**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTAN SPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Benzofuranonen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R1 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, Reine durch einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, der durch Aza, Oxa oder Thia unterbrochen sein kann, disubstituierte Aminogruppe bedeutet und der aromatische Ring A zusätzlich substituiert sein kann, und ihrer Salze, Tautomeren und/oder Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI1.2
worin X einen in Hydroxy überführbaren Rest bedeutet, oder in einem Salz davon X in Hydroxy überführt und gegebenenfalls ein verfahrensgemäss erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II, worin X eine veresterte Hydroxygruppe, eine verätherte Hydroxyoder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt, oder einem Salz davon ausgeht.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II, worin X Niederalkoxy ist, oder einem Salz davon ausgeht.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Mineralsäure oder einer Lewissäure behandelt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I), worin R1 Wasserstoff oder einen gesättigten und unsubstituierten aliphatischen Rest bedeutet, R2 eine durch einen zweiwertigen aliphatischen Rest, der auch durch Aza, N-Niederalkylaza, Oxa oder Thia unterbrochen sein kann, disubstituierte Aminogruppe darstellt und der aromatische Ring A zusätzlich durch einen aliphatischen Rest, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Hydroxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl und/ oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert oder, bis auf R2, unsubstituiert ist, oder deren Salze herstellt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I), worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R2 eine durch Niederalkylen, Niederalkenylen, Aza-niederalkylen, N'-Niederalkylaza-niederalkylen Aza-niederalkenylen, N' Niederalkylaza-niederalkenylen oder Oxa- bzw. Thianiederalkenylen disubstituierte Aminogruppe, wobei Niederalkylen bzw.
Niederalkenylen jeweils 4 bis 10 C-Atome aufweist und auch verzweigt sein kann sowie mit einem oder zwei Benzosystemen ortho-anelliert sein kann, darstellt und der aromatische Ring A zusätzlich durch Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls verzweigtes 3- oder 4-gliedriges Alkylen, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Hydroxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl und/oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert oder, bis auf R2 unsubstituiert ist, oder deren Salze herstellt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI1.3
worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Rijeweils 5 bis 8-gliedriges Niederalkylenamino, Niederalkenylenamino,
Aza-niederalkylen-amino, N'-Niederalkylaza-niederalkylen amino,Aza-niederalkenylen-amino, N'-Niederalkylaza-nie deralkenylen-amino, Oxa- bzw.
Thia-niederalkylen-amino, Isoindol-2-yl, Isoindolin-2-yl, Indolin- l-yl oder Indol-l-yl darstellt und Ra, Rb sowie Rc unabhängig voneinander Was serstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogennieder alkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Nieder alkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Hydroxy, Halogen,
Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl oder Nitro bedeuten oder Ra gemeinsam mit Rb 3- oder 4-gliedriges Alkylen dar stellen und Rc die vorstehend für Rc angegebenen Bedeutun gen hat, oder deren Salze herstellt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (Ia), worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 C Atomen bedeutet, R2 1-Pyrrolyl, 3-Pyrrolin-l-yl, Pyrrolidin I-yl oder Piperidin-1-yl darstellt, Ra und Rjeweils Wasser stoff bedeuten und Rb Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen oder Halogen bis und mit Atomnummer 35 darstellt oder deren Salze herstellt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (Ia), worin R1 Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen bedeutet, R2 5- bis 8-gliedriges Niederalkenylenamino darstellt, Ra und Rc Wasserstoff bedeuten und Rb Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen darstellt oder ein Salz davon herstellt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 3, 5-Dimethyl-6-(pyrrol- 1 -yl)-ben- zofuran-2(3H)-on oder ein Salz davon herstellt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzofuranonen der allgemeinen Formel
EMI1.4
worin R1 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, R2 eine durch einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, der durch Aza, Oxa oder Thia unterbrochen sein kann, disubstituierte Aminogruppe bedeutet und der aromatische Ring A zusätzlich substituiert sein kann, und ihrer Salze, Tautomeren und/oder Isomeren.
Tautomere von Verbindungen der Formel (I) sind beispielsweise die zu den 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo[b]furan-Derivaten der Formel (I) im tautomeren Gleichgewicht befindlichen 2-Hydroxy-benzo[b]furan-Verbindungen der Formel
EMI2.1
Ein aliphatischer Rest R1 ist insbesondere gesättigt und unsubstituiert und stellt in erster Linie einen Niederalkylrest dar.
