LU84069A1 - Nouvelles compositions pharmaceutiques pour le traitement du diabete - Google Patents
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Description
- 1 - ·* »
La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées â traiter les manifestations pathologiques liées au diabète ainsi qu*un procédé spécial pour les préparer.
5 La présente invention a plus particulièrement pour objet des compositions pharmaceutiques à effet prolongé contenant à titre de principe actif du chlorhydrate de benfluorex en mélange avec des excipients adaptés pour réaliser une libération progressive et prolongée à l'in-térieur du tube digestif.
L'invention a spécifiquement pour objet des compositions pharmaceutiques à effet prolongé, caractérisées en ce qu'elles renferment du chlorhydrate de benfluo-, rex inclus dans une matrice hydrophobe digestible et 15 dispersé dans des excipients de compression formant un réseau hydrophile.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques â effet prolongé caractérisées en ce qu'elles renferment une fraction à libération 20 rapide et une fraction à libération lente du même principe actif à savoir le chlorhydrate de benfluorex.
La quantité de principe actif inclus dans ces formes pharmaceutiques s'échelonne entre 300 et 500mg par forme unitaire. Cette dose est sensiblement plus éle- ή - 2 - vëe que celle mentionnée antérieurement dans le brevet français n° 6554 M. Cette quantité de principe actif est soit incluse en totalité dans la forme pharmaceutique retard constituée par un seul grain à libération lente de principe actif, soit répartie entre le grain à libé-5 ration rapide et le grain â libération lente dont l'en- sembel forme le noyau de la forme pharmaceutique à double phase de libération du principe actif.
La présente invention inclut également les 10 compositions pharmaceutiques à effet prolongé renfermant une fraction à libération lente et une fraction à libération rapide de principe actif la proportion de ces deux fractions étant déterminée en fonction du résultat désiré.
15 Une mise en oeuvre adéquate pour la prépara tion de telles compositions consiste à procéder en cours de fabrication à un prélèvement d'échantillon, à déterminer le temps de libération du principe actif de cet 4 échantillon et â corriger le résultat par adjonction au 20 lot de fabrication d'une certaine quantité de fraction rapide ou de fraction lente en tenant compte de la différence constatée entre le résultat obtenu avec l'échantillon et le résultat désiré.
Les compositions pharmaceutiques selon l'in-25 vention sont présentées sous l'une des formes adaptées à l'administration par voir orale comme les comprimés, les comprimés enrobés, les dragées ou les gélules. La teneur en principe actif qui s'échelonne entre 300 et 500mg par forme unitaire se situe de préférence à 300mg.
30 Dans les compositions pharmaceutiques retard à double grain la répartition du principe actif entre
L
- 3 - chaque grain est déterminée en fonction de la vitesse de libération désirée pour le principe actif, d'où en fonction de la biodisponibilité recherchée pour ce principe actif.C'est ainsi que l'on peut envisager des composi-5 tions pharmaceutiques retard dans lesquelles par forme unitaire la quantité pondérale de principe actif dans le grain à libération lente (que nous appelerons pour simplifier : grain lent) sera le double de celle contenue dans le grain à libération rapide (que nous appelerons, 10 pour simplifier : grain rapide).
Il est particulièrement avantageux que les compositions pharmaceutiques retard à double grain, à base de benfluorex, contiennent par dose unitaire : 200mg de chlorhydrate de benfluorex dans le 15 grain lent et lOOmg de chlorhydrate de benfluorex dans le grain rapide.
La posologie habituelle est de deux comprimés par jour mais elle peut être ramenée à un comprimé par jour en fonction des résultats biologiques.
„ 20 Un avantage des compositions pharmaceutiques selon l'invention réside dans le fait que le pic maximum plasmatique obtenu est sensiblement moins élevé que celui obtenu avec une quantité équivalente de principe actif administré sous la forme de compositions pharmaceutiques 25 classiques. En d'autres termes, l'effet produit est moins brutal, aussi rapide dans son apparition et beaucoup plus prolongé. La courbe de pharmacocinétique montre encore la présence de principe actif au bout de cinquante heures avec les compositions selon l'invention alors gue l'admi-30 nistration de la même dose sous une forme usuelle buvable ne permet plus de détecter que des taux sanguins à peine appréciables au bout de vingt heures.
U
- 4 -
Les compositions selon l'invention manifestent des propriétés hypoglycémiantes, hypolipidémiantes et hypo-nricémiantes.
Elles permettent donc de traiter efficacement 5 avec une posologie simple les manifestations du diabète. Elles sont actives sur les hyperglycémies. Elles entraînent vme baisse significative et une normalisation des taux plasmatiques pendant tout le nycthémère sans variation importante.
