NO841582L - Fremgangsmaate til fremstilling av benzofuranoner - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av benzofuranoner med den generelle formel hvori R^ betyr hydrogen eller en alifatisk rest, R2betyr en med en toverdig hydrokarbonrest disubstituert aminogruppe og den aromatiske ring A kan i tillegg være substituert, samt deres salter, tautomere og/eller isomere.

Tautomere av forbindelser med formel (I) er eksempelvis de til 2,3-dihydro-2-okso-benzo/b/furan-derivater med formel (I) i tautomer likevektbefinnende 2-hydroksy-benzo/b/furan-forbindelser med formel idet likevekten hovedsakelig stiger på siden av forbindelsene med formel (I).

En alifatisk rest R-^er spesielt mettet og usubstituert, og betyr i første rekke en lavere alkylrest.

Den aromatiske ring A kan i tillegg være substituert en eller flere ganger med en alifatisk rest som laverealkyl, hydroksylavere alkyl, halogen lavere alkyl, lavere alkenyl og eventuelt forgrenet, spesielt to naboplasserte C-atomer overbroende 3- eller 4-leddet alkylen med 3-8 C-atomer, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkansulfiny1, lavere alkansulfonyl, hydroksyhalogen, lavere alkanoyloksy, lavere alkanoyl og/eller nitro, eller unntatt F^, er substituert .

En med toverdig hydrokarbonrest disubstituert aminogruppe har som slike en toverdig alifatisk rest som også kan være avbrutt med aza, N-lavere alkylaza, oksa eller tia, som lavere alkylen, lavere alkenylen eller ved hver gang aza, N-lavere alkylaza, oksa eller tio avbrutt lavere alkylen, respektiv lavere alkenylen, idet lavere alkylen respektiv lavere alkenylen hver gang også kan være forgrenet. Videre kan slike cykliske aminer F^også ha en eller to orto-anilerte benzosystemer. F^ betyr fortrinnsvis respektiv 5-8 leddet lavere alkylen-, lavere alkenylen-, aza lavere alkylen-, N'-lavere alkylaza-lavere alkylen-, oksa-lavere alkylen-, tia-lavere alkylen-, aza-lavere alkenylen-, N'-lavere alkylaza-lavere alkenylen-, oksa- respektiv tia-lavere alkenylenamino, idet lavere alkenylen respektiv lavere alkenylen også kan være forgrenet og tilsvarende kan ha 4-14, fortrinnsvis 4-7 C-atomer.

Som eksempler for slike rester F^ skal nevnes: pyrrolidin-1-yl, 2- eller 3-pyrrolin-l-yl, pyrrol-l-yl, piperidin-1-yl, azeptin-l-yl, imidazolidin-l-y1, 2-, 3- eller 4-imi-dazolin-l-yl, oksazolidin-3-yl, 4-oksazolidin-3-yl, tiazoli-din-3-yl, 4-tiazolin-3-yl, piperazin-l-yl, morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, 3-metyl-imidazolidin-l-yl, 4-metyl-piperazin-l-yl.

Videre betyr F^lavere alkylen- respektiv lavere alkenylen-amino med en eller to orto-anilerte benzosystemer, som indol-l-yl, indolin-l-yl, isoindol-2-yl, isoindolin-2-yl, karbazol-9-1 eller B-karbolin-9-yl.

Ovenfor de følgende er det med "lavere" betegnet organiske rester eller forbindelser, fortrinnsvis å forstå slike som inneholder til og med 7, fremfor alt til og med 4 karbonatomer.

De innen rammen av foreliggende beskrivelse anvendte generelle definisjoner, har i første rekke følgende betydning: Lavere alkyl er f.eks. metyl, etyl n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl og omfatter videre tilsvarende pentyl-, helsyl eller heptylrester. Hydroksy lavere alkyl er f.eks. hydroksymetyl, 2-hydroksy-etyl eller 2- eller 3-hydroksypropyl. Halogen lavere alkyl er f.eks. klormetyl eller trifluormetyl.