Der aromatische Ring A kann zusätzlich durch einen aliphatischen Rest. wie Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkenyl oder gegebenenfalls verzweigtes, insbesondere zwei benachbarte C-Atome überbrückendes, 3- oder 4-gliedriges Alkylen mit 3-8 C-Atomen, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Hydroxy, Halogen Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl und!oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert oder, bis auf R2, unsubstituiert sein.
Eine durch einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest disubstituierte Aminogruppe weist als solchen vorzugsweise einen zweiwertigen aliphatischen Rest, der auch durch Aza, N Niederalkylaza, Oxa oder Thia unterbrochen sein kann, wie Niederalkylen, N iederalkenylen oder durch jeweils Aza, N Niederalkylaza, Oxa oder Thia unterbrochenes Niederalkylen bzw. Niederalkenylen, auf, wobei Niederalkylen bzw.
Niederalkenylen jeweils auch verzweigt sein können. Ferner können derartige cyclische Amine R2 auch ein oder zwei ortho-anellierte Benzosysteme aufweisen. R. stellt vorzugsweise jeweils 5- bis 8-gliedriges Niederalkylen-, Niederalkenylen-, Aza-niederalkylen-, N'-Niederalkylaza-niederalkylen-, Oxaniederalkylen-, Thia-niederalkylen-, Aza-niederalkenylen-, N'-Niederalkylaza-niederalkenylen-, Oxa- bzw. Thia-niederalkenylen-amino dar, wobei Niederalkylen bzw. Niederalkenylen auch verzweigt sein und entsprechend 4 bis 14, vorzugsweise 4 bis 17 C-Atome aufweisen kann.
Als Beispiele für derartige Reste R2 seien genannt: Pyrro lidin-l-yl, 2- oder 3-Pyrrolin-l-yl, Pyrrol-l-yl, Piperidin-1-yl, Azepin-l-yl, Imidazolidin-l-yl, 2-, 3- oder oder4-Imidazolin-l-yl, Oxazolidin-3-yl, 4-Oxazolin-3-yl, Thiazolidin-3-yl, 4-Thiazolidin-3-yl, Piperazin- 1 -yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin4-yl, 3-Methyl-imidazolidin- 1 -yl, 4-Methyl-piperazin- 1 -yl.
Ferner bedeutet R2 Niederalkylen- bzw. Niederalkenylenamino mit einem oder zwei ortho-anellierten Benzosystemen, wie Indol-l-yl, Indolin-l-yl, lsoindol-2-yl, Isoindolin-2-yl, Carbazol-9-yl oder p-Carbolin-9-yl.
Vor- und nachstehend sind unter mit nieder bezeichneten organischen Resten oder Verbindungen vorzugsweise solche zu verstehen, die bis und mit 7, vor allem bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Die im Rahmen des vorliegenden Textes verwendeten Allgemeindefinitionen haben in erster Linie die folgenden Bedeutungen:
Niederalkyl ist z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und umfasst ferner entsprechend Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste.
Hydroxyniederalkyl ist z.B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxy- ethyl oder 2- oder 3-Hydroxypropyl. Halogenniederalkyl ist z.B. Chlormethyl oder Trifluormethyl.
Niederalkenyl ist z.B. Vinyl, 1- bzw. 2-Propenyl, 1-, 2oder 3-Butenyl oder Butadien- 1 ,3-yl.
3- oder 4-gliedriges Alkylen weist insbesondere 3- bis 8 C Atome auf und ist geradkettig, wie Tri- oder Tetramethylen, oder verzweigt, wie 2,4-Butylen, 1,4- bzw. 2,4-Pentylen oder 2-Methyl- 1 ,3-propylen.
Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert. Butyloxy und umfasst ferner entsprechende Pentyloxy-, Hex yloxy- oder Heptyloxyreste. Niederalkylthio ist z.B. Methyl-,
Ethyl, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl oder tert.-Butylthio.
Niederalkansulfinyl bzw. -sulfonyl ist z.B. Methan-, Eth an-, n-Propan- oder Isopropan-sulfinyl bzw. -sulfonyl.
Halogen ist z.B. Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Fluor, Chlor oder Brom, und umfasst ferner Jod.
Niederalkanoyloxy ist z.B. Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, sek.- oder tert.-Butyryloxy.
Niederalkanoyl ist z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl oder tert.-Butyryl.
Niederalkylen ist z.B. 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen und weist z.B. 4 bis 10, insbesondere 4 bis 6 C-Atome auf, wie Tetra-, Penta- oder Hexamethylen, ferner Heptamethylen.