10 En outre, elles entraînent une baisse signifi cative des taux plasmatiques des triglycérides et du cholestérol avec une action favorable significative sur le taux des lipoprotéines à haute densité (HDL).
Elles ont encore l'avantage d'être un mëdica-15 ment sûr et de bonne acceptabilité, ne pouvant entraîner d'hypoglycémies ni d'acidose lactique. Elles ne causent pas davantage de troubles gastro-intestinaux ni d'effets sur le système nerveux central.
Elles conviennent donc pour le traitement du 20 diabète de la maturité avec ou sans surchargé pondérale, isolé ou associé à des anomalies lipidiques.
Elles sont utiles également dans le traitement des hyperlipidémies (hypertriglycéridémies et/ou hypercholestérolémies) et dans le traitement des surchar-25 ges métaboliques.
L'invention a également pour objet un procédé d'obtention des nouvelles compositions pharmaceutiques retard à grain -unique caractérisé en ce que l'on incorpore le principe actif dans la structure cristalline
A
- 5 - d'une matrice hydrophobe digestible, puis divise cette masse par extrusion et mélange le vermicelle résultant .
à des excipients de compression formant un réseau hydro-phyle, comprime le mélange obtenu sur une presse équipée 5 de poinçons, enrobe les comprimés formés avec une suspension d'enrobage puis avec une solution de cirage.
Dans un mode d'exécution actuellement préféré, la matrice hydrophobe digestible est un glycéride semi-synthétique d'acides gras comme le trimyristate de glycé-10 ryle vendu sous la marque Dynasan 114 par la Société Dynamit Nobel. On peut également utiliser du palmito stéarate de glycéryle vendu sous la marque Softisan vendu par la firme Dynamit Nobel qui est constitué par un mélange à 50% de palmitate de glycéryle et de stéarate de 15 glycéryle. La nature de cette matrice est choisie de façon à posséder un point de fusion supérieur à 50°C permettant l'extrusion sans se liquéfier et une aptitude à -être hydrolisë sous l'influence des enzymes lipasiques du tube digestif.
20 Les excipients de compression comprennent des agents de délitement, des agents liants et des agents diluants. Comme agent diluant, on utilise la silice colloïdale ou la cellulose. Comme agent de délitement, on utilise le carboxymëthyl amidon, la polyvinyl pyrroli-25 done et le Primojel. Comme agent liant, on utilise une cellulose modifiée, comme par exemple, celle vendue sous la marque Avicel PE 102.
Les agents d'enrobage sont une hydroxypropyl cellulose associée ou non à un agent tensio-actif, à un 30 agent plastifiant et/ou â un agent de lubrification.
Les agents de cirage sont des polymères de /a - 6 - l'éthylèneglycol à haut poids moléculaire.
L’effet retard est obtenu essentiellement par la dispersion de la matrice grasse hydrophobe digestible après extrusion dans l'excipient de compression. La même . 5 masse hydrophobe non extrudée ne manifeste pas le même retard à la libération du principe actif.
Les comprimés ainsi obtenus peuvent en outre renfermer un agent opacificant ou colorant.
La couche extérieure peut encore être revêtue 10 d'une pellicule, d'un film plastique, par dispersion d'un ester de cellulose ou d'une protéine peu digestible comme la Kératine.
Les vitesses de dissolution d'une fabrication à 1'autre sont très constantes. La libération du princi-15 pe actif mesuré par la méthode de Poste (Biopharmaceu-tics and relevant pharmacocinetics 1ère édition, p.112) » est supérieure à huit heures.
r L'invention concerne également le procédé de préparation des compositions pharmaceutiques à double 20 grain, l'un à libération lente, l'autre à libération rapide du même principe actif, caractérisé en ce que le mélange de grains à libération lente et de grains à libération rapide de principe actif est englobé dans une phase externe d'excipients adéquats, l'ensemble étant 25 ensuite comprimé sur presse rotative, à la masse désirée pour la formule unitaire. Les comprimés ainsi obtenus peuvent être ensuite enrobés pas un film comme indiqué dans les exemples suivants.
Parmi les excipients qui peuvent être utili- !Î/\ - 7 - a sés pour former la phase externe on peut citer par exemple l'huile de ricin hydrogénée, la polyvinylpyrrolido-ne, le stéarate de magnésium et la silice colloïdale.
Les grains à libération lente ont été prëpa-5 rés comme indiqué ci-dessus pour les compositions pharmaceutiques retard à un seul grain.
Les grains à libération rapide ont été préparés de manière classique : le principe actif et les excipients sont mélangés dans un mélangeur granulatéur en 10 acier inoxydable, le mélange est ensuite mouillé puis granulé avec un mélange hydroalcoolique. Les grains humides sont séchés puis calibrés une fois sec, à la longueur désirée, généralement entre 1 et 1,5mm.
