CH653014A5 - N-((amino)carbonyl)-n-(((amino)-carbonyl)-oxy)acylamide. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von neuen organischen Verbindungen, welche der Formel I
O
30 I« o
1 „ „/O-C-nh-R (i)
C-NH-R3
ii
35 O
entsprechen, worin R1, R2 und R3 je unabhängig voneinander Wasserstoff, C1 bis C4-Niederalkyl, C3 bis C6-Cycloal-kyl, Phenyl oder mit 1 bis 5 Niederalkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen substituiertes Phenyl bedeuten; und X bedeutet 40 Carbonyl q
II
-c-
oder Sulfonyl (-S02). Diese Verbindungen haben eine anti-45 neoplastische Aktivität.
Der hierin verwendete Ausdruck «Niederalkyl» bezieht sich auf aliphatische geradkettige oder verzweigtkettige Reste mit eins bis etwa einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, wie etwa Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl und ähnliches; der so Ausdruck «Cycloalkyl» bezieht sich auf gesättigte monocy-klische Kohlenwasserstoffreste von 3 bis etwa einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa Cyclopropyl, Cyclohexyl und ähnliches.
Bevorzugte Verbindungen gemäss der vorliegenden Er-55 findung sind jene Verbindungen der Formel I, worin R1, R2 und R3 je Niederalkyl bedeuten, und X Carbonyl oder Sulfonyl bedeutet. Speziell bevorzugt sind jene Verbindungen, worin R1, R2 und R3 je Methyl bedeuten, und X Carbonyl oder Sulfonyl bedeutet. Speziell bevorzugt ist die Verbin-6o dung, worin R1, R2 und R3 je Methyl bedeuten, uns X Carbonyl bedeutet.
Es ist gefunden worden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksam sind bei der Hemmung des Zellwachstums von HeLa-Zellen in Säugern. Es ist weiter ge-65 funden worden, dass die Verbindungen wirksam sind bei der Hemmung des Wachstums von P388 Leukämie(en) oder MX-1 Karzinom(en) in Säugern, welche davon heimgesucht worden sind.
3
653 014
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf Zusammensetzungen, welche geeignet sind für die Hemmung des Wachstums von HeLa-Zellen, P388 Leukämien oder MX-1 Karzinomen, und welche eine wirksame Menge der aktiven Verbindung oder der aktiven Verbindungen, wie sie hierin beschrieben sind, in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial enthalten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können leicht hergestellt werden mittels den folgenden Verfahren:
(A) Jene Verbindungen der Formel I worin X Carbonyl bedeutet, und R1, R2 und R3 die weiter oben angegebenen Bedeutungen haben, und R2 und R3 gleich sind, können hergestellt werden mittels der Umsetzung einer R1 -substituierten Acyl-hydroxamsäure der Formel II
H
mit einem substituierten Isocyanat, dessen Substituent jener ist, welcher ausgewählt ist für jenen Rest R2 und R3 in der-Formel I.
Für diese Reaktion werden gute Resultate erhalten, wenn das substituierte Isocyanat in einer etwa zweifachen molaren Konzentration bezüglich der R'-substituierten-Acylhydro-xamsäure vorhanden ist. Jedoch ist die Menge der verwendeten Reaktanten nicht kritisch, und etwas des gewünschten Produktes wird erhalten, wenn die Reaktanten in irgend einem Anteil verwendet werden.
Die Reaktanten werden miteinander in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie etwa Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, in der Gegenwart einer geringen Menge eines Aktivierungsmittels, wie etwa Dibutylzinndilaurat oder Triethylmain, in Kontakt gebracht. Das Reaktionsgemisch wird zweckmässig bei etwa Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck während einer solchen Zeitspanne gerührt, welche genügt, um eine wesentliche Beendigung der Reaktion sicherzustellen, und um das gewünschte Produkt zu erhalten. Es kann auch notwendig sein, höhere oder tiefere Temperaturen zu verwenden, oder man kann einen erhöhten Druck verwenden, um die Vollständigkeit der Reaktion sicherzustellen.
Nach Beendigung der Reaktion wird gewöhnlich das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch mittels herkömmlichen Techniken entfernt, wie etwa durch Verdampfung, Filtration oder Dekandieren. Die Reinigung des Produktes wird mittels Verfahren bewerkstelligt, welche im Stand der Technik gut bekannt sind, wie etwa mittels Umkristallisieren.
(B) Jene Verbindungen der Formel I, worin X Carbonyl bedeutet, und R1, Rz und R3 die weiter oben angegebenen Bedeutungen haben, und R2 und R3 verschiedene Reste bedeuten, werden hergestellt unter Verwendung eines im wesentlichen zweistufigen Verfahrens. Beim ersten Schritt wird eine Acylhydroxamsäure, wie sie durch die Formel II dargestellt wird, mit einer etwa equimolaren Menge eines Isocya-nates umgesetzt, welches mit einem der weiter oben definierten Reste R2 substituiert ist. Nach Beendigung dieser Reaktion wird das resultierende Produkt mit einer etwa equimolaren Menge eines Isocyanates umgesetzt, welches mit einem der weiter oben definierten Reste R3 substituiert ist, wobei man die gewünschte Verbindung der Formel I erhält.
