CH653551A5

CH653551A5 - Compositions pharmaceutiques pour le traitement du diabete.

Info

Publication number: CH653551A5
Application number: CH2125/82A
Authority: CH
Inventors: Jacques Servier
Original assignee: Science Union & Cie
Priority date: 1981-04-07
Filing date: 1982-04-06
Publication date: 1986-01-15
Also published as: CA1186997A; FR2502952B1; ZA822176B; BE892781A; AU8238782A; IE52959B1; PH17582A; IE820810L; GB2099299A; AU551033B2; FR2502952A1; NZ200248A; IT1148161B; IT8248180A0; GB2099299B; LU84069A1

Description

La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées à traiter les manifestations pathologiques liées au diabète ainsi qu'un procédé pour les préparer.

La présente invention a donc pour objet des compositions pharmaceutiques à effet prolongé contenant à titre de principe actif du chlorhydrate de benfluorex inclus dans une matrice hydrophobe digestible, puis dispersé dans des excipients de compression formant un réseau hydrophile et recouvert d'une pellicule protectrice.

Selon un mode d'exécution de l'invention, les compositions pharmaceutiques à effet prolongé renferment une fraction à libération rapide et une fraction à libération lente du même principe actif, à savoir le chlorhydrate de benfluorex.

La quantité de principe actif inclus dans ces formes pharmaceutiques s'échelonne de préférence entre 300 et 500 mg par forme unitaire. Cette dose est sensiblement plus élevée que celle mentionnée antérieurement dans le brevet français N° 6554M. Cette quantité de principe actif est soit incluse en totalité dans la forme pharmaceutique retard constituée par un seul grain à libération lente de principe actif, soit répartie entre le grain à libération rapide et le grain à libération lente dont l'ensemble forme le noyau de la forme pharmaceutique à double phase de libération du principe actif.

Dans les compositions pharmaceutiques à effet prolongé renfermant une fraction à libération lente et une fraction à libération rapide de principe actif, la proportion de ces deux fractions est déterminée en fonction du résultat désiré.

Une mise en œuvre adéquate pour la préparation de telles compositions consiste à procéder en cours de fabrication à un prélèvement d'échantillon, à déterminer le temps de libération du principe actif de cet échantillon et à corriger le résultat par adjonction au lot de fabrication d'une certaine quantité de fraction rapide ou de fraction lente en tenant compte de la différence constatée entre le résultat obtenu avec l'échantillon et le résultat désiré.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont présentées sous l'une des formes adaptées à l'administration par voie orale comme les comprimés, les comprimés enrobés, les dragées ou les gélules. La teneur en principe actif, qui s'échelonne en général entre 300 et 500 mg par forme unitaire, se situe de préférence à 300 mg.

Dans les compositions pharmaceutiques retard à double grain, la répartition du principe actif entre chaque grain est déterminée en fonction de la vitesse de libération désirée pour le principe actif,

donc de la biodisponibilité recherchée pour ce principe actif. C'est ainsi que l'on peut envisager des compositions pharmaceutiques retard dans lesquelles par forme unitaire la quantité pondérale de principe actif dans le grain à libération lente (que nous appellerons, pour simplifier, grain lent) sera le double de celle contenue dans le grain à libération rapide (que nous appellerons, pour simplifier,

grain rapide).

Il est particulièrement avantageux que les compositions pharmaceutiques retard à double grain, à base de benfluorex, contiennent par dose unitaire: 200 mg de chlorhydrate de benfluorex dans le grain lent et 100 mg de chlorhydrate de benfluorex dans le grain rapide.

La posologie habituelle est de deux comprimés par jour, mais elle peut être ramenée à un comprimé par jour en fonction des résultats biologiques.

Un avantage des compositions pharmaceutiques selon l'invention réside dans le fait que le pic maximum plasmatique obtenu est sensiblement moins élevé que celui obtenu avec une quantité équivalente de principe actif administré sous la forme de compositions pharmaceutiques classiques. En d'autres termes, l'effet produit est moins brutal, aussi rapide dans son apparition et beaucoup plus prolongé. La courbe de pharmacocinétique montre encore la présence de principe actif au bout de 50 h avec les compositions selon l'invention, alors que l'administration de la même dose sous une forme usuelle buvable ne permet plus de détecter que des taux sanguins à peine appréciables au bout de 20 h.

Les compositions selon l'invention manifestent des propriétés hy-poglycémiantes, hypolipidémiantes et hypo-uricémiantes.