Lavere alkenyl er f.eks. vinyl, 1- respektiv 2-propenyl, 1-, 2- eller 3-butenyl eller butadien-1,3-yl.

3- eller 4-leddet alkylen har spesielt 3-8 C-atomer og er rettlinjet, som tri- eller tetrametylen, eller forgrenet, sopm 2,4-butylen, 1,4- respektiv 2,4-pentylen, eller 2-metylen-1,3-propylen.

Lavere alkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy, sek.-butyloksy, tert.-butyloksy og omfatter videre tilsvarende pentyloksy, heksyloksy eller heptyloksy-rester.

Lavere alkyltio er f.eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek.-butyl- eller tert.-butyl-tio.

Lavere alkansulfinyl respektiv -sulfonyl er f.eks. metan-, etan-, n-propan- eller isopropan-sulfiny1 respektiv -sulfonyl.

Halogen er f.eks. halogen til og med atomnr. 35, som fluor, klor eller brom, og omfatter videre jod.

Lavere alkanoyloksy er f.eks. acetyloksy, propionyloksy, butyryloksy, isobutyryloksy, sek.- eller tert.-butyryloksy. Lavere alkanoyl er f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, iso-butyryl eller tert.-butyryl.

Lavere alkylen er f.eks. 4- til 7-leddet lavere alkylen

og har f.eks. 4- til 10, spesielt 4 til 6 C-atomer, som tetra-, penta- eller heksametylen, videre heptametylen.

Lavere alkenylen har en eller to dobbeltbindinger av f.eks. 4- til 7-leddet lavere alkenylen, f.eks. med 4-10,

spesielt 4-6 C-atomer, som but-2-en-l,4-ylen, buta-1,3-dien-1,4-ylen, pent-2-en-l,5-ylen, penta-1,3-dien-l,5-ylen, penta-1,4-dien-l,5-ylen, heks-3-en2,5-ylen eller heksa-2,4-dien-2,4-ylen.

Ved aza respektiv N-lavere alkylaza avbrutt lavere alkylen er f.eks. 4- til 7-leddet monoaza- respektiv N'-lavere alkylmonoaza-lavere alkylen, som 2-aza-tetrametylen, 3-aza-pentametylen eller 3-metylaza-penta-metylen.

Med oksa respektiv tia avbrutt lavere alkylen er f.eks. monooksa, respektiv monoita-lavere alkylen, som 3-oksa-respektiv 3-tia-pentametylen.

Med aza- respektiv N-lavere alkylaza avbrutt lavere alkenylen med en eller to dobbeltbindinger er f.eks. 2-aza-buten-l-ylen, 2-aza-buten-2-ylen, 2-aza-buten-3-ylen, 2-metylaza-buten-3-ylen eller 2-aza-butadien-l,3-ylen.

Salter av ifølge oppfinnelsen oppnåelige forbindelser med formel (I) er fortrinnsvis farmasøytisk anvendbare salter som farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter. Disse dannes eksempelvis med sterke uorganiske syrer som mineralsyre, f.eks. svovelsyre, fosforsyre, eller halogenhydrogen-syrer med sterke organiske karboksyIsyrer, som lavere alkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, som eventuelt umettede dikarboksyIsyrer, f.eks. oksal-, malon-, malein- eller fumarsyre, eller som hydroksykarboksylsyrer, f.eks. vinsyre eller sitronsyre, eller med sulfonsyrer, som lavere alkan-eller eventuelt substituerte benzensulfonsyrer, som f.eks. metan- eller p-toluensulfonsyrer. Har 1,2-fenylenresten pH som substituenter hydroksy, kan tilsvarende forbindelse danne salter med baser. Egnede salter med baser er eksempelvis tilsvarende alkalimetall- eller jordalkalimetall-salter, f.eks. natrium-, kalium- eller magnesiumsalter, farmasøytisk anvendbare overgangsmetallsalter, som sink-eller kobbersalter.

Isomere med formel (I) foreligger spesielt som stereoiso-mere. Har f.eks. forbindelser med formel (I) chirale C-atomer, kan de foreligge som diastereomere diastereomerblandinger, racemater eller i form av en ren enantiomer.