Les exemples suivants illustrent l'invention 15 sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1 : • - Il
Préparation de comprimés retard à un seul grain à 300mg de principe actif :
Chlorhydrate de Benfluorex 3.450g 20 Sel de sodium du Carboxyméthylamidon 230g
Cellulose microcristalline 2.300g
Trimyristate de glycéryle 3.450g
Glycérol 9,7g
Hydroxypropyl cellulose 250g 25 Lauryl sulfate de sodium 1,2g
Colorants minéraux 9,6g
Opacifiant minéral 48g
Polyéthylène glycol 6000 8,2g
Polyvinylpyrrolidone 371,45g 30 Silice colloïdale 8,05g
U
- 8 -,τ
Stéarate de magnésium 15g
Talc 195,5g
Eau (pour la suspension d’enrobage) 17.702g
Eau (pour la solution de cirage) 100g 5 Masse pour 10.000 comprimés
On pèse le trimyristate de glycéryle et on l'introduit dans un mélangeur planétaire à cuve chauffante. On chauffe jusqu'à 60°Cenviron pour faire fondre totalement cette masse. On introduit alors le chlorhy-10 drate de benfluorex dans le glycéride fondu par petites portions et on mélange tout en maintenant la température à 45°Cenviron.
La suspension obtenue est extrudëe sur un extrudeur muni d'une grille dont les orifices ont 1,1mm 15 de diamètre. L'ensemble d'extrusion est maintenu à une température de l'ordre de 40 à 45°C. L'extrudeur fonctionne en extrusion radiale ou frontale. Le granulé obtenu refroidi à 20°Cenviron, est calibré sur un granulateur • oscillant, équipé d'une grille dont les mailles ont 20 2,5mm d'ouverture.
On mélange alors le grain obtenu avec la silice colloïdale puis avec les excipients de compression (cellulose, carboxyméthylamidon, polyvinylpyrroli-done et talc). Le mélange ainsi obtenu est comprimé sur 25 une presse équipée de poinçons en forme de bâtonnets (l9X8mm) pour former des comprimés finis au poids moyen unitaire de 0,87g. On enrobe ensuite les comprimés avec 3kg de la suspension d'enrobage pour obtenir un poids moyen unitaire de 0,89g. On cire enfin les comprimés 30 enrobés avec 0,150 litre de la solution de cirage. Les comprimés pelliculës ainsi formés après séchage pèsent en moyenne 0,895g.
U
- 9 - r
Le remps de désagrégation est de deux minutes environ.
Le temps de dissolution du principe actif est de : 30 minutes 28-30% 5 60 minutes 34-37% ’ 120 minutes 42,6-46,5% 240 minutes 52,8-58% 480 minutes 66-71%
Les compositions selon l'exemple 1 ont fait 10 l'objet d'une expérimentation clinique multicentrique en double insu vis-à^vis d'un placébo sur des diabétiques obèses. On a constaté que pour un même régime alimentaire, la perte de poids était à peu près la même pour les sujets traités que pour les sujets recevant le placébo, 15 mais que la normalisation de la glycémie n'intervenait que chez les sujets recevant la composition selon l'invention. Che2.1es sujets recevant le placébo, aucune variation significative de la glycémie n'a été observée.
Une étude cinétique sanguine comparative a 20 été faite chez l'homme après administration orale en dose unique de : . un comprimé retard à 300mg de chlorhydrate de benfluorex, . deux comprimés classiques à 150mg de chlorhydrate de 25 benfluorex, et . 5ml d'une solution buvable de chlorhydrate de benfluorex (soit 300mg).
Les résultats obtenus ont permis de tracer les courbes ci-après.
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0 10 20 30 40 50 60 70
Cinétique sanguine observée chez un patient . - -après administration orale, en dose unique de : P * ^ ml il« cnlnflnn VimraVil* /1«» rVilnrlnrilratp Λρ» ^PTlflllOTCX isoit 300 ! - 11 -
Une interprétation statistique par analyse de variance, dés aires sous les courbes sanguines montre que les profils sont différents de par le niveau du pic de concentration sanguine et de la demi-vie d'élimination ; i ♦ ceci confère au comprimé retard une action prolongée que 5 ne possèdent pas les formes classiques.
