CH653013A5

CH653013A5 - Verfahren zur herstellung von dialkyl-(n-cyanimido)-carbonaten.

Info

Publication number: CH653013A5
Application number: CH409082A
Authority: CH
Inventors: Brane Jenko; Franc Lipovsek; Zdenka Lindic; Franc Jeraj
Original assignee: Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority date: 1981-07-08
Filing date: 1982-07-05
Publication date: 1985-12-13
Also published as: SU1165230A3; DE3225249C2; HU185722B; YU42018B; DD202534A5; YU169081A; DE3225249A1

Description

653 013

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von Di-(alkyl-Cl_4)-N-cyan-imido)-carbonaten der Formel

(Alkyl-C,_4-0)2C = NCN

dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumcyanid in einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid und C]-C4-Alka-nol mit Chlor bei einer Temperatur zwischen — 5' und 20 " C zu Di-(alkyl-CI-C4.)-imidocarbonat und dieses anschliessend mit Cyanamid zu Di-(alkyl-C1-C4)-(N-cyanimido)-carbonat umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Chlor bei + 5 =C durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in der ersten Stufe Methanol als Al-kanol verwendet.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Dialkyl-(N-cyanimido)-carbonaten der Formel

(Alkyl-CM-0)2C = NCN

Dimethyl(N-cyanimido)carbonat hat sich als bevorzugtes Reagens bei der Synthese von Verbindungen, die Hystamin-Antagonisten an H2-Rezeptoren sind, z.B. Cimetidin, erwiesen. Aus J. Org. Chem. 1974, 39,1522 ist bekannt und darin beschrieben ein Verfahren zur Herstellung von Dimethyl(N-cyanimido)carbonat aus Dimethyl(N-cyanimido)dithiocar-bonat. Ferner ist bekannt und in der Literatur beschrieben die Synthese von Diethyl(N-cyanimido)carbonat mit Cyanamid im nicht wässerigen Medium bei 0 °C (Chem. Ber. 1967,100,2604). In der EP-Al-0014064 ist ein Verfahren zur Herstellung von (N-Cyanimido)carbonaten beschrieben, bei welchem die Umsetzung im System Wasser/mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, erfolgt. Die Umsetzung verläuft derart, dass das intermediäre disubstituierte Imidocarbonat aus Chlorcyan oder Brom-cyan und dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart einer Base in situ gebildet wird. Vor der Vesetzung mit Cyanamid muss das Reaktionsgemisch mit conc. HCl auf pH 7 neutralisiert werden.

Wegen der bekannten Eigenschaften der Ausgangsverbindung Chlorcyan oder Bromcyan, die beide äusserst giftig sind, so dass damit nur unter besonderen Sicherheitsmass-nahmen gearbeitet werden kann (The Merck Index, Ninth Edition, 1976,2700-1), ist die beschriebene Umsetzung technisch nicht anwendbar; eine grosstechnische Ausführung würde eine besondere, entsprechend angepasste Technologie und Ausrüstung sowie besondere Umweltsschutzmassnah-men erfordern.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass mit dem er-findungsmässigen Verfahren, welches auf einem neuen Re-5 aktionsmechanismus der Bildung des substituierten Imido-carbonats beruht, die Verwendung von giftigen und für die industrielle Verwendung nicht geeigneten Chlorcyan oder Bromcyan vermieden wird.

Das erfmdungsmässige Verfahren ist in Patentanspruch 1 io definiert und beruht auf der Verwendung von Natriumcyanid als Ausgangsstoff. Vorzugsweise wird eine äquivalente Menge Natriumcyanid in Wasser gelöst und danach mit überschüssigem Natriumhydroxid und dem entsprechenden Alkohol, vorzugsweise Methanol, versetzt. In die gebildete, 15 auf 0 °C abgekühlte Lösung wird eine äquivalente Chlormenge mit einer solchen Geschwindigkeit eingeleitet, dass die Temperatur von 5 C nicht überschritten wird. Nach beendetem Einleiten von Chlor und Neutralisation des Reaktionsgemisches mit konzentrierter Salzsäure wird mit Me-20 thylenchlorid und danach mit einer wässerigen Cyanamid-Lösung und konzentrierter Salzsäure versetzt.

Mit dem erfindungsmässigen Verfahren können auch andere Alkylderivate des Cyanimidocarbonats mit 1-4 C-Atomen hergestellt werden, wenn man wie oben beschrieben 25 verfahrt und Äthanol, Propanol oder Butanol anstatt Methanol verwendet.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsmässigen Verfahrens liegt darin, dass das Endprodukt in hoher Ausbeute und mit einem Reinheitsgrad erhalten wird, der es ermöglicht, es 30 ohne zusätzliche Reinigung (z. B. durch Umkristallisieren) direkt bei der Synthese von N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-ethyl}-0-methylisoharnstoff, welcher ein Intermediat bei der Synthese von N-Cyano-N'-methyl-N"-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)methylthio]-äthyl}-35 guanidin (Cimetidin) ist, einzusetzen.

Die Erfindung wird durch das folgende Ausführungsbeispiel erläutert.

Beispiel

40 170 g (3,47 Mol) Natriumcyanid, 152,6 g (3,8 Mol) Natriumhydroxyd und 443 ml (11,1 Mol) Methanol werden in 750 ml Wasser gelöst, auf 0 C abgekühlt und in die Lösung werden 246,3 g (3,47 Mol) Chlor eingeleitet, wobei die Temperatur der Reaktionslösung 5 °C nicht übersteigen darf. 45 Nach beendeter Chlorierung wird das Reaktionsgemisch mit conc. HCl auf pH 7 eingestellt, mit 870 ml Methylenchlorid und danach mit 104 g (2,48 Mol) Cyanamid, in 280 ml Wasser gelöst, und mit 132 ml conc. HCl versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf 15 °C erhitzt und so die organische und wässerige Phase werden getrennt. Die wässerige Phase wird zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Na2S04 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es werden 254 g (90%, bezogen auf Cyanamid) Dimethyl(N-Cyanimido) carbonat 55 in Form von weissen Kristallen, Smp. 53 °C, erhalten.

60

65