Niederalkenylen weist eine oder zwei Doppelbindungen auf und ist z.B. 4- bis 7-gliedriges Niederalkenylen, z.B. mit 4 bis 10, insbesondere 4 bis 6 C-Atome, wie But-2-en- 1 ,4-ylen, Buta- 1 ,3-dien- 1 ,4-ylen, Pent-2-en- 1 ,5-ylen, Penta- 1 ,3-dien-
1 ,5-ylen, Penta-l ,4-dien-1 ,5-ylen, Hex-3-en-2,5-ylen oder Hexa-2,4-dien-2,4-ylen.
Durch Aza bzw. N-Niederalkylaza unterbrochenes
Niederalkylen ist z.B. 4- bis 7-gliedriges Monoaza- bzw. N'
Niederalkylmonoaza-niederalkylen, wie 2-Aza-tetramethylen, 3-Aza-pentamethylen oder 3-Methylaza-pentamethylen.
Durch Oxa bzw. Thia unterbrochenes Niederalkylen ist z.B. Monooxa- bzw. Monothia-niederalkylen, wie 3-Oxabzw. 3-Thia-pentamethylen.
Durch Aza bzw. N-Niederalkylaza unterbrochenes
Niederalkenylen mit einer oder zwei Doppelbindungen ist z.B. 2-Aza-buten- 1 -ylen, 2-Aza-buten-2-ylen, 2-Aza-buten-3- ylen, 2-Methylaza-buten-3-ylen oder 2-Aza-butadien 1 ,3-ylen.
Salze von Verbindungen der Formel (I) sind vorzugsweise pharmazeutisch verwendbare Salze, wie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze. Diese werden beispielsweise mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B.
Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäu ren, mit starken organischen Carbonsäuren, wie Niederalk ancarbonsäuren, z.B. Essigsäure, wie gegebenenfalls ungesät tigte Dicarbonsäuren, z.B. Oxal-, Malon-, Malein- oder Fumarsäure, oder wie Hydroxycarbonsäuren, z.B. Weinsäure oder Citronensäure, oder mit Sulfonsäuren, wie Niederalkan oder gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäuren, z.B.
Methan- oder p-Toluolsulfonsäure gebildet. Weist der 1,2-Phenylenring A als Substituenten Hydroxy auf können entsprechende Verbindungen Salze mit Basen bilden. Geeignete Salze mit Basen sind beispielsweise entsprechende Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium oder Magnesiumsalze, pharmazeutisch verwendbare Übergangsmetallsalze, wie Zink- oder Kupfersalze.
Isomere der Formel (I) liegen insbesondere als Stereoiso mere vor. Weisen z.B. Verbindungen der Formel (I) chirale C
Atome auf. können sie als Diastereomere, Diastereomerenge mische, Racemate oder in Form eines reinen Enantiomeren 'vorliegen, während die Tautomeren der Formel (I') z.B. geo metrische Isomere, z.B. E/Z-Isomere, bilden.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen wertvolle phar makologische Eigenschaften auf. Insbesondere besitzen sie eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung, die sich z.B.
durch Reduktion des durch Carrageenin erzeugten Pfoten ödems bei der Ratte ab einer Dosis von etwa 0,1 mg/kg p.o.
analog der von Pasquale et al., Ag. and Actions, 5, 256 (1975), beschriebenen Methode sowie im Adjuvans-Arthritis
Modell an der Ratte ab einer Dosis von etwa 1,0 mg/kg p.o.
'analog L. Riesterer et al., Pharmacology, 2, (1969), nachwei sen lässt. Ausserdem hemmen Verbindungen der Formel (I) in vitro ab einer Konzentration von etwa 10 11 mol/l die Pro staglandinsynthese aus Arachidonsäure analog der von H.L.
White et al., Prostaglandins,7,123 (1974), beschriebenen Methode.
Weiterhin weisen die Verbindungen der Formel (I) eine deutliche antinociceptive Wirkungskomponente auf, die sich z.B. aus der von L.C. Hendershot et al., J. Pharmacol. exp.
Therap. 125, (1959) beschriebenen Reduktion des durch Phenyl-p-Benzochinon induzierten Writhing-Syndroms der Maus ab einer Dosis von etwa 0,1 mg/kg p.o. ableiten lässt.
Ferner zeigen die Verbindungen der Formel (I) die Fähigkeit, aus dem Bereich des UV-Spektrums die auf der Epidermis Erythreme erzeugenden Strahlen (zwischen 290 und 320 nm) zu absorbieren, während die Substanzen für die bräunend wirkenden Strahlen von etwa 320 bis etwa 400 nm durchlässig sind.