EXEMPLE II :
Préparation de comprimés retard à double grain î >»
Pour un comprimé enrobé de 0.790g 1 - noyau : (à environ : 0,770g) 10 1.1 - grain lent : chlorhydrate de benfluorex 0,200g glycërides semi synthétiques solides (trimyristate de glycërol) environ 0,200g 1.2 - grain rapide : 15 chlorhydrate de benfluorex 0,100g
Lactose environ 0,120g
Amidon de maïs 0,065g
Polyvinylpyrrolidone 0,015g e I« 1.3 - phase externe : 20 Huile de ricin hydrogénée 0,014g
Polyvinyl pyrrolidone 0,0425g
Stéarate de magnésium 0,0035g
Silice colloïdale 0,010g 2 - enrobage : 25 Glycérol environ 0,000851g
Hydroxypropylméthylcellulose 0,0141902g
Lauryl sulfate de sodium 0,0000645g
Oxyde de fer 0,0005446g
Polyoxyëthylène glycol 6000 0,0007753g 30. Oxyde de titane 0,0027234g
Stéarate de magnésium 0,000851g - 12 - / f
La préparation du grain lent consiste à faire fondre les glycêrides semi-synthétiques solides dans un mélangeur en acier inoxydable entre 60 et 70°C, puis à'y incorporer le chlorhydrate de benfluorex. Après 15 à 30 mi-5 nutes de mélange, la température de la masse est ajustée entre 40 et 50°C puis cette masse est extrudée pour donner un vermicelle de 1 mm de diamètre environ. Le vermicelle refroidi à température ambiante (20±5°C) est calibré en longueur entre 1,5 et 2,5mm.
10 Le grain rapide est préparé en mélangeant les constituants énoncés précédemment dans un mélangeur gra-nulateur en acier inoxydable. Le mélange est alors mouillé et granulé avec un mélange hydro-alcoolique. Le grain humide est ensuite séché et le grain sec est cali- 15 bré en longueur entre 1 et 1,5mm.
L’huile de ricin, la polyvinyl pyrrolidone; le stéarate de magnésium et la silice colloïdale sont ajoutés en phase externe au mélange de grains lents et grains rapides précédemment obtenus. L’ensemble est 20 ' comprimé sur presse rotative à la masse unitaire détaillée, soit à 0,770g.
Les comprimés ainsi obtenus sont enrobés par un film dont la composition est indiquée dans la formule unitaire détaillée ci-dessus.
' A
/ /
Claims (11)
1. De nouvelles compositions pharmaceutiques â effet prolongé destinées à traiter les manifestations a pathologiques liées au diabète caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif du Chlorhy-5 drate de Benfluorex inclus dans une matrice hydrophobe digestible, puis dispersé dans des excipients de compression formant un réseau hydrophile et recouvert d'une e pellicule protectrice.
2. De nouvelles compositions selon la revendi-10 cation 1 dans lesquelles la quantité de principe actif s'échelonne entre 300 et 500mg.
3. De nouvelles compositions selon la revendication 1 dans lesquelles la matrice hydrophobe digestible est formée d’un glycéride semi-synthétique d'acides gras. * 15
4) De nouvelles compositions selon la revendi cation 1 dans lesquelles la matrice hydrophobe digestible est formée de trimyristate de glycéryle.
5. De nouvelles compositions pharmaceutiques à effet prolongé destinées à traiter les manifestations 20 phatologiques liées au diabète, caractérisée en ce qu'elles renferment un grain à libération lente et tin grain à libération rapide du même principe actif le Chlorhydrate de Benfluorex.
6. Des compositions selon la revendication 5 25 caractérisées en ce que la quantité de principe actif est de 300 à 500mg par forme unitaire. L - 14 - τ
7. Des compositions selon la revendication 6 caractérisées en ce que la quantité de principe actif est de 300mg répartis en : 200mg dans le grain à libération lente et lOOmg dans le grain à libération rapide de 5 principe actif.
8. Un procédé d'obtention des compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 â 4, caractérisé en ce que l'on incorpore le Chlorhydrate de Benfluorex dans une matrice de trimyristate de glycéryle, 10 puis divise cette masse par extrusion à chaud, mélange le vermicelle en résultant à des excipients de compression formant un réseau hydrophyle, comprime le mélange obtenu sur une presse équipée de poinçons, et éventuellement enrobe les comprimés formés avec une suspension d'enro- 15 bage, puis avec une solution de cirage.*
9. Un procédé d'obtention des compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisé en ce que le mélange de grains à libération * lente et de grains à libération rapide de principe actif 20 est englobé dans une phase externe· d'excipients adéquats, l'ensemble étant ensuite comprimé sur presse rotative à la masse désirée et éventuellement on enrobe les comprimés ainsi obtenus dans un film, selon les méthodes classiques d'enrobage. 25
10) Un procédé selon la revendication 9 carac térisé en ce que le grain à libération lente est préparé selon le procédé de la revendication 8, et que le grain à libération rapide de principe actif est préparé selon les méthodes classiques. 30
11) Un procédé selon les revendications 9 et 10 caractérisé en ce que la phase externe est formée A d'huile de ricin hydrogénée, de polyvinylpyrrolidone, / \ j de stéarate de magnésium et de silice colloïdale.
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