Elles permettent donc de traiter efficacement, avec une posologie simple, les manifestations du diabète. Elles sont actives sur les hyperglycémies. Elles entraînent une baisse significative et une normalisation des taux plasmatiques pendant tout le nycthêmère sans variation importante.

En outre, elles entraînent une baisse significative des taux plasmatiques des triglycérides et du cholestérol avec une action favorable significative sur le taux des lipoprotéines à haute densité (HDL).

Elles ont encore l'avantage d'être un médicament sûr et de bonne acceptabilité, ne pouvant entraîner d'hypoglycémies ni d'acidose lactique. Elles ne causent pas davantage de troubles gastro-intestinaux ni d'effets sur le système nerveux central.

Elles conviennent donc pour le traitement du diabète de la maturité avec ou sans surcharge pondérale, isolé ou associé à des anomalies lipidiques.

Elles sont utiles également dans le traitement des hyperlipidémies (hypertriglycéridémies et'ou hypercholestérolémies) et dans le traitement des surcharges métaboliques.

L'invention a également pour objet un procédé d'obtention des nouvelles compositions pharmaceutiques retard à grain unique, caractérisé en ce que l'on incorpore le principe actif dans la structure

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cristalline d'une matrice hydrophobe digestible, puis divise cette masse par extrusion à chaud, mélange le vermicelle résultant à des excipients de compression formant un réseau hydrophile et comprime le mélange obtenu sur une presse équipée de poinçons. Si désiré, on peut enrober les comprimés formés avec une suspension d'enrobage, puis avec une solution de cirage.

Dans un mode d'exécution préféré, la matrice hydrophobe digestible est un glycéride semi-synthétique d'acides gras comme le trimy-ristate de glycéryle vendu sous la marque Dynasan 114 par la société Dynamit Nobel. On peut également utiliser du palmitostéarate de glycéryle, vendu sous la marque Softisan par la firme Dynamit Nobel, qui est constitué par un mélange à 50% de palmitate de glycéryle et de stéarate de glycéryle. La nature de cette matrice est choisie de préférence de façon à posséder un point de fusion supérieur à 50° C permettant l'extrusion sans se liquéfier et une aptitude à être hydrolysée sous l'influence des enzymes lipasiques du tube digestif.

Les excipients de compression comprennent notamment des agents de délitement, des agents liants et des agents diluants.

Comme agent diluant, on peut utiliser la silice colloïdale ou la cellulose. Comme agent de délitement, on peut utiliser le carboxyméthyl-amidon, la polyvinylpyrrolidone et le Primojel. Comme agent liant, on peut utiliser une cellulose modifiée, comme celle vendue sous la marque Avicel PH 102.

Les agents d'enrobage sont par exemple une hydroxypropylcellu-lose associée ou non à un agent tensio-actif, à un agent plastifiant et/ou à un agent de lubrification.

Les agents de cirage sont par exemple des polymères de l'éthylè-neglycol à haut poids moléculaire.

L'effet retard est obtenu essentiellement par la dispersion de la matrice grasse hydrophobe digestible après extrusion dans l'excipient de compression. La même masse hydrophobe non extrudée ne manifeste pas le même retard à la libération du principe actif.

Les comprimés ainsi obtenus peuvent en outre renfermer un agent opacifiant ou colorant.

La couche extérieure peut encore être revêtue d'une pellicule, d'un film plastique, par dispersion d'un ester de cellulose ou d'une protéine peu digestible comme la kératine.

Les vitesses de dissolution d'une fabrication à l'autre sont très constantes. La libération du principe actif mesuré par la méthode de Poste («Biopharmaceutics and relevant pharmacocinetics», lre éd., p. 112) est supérieure à 8 h.

L'invention concerne également le procédé de préparation des compositions pharmaceutiques à double grain, l'un à libération lente, l'autre à libération rapide du même principe actif, caractérisé en ce que l'on prépare des grains à libération lente, on les mélange à des grains à libération rapide de principe actif et on englobe ce mélange dans une phase externe d'excipients, l'ensemble étant ensuite comprimé sur presse rotative à la masse désirée pour la formule unitaire. Les comprimés ainsi obtenus peuvent être ensuite enrobés par un film comme indiqué dans les exemples suivants.

Parmi les excipients qui peuvent être utilisés pour former la phase externe, on peut citer par exemple l'huile de ricin hydrogénée, la polyvinylpyrrolidone, le stéarate de magnésium et la silice colloïdale.