Infolgedessen lassen sich diese Verbindungen als Antiinflammatorika, (periphere) Analgetika und/oder Lichtschutzmittel, z.B. für kosmetische Zwecke, verwenden.
Die Erfindung betrifft beispielsweise die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R1 Wasserstoff oder einen gesättigten und unsubstituierten aliphatischen Rest bedeutet, R2 eine durch einen zweiwertigen aliphatischen Rest, der auch durch Aza, N-Niederalkylaza, Oxa oder Thia unterbrochen sein kann, disubstituierte Aminogruppe darstellt und der aromatische Ring A zusätzlich durch einen aliphatischen Rest, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Hydroxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl und/oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert oder, bis auf R2, unsubstituiert ist, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze, und Isomeren.
Die Erfindung betrifft beispielsweise die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R2 eine durch Niederalkylen, Niederalkenylen, Aza-niederalkylen, N'-Niederalkylaza-niederalkylen, Aza-niederalkenylen, N'-Niederalkylaza-niederalkenylen oder Oxa- bzw. Thia-niederalkenylen disubstituierte Aminogruppe, wobei Niederalkylen bzw. Niederalkenylen jeweils 4bis 10 C-Atome aufweist und auch verzweigt sein kann sowie mit einem oder zwei Benzosystemen ortho-anelliert sein kann.
darstellt und der aromatische Ring A zusätzlich durch Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls verzweigtes 3- oder 4-gliedriges Alkylen, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Hydroxy, Halogen Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl und/oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert oder, bis auf R2, unsubstituiert ist, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbarer Salze, und Tautomeren sowie Isomeren.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von
Verbindungen der Formel
EMI3.1
worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, be deutet, R2jeweils So bis 8-gliedriges Niederalkylenamino, wie
Pyrrolidin-l-yl, Niederalkenylenamino, wie Pyrrol-l-yl oder 3-Pyrrolin- 1-yl, Aza-niederalkylen-amino, wie Piperazin-l-yl,
N'-Niederalkylaza-niederalkylen-amino, wie 4-Methyl-piper- azin-l-yl, Aza-niederalkenylen-amino, wie Imidazol-1-yl, N'
Niederalkylaza-niederalkenylen-amino, wie 3-Methyl-imida zol-l-yl, Oxa- bzw.
Thia-niederalkylen-amino, wie Morpholino-4-yl oder Thiomorpholin-4-yl, Isoindol-2-yl, Isoindolin
2-yl, Indolin-l-yl, oder Indol-1-yl darstellt und R,, Rb sowie Rc unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, wie Methyl, Hydroxyniederalkyl, wie Hydroxymethyl, Halogenniederalkyl, wie Trifluormethyl, Niederalkenyl, wie 2-Propenyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Niederalkylthio, wie Methylthio, Niederalkansulfinyl, wie Methansulfinyl, Niederalkansulfonyl, wie Methansulfonyl, Hydroxy, Halogen, wie Brom oder Chlor, Niederalkanoyloxy, wie Acetyloxy, Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder Nitro bedeuten oder Ra gemeinsam mit Rb 3- oder 4-gliedriges Alkylen, wie Tetramethylen, darstellen und Rc die vorstehend für Rc angegebenen Bedeutungen hat, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbarer Salze sowie Tautomeren.
Die Erfindung betrifft vor allem die Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, bedeutet, R2 5- bis 8-gliedriges Niederalkylen-amino mit 4 bis 10 C Atomen, wie Pyrrolidin-1-yl oder 3,4-Dimethyl-pyrrolidin 1 -yl, 5- bis 8-gliedriges Niederalkenylen-amino mit einer oder nvei Doppelbindungen und mit 4 bis 10 C-Atomen, wie 3-Pyrrolidin-1-yl oder Pyrrol- 1-yl, Monooxa-niederalkylenamino mit 4 bis 7 C-Atomen, wie Morpholin-4-yl, Indolin I-yl oder Indol-l-yl darstellt und Ra und Rb unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, oder Halogen, insbesonder bis und mit Atomnummer 35, wie Chlor oder Brom,
oder Ra und Rb gemeinsam 3- bis 4-gliedriges Alkylen, wie Tetramethylen, bedeuten und Re Wasserstoff darstellt, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbarer Salze, sowie Tautomeren.
Die Erfindung betrifft in allererster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, bedeutet, Rr l-Pyrrolyl, 3-Pyrrolin-l-yl, Pyrrolidin I-yl oder Piperidin-l-yl darstellt, Ra und Rjeweils Wasserstoff bedeuten und Rb Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, oder Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor oder Brom, darstellt, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbarer Salze, sowie Tautomeren.
Die Erfindung betrifft vor allem die Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, bedeutet, R2 1-Pyrrolyl, 4-Morpholinyl, 3-Pyrrolin-l-yl oder unverzweigtes 4- bis 6-gliedriges Alkylenamino. wie Piperidin-l-yl, darstellt, Ra und Rjeweils Wasserstoff bedeuten und Rb Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, oder Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor oder Brom.
darstellt, oder Re Wasserstoff bedeutet und Ra und Rb gemeinsam 3- bis 4-gliedriges Alkylen, insbesondere Tetramethylen, oder einer der Reste Ra und Rb Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Brom, und der andere Niederalkyl mit und bis 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, darstellen, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbarer Salze, sowie Tautomeren.
Die Erfindung betrifft in allererster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R1 Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, bedeutet, R2 5- bis 8-gliedriges Niederalkenylenamino, insbesondere Pyrrol-l-yl, darstellt, Ra und Re Wasserstoff bedeuten und Rb Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, darstellt, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbarer Salze sowie ihrer Tautomeren und Isomeren.
Die Erfindung betrifft insbesondere die in den Beispielen beschriebenen Verfahren.
Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel
EMI4.1
worin X einen in Hydroxy überführbaren Rest bedeutet, oder in einem Salz davon X in Hydroxy überführt und, wenn erwünscht ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung in eine andere freie Verbindung oder in ein Salz überführt und/oder gewünschtenfalls ein verfahrensgemäss erhältliches Isomerengemisch in ihre Komponenten auftrennt.
In Hydroxy überführbare Gruppen X sind beispielsweise veresterte Hydroxygruppen, wie mit Mineralsäuren oder or ganischen Carbonsäuren veresterte Hydroxygruppen, z.B.
Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod, Niederalkanoyl oxy, wie Acetoxy, oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl oxy, verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie gege benenfalls (o-hydroxyliertes Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Äthoxy, 2-Hydroxyäthoxy oder 3-Hydroxypropyloxy, oder gegebenenfalls (o-Mercapto aufweisendes Niederalkylthio, z.B. Methylthio, Äthylthio, 2-Mercaptoäthylthio oder 3-Mer captopropylthio, ebenso gegebenenfalls substituiertes Phen oxy oder Phenylthio, oder gegebenenfalls substituiertes
Amino, insbesondere aliphatisch disubstituiertes Amino, wie
Diniederalkyl- oder Alkylen- bzw. Aza-, Oxa- oder Thia-alk ylenamino, z.B. Dimethylamino, Diäthylamino, Piperidino,
Pyrrolidino, Morpholino oder Thiamorpholino oder Nieder alkoxycarbonylamino, z.B. Äthoxycarbonyl-amino.
Die Durchführung der verfahrensgemässen Reaktionen sowie die Herstellung neuer Ausgangsstoffe bzw. Zwischen produkte erfolgt in Analogie zur Reaktions- und Bildungs weise bekannter Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte. Da bei werden, auch wenn nachstehend nicht ausrücklich er wähnt, die jeweils üblichen Hilfsmittel, wie Katalysatoren,
Kondensations- sowie Solvolysemittel und/oder Lösungs bzw. Verdünnungsmittel, und Reaktions-, wie Temperatur und Druckbedingungen, sowie gegebenenfalls Schutzgase verwendet.
Die Überführung von X in die Hydroxygruppe gemäss der Verfahrensvariante a) erfolgt beispielsweise durch Hydro lyse oder Säurebehandlung. Die Hydrolyse erfolgt vorzugs weise unter neutralen oder mild-sauren Bedingungen, z.B. in
Gegenwart eines geeigneten sauren Mittels, wie der äquimole kularen Menge einer Mineralsäure, z.B. von Chlor- oder
Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen Sulfon- oder
Carbonsäure, wie einer Alkan- oder gegebenenfalls substi tuierten Benzolsulfonsäure oder eine Niederalkansäure, z.B.