Forbindelsene med formel (I) har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt har en utpreget anti-inflammatorisk virkning som f.eks. lar seg påvise ved reduksjon av det ved karagenin frembragte poteødem ved rotte fra en dose på ca. 0,1 mg/kg p.o. analogt den av Pasquale et al., Ag. and Actions, 5, 256 (1975), omtalte metode samt i Adjuvans-Arthritis modellen på rotte fra en dose fra ca. 1,0 mg/kg p.o. analogt L. Riesterer et al., Pharamacology, 2, (1969). Dessuten hemmer forbindelser med formel (I) in vitro fra en konsentrasjon på ca. 10 |_i mol/l prostaglandinsyntesen av arachidonsyre analogt med den av H.L.White et al., Prosta-glandins, 7, 123 (1974) omtalte metode.

Videre har forbindelsene med formel (I) en tydelig anti-nociseptiv virkningskomponent som f.eks. lar seg avlede av den av L.C.Hendershot et al., J. Pharmacol. exp. Therap. 125, 237 (1959), omtalte reduksjon av ved fenyl-p-benzo-kinon-indusert Weithing-syndromer hos mus fra en dose på ca. 0,1 mg/kg p.o.

Videre viser forbindelsene med formel (I) den evne fra området av UV-spektrum å absorbere den på epidermis eryth- stoffene er gjennomtrengelige for de brunende virkende stråler fra ca. 320 til ca. 400 nm.

Følgelig lar disse forbindelser seg anvende som antiin-flammatorika (perifere) analgetika og/eller lysbeskyttelses-midler f.eks. for kosmetiske formål.

Oppfinnelsen vedrører eksempelvis fremgangsmåter til fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori R, betyr hydrogen eller en mettet og usubstituert alifatisk rest R>betyr en ved en toverdig alifatisk rest, som også kan være avbrutt ved aza, N-laverealkylaza, oksa eller tia, disubstituert aminogruppe, og den aromatiske ring A er i tillegg en eller flere ganger substituert med en alifatisk rest, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkansulfinyl, lavere alkansulfonyl, hydroksy, halogen, lavere alkanoyloksy, laverealkanoyl og/eller nitro, eller bortsett fra R2 er usubstituert, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter og isomere.

Oppfinnelsen vedrører eksempelvis fremgangsmåter til frem-tilling av forbindelser med formel (I), hvori R^betyr hydrogen eller lavere alkyl, R2betyr hydrogen med lavere alkylen, lavere alkenylen, aza lavere alkylen, N'-lavere alkylaza laverealkylen, aza-lavere alkenylen, N'-lavere alkylaza-lavere alkenylen eller oksa- respektiv tia-laverealkenylen disubstituerte aminogruppe, idet lavere alkenylen respektiv lavere alkenylen har hver gang 4-10 C-atomer, og også kan være forgrenet, samt kan være ortoanilert med en eller to benzosystemer, og den aromatiske ring A er i tillegg en eller flere ganger substituert med lavere alkyl, hydroksy lavere alkyl, halogen lavere alkyl, lavere alkenyl eventuelt forgrenet 3- eller 4-leddet alkylen lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkansulfinyl, lavere alkansulfonyl, hydroksy, halogen, lavere alkanoyloksy, lavere alkanoyl og/eller nitro, eller er usubstituert unntatt R2samt deres salter, spesielt farmasøytisk anvend bare salter og tautomere samt isomere.