Les grains à libération lente ont été préparés comme indiqué ci-dessus pour les compositions pharmaceutiques retard à un seul grain.

Les grains à libération rapide ont été préparés de manière classique: le principe actif et les excipients sont mélangés dans un mélangeur granulateur en acier inoxydable, le mélange est ensuite mouillé puis granulé avec un mélange hydroalcoolique. Les grains humides sont séchés puis calibrés une fois secs, à la longueur désirée, généralement entre 1 et 1,5 mm.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Exemple 1:

Préparation de comprimés retard à un seul grain à 300 mg de principe actif :

Chlorhydrate de benfluorex 3 450 g

Sel de sodium du carboxyméthylamidon 230 g

Cellulose microcristalline 2 300 g

Trimyristate de glycéryle 3 450 g

5 Glycérol 9,7 g

Hydroxypropylcellulose 250 g

Laurylsulfate de sodium 1,2 g

Colorants minéraux 9,6 g

Opacifiant minéral 48 g io Polyéthylèneglycol 6000 8,2 g

Polyvinylpyrrolidone 371,45 g

Silice colloïdale 8,05 g

Stéarate de magnésium 15g

Talc 195,5 g

15 Eau (pour la suspension d'enrobage) 17,702 g

Eau (pour la solution de cirage) 100 g Masse pour 10000 comprimés

On pèse le trimyristate de glycéryle et on l'introduit dans un mé-2o langeur planétaire à cuve chauffante. On chauffe jusqu'à 60° C environ pour faire fondre totalement cette masse. On introduit alors le chlorhydrate de benfluorex dans le glycéride fondu par petites portions et on mélange tout en maintenant la température à 45° C environ.

25 La suspension obtenue est extrudée sur un extrudeur muni d'une grille dont les orifices ont 1,1 mm de diamètre. L'ensemble d'extru-sion est maintenu à une température de l'ordre de 40 à 45° C. L'ex-trudeur fonctionne en extrusion radiale ou frontale. Le granulé obtenu, refroidi à 20° C environ, est calibré sur un granulateur oscil-30 lant, équipé d'une grille dont les mailles ont 2,5 mm d'ouverture.

On mélange alors le grain obtenu avec la silice colloïdale puis avec les excipients de compression (cellulose, carboxyméthylamidon, polyvinylpyrrolidone et talc). Le mélange ainsi obtenu est comprimé sur une presse équipée de poinçons en forme de bâtonnets (19 x 35 8 mm) pour former des comprimés finis au poids moyen unitaire de 0,87 g. On enrobe ensuite les comprimés avec 3 kg de la suspension d'enrobage pour obtenir un poids moyen unitaire de 0,89 g. On cire enfin les comprimés enrobés avec 0,150 1 de la solution de cirage. Les comprimés pelliculês ainsi formés après séchage pèsent en moyenne 40 0,895 g.

Le temps de désagrégation est de 2 min environ.

Le temps de dissolution du principe actif est de:

30 min 28-30%

60 min 34-37%

45 120 min 42,6-46,5%

240 min 52,8-58%

480 min 66-71%

Les compositions selon l'exemple 1 ont fait l'objet d'une expéri-50 mentation clinique multicentrique en double insu vis-à-vis d'un placébo sur des diabétiques obèses. On a constaté que, pour un même régime alimentaire, la perte de poids était à peu près la même pour les sujets traités que pour les sujets recevant le placébo, mais que la normalisation de la glycémie n'intervenait que chez les sujets 55 recevant la composition selon l'invention. Chez les sujets recevant le placébo, aucune variation significative de la glycémie n'a été observée.

Une étude cinétique sanguine comparative a été faite chez l'homme après administration orale en dose unique de:

1 comprimé retard à 300 mg de chlorhydrate de benfluorex, 60 2 comprimés classiques à 150 mg de chlorhydrate de benfluorex,

et

5 ml d'une solution buvable de chlorhydrate de benfluorex (soit 300 mg).

Les résultats obtenus ont permis de tracer les courbes de la figure 65 ci-jointe. Elle montre la cinétique sanguine observée chez un patient après administration orale d'une dose unique; la concentration sanguine en chlorhydrate de benfluorex, exprimée en ng/ml de sang, est portée en ordonnée, le temps en minutes.

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Une interprétation statistique, par analyse de variance, des aires sous les courbes sanguines montre que les profils sont différents de par le niveau du pic de concentration sanguine et de la demi-vie d'élimination; cela confère au comprimé retard une action prolongée que ne possèdent pas les formes classiques.

Exemple 2:

Préparation de comprimés retard à double grain;

Pour un comprimé enrobé de 0,790 g 1. noyau : (à environ : 0,770 g)

1.1. grain lent:

chlorhydrate de benfluorex

0,200 g glycérides semi-synthétiques solides

(trimyristate de glycérol) environ

0,200 g

1.2. grain rapide:

chlorhydrate de benfluorex

0,100 g

Lactose environ

0,120 g

Amidon de maïs

0,065 g

Polyvinylpyrrolidone

0,015 g

1.3. phase externe:

Huile de ricin hydrogénée

0,014 g

Polyvinylpyrrolidone

0,0425 g

Stéarate de magnésium

0,0035 g

Silice colloïdale

0,010 g enrobage:

Glycérol environ

0,000851 g

Hydroxypropylméthylcellulose Laurylsulfate de sodium Oxyde de fer

Polyoxyéthylèneglycol 6000 Oxyde de titane Stéarate de magnésium

0,0141902 g 0,0000645 g 0,0005446 g 0,0007753 g 0,0027234 g 0,000851 g

La préparation du grain lent consiste à faire fondre les glycérides semi-synthétiques solides dans un mélangeur en acier inoxydable entre 60 et 70 C, puis à y incorporer le chlorhydrate de benfluorex. Après 15 à 30 min de mélange, la température de la masse est ajustée entre 40 et 50e C, puis cette masse est extrudée pour donner un vermicelle de 1 mm de diamètre environ. Le vermicelle refroidi à température ambiante (20 ± 5 ' C) est calibré en longueur entre 1,5 et 2,5 mm.

Le grain rapide est préparé en mélangeant les constituants énoncés précédemment dans un mélangeur granulateur en acier inoxydable. Le mélange est alors mouillé et granulé avec un mélange hydroalcoolique. Le grain humide est ensuite séché et le grain sec est calibré en longueur entre 1 et 1,5 mm.

L'huile de ricin, la polyyinylpyrrolidone, le stéarate de magnésium et la silice colloïdale sont ajoutés en phase externe au mélange de grains lents et de grains rapides précédemment obtenus. L'ensemble est comprimé sur presse rotative à la masse unitaire détaillée, soit à 0,770 g.

Les comprimés ainsi obtenus sont enrobés par un film dont la composition est indiquée dans la formule unitaire détaillée ci-dessus.

1 feuille dessin

Claims

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REVENDICATIONS

1. Compositions pharmaceutiques à effet prolongé destinées à traiter les manifestations pathologiques liées au diabète, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, du chlorhydrate de benfluorex inclus dans une matrice hydrophobe digestible, puis dispersé dans des excipients de compression formant un réseau hydrophile et recouvert d'une pellicule protectrice.
2. Compositions selon la revendication 1, dans lesquelles la quantité de principe actif s'échelonne entre 300 et 500 mg.
3. Compositions selon la revendication 1, dans lesquelles la matrice hydrophobe digestible est formée d'un glycéride semi-synthétique d'acides gras.
4. Compositions selon la revendication 1, dans lesquelles la matrice hydrophobe digestible est formée de trimyristate de glycé-ryle.
5. Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles renferment en outre un grain à libération rapide du même principe actif, le chlorhydrate de benfluorex.
6. Compositions selon la revendication 5, caractérisées en ce que la quantité de principe actif est de 300 à 500 mg par forme unitaire.
7. Compositions selon la revendication 6, caractérisées en ce que la quantité de principe actif est de 300 mg répartis en 200 mg dans le grain à libération lente et 100 mg dans le grain à libération rapide de principe actif.
8. Procédé d'obtention des compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on incorpore le chlorhydrate de benfluorex dans une matrice hydrophobe digestible, puis divise cette masse par extrusion à chaud, mélange le vermicelle en résultant à des excipients de compression formant un réseau hydrophile et comprime le mélange obtenu sur une presse équipée de poinçons.
9. Procédé d'obtention selon la revendication 8 des compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisé en ce qu'on prépare des grains à libération lente, en ce qu'on mélange ces grains à des grains à libération rapide de principe actif et en ce qu'on englobe le mélange dans une phase externe d'excipients, l'ensemble étant ensuite comprimé sur presse rotative à la masse désirée pour la formule unitaire.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la phase externe est formée d'huile de ricin hydrogénée, de polyvinyl-pyrrolidone, de stéarate de magnésium et de silice colloïdale.