von p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure, oder indem man das Zwischenprodukt II als Salz, z.B. als Hydrochlorid oder
Hydrobromid, einsetzt. Erforderlichenfalls arbeitet man in
Anwesenheit weiterer Hilfsmittel, z.B. von Puffersystemen, ausgehend von Thioäthern II ferner von Schwermetallsalzen oder oxidierenden Mitteln bzw. ausgehend von N-unsubsti tuierten Enaminen II ferner von salpetriger Säure. Geeignete
Schwermetallsalze sind dabei beispielsweise Silber-, Quecksil ber- oder Kupfersalze, geeignete Oxidationsmittel sind bei spielsweise oxidierende Schwermetallverbindungen, wie Kup fer-lI-, Eisen-lll-, Eisen-VI-, Chrom-VI-, Mangan-IV- und
Mangan-VII-verbindungen, insbesondere Oxide oder Chloride, Halogene, wie Chlor oder Jod, bzw. Halogensauerstoffsäuren oder deren Salze.
Die Säurebehandlung erfolgt beispielsweise durch Behandeln mit einer Mineralsäure, wie ei nem Halogenwasserstoff, z.B. von Chlor- oder Bromwasserstoff, oder einer Lewissäure, wie einer koordinativ ungesättigten Zink-, Bor-, Aluminium- oderAntimonverbindung, vorzugsweise eines entsprechenden Halogenides, z.B. von Bortribromid, vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Halogenkohlenwasserstoff, z.B. in Dichlormethan, oder einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Dioxan.
Dabei bilden sich wahrscheinlich instabile Komplexe oder Additionsverbindungen, die bei Feuchtigkeitszutritt bzw. bei der Aufarbeitung hydrolytisch das Endprodukt I freisetzen.
Die Ausgangsstoffe II werden beispielsweise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
EMI4.2
in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel YI-AI-Y2, worin Y und Y2 unabhängig voneinander gegebenenfalls verestertes Hydroxy, wie Hydroxy oder Halogen, bedeuten und A1 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest darstellt, mit einem 2,5-Diniederalkoxytetrahydrofuran oder mit 1,4-Dioxobutan umsetzt. Das Ausgangsmaterial V ist beispielsweise erhältlich, indem man in einer Verbindung der Formel
EMI4.3
worin R eine Aminoschutzgruppe, z.B. Benzyl oder p-Meth- oxybenzyl, und X' Oxo, Thioxo oder Imino ist, X' in X, z.B.
Oxo mittels eines Diniederalkylsulfat in Niederalkoxy, überführt und die Schutzgruppe abspaltet, p-Methoxybenzyl z.B.
mittels Trifluoressigsäure.
Man kann aber auch eine Verbindung der Formel
EMI4.4
worin Y reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, veräthertes Hydroxy oder Mercapto oder gegebenenfalls substituiertes Amino bedeutet, wobei diese Gruppen beispielsweise die für X angegebenen Bedeutungen haben, cyclisieren. Verbindngen VII werden vorzugsweise in situ hergestellt, indem man aus einer entsprechenden Verbindung der Formel
EMI4.5
worin R eine Hydroxyschutzgruppe, z.B. Benzyl, ist, R in üblicher Weise, Benzyl z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium oder Raney-Nickel, abspaltet.
Ausgangsstoffe VIII können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
EMI5.1
zunächst durch Behandeln mit Magnesium in das Halogenmagnesiumderivat überführt und dieses mit Schwefelkohlenstoffund anschliessend mit 2 Äquivalenten Methyljodid umsetzt oder mit einer Verbindung der Formel Li-C(X) (X > Y (X) zur Reaktion bringt.
Man kann auch eine Verbindung der Formel
EMI5.2
in üblicher Weise mit einer Verbindung der Formeln Z1-CH(XY (XIIa) bzw. Z2 = C(X}Y (XIIb) worin Z1 Lithium oder eine Dialkoxy- oder Diphenoxyphosphonogruppe, z.B. (C6H50)2P(= 0)-, und Z2 eine Phosphorylidgruppe, z.B. (C6H5)3P= bedeuten, umsetzen.
Ausgangsstoffe II, worin X Niederalkoxycarbonylamino ist, erhält man beispielsweise, indem man eine entsprechende Benzofuran-2-carbonsäure mit Thionylchlorid in das Säu- rechlorid überführt, dieses mit Natriumazid zum Säureazid umsetzt und dieses in einem Niederalkanol erhitzt.
Salze von Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man beispielsweise Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Ionenaustauscherreagenz. Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen überführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung zu verstehen.
Die neuen Verbindungen, einschliesslich ihrer Salze, können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemische derselben, z.B. je nach der Anzahl der asymetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, wie Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktio nierte Kristallisation. Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerle gen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Überführung in diastereomere Salze oder Ester, z.B.
durch Umsetzung eines sauren Endstoffes mit einer mit der racemischen Säure Salze bildenden optisch aktiven Base oder einer optisch aktiven Carbonsäure oder einem reaktiven De rivat davon, und Trennung des auf diese Weise erhaltenen
Diastereomerengemisches, z.B. auf Grund ihrer verschiede nen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen das ge wünschte Enantiomere durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden kann. Vorteilhaft isoliert man das wirksa mere Enantiomere.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vor zugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Bei pharmazeutischen Präparaten, welche eine Verbin dung der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche zur topischen An wendung, insbesondere aber zur enteralen, wie oralen oder rektalen, und parenteralen Verabreichung an Warmblüter(n), wobei der pharmakologische Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial ent halten ist. Die tägliche Dosierung des Wirkstoffs hängt von dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Ap plikationsweise ab.
Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. von etwa 10% bis etwa 80%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa
60% des Wirkstoffs. Pharmazeutische Präparate zur entera len bzw. parenteralen Verabreichung sind z.B. solche in Do siseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Sup positorien, ferner Ampullen. Diese werden in an sich bekann ter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-,
Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren herge stellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen
Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoffmit festen
Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenen falls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn er wünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfs stoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie
Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellu losepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalcium phosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemit tel, wie Stärkekleister, unter Verwendung z.B. von Mais-,
Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragakanth,
Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, wenn er wünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, fer ner Carboxymethyistärke, quervernetztes Polyvinylpyrroli don, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalgi nat, Hilfsmittel sind in erster Linie Fliess-, Regulier- und
Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Poly ethylenglykol.
Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebe nenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenen falls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyeth ylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittel gemische oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten
Uberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellu losephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Drage'e-Überzü- gen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizie rung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisato ren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugs weise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositorienmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einem Grundmassenstoff enthalten. Als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Ole, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Ethyloleat oder Triglyceride, verwendet oder wässrige Injektionssuspensionen, weiche viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natrium-carboxymethylcellulose, Sorbit und/ oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.
Als topisch anwendbare pharmazeutische Präparate kommen in erster Linie Creme, Salben, Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen in Frage, die von etwa 0,1 bis etwa 5% des Wirkstoffs enthalten und in üblicher Weise hergestellt werden können.
Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand sowie der Applikationsweise ab. Im Normalfall ist für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter bei oraler Applikation eine ungefähre Tagesdosis von etwa 100 bis etwa 600 mg, vorteilhaft in mehreren gleichen Teildosen, zu veranschlagen.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 2,41 g (10,0 mMol) 3,5-Dimethyl -2methoxy -6- (pyrrol-l-yl)-benzofuran in 5 ml abs. Dioxan wird mit 20 ml einer ca. 0,75 molaren Bromwasserstoff-Lösung in abs. Dioxan versetzt und während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird am Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird am Kieselgel mit Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert. Umkristallisation aus Dibuthylether ergibt 3,5-Dimethyl -6- (pyrrol-l-yl)benzofuran-2(3H)-on vom Smp. 61-63.
Das Ausgangsmaterial kann z.B. folgendermassen hergestellt werden: 59 g 4-Methyl-3- (2-methyl-3-oxo-butyl) -maleinsäureanhydrid und 240 g Dibenzylammoniumbenzoat werden in 1000 ml Benzol am Wasserabscheider 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Das erhaltene Öl kristallisiert aus Isopropylether. Man erhält so das 2-(4-Dibenzylamino -2- hydroxy -5- methyl-phenyl)-propionsäure-dibenzylamid vom Smp. 14-141".
20 g 2-(4-Dibenzylamino -2- hydroxy -5- methyl-phenyl)propionsäure-dibenzylamid werden in 40 ml 2n-Salzsäure und 40 ml Eisessig 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Ether und ln-Natronlauge verteilt.
Durch Ansäuern auf pH 1 mit Salzsäure und Extrahieren mit Ether erhält man die 2-[4-Dibenzylamino -2- hydroxy -5methyl-phenyl)-propionsäure, die zur Reinigung in Methylenchlorid gelöst und an Kieselgel chromatographiert wird.
Die farblosen Kristalle schmelzen bei 174-175 "C. 5 g davon werden in 50 ml Ether gelöst und mit 6 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 30 Minuten wird vom gebildeten Harnstoff abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.
Man erhält so das 6-Dibenzylamino-3,5-dimethyl-benzofuran-2(3H)-on vom Smp. 122-123 "C.
Zu einer Lösung von 3,57 g (10,0 mMol) 6-Dibenzylamino -3,5- dimethylbenzofuran-2(3H)-on in 45 ml abs. Aceton werden 1,53 g (12,0 mMol) Dimethylsulfat und 1,65 g (12,0 mMol) Kaliumcarbonat gegeben und 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Eis gegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, vereinigt über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird am Kieselgel mit n-Hexan/Methylenchlorid (2:1) als Laufmittel chromatographiert. Umkristallisation aus n-Hexan ergibt 6-Dibenzylamino -3,5- dimethyl -2- methoxy-benzofuran vom 130-132".
3,71 g (10,0 mMol) 6-Dibenzylamino -3,5- dimethyl -2methoxy-benzofuran werden in 40 ml Dioxan gelöst und mit 370 mg Palladium auf Kohle (5%) bei Raumtemperatur unter Normaldruck mit Wasserstoff reduziert. Anschliessend wird filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 6-Amino -3,5dimethyl -2- methoxy-benzofuran vom Smp. 132-134".
1,91 g (10,0 mMol) 6-Amino -3,5- dimethyl -2- methoxybenzofuran werden in 20 ml Dioxan gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 2,6 g (20,0 mMol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran und 1,4 ml 37%iger Salzsäure versetzt. Nach 30 Minuten wird mit Methylenchlorid verdünnt und die wässrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird am Kieselgel mit n-Hexan/Methylenchlorid (2:1) als Laufmittel chromatographiert. Umkristallisation aus n-Hexan ergibt 3,5-Dimethyl -2- methoxy -6- (pyrrol-1-yl)benzofuran vom Smp. 72-74".
Beispiel 2
Eine Lösung von 2,41 g (10,0 mMol) 3,5-Dimethyl -2methoxy -6- (pyrrol-1-yl)-benzofuran in 25 ml abs. Methylenchlorid wird mit Aceton/Trockeneis auf -70 C gekühlt und während 5 Minuten tropfenweise mit 5 ml einer 2,0-molaren Bortribromid-Lösung in abs. Methylenchlorid versetzt.
Anschliessend wird noch 15 Minuten unter Kühlung weitergerührt, dann mit Wasser versetzt und die organische Phase abgetrennt. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird am Kieselgel mit Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert.
Umkristallisation aus Dibuthylether ergibt 3,5-Dimethyl -6 (pyrrol-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on vom Smp. 61-63 "C.
Beispiel 3
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kann man ferner herstellen: 3-Methyl-6-morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 118-121 C; 3-Methyl-6-(pyrrolidin-1 -yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 101-103 "C; 3-Methyl-6-(piperidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 78-80 "C; 6-(Hexahydroazepin-1-yl)-3-methyl-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 57-59 C; 3,5-Dimethyl-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 67-69 C; 3,5-Dimethyl-6-morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 108-109 C;
3,4-Dimethyl-6-morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 95-96 "C; 5-Chlor-3-methyl-6-morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 103-105 "C; 5-Chlor-3-methyl-6-(piperidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 112-113 C, 5-Chlor-3-methyl-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 60-62 C; 5-Brom-3-methyl-6-morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 99-100 "C; 5-Brom-3-methyl-6(pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 73-75 C; 5-Brom-3,4-dimethyl-6-morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 146-149 C; 5-Chlor-6-(piperidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 129-131 C; 6-(4-Morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 153-155 "C; 5-Chlor-3-methyl-6-(pyrrol-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 100-101 C; 3,5-Dimethyl-6-(hexahydroazepin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 58-60 C;
3,5-Dimethyl-6-(piperidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 61-63 C; 5-Ethyl-3-methyl-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Öl; 3-Methyl-6-(pyrrolidin-1-yl)-4,5-tetramethylen-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 99-101 C; 3,5-Dimethyl-6-(3-pyrrolin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 68-69 C; 3,5-Dimethyl-6-(indolin- 1 -yl)-benzofuran-2(3H)-on; Kp0,001 = 220 "C; 3,5-Dimethyl-6-(indol-1 -yl)-benzofuran-2-(3H)-on; Kp0,001 = 220 "C; 3,5-Dimethyl-6-(cis-3,4-dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Kp0,001=210 C; 3,5-Dimethyl-6-(trans-3,4-dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Kp0,001=210 C; 3,5-Dimethyl-6-(trans-3,4-dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 104-105 C; 3,5-Dimethyl-6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 94-95 C;