液を調製した。亜リン酸トリフェニルの最後
の一滴を加えると混液は塩素に対するヨウ素−澱粉反応
で陰性を示した。混液を一２５°Ｃに冷却してアミトン
５．１肘および４−ニトロヘンシル　７−フェノキシア
セトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・ｌ−オキシド２２．３９を順次加え、−
１５℃乃至−１０’Ｃで２５分間撹拌した後にピリジン
１１１ｉＬｇ（セフェムスルホキシド１当量あたり３．
４当量）を含む塩化メチレン３０ｍＱを５３分問にわた
って滴下した。添加か終了してから１５分後にインブタ
ノール３７ｆｆｆ２（１０当Ｍ）を加え、塩化水素を６
分間導通した。結晶化した標記化合物を濾取して塩化メ
チレン１００ｘｆ！て洗浄し、減圧乾燥した。収量６．
４９（３７％）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６４．０６（ｂｓ、２）、５．３３（ｑ、２．Ｊ＝４５
Ｈ２，β−ラクタムＨ）、　５．５（ｓ、　２）、　７
．８〜８．３（ＡｒＨ）、〜８．６（ｖｂｓ、−ＮＨ３
＋）。

実施例　９１〜１３４ 至適反応条件を見い出すために実施例９０に記載の反応
を細かく検討し、その結果を表■にまとめた。実施例９
０に記載の方法を実施し、試薬量および反応時間は表に
記載のとおりとした。基質となるセフェムスルホキシド
とその使用量２２３ｇ、ピリジンの溶媒としての塩化メ
チレン３０仄Ｑおよびインブタノール３７ｍ１２は、い
ずれの実施例においても一定とした。

（以下余白） 実施例　１３５ 実施例９０に記載の方性に従って、亜すン酸トリフェニ
ル２３ｉ（、塩素および塩化メチレン１００ｍＱから亜
リン酸トリフェニルー塩素（ＴＰＰＣ）コンプレノクス
溶液を調製した。この溶ｔｒ１に、１００Ｃ乃至−１５
℃においてシクロペンテン５２Ｆ３ｔｎＱＣセフエムス
ルホキシド出発物質に対して３．０当量）および４”−
ニトロペンシル　７−フェノキンアセトアミド−３−ヒ
ドロキシ−３−セフェム−４−カルボキンレート・１＝
オキンド１１．１．５ｇを加えた。ピリジン６．３ｙＱ
を含む塩化メチレン１５ｍ（を６０分間にわたって滴下
し、この間の温度を一１０’Ｃ乃至−１５°Ｃに保った
。次にイソブタノール１８．５ｘｆ！を約３分間導通し
、混液を室温に暖めて２時間後に標記化合物をｄ苗取し
た。収率８０，４％。

実施例　１３６〜＋３９ ハロゲン捕集剤を変えた点を除いて実施例１３５に記載
の製法および試薬（当量）を用いた。表■は、実施例１
３５〜１３９の結果をまとめたものである。

（以下余白） １６’７− 実施（列 （Ａ）　　実施例９０に記載の方性に従って、亜すン酸
トリフェニル２３．０ｘ（、塩素およびアセトニトリル を調製し、アミレノ３．２１１０および４”−二トロヘ
ンジル　７−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ
−３−セフェム−４−カルボキンレート・１−オキシド
１．１．１．５ｇを加えた。さらにピリジン６、２ｍｇ
のアセトニトリル溶液およびイソブタノール１８．５１
１２を順次加えた。混液に塩化水素を導通すると４０°
Ｃに昇温し、これを水浴を用いて約２５°Ｃに冷却した
。標記化合物は２８℃で結晶化し、その収率は４６．５
％であった。