Die genauen Anteile der verwendeten Reaktanten sind nicht kritisch, aber jeder Schritt dieses Zweistufenverfahrens benötigt die Reaktanten in Mengen, die im wesentlichen equimolar sind, und die Verwendung von solchen Mengen ist bevorzugt.
Die obigen Reaktionen werden bequemerweise unter Verwendung der Reaktionsbedingungen ausgeführt, welche im wesentlichen so sind, wie sie weiter oben unter (A) beschrieben worden sind. Diese Verbindungen werden auch gewonnen und gereinigt, wie dies weiter oben unter (A) angegeben ist, und zwar unter Verwendung von herkömmlichen Techniken.
(C) Jene Verbindungen der Formel I, worin X Sulfonyl bedeutet, und R1, R2 und R3 die weiter oben angegebenen Bedeutungen haben, und R2 und R3 den gleichen Substi-tuenten bedeuten, werden in einer solchen Art und Weise und unter Bedingungen und unter Verwendung von Mengen hergestellt, die im wesentlichen jenen entsprechen, die weiter oben unter (A) beschrieben worden sind. Ein gewünschtes N-Hydroxy-R1-substituiertes Sulfamid der Formel III
O OH
R1 - S - (III)
U N
O H
wird mit einem Isocyanat umgesetzt, dessen Substituent jener ist, welcher für jeden der Reste R2 und R3 in der Formel I ausgewählt ist, wobei das substituierte Isocyanat in einer etwa zweifachen molaren Konzentration bezüglich dem N-Hydroxy-R1-substituierten Sulfamid der Formel III eingesetzt wird.
(D) Gleichfalls werden jene Verbindungen der Formel I, worin X Sulfonyl bedeutet, R1, R2 und R3 die weiter oben angegebenen Bedeutungen haben, und wobei R2 und R3 verschiedene Reste bedeuten, in einer Art und Weise und unter Bedingungen und in Anteilen hergestellt, die im wesentlichen die gleichen sind, wie sie weiter oben unter (B) beschrieben worden sind. Ein gewünschtes N-Hydroxy-R1-substituiertes Sulfamid der Formel III wird mit einer etwa equimolaren Menge eines Isocyanates umgesetzt, das mit einem der weiter oben definierten Reste R2 substituiert ist. Nach der Beendigung dieser Reaktion wird das resultierende Produkt mit einer etwa equimolaren Menge eines Isocyanates umgesetzt, welches mit einem der weiter oben definierten Reste R3 substituiert ist, wobei man die gewünschte Verbindung der Formel I erhält.
Die Verbindungen, welche als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind im Stand der Technik bekannt.
Die folgenden Beispiele dienen der Illustration der vorliegenden Erfindung. Diese sind spezifische Beispiele von bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung und begrenzen die Erfindung in keiner Art und Weise.
Beispiel 1
N-((Methylamino)carbonyl)-N-(((methylamino)carbo-nyl)oxy)acetamid
Ein Gemisch von Acetohydroxamsäure (7,5 g), Methyl-isocyanat (12,0 g), 80 Milliliter (ml) Methylenchlorid und etwa drei Tropfen Triethylamin wurde etwa während einer Stunde gerührt, um eine Lösung herzustellen. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, wonach das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurde, wobei ein Rückstand zurückblieb. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid umkristallisiert, wobei man das gewünschte N-((Methylamino)carbonyl)-N-(((methylamino)carbonyl)-oxy)acetamid als weisse Kristalle erhielt, welche einen Schmelzpunkt (m.p.) von 121-123,5 "C hatten.
Beispiel 2
N-((Ethylamino)carbonyl)-N-(((ethylamino)-carbo-nyl)oxy)acetamid
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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4
Acetohydroxamsäure (7,5 g), Ethylisocyanat (16,0 g) und etwa drei Tropfen Triethylamin wurden in etwa 50 ml Methylenchlorid während etwa 48 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde anschliessend unter Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde zweimal aus einer Lösung von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, und danach aus einer kleinen Menge Methylenchlorid. Eine letzte Umkristallisation aus Toluol ergab das gewünschte N-((Ethylamino)-carbonyl)-N-(((ethylami-no)carbonyl)oxy)acetamid als weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 84-86 C.
Beispiel 3
N-((( 1,1 -Dimethylethyl)amino)carbonyl)-N-(((l, 1 -dime-thylethyl)amino)carbonyl)oxy)acetamid
Acetohydroxamsäure (7,5 g), tert-Butylisocyanat (22 g) und einige Tropfen Triethylamin wurden in 80 ml Methylenchlorid während etwa 48 Stunden gerührt. Nach dem Rühren wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei ein Rückstand zurückblieb, welcher aus einer Lösung umkristallisiert wurde, die Methylenchlorid und Hexan enthielt. Eine weitere Umkristallisation aus Methylenchlorid ergab das gewünschte N-(((l,l-Dimethylethyl)amino)carbo-nyl)-N-((((l,l-dimethylethyl)amino)carbonyl)oxy)acetamid, mit einem Schmelzpunkt von 111-113 °C.