Oppfinnelsen vedrører spesielt fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel hvori betyr hydrogen eller lavere alkyl, som metyl, R2betyr hver gang 5-8-leddet lavere alkylenamino som pyrro-ligin-l-yl, lavere alkenylenamino, som pyrrol-l-yl eller 3-pyrrolin-l-yl, aza-lavere alkylenamino som piperazin-1- yl, N<1->lavere alkylaza- lavere alkylen-amino, som 4-metyl-piperazin-l-yl, aza-lavere alkenylenamino, som imida-zol-l-yl, N'-lavere alkylaza-lavere alkenylen-amino, som 3-metylimidazol-l-yl, oksa- respektiv tia-lavere alkylen-amino, som morfolino-4-y1 eller tiomorfolin-4-y1, isoindol-2- yl, isoindolin-2-yl, indolin-l-yl eller indol-l-yl, og Ra,Rksamt Rcbetyr uavhengig av hvernadre hydrogen, lavere alkyl, som metyl, hydroksy-lavere alkyl som hydroksymetyl, halogen lavere alkyl, som trifluormetyl, lavere alkenyl, som 2-propenyl, lavere alkoksy, som metoksy, lavere alkyltio, som metyltio, lavere alkansulfinyl, som metansulfenyl, lavere alkansulfonyl, som metansulfonyl, hydroksy, halogen, som brom eller klor, lavere alkanoyloksy, som acetyloksy, lavere alkanoyl, som acetyl, eller nitro, og R eisammen med Rtø betyr 3- eller 4-leddet alkylen som tetrametylen og Rchar den ovenfor for Rcangitte betydning, samt deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter samt tautomere .

Oppfinnelsen vedrører fremfor alt fremgangsmåter til fremstilling av forbindelser med formel (Ia) hvori R^betyr hydrogen eller lavere alkyl med til og med 4 C-atomer som metyl, R 2 betyr 5- til 8-leddet lavere alkylenamino med 4-10 C-atomer, som pyrrolidin-l-y1 eller 3,4-dimetyl-pyrrolidin-l-yl, 5- til 8-leddet lavere alkenylenamino med en eller to dobbeltbindinger, og med 4-10 C-atomer, som 4-pyrrolin-l-yl eller pyrrol-l-yl, monooksa-lavere alkylen-amino med 4-7 C-atomer, som morfolin-4-yl, indolin-l-yl eller indol-l-yl, og RQog R, betyr uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl, spesielt med til og med 4 C-atomer, som metyl eller halogen, spesielt til og med atom nr. 35 som klor eller brom, eller Ra og R^betyr sammen 3- til 4-leddet alkylen som tetrametylen, og Rcbetyr hydrogen, samt deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter som tautomere.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke fremgangsmåter til fremstilling av forbindelser med formel (Ia) hvori R-^betyr hydrogen eller lavere alkyl med.til og med 4 C-atomer, spesielt metyl, R2beteyr 1-pyrrolyl, 3-pyrrolin-l-yl, pyrrolidin-l-y1 eller piperidin-l-yl, R og R til hver a c gang hydrogen og R^betyr lavere alkyl med til og med 4 C-atomer, spesielt metyl, eller halogen til og med atom nr. 35, spesielt klor eller brom, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter, samt tautomere.

Oppfinnelsen vedrører fremfor alt fremgangsmåter til fremstilling av forbindelser med formel (Ia), hvori R^betyr hydrogen eller lavere alkyl, med til og med 4 C-atomer, spesielt metyl, R2betyr 1-pyrrolyl, 4-morfolinoy1, 3-pyrrolin-l-yl eller uforgrenet 4- til 6-leddet alkylen-amino, som piperidin-l-yl, Ra og R beteyr hver hydrogen og Rtø betyr hydrogen, lavere alkyl med til og med 4 C-atomer, spesielt metyl eller halogen, til og med atom nr. 35, spesielt klor eller brom, eller Rcbetyr hydrogen og Rfl og R^betyr sammen 3- til 4-leddet alkylen, spesielt tetrametylen, eller en av restene Ra og R^betyr halogen, til og med atom nr. 35, spesielt brom, og den andre betyr- lavere alkyl med til og med 4 C-atomer, spesielt metyl, samt deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter samt tautomere.

Oppfinnelsen vedrører i aller første rekke fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel (Ia) hvori R-L betyr lavere alkyl med til og med 4 C-atomer, spesielt metyl, R2betyr 5- til 8-leddet lavere alkenylenamino, spesielt pyrrol-l-yl, Ra og Rcbetyr hydrogen, og R^betyr lavere alkyl med til og med 4 C-atomer, spesielt metyl, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter samt deres tautomere og isomere.