（Ｂ）　　反応媒質としてテトラヒドロフラン１００ｖ
ｔ（ｌを用いた点を除いて上記工程（Ａ）の−膜性を実
施し、イソブタンールおよび塩化水素を添加した後に塩
化メチレン約２５ｍＱを加えた。収率３５１％ 実施例　１４１ ピリジン０．９３ｘＱを含む塩化メチレン１００７１ｇ
に、２１〜２５℃において、混液か淡緑色を呈する速度
で塩素と亜リン酸トリフェニル２　２．　９ｍｇを同時
に添加して調製した亜すン酸トリフェニルー塩素コンブ
レソクス溶液に、アミレン４．２ｍＱおよび４″−二ト
ロペンシル　７−フェノキシアセトアミド−３−クロロ
−３−セフェム−４−カルホキツレ−１・・１−オキシ
ド１１　２ｇを加えると混液は約３ｏ０Ｃに昇温した。

この混液を２２°Ｃに冷却し、ピリジン５．３ｚｆｆを
含む塩化メチレン１５ｉｆ２を１時間にわたって滴下し
た。ピリジン溶液の添加か終了してから１５分後にイン
ブタノール１８．５ＩＣを加え、塩化水素を５分間導通
して２時間後に標記化合物５　６９ｇを濾取した。

実施例　１４２ レノセファム−４−ノノルホキンレー１・・塩ｆｌ実施
例９０に記載の方法に従って塩素と亜すンＱｕ　ｌ−　
ジフェニル３１．６ｚ（！から亜リン酸トリフェニルー
塩素コンプレックスを調製し、アミレノ５。

１＊ｆ２オよび４′−二トロヘンシル　７−フニノキシ
アセトアミドー３ーメチレンセファム−４−カルボキシ
レート・１−オキシド１　９．　１　３９を加えた。３
０分後にピリジン６、３ｍｇを含む塩化メチレン１．６
ｍｇの滴下を開始し、１時間にわたって実施した。１５
分後に、ピリジン３．１ｘＣを含む塩化メチレン８ｘｊ
をさらに０　５時間にわたって加え、滴下終了１５分後
にインブタノール３７ｉＱを加えた。混液に塩化水素を
６分間導通し、２時間後に標記化合物１０．５ｇ（６９
．５％）を濾取した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄ−６） ６　３、　６　７（ｂｓ，　２）、５．　０（ｄ，　１
，　Ｊ　＝５Ｈｚ）。

５　３５〜５．　５　３　（ＩＮ，　６）、　７．　６
〜８４（ｎ＋，Ａ　　　ｒＨ）。

実施例　１４３ ４゛−二トロペンシル　７−フエ／キ／アセト（Ａ）　
　塩化メチレン１５０ｚ（！に、−３０’Ｃにおいて亜
リン酸トリフェニル１９．９ｚ１２オよび臭素３．９ａ
（！を加えて亜すン酸トリフェニルー臭素コンブレノク
ス溶液を調製した。臭素に対するヨウ素−澱粉反応が陰
性を示した後でも混液はわずかに着色していた。この溶
液に、−４５°Ｃにおいてアミレン８ｍＱおよび４°−
ニトロベンジル　７フエノキシアセトアミドー３−メチ
レンセファム−４−カルボキシレート・ｌ−オキシド１
９．１４９を加えた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ
Ｉによれば、還元は２０分後に完了していた。混液を室
温に暖めて約４０ｍＱに減圧濃縮し、メタノール４０ｔ
＋２を加えると３０秒以内に結晶化か始まり、標記化合
物１４．、０６ｇ（７６，８％）を濾取してＮＭＲて構
造を同定した。

（Ｂ）　　亜すン酸トリフェニルー臭素フンプレノクス
溶１ｆｆｌを一６０’Ｃに冷却してからアミレンおよび
３−メチレンセファムスルホキ７ドを加えた点を除いて
工程（Ａ）の方法を実施した。混液を一４００Ｃ乃至−
４５°Ｃに保った。ＴＬＣによれば反応は１時間後に完
了し、標記化合物１４．０６９を単離した。

実施例１４４〜１５３ 実施例７９に記載の方法に従って、以下に記載の亜すン
酸トリアリールーハロゲンコンブレソクスを用いてセフ
ァロスポリンスルホキシドを還元した。

実施例１４４　ベンズヒドリル　７−ホルムアミド−３
−アセトキシメチルセフェム−４−カルボキシレート・
ｌ−オキシド亜リン酸トリフェニルー塩素コンプレック
ス 実施例１４５４”−メトキシベンジル　７−［２（２−
チエニル）アセトアミド］−３−クロロー３−セフェム
−４−カルボキシレート・１−オキンド亜リン酸トリフ
ェニルー臭素コンプレックス 実施例１４６　２，２．２−１−リクロロエチル７−ク
ロロアセトアミドー３−フロセメチル３−セフェム−４
−カルホキシレー１・・１−オキンド、亜リン酸トリ（
ｐ−メトキンフェニル）−塩素コンプレックス 実施例１４７　ベンジル　７−ベンズアミド−３メチル
−３−セフェム−４−カルボキンレート・１−オキシド
、亜すン酸トリフェニルー塩素コンフレノクス 実施例１４８４″−二ｌ・ロヘンジル　７−フェノキシ
アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート・
１−オキシド亜すン酸トリフェニルー塩素コンプレック
ス 実施例１４９　（−ブチル　７−［２−（２−フリル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（］］メチ
ルー１２３４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキンレート・１−オキシド：
亜リン酸トリフェニル塩素コンプレックス 実施例１．５０　　ベンズヒドリル　７−（２−ホルミ
ルオキシ−２−フェニルアセトアミド）−３−（］］メ
チルー１２３４−テトラソール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキンレート・１−オキシド
、亜すン酸トＩバｐ−り０１′：Ｉフェニル：）−塩素
コンプレックス 実施例１５１　４’−ニトロベンジル　７−（４二トロ
ベンジルオキシ力ルホニルアミノ）−３メトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボキンレート・ｌ−オキンド
、亜リン酸トリ（トリール）−塩素コンプレックスもし
くは亜リン酸トリフェニルー臭素コンプレックス 実施例１５２　４°−メトキシベンシル　７−フェニル
アセトアミド−３−アセチルチオメチル３−セフェム−
４−カルボキシレート・１−オキシド、亜リン酸トリフ
ェニルー塩素フンフレックス 実施例１５ｇ　　ベンズヒドリル　７−［２−（２チエ
ニル）アセトアミドツー３−メトキシカルホニル−３−
セフェム−４−カルボキシレート・１オキンド・亜リン
酸トリ（ｐ−メトキンフェニル）臭素コンブレノシス 実施例　１５４〜１６３ 実施例１４４〜１５３の出発物質として用いられている
７−アンルアミノセファロスポリンスルホキシドは亜リ
ン酸トリアリールーハロケンコンプレ、シスとピリラン
塩基を用いて前記反応図Ｈに従って対応するセファロス
ポリンイミノハライドに変換され、さらにイミノクロリ
ドのアルコーリシス用にインブクノール、Ｊ、２−プロ
パンジオールもしくは１３−プロパンジオールを用いて
対応する７−アミノセファロスポリンエステルに変換し
た。

実施例　１６３〜１７２ 実施例９０に記載の方性に従って、以下に示す７−アシ
ルアミノ−３−ヒドロキシセファロスボリンスルホキソ
ドエステルを、記載の試薬を用いて対応する７−アミノ
−３−クロロセファロスポリンエステルに変換した。

（以下余白） 実施例　１７３ 過剰の塩素を含む塩化メチレン７５ｍ（！に一２００Ｃ
乃至−３５℃において亜すン酸トリフェニル１０ＭＱを
加えて亜リン酸トリフェニルー塩素コンプレックス溶液
を調製した。過剰の塩素を除去するにはアミトン３ｘ（
ｌを用いた。

亜すン酸トリフェニルー塩素コンブレソクス溶ｌ夜３０
　ｔｘＱｃ　１２．９　ｍｍｏ（りに、０°Ｃにおいて
アミトン０．５１１１（！と７−（２−チエニルアセト
アミド）３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ス
ルホキシド０．９０ｇ（２，２ｍｍｏ＆）を加えると、
スルホキシドは０〜５°Ｃにおいて５分後に溶解した。

混液を０〜５°Ｃにおいて２５分間撹拌すると、この間
に沈澱が形成された。水０１ｙＱを加えて５分間撹拌し
、さらにエーテル５０ｏ２を加えて生成物を濾取し、４
５°Ｃ（１２０ｍ＋ＩＩＨｇ）で２日間観光して標記ス
ルフィド０．５ｇを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６　　８．２１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＮＨ）、７．３８（
ｍ）６．９６（ｄ、　Ｊ　＝４Ｈｚ）、　５．６７（ｄ
、ｄ、　Ｊ　＝５８Ｈ２，Ｃ７−Ｈ）、４．８１（ｄ、
Ｊ　＝３Ｈｚ、Ｃ。

Ｈ）、３．８２（ｓ）、３．６０（ＡＢ、Ｃ２−Ｈ）、
２０３　（ｓ、メチル）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされる亜リン酸トリアリールと塩素もしくは臭素
   を、実質的に無水の不活性有機溶媒中で当モルずつ反応
   させて得られる動力学的にコントロールされた生成物で
   あって、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレ
   ックス約１．０〜約１．３当量を、実質的に無水の不活
   性有機溶媒中、約３０℃以下で、式（VII） （VII） で表わされる化合物と反応させて 式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で表わされる化合物を得る製造法。 ［式中、Ｘは塩素もしくは臭素；Ｚは水素、ハロゲン、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルもしくはＣ＿１〜Ｃ＿４アルコ
   キシ；Ｒはカルボン酸保護基；Ｒ＿１は水素もしくはメ
   トキシ；▲数式、化学式、表等があります▼は通常のア
   ミノ保護基で保 護されたアミノ基、または、Ｒ＿２は水素もしくはカル
   ボン酸から誘導されたアシル基、かつＲ＿３はカルボン
   酸から誘導されたアシル基、または、Ｒ＿２とＲ＿３は
   、それらが結合する窒素原子と共同して▲数式、化学式
   、表等があります▼ で表わされる基を形成する。ここで、Ｒ＿４はジカルボ
   ン酸から誘導されたアシル残基を表わす。但し、Ｒ＿２
   およびＲ＿３がアミノ、ヒドロキシもしくはカルボキシ
   で置換されている場合には、まずこれらの基を通常のア
   ミノ、ヒドロキシもしくはカルボキシ保護基で保護して
   おくものとする。］２、式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） で表わされる化合物を、亜リン酸トリフェニル−塩素コ
   ンプレックスと反応させて、 式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を得ることを特徴とする特許請求の
   範囲第１項に記載の製造法。 ［式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は特許請求の
   範囲第１項に記載の定義と同意義である。］ ３、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされる亜リン酸トリアリールと塩素もしくは臭素
   を不活性有機溶媒中で当量ずつ反応させて得られる動力
   学的にコントロールされた生成物であって、 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレ
   ックス約２．０〜約３．０当量をハロゲン化剤として使
   用し、そのハロゲン化剤化合物１当量あたり約１．０〜
   約１．２当量の第三アミン塩基の存在下に、実質的に無
   水の不活性有機溶媒中、約３０℃以下の温度においてこ
   れを 式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） で表わされる化合物と反応させて、 式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） で表わされるイミノハライド化合物を得ることを特徴と
   する特許請求の範囲第１項に記載の製造法。 ［上記式中、Ｘは塩素もしくは臭素；Ｚは水素、ハロゲ
   ン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルもしくはＣ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルコキシ；Ｒはカルボン酸保護基；Ｒ＿１は水素もしく
   はメトキシ；Ｒ＿７はカルボン酸から誘導したアシル残
   基をそれぞれ表わす。但し、Ｒ＿７がアミノ、ヒドロキ
   シもしくはカルボキシ基で置換されている場合には、ま
   ずこれらの置換基を通常のアミノ、ヒドロキシもしくは
   カルボキシ保護基で保護しておくものとする。］ ４、式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） で表わされる化合物を、約２．０〜約３．０当量の亜リ
   ン酸トリフェニル−塩素コンプレックスと反応させて、 式（Ｘ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） で表わされるイミノハライドを得ることを特徴とする特
   許請求の範囲第３項に記載の製造法。 ［式中、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿７は、特許請求の範囲第
   第３項に記載の定義と同意義である。］ ５、ハロゲン化剤化合物を約２．２〜約２．４当量用い
   ることを特徴とする特許請求の範囲第３項または第４項
   に記載の製造法。 ６、ハロゲン化剤化合物１当重に対して約１．０〜約１
   ．２当量の第三アミン塩基の存在下に反応を実施するこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第３項〜第５項のいずれ
   かに記載の製造法。 ７、ハロゲン化剤化合物１当量に対して第三アミン塩基
   約１．０当量用いることを特徴とする特許請求の範囲第
   ６項に記載の製造法。 ８、第三アミン塩基のｐＫｂ値が約６〜約１０である特
   許請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の製造法
   。 ９、式（ I ）中、Ｘが臭素である特許請求の範囲第１
   項または第３項に記載の製造法。 １０、式（ I ）中、Ｚが水素である特許請求の範囲第
   ９項に記載の製造法。 １１、式（ I ）中、Ｘが塩素である特許請求の範囲第
   １項または第３項に記載の製造法。 １２、亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレックス
   が第三アミン塩基で安定化されている特許請求の範囲第
   １項〜第１１項のいずれかに記載の製造法。 １３、第三アミン塩基のｐＫｂ値が約６〜約１０である
   特許請求の範囲第３項〜第８項のいずれか、または第１
   ２項に記載の製造法。 １４、第三アミン塩基がピリジンである特許請求の範囲
   第１２項または第１３項に記載の製造法。 １５、不活性有機溶媒が芳香族炭化水素またはハロゲン
   化炭化水素である特許請求の範囲第１項〜第１４項のい
   ずれかに記載の製造法。 １６、不活性有機溶媒が塩化メチレンである特許請求の
   範囲第１５項に記載の製造法。 １７、Ｃ＿６またはＣ＿７アシル基が２−チエニルメチ
   ル、フェノキシメチルまたはベンジルである特許請求の
   範囲第１項〜第１６項のいずれかに記載の製造法。 １８、イミノクロリドが完全に形成された後に、少なく
   とも３倍過剰のＣ＿１〜Ｃ＿１＿５脂肪族アルコールと
   塩化水素を混液に加えて、式（ＸIX）で表わされる核エ
   ステル・塩酸塩を得ることを特徴とする特許請求の範囲
   第３項〜第８項のいずれかに記載の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIX） ［式中、Ｒはカルボン酸保護基である］ １９、イミノクロリドが完全に形成された後に、少なく
   とも３当量のＣ＿４〜Ｃ＿１＿２β−ジ置換第一級脂肪
   族アルコール、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿２１，２−ジオールも
   しくはＣ＿３〜Ｃ＿１＿５１，３−ジオールおよび塩化
   水素を混液に加えて下記式（ＸIX）で表わされる核エス
   テル・塩酸塩を得ることを特徴とする特許請求の範囲第
   １８項に記載の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIX） ［式中、Ｒはカルボン酸保護基である］ ２０、アルコールもしくはジオールがイソブタノール、
   １，２−プロパンジオールもしくは１，３−プロパンジ
   オールである特許請求の範囲第１９項に記載の製造法。 ２１、亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレックスが、 式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされる化合物であって、下記（ａ）〜（ｄ）の諸
   性質を有することを特徴とする特許請求の範囲第１項〜
   第２２項のいずれかに記載の製造法。 （ａ）＾３＾１Ｐ核磁気共鳴（ＣＨ＿２Ｃｌ＿２）−３
   ．７ｐｐｍ（リン酸に対して）； （ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＣＨ＿２Ｃｌ＿２）１１
   ２０〜１１９０（ｖｓ）、１０７０（ｖｓ）、１０３５
   （ｓ）、１０１０（ｖｓ）、９９０（ｖｓ）、６４０（
   ｍ）、６２５（ｍ）、５８０（ｗ）、５１０（ｓ）、４
   ６５（ｗ）； （ｃ）水と反応して塩酸とリン酸トリフェニルを与える
   ； （ｄ）ブタノールと反応して塩酸、ブチルクロリドおよ
   びリン酸トリフェニルを与える。