Beispiel 4
N-((Methylamino)carbonyl)-N-(((methylamino)carbo-nyl)oxy)propionamid
Propiohydroxamsäure (4,5 g), Methylisocyanat (6,0 g) und einige Tropfen Triethylamin wurden während etwa einer Stunde in etwa 50 ml Methylenchlorid gerührt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur während etwa 48 Stunden stehengelassen, wonach das Lösungsmittel unter Verdampfung entfernt wurde, wobei ein Rückstand zurückblieb. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, wobei das gewünschte N-((Methylamino)carbonyl)-N-(((methylamino)-carbonyl)oxy)propionamid als weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 90,5-92,5 °C zurückblieb.
Beispiel 5
N-((Ethylamino)carbonyl)-N-(((ethylamino)carbonyl)-oxy)propionamid
Propiohydroxamsäure (4,5 g), Ethylisocyanat (8,0 g) und einige Tropfen Triethylamin wurden zu 100 ml Methylenchlorid hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während etwa 12 Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde anschliessend unter Vakuum entfernt, wobei ein Rückstand zurückblieb, welcher aus einer Lösung aus Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert wurde, wonach man das gewünschte N-((Ethylamino)carbonyl)-N-(((ethylamino)carbonyl)oxy)propionamid als weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 104-106 °C erhielt.
Beispiel 6
N-((MethyIamino)carbonyl)-N-(((methylamino)carbo-nyl)oxy-2,2-dimethyl)propionamid
(2,2-Dimethyl)propiohydroxamsäure (5,9 g), Methylisocyanat (6.5 g) und einige Tropfen Triethylamin wurden in etwa 50 ml Methylenchlorid während einer Zeitspanne von etwa 48 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde anschliessend unter Vakuum eingeengt, wobei ein farbloser, öliger Rückstand resultierte. Die Behandlung dieses Öles mit Hexan ergab einen klebrigen Festkörper, welcher aus einer Lösung aus Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert wurde. Die anschliessende Umkristallisation aus einer minimalen Menge Methylenchlorid und Toluol ergab das gewünschte N-(Methylamino)carbonyl)-N-(((methylamino)carbonyl)oxy)-(2,2-dimethyl)propionamid als weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 117-119 C (mit einem leichten Sintern von etwa 116 C).
Gemäss einem Verfahren, welches im wesentlichen das gleiche ist, welches weiter oben beschrieben worden ist, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt mittels der Umsetzung einer geeignet substituierten Acylhydroxamsäure mit einem geeigneten Isocyanat.
Beispiel 7
N-((Cyclohexylamino)carbonyl)-N-(((cyclohexylamino)-carbonyl)oxy)acetamid, m.p. 109-112°C.
Beispiel 8
N-((( 1 -Methylethyl)amino)carbonyl)-N-((((2-methyl-ethyl)amino)carbonyl)oxy)acetamid, m.p. 65-68 °C.
Beispiel 9
N-((Propylamino)carbonyl)-N-(((propylamino)carbo-nyl)oxy)acetamid, m.p. 50-53 °C.
Beispiel 10
N-((Phenylamino)carbonyl)-N-(((phenylamino)carbo-nyl)oxy)acetamid, m.p. 134-136°C.
Beispiel 11
N-(((3-Methylphenyl)amino)carbonyl)-N-((((2-methyl-phenyl)amino)carbonyl)oxy)acetamid.
Beispiel 12
N-(((4-Methylphenyl)amino)carbonyl)-N-((((4-methyl-phenyl)amino)carbonyl)oxy)acetamid, m.p. 140-142 °C.
Beispiel 13
N-((Butylamino)carbonyl)-N-(((butylamino)-carbo-nyl)oxy)acetamid.
Beispiel 14
N-(((l-Methylethyl)amino)carbonyl)-N-((((l-Methyl-ethyl)amino)carbonyl)oxy)benzamid.
Beispiel 15
N-((Methylamino)carbonyl)-N-(((methylamino)carbo-nyl)oxy)benzamid, m.p. 131-133 °C.
Beispiel 16
N-((Ethylamino)carbonyl)-N-(((ethylamino)carbonyl) oxy)benzamid, m.p. 154-155 °C.
Beispiel 17
N-((Propylamino)carbonyl)-N-(((propylamino)-carbo-nyl)oxy)benzamid, m.p. 66-69 °C.
Beispiel 18
N-((Butylamino)carbonyl)-N-(((butylamino)carbonyl) oxy)benzamid, m.p. 42-43 C.
Beispiel 19
N-((( 1,1 -Dimethylethyl)amino)carbonyl)-N-((((l, 1 -dimethylethyl)amino)carbonyl)oxy)benzamid, m. p.
133-134 C.
Beispiel 20
N-((PhenyIamino)carbonyl)-N-(((phenylamino)carbo-nyl)oxy)benzamid.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Beispiel 21
N-(Methylamino)carbonyl)-N-((((l,l-dimethylethyl) amino)carbonyl)oxy)acetamid
(a) N-((((1,1-Dimethylethyl)amino)carbonyl)oxy)acet-amid
Acetohydroxamsäure (7,5 g) tert-Butylisocyanat (10,0 g) und einige Tropfen Triethylamin wurden bei Raumtemperatur in etwa 200 ml Methylenchlorid während drei Stunden gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde ein unlöslicher Festkörper aus dem Reaktionsgemisch mittels Filtration gesammelt, und man eruierte, dass das das gewünschte Produkt war. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb, welcher aus Toluol umkristallisiert wurde, wobei man eine weitere Menge des gewünschten N-((((1,1 -Dimethylethyl)amino)carbonyl)oxy)acetamides erhielt.
(b) N-((Methylamino)carbonyl)-N-((((l, 1 -dimethyl-ethyl)amino)carbonyl)oxy)acetamid
N-((((l,l-Dimethylethyl)amino)carbonyl)oxy)acetamid (8,7 g), Methylisocyanat (3,2 g) und einige Tropfen Triethylamin wurden bei Raumtemperatur in 150 ml Methylenchlorid während etwa 12 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschliessend unter Vakuum entfernt, wobei ein öliger Rückstand zurückblieb, welcher in heissem Toluol aufgelöst wurde. Nach dem Abkühlen fiel ein weisses kristallines Material aus, welches mittels Filtration gesammelt wurde. Die weissen Kristalle wurden aus Toluol umkristallisiert, wobei man einen Rückstand erhielt, welcher mit etwa 50 ml Wasser während zwei Stunden vermischt wurde. Dieses Gemisch wurde anschliessend filtriert, und das unlösliche Material wurde im Vakuum getrocknet, wobei man das gewünschte N-((Methylamino)carbonyl)-N-((((l, 1-dimethyl-ethyl)amino)carbonyl)oxy)acetamid mit einem Schmelzpunkt von 142-144 °C erhielt.
Beispiel 22
N-((Propylamino)carbonyl)-N-(((propylamino)carbo-nyl)oxy)cyclopropancarboxamid
(a) Herstellung von N-Hydroxycyclopropancarboxamid
Eine Lösung von etwa 1,3 Mol Hydroxylamin-hydro-
chlorid in etwa 500 ml Methanol wurde hergestellt und gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 300 ml einer methanolischen Lösung hinzugegeben, welche etwa 2,0 Mol Kaliumhydroxyd enthielt. Nach etwa 5 Minuten wurde Ethyl-cyclo-propancarboxylat (0,66 Mol) hinzugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde nach etwa 10 Minuten filtriert, wobei ein Rückstand zurückblieb, welcher mit Methanol gewaschen und anschliessend angesäuert wurde. Das angesäuerte Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt, wobei ein Festkörper zurückblieb. Der Festkörper wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei ein weisser Festkörper zurückblieb, welcher als N-Hydroxycyclopropancarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 117-119 °C bestimmt wurde.
(b) N-((Propylamino)carbonyl)-N-(((propylamino)car-bonyl)oxy)cyclopropancarboxamid
N-Hydroxycyclopropancarboxamid (5,0 g), n-Propyl-isocyanat (0,3 g) und 5 Tropfen Triethylamin wurden bei Raumtemperatur in etwa 100 ml Methylenchlorid während etwa 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend eingeengt, wobei ein öliger Rückstand zurückblieb, welcher beim Kratzen auskristallisierte. Dieser Festkörper wurde anschliessend aus einem Gemisch aus Cyclo-hexan und Isopropanol umkristallisiert und getrocknet.
Nach dem Trocknen wurde das gewünschte N-((Propylami-no)carbonyl)-N-(((propylamino)carbonyl)oxy)cyclopro-pancarboxamid als ein weisser Festkörper mit einem Schmelzpunkt von 76-78 C erhalten.
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Unter Verwendung eines im wesentlichen ähnlichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Beispiel 23
N-((Methylamino)carbonyl)-N-(((methylamino)carbo-nyl)oxy)cyclopropancarboxamid, m. p. 109-111 °C.
Beispiel 24
N-((Ethylamino)carbonyl)-N-(((ethylamino)carbonyl)-oxy)cyclopropancarboxamid, m.p. 120-122 °C.
Beispiel 25
N-((( 1 -Methylethyl)amino)carbonyl)-N-(((( 1 -methyl-ethyl)amino)carbonyl)oxy)cyclopropancarboxamid, m. p. 99-101 C.
Beispiel 26
N-((Butylamino)carbonyl)-N-(((butyIamino)carbonyl)-oxy)cyclopropancarboxamid, m.p. 48-49 °C.
Beispiel 27
N-((( 1,1 -Dimethylethyl)amino)carbonyl)-N-(((( 1,1-dimethylethyl)amino)carbonyl)oxy)cyclopropan-carboxamid.
Beispiel 28
N-((Phenylamino)carbonyl)-N-(((phenylamino)carbo-nyl)oxy)cyclopropancarboxamid, m.p. 140-142 °C.
Beispiel 29
N-((Cyclohexylamino)carbonyl)-N-(((cyclohexylamino)-carbonyl)oxy)cyclopropancarboxamid, m.p. 122-124°C.
Beispiel 30
N-((Methylamino)carbonyl)-N-(((methylamino)carbo-nyl)oxy)-methansülfamid
(a) Herstellung von N-Hydroxymethansulfamid
Eine Lösung aus Natriummethoxid wurde hergestellt durch Auflösen von 23 g Natrium in 300 ml Methanol. Diese Lösung wurde (unter Kühlung) zu 69 g Hydroxylaminhy-drochlorid in 300 ml Methanol hinzugegeben, und anschliessend wurde filtriert. Das Filtrat wurde auf eine Temperatur von etwa 15 gekühlt, und Methansulfonylchlorid (19,3 ml) wurde nach etwa 48 Stunden hinzugegeben, danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb. Der Rückstand wurde viermal mit Diethylether extrahiert, und die vereinigten Etherextrakte wurden eingeengt, wobei ein leicht gelbes viskoses Öl zurückblieb. Es bildete sich ein weisser Festkörper beim Kratzen, welcher Infrarotabsorptionsbanden hatte, welche mit dem gewünschten N-Hydroxymethansulfamid in Einklang standen.
(b) N-((Methylamino)carbonyl)-N-(((methylamino)car-bonyl)oxy)methansulfamid
N-Hydroxymethansulfamid (8,0 g), Methylisocyanat (9,4 g) und etwa fünf Tropfen Triethylamin wurden in etwa 80 ml Methylenchlorid miteinander in Kontakt gebracht. Mit fortschreitender Reaktion bildete sich ein weisser Festkörper, welcher anschliessend gewonnen wurde. Der Festkörper wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte N-((Methylamino)carbonyl)-N-(((methyl-amino)carbonyl)oxy)methansulfamid mit einem Schmelzpunkt von 131-132 C erhielt.
Gemäss einem Verfahren, welches im wesentlichen das gleiche wie jenes von Beispiel 30 ist, wurde die folgende Verbindung hergestellt.
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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Beispiel 31
N-((Ethylamino)carbonyl)-N-(((ethylamino)carbonyl)-oxy)-methansulfamid
Die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I werden in der Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
Verbindung Beispiel
Nummer R1 R2
R3
X m.p. ( C)
Ausbeute berechnet gefunden
(%) %C %H %N %C %H
10
11
12
13
14
15
ch, ch,
ch, cjhs ch3 c(ch3)3
c2h5 ch3
c,h c,hs c(ch3)3 ch3
ch3
ch3 -ch(ch3)2 ch3 -(ch2)2ch3
ch,
ch.
ch3
-<g>-CH;
ch3 -(ch2)3ch3
-ch(ch3)2
ch,
ch,
C,H-
c(ch3)3
ch,
c,h.
ch,
O
II
-c-
o
II
-c-
o
II
-c o
121,5-123,5 91 38.09 5,86 22,21 38,16 5,75
84-86 45 44,23 6,96 19,35 44,43 7,04
111-113 96 53,73 8,48 15,37 53,20 8,44
(D- (i)~
-c- 90,5-92,5 90 41,37 6,45 20,68 41,38 6,40
O
II
-c- 104-106 84 46,74 7,41 18,17 46,78 7,26 O
II
-c- 117-119 33 46,74 7,41 18,17 46,92 7,28 O
II
-c-o
109-112 63 59,06 8,37 12,91 58,9 8,44
-ch(ch3)2 -c-O
65-68
65 48,97 7,81 17,13 48,0 7,72
-(ch2)2ch3 -c- 50-53 76 48,97 7,81 17,13 48,4 7,79
ch.
-<§>-<3*3
o
II
-c- 134-136 71 61,33 4,83 13,41 61,5 4,99
O
II
-c- 99-102 54 63,33 5,61 12,31 53,4 5,77
O
II
-c- 140-142 75 63,33 5,61 12,31 63,3 5,76 O
-(ch2)3ch3 -c-
o
-ch(ch3)2 -c-
ch,
o
II
-c-
26 48.27 8,10 16,08 49,3 8,72
40
131-133 67 52.59 5.18 16,73 52,59 5,33
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Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verbindung Beispiel Nummer R1
R3
Ausbeute berechnet gefunden
X m.p. ( C) (%) %C %H %N %C %H
16
17
18
19
20
22
23
24
25
26
27
28
29
<2>-
<s>-
<2^
>■ > > > > > >
30 ch3
31 ch,
c2h5
-(ch2)2ch3
-(ch2)3ch3
-c(ch3)3
21 ch3 -c(ch3)3
-(ch2)2ch3
CH,
c2hs
-ch(ch3)2
-(ch2)3ch3
-c(ch3)3
ch3 c2h5
o
II
c2h5 -c-
o
II
-(ch2)2ch3 -c-
o
154-155 54 55,9 6,14 15,05
69-72 43 58,62 6,89 13,67 58,54 6,99
-(ch2)3ch3 -c- 42-43 52 60,85 7,51 12,53 60,71 7,63
O
II
-(ch3)3 -c- 133-134 8
CH,
O
II
-c-
o
II
-c-o
-(ch2)2ch3 -c-
o
II
ch3 -c-
o
II
c2h5 -c-
o
II
-ch(ch3)2 -c-
o
II
-(ch2)3ch3 -c-
o
II
-c(ch3)3 -c-
o
II
-c-
o
II
-c
142-144
76-78
46,74 7,41 18,17 46,38 7,06
53,16 7,80 15,49 53,1 7,82
109-111 74 44,65 6,09 19,53 44,6 6,21
120-122 82 49,37 7,05 17,27 49,5 7,10
99-101 62 53,16 7,80 15,49 53,0 7,91
48-49 78 56,17 8,42 14,04 56,0 8,34
41
140-142 43 63,71 5,05 12,38 63,6 5,02
G> ® -c- 122-124 52 61,51 8,32 11,96 62,1 8,44
ch3
c2hs
131-132 55 26,67 4,93 18,66
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Beispiel 32
Die Verbindungen dieser Erfindung zeigen die Eigenschaft des Hemmens des Zellwachstums von HeLa-Zellen (ein menschliches Karzinom der Cervix). Diese Aktivität wurde unter Verwendung der folgenden Verfahren demonstriert:
HeLa-Zellen wurden in ein 24-Bett Gewebekulturplatten (24-well tissue culture plates) mit einer Konzentration von 30 Zellen pro Bett (well) in 1 ml Wachstumsmedium gesät (Eagle's minimum, wesentliches Medium mit 5% HIFCS). Die Platten wurden bei einer Temperatur von 36 "C während 24 Stunden inkubiert, wonach das Wachstumsmedium entfernt wurde. Die Zellen wurden erneut in 1 ml weiter oben beschriebenem frischem Wachstumsmedium zusammen mit einer gemessenen Menge (0-50 mg/ml) einer der erfindungs-gemässen Verbindungen suspendiert. Die 0 mg/ml Konzentration diente zur Kontrolle. Die Gewebekulturplatten wurden anschliessend bei einer Temperatur von 36 °C während 8 Tagen inkubiert, wonach das Medium entfernt wurde, und die Zellen wurden fixiert und mit 0,1 % Kristallviolett in 20% Ethanol gefärbt. Die HeLa-Zellkolonien wurden makroskopisch gezählt, und Vergleiche der Koloniegrösse in behandelten Betten und im Kontrollbett wurden angestellt. Es wurde gefunden, dass die Testverbindungen zytotoxisch sind bei Konzentrationen, welche die Zahl der HeLa-Zellkolonien reduzieren, verglichen mit der Kontrolle, und zwar um 50% oder mehr. Die erfindungsgemässen Testverbindungen bewirken auch die HeLa-Wachstumshemmung bei Konzentrationen, welche die Grösse der Kolonien reduzieren, und zwar bei einer messbaren Menge, verglichen mit dem Kontrollexperiment. Die Resultate dieses Tests sind in der weiter unten stehenden Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Verbindung Beispiel Nummer
Zytotoxizität1
Zellwachstumshemmung2
1
50
12,5
2
12,5
12,5
3
12,5
12,5
4
50
12,5
5
50
50
6
12,5
12,5
7
6,3
1,6
8
1,6
1,6
9
6,3
6,3
10
50
50
11
12,5
50
12
12,5
12,5
13
3,1
3,1
14
3,1
0,8
15
12,5
3,1
16
12,5
12,5
17
50
12,5
18
3,1
0,8
19
50
50
20
50
50
2°
12,5
3,1
23
12,5
12,5
24
3,1
3,1
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Verbindung
Zytotoxizität1
Zellwachstums
Beispiel Nummer
hemmung2
25
3,1
3,1
26
12,5
12,5
27
50
50
28
50
50
29
12,5
12,5
30
12,5
3,1
31
3,1
3,1
Beispiel 33
25
30
Die Verbindungen der Formel I sind nützlich bei der Behandlung von gewissen Tumoren bei Säugern; im speziellen von P388-Leukämie und/oder MX-l-Karzinom.
Die antineoplastische Aktivität für die erfindungsgemässen Verbindungen wurde gezeigt unter Verwendung der folgenden Testverfahren:
(A) Testmäusen (CDFj-Mäuse) wurde intraperitoneal (IP) aszide (ascitic) Flüssigkeit injiziert, welche 10s Zellen von P388 lymphozytischer Leukämie enthielt. Die Testverbindung wurde in einem Salz-Tween 80 Trägermaterial in einer passenden Dosierung verabreicht, und zwar IP täglich während 9 Tagen; die anfängliche Behandlung wurde am ersten Tag nach der Tumorinukulation vorgenommen. Die Kontrollmäuse erhielten keine Verbindung verabreicht. Die Überlebenszeiten der behandelten und unbehandelten (control) Mäuse wurden notiert. Die Resultate,
mittlere Überlebenszeit der behandelten Gruppe mittlere Überlebenszeit der Kontrollgruppe x 100,
werden als Prozentangabe der Kontrollüberlebenszeit (T/C) 35 ausgedrückt. Daher zeigt ein Wert von grösser als 100 eine Zunahme der mittleren Überlebenszeit der behandelten Gruppe, verglichen mit der Kontrollgruppe.
Tabelle 3
40
Aktivität gegenüber P3 8 g Leukämie
45
Verbindung Beispiel Dosis Nummer (mg/kg)
Experiment Nr. 1 Toxizität2 T/C % Tag
Überlebende
Experiment Nr. 2 Toxizität2 T/C % Tag
Überlebende
50
200,00 100,00 50,00 142 25 NT 12,50 NT
00/06
01/06
06/06
NT
NT
NT NT
03/06 141 06/06 126 06/06 131 06/06
1 Konzentration (mg/ml), bei welcher die Zahl von Kolonien der He-La-Zellcn um 50% oder mehr reduziert wurde (verglichen mit der Kontrolle).
2 Konzentration (mg/ml), bei welcher die Grösse der HeLa-Kolonien in einer messbaren Menge reduziert wurde (verglichen mit der Kontrolle).
1 Das Symbol (mg/kg) bedeutet Milligramm/Kilogramm an Körpergewicht pro Injektion.
55 2 Der Numerator der Fraktion gibt die Zahl von Mäusen an, welche den Toxizitätstag überlebten (d.h. der Tag, welcher vom Tester spezifiziert wurde, und an welchem die Toxizitätsevaluation gemacht wurde) und der Denominator gibt die Zahl von Mäusen an, welche ursprünglich mit der Behandlung begonnen haben. Übermässige Sterbefälle (im allgemeinen J 34%) bei einer speziellen Dosis ist ein Anzei-60 chen dafür, dass die Verbindung für das Testtier bei dieser Dosis toxisch ist.
NT = nicht geprüft.
Die in der Tabelle 3 gezeigten Daten zeigen, dass die Ver-65 bindung N-(((Methylamino)carbonyl)-N-(((methylamino)-carbonyl)oxy)acetamid die mittlere Überlebenszeit der Testmäuse erhöht, welche von P388 Leukämie heimgesucht worden sind.
653 014
Die Verbindung erhöht die mittlere Überlebenszeit der Testtiere bei einer Dosis von 50 mg/kg Körpergewicht (mg/ kg) pro Injektion in einem Experiment und bei 12,50, 25 und 50 mg/kg in anderen Experimenten. Übermässige Todesfälle oder ein übermässiger Gewichtsverlust am Toxizitätstag in einem sonst inaktiven Test sind Hinweise auf die Toxizität in einem Überlebensmodell oder auf falsche Aktivität in Tumorhemmungsmodellen.
(B) Ein Tumorfragment (MX-1 menschliches Brust-Xeno-Transplantat) mit einem Durchmesser zwischen 9 und 12 okularen Mikrometereinheiten (OMU) (ungefähr 1 x 1 x 1 mm) wurde implantiert und in situ in der subrenalen Kapsel von athymischen Schweizermäusen (Nu/Nu Swiss) gemessen. Die passende Dosis der Testverbindung in einem salzigen Träger wurde mittels subkutaner Injektion einmal täglich während 10 Tagen verabfolgt; die anfängliche Behandlung wurde am ersten Tag nach der Tumorimplantation durchgeführt. Keine Testverbindung wurde den Kontrollmäusen verabfolgt. Die Testmäuse wurden am elften Tag getötet, und die Tumorgrösse wurde notiert. Die Veränderung des Tumordurchmessers (vom Tag 0 (Implantationstag) bis zum Tag 11 (Tötungstag)), verglichen mit der Tumorgrösse der Kontrolle, wurde als eine Evaluation des Tumorwachstums oder der Tumorregression verwendet.
Die in der Tabelle 4 angegebenen Resultate zeigen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine hervorragende Aktivität gegenüber dem MX-1 Karzinom über einen wesentlichen Dosierungsbereich zeigen. Die Behandlung mit diesen Verbindungen verlangsamt nicht nur die Wachstumsgeschwindigkeit des Tumors, sondern in einigen Fällen können die Verbindungen die Tumorgrösser reduzieren.
Die Verbindungen können Säugern parenteral, z. B. intraperitoneal, subcutan oder durch intravenöse Injektion verabreicht werden. Der Weg der innerlichen Verabfolgung sollte so gewählt werden, um sicherzustellen, dass eine wirksame antineoplastische Menge (d.h. eine wachstumshemmende Menge) der Verbindung den oder die Tumor(e) kontaktiert.
Die genaue Menge der Verbindung oder der Verbindungen, die bei der praktischen Anwendung des erfindungsge-mässen Verfahrens verwendet werden, d.h. die Menge der Verbindung oder der Verbindungen, die genügt, um den gewünschten tumorwachstumshemmenden Effekt zu erzielen, hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie etwa der zu verwendenden Verbindung oder der zu verwendenden Verbindungen; ferner von der Art der Kontaktierung oder der Verabfolgung; weiter von der Grösse, dem Alter und der Arten der Säuger; dem Weg, der Zeit und der Häufigkeit der Verabfolgung und dem involvierten Neoplasma. In speziellen Fällen kann die zu verabfolgende Menge mittels herkömmlichen Bereichfindungstechniken bestimmt werden.
Die Verbindungen werden vorzugsweise innerlich oder topisch in der Form einer Zusammensetzung verabfolgt, welche eine oder mehrere Verbindungen der Formel I in Ab-mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial enthält, d.h. ein Trägermaterial, wèlches chemisch gegenüber der aktiven Verbindung inert ist, und welches kei-
Tabelle 4
Aktivität gegenüber MX-1 menschlichem Brust-Xeno-Transplantat
5 Experiment Nummer
Verbindung von Beispiel I
Dosis1 Toxizitätstag2 (mg/kg) Überlebende
Wt3
Wt4
1
Kontrolle
5,09
10
100
01/03
-0,33
50
03/03
-0,19
25
03/03
0,44
12,5
03/03
7,25
2
Kontrolle
18,34
15
200
05/06
0,46
100
06/06
0,69
50
06/06
5,60
25
06/06
19,46
3
Kontrolle
11,15
20
200
00/06
-0,53
100
06/06
-0,18
50
06/06
0,27
25
06/06
9,91
4
Kontrolle
6,29
25
200
01/03
-0,32
100
03/03
0,07
50
02/02
5,64
25
03/03
4,53
30 1 Das Symbol (mg/kg) bedeutet ]
Milligramm/Kilogramm an
Körper-
35
40
gewicht pro Injektion.
2 Der Numerator der Fraktion gibt die Zahl von Mäusen an, welche den Toxizitätstag überlebten und der Denominator gibt die Zahl von Mäusen an, welche ursprünglich mit der Behandlung begonnen haben. Übermässige Sterbefalle (im allgemeinen J 34%) bei einer speziellen Dosis ist ein Anzeichen dafür, dass die Verbindung für das Testtier bei dieser Dosis toxisch ist.
3 Die Veränderung in der Tumorgrösse vom Implantationstag bis zum Tötungstag für die behandelten Mäuse. Negative Zahlenwerte geben eine Reduktion in der Tumorgrösse an.
4 Die Veränderung im Tumorgewicht vom Impiantationstag bis zum Tötungstag für die Kontrollmäuse.
45 ne schädlichen Nebeneffekte oder eine Toxizität unter den Anwendungsbedingungen zeigt; als Beispiele von geeigneten Trägermaterialien seien Kochsalzlösungen (saline) und pyro-genfreies Wasser genannt.
Die Zusammensetzungen können in flüssigen Formen so sein, wie etwa sterile injizierbare Suspensionen oder Lösungen. Die pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien können Arzneimittelträgerstoffe (excepients) umfassen, wie etwa oberflächenaktive Dispersionsmittel und Suspensionsmittel. Geeignete Arzneimittelträgerstoffe sind z. B. in 55 den Berichten von Remington's Pharmaceutical Manufacturing, Thirteenth Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1965) beschrieben.
60
65
Claims (10)
- 653 0142PATENTANSPRÜCHE 1. Eine Verbindung der Formel I O" 2.O-r.-NH-R,1,3R-X-NC-NE-R" hOtt)worin R1, R2 und R3 je unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenyl, welches mit 1-5 Alkylgruppen substituiert ist, wobei diese Alkylgruppen 1-4 Kohlenstoffatome umfassen, und X Carbonyl oder Sulfonyl bedeuten.
- 2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X Carbonyl bedeutet.
- 3. Eine Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R\ R2 und R3 je Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten.
- 4. Eine Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie N-((Methylamino)carbonyl)-N-(((methyl-amino)-carbonyl)-oxy)acetamid ist.
- 5. Zusammensetzung mit das Wachstum von P3S8 Leukämie oder MX-1 Karzinom hemmender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial in Kombination mit einer wirksamen P388 Leukämie oder MX-1 Karzinom wachstumshemmenden Menge einer Verbindung enthält, welche der Formel IO" 2^O-C-NH ~R-X-NC-NH-R"ilOentspricht, worin R1, R2 und R3 je unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenyl, welches mit 1-5 Alkylgruppen substituiert ist, wobei diese Alkylgruppen 1-4 Kohlenstoffatome umfassen, und X Carbonyl oder Sulfonyl bedeuten.
- 6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass X Carbonyl bedeutet.
- 7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2 und R3 je Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten.
- 8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung N-((Methylamino)-carbonyl)-N-(((methyIamino)carbonyl)oxy)acetamid ist.
- 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IOO-C-W R -X-N o ( V )VW Vi;hOworin R1, R2 und R3 je unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci bis C4-Niederalkyl, C3 bis C6-Cycloalkyl, Phenyl oder mit 1 bis 5 Niederalkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen substituiertes Phenyl, und X0II-C- oder -S-II II0 0bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man(a) für Verbindungen, worin R2 und R3 die gleiche Bedeutung haben, eine molare Menge einer Verbindung der Formel R'-X-NHOH mit zwei molaren Teilen eines Isocya-nates der Formel R2-N = C = O umsetzt, und 5 (b) für Verbindungen, worin R2 und R3 verschiedene Bedeutungen haben, zuerst eine molare Menge einer Verbindung der Formel R]-X-NHOH mit einer molaren Menge eines Isocyanates der Formel R2-N = C = O umsetzt, und in einem zweiten Schritt eine molare Menge eines anderen Isolo cyanates der Formel R3-N = C = 0 mit dem Produkt des ersten Schrittes umsetzt, wobei alle genannten Umsetzungen in einem inerten organischen Lösungsmittel in der Gegenwart von katalytischen Mengen eines Aktivierungsmittels und bei Temperaturen von 0-60 C erfolgen.i5 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass X Carbonyl bedeutet.
- 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2 und R3 je Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten.20 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung N-((Methylamino)carbonyl)-N-(((methylamino)-carbonyI)-oxy)acetamid herstellt.R-X-N(I)
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