Oppfinnelsen vedrører likeledes de i eksemplene nevnte nye forbindelser, deres salter, fremfor alt farmasøytisk anvendbare salter, samt tautomere, spesielt de i eksemplene omtalte fremgangsmåter til deres fremstilling.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles på i og for seg kjent måte, eksempelvis idet i en forbindelse med formel hvori X beteyr en til hydroksy overførbar rest eller i et salt derav overføres X til hydroksy, og hvis ønsket, overføres et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt til den frie forbindelse eller til et annet salt, og/eller hvis ønsket, overføre en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse til en annen fri forbindelse eller til et salt, og/eller hvis ønsket, oppdeles en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i dens komponenter.

Til hydroksy overførbare grupper er eksempelvis forestrede hydroksygrupper, foreterede hydroksy- eller merkaptogrupper og eventuelt substituerte aminogrupper. Forestret hydroksy er eksempelvis hydroksy forestret med en mineralsyre, sulfonsyre eller organisk karboksylsyre, som halogen, f.eks. klor, brom eller jod, sulfonyloksy som hydroksysulfony1-oksy, halogen-, f.eks. fluorsulfonyloksy, eventuelt f.eks. med halogen substituert lavere alkansulfonyloksy, f.eks. metan- eller trifluormetan sulfonyloksy, cykloalkan-, f.eks. cykloheksansulfonyloksy eller eventuelt f.eks. med lavere alkyl eller halogen substituert benzensulfonyloksy, f.eks. p-bromfenyl- eller p-toluensulfonyloksy, eller acyloksy, som eventuelt , f.eks. med halogen, substituert lavere alkanoyloksy, respektiv benzoyloksy, f.eks. acetyloksy. Foretret hydroksy er eksempelvis eventuelt u-hydroksylert lavere alkoksy, som metoksy, etoksy, 2-hydroksyetoksy eller 3-hydroksypropyloksy, eventuelt substituert fenoksy eller silyloksy, som eventuelt f.eks. med fenyl, substituert tri lavere alkylsilyloksy, f.eks. trimetyl-, triisopropyl-, tri-tert.-butyl-, isopropyldimetyl-, tert.-butyldimety1-, trifenylmetyl-dimetyl- eller tribenzyl-siloksy, fenyl lavere alky1-silyloksy, f.eks. tert.-butyldifenylsilyloksy, lavere alkylen lavere alkylsilyloksy, f.eks. tetrametylenisopro-pylsilyloksy, eller eventuelt f.eks. med lavere alkyl substituert trifenylsilyloksy. Med foretret merkapto er det eksempelvis å forstå eventuelt u-merkapto-holdig lavere alkyltio, f.eks. metyltio, etyltio, 2-merkaptoetyltio eller 3-merkaptopropyltio, likeledes eventuelt substituert fenyl-tio. Som eventuelt substituert amino, er det eksempelvis nå nevne alifatisk disubstituert amino, som dilaverealkyl-eller alkylen-, respektiv aza-, oksa- eller tioalkylenamino, f.eks. dimetylamino, dietylamino, piperidino, pyrrolidino, morfolino eller tiomorfolino, eller lavere alkoksykarbony1-amino, som etoksykarbonylamino.

Gjennomføring av reaksjonen ifølge fremgangsmåten samt fremstilling av nye utgangsstoffer respektiv mellomprodukter, foregår analogt til reaksjons- og dannelsesmåte av kjente utgangsstoffer, respektiv mellomprodukter. Derved anvendes, også når det ikke nedenfor uttrykkelig nevnes, de respektive vanlige hjelpemidler,som katalysatorer, kondensasjons-samt solvolysemidler og/eller oppløsning-, respektiv for-tynningsmidler, og reaksjons-, som temperatur- og trykk-betingelser samt eventuelt beskyttelsesgasser.

Overføringen av X til hydroksygruppen foregår eksempelvis ved hjelp av hydrolyse eller syrebehandling. Hydrolysen foregår fortrinnsvis under nøytrale eller (milde)-syrebetingelser, f.eks. i nærvær av et egnet surt middel, som den ekvimolare mengde av en mineralsyre, f.eks. av klor- eller bromhydrogensyre eller en organisk sulfon-

eller karboksylsyre, som en alkan- eller eventuelt substituert benzensulfonsyre eller en lavere alkansyre, f.eks.

av p-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre eller eddiksyre, eller idet man anvender mellomprodukt II som salt, f.eks. som hydroklorid eller hydrobromid. Hvis nødvendig, arbeider man i nærvær av ytterligere hjelpemidler, f.eks. av puffer-systemer, idet det gåes ut fra tioetere II videre av tungmetallsalter eller oksyderende midler, respektiv idet det gåes ut fra N-usubstituerte enaminer II, videre av salpeter-syre. Egnede tungmetallsalter er derved eksempelvis sølv-, kvikksølv- eller kobbersalter, egnede oksydasjonsmidler er eksempelvis oksyderende tungmetallforbindelser, som kobber II, jern III-, krom VI-, mangan IV- og mangan VII-forbindelser, spesielt oksyder eller klorider, halogener,

som klor eller jod, eller acetater, respektivt halogenoksy-gensyrer eller deres salter. Syrebehandlingen foregår eksempelvis ved behandling med en mineralsyre som en halo-genhydrogen, f.eks. av klor- eller bromhydrogen, eller en Lewisssyre, eom en koordinativt umettet sink-, bor-, aluminium- eller antimonforbindelse, fortrinnsvis av et tilsvarende halogenid, f.eks. av bortribromid, fordelaktig i et inert organisk oppløsningsmiddel, som et halogenhydro-karbon, f.eks. i diklormetan, eller et eteraktig oppløsnings-middel som dioksan eller tetrahydrofuran. Derved danner det seg sannsynligvis ustabile komplekser eller addisjons- forbindelser som fuktighetstilgang, respektive opparbeidelse, hydrolytisk frigjør sluttproduktet med formel I. Silyloksy-resten X kan dessuten overføres til hydroksy i nærvær av eventuelt komplekse fluorider som ammoniumfluorider, spesielt tetra-n-buty1-ammoniumfluorid, videre alkalimetall-fluorider, f.eks. kaliumfluorid, fluoridhydrogensyre eller tetrafluoroborater, f.eks. litium- eller trifenylmetyl-tetrafluoroborat.

Ved disse omsetninger, arbeides vanligvis under avkjøling ved værelsestemperatur eller under oppvarming, fortrinnsvis mellom ca. 0° og ca. 150°C, respektiv ved anvendelse av Lewissyrer mellom ca. -40° til ca. +25°C.

Foretrukkede silyloksyrester X er eksempelvis triisopropy1-, tri-tert.-buty1- eller trifenyl-silyloksyrester, videre tert.-butyldimetylsilyloksy.

Mellomproduktene II fremstilles eksempelvis idet en forbindelse med formel

omsettes i nærvær av en base med en forbindelse med formel Y^-A^-Y2, hvori Y og Y2uavhengig av hverandre betyr eventuelt forestret hydroksy og A-^betyr en 2-verdig hydrokarbonrest med et 2,5-di-laverealkoksytetrahydrofuran eller med 1,4-dioksobutan. Utgangsmaterialet V er eksempelvis oppnåelig, idet i en forbindelse med formel hvori R betyr en aminobeskyttelsesgruppe f.eks. benzyl eller metoksybenzyl, og X' betyr okso, tiokso eller imino, overføres X' til X, eksempelvis okso ved hjelp av et dilav-ere alkylsulfat til lavere alkoksy eller ved hjelp av et silyleringsmiddel til silyloksy, og beskyttelsesgruppen R avspaltes, benzyl f.eks. ved hjelp av katalytisk hydrogenering og p-metoksybenzy1 f.eks. ved hjelp av trifluoreddiksyre. Under omfanget av formel VI fallende forbindelser med formel hvori R-^ betyr metyl og Ra, R^og Rchver betyr hydrogen eller lavere alkyl, eller R og R^sammen betyr 3- respektiv 4-leddet alkylen, og Rg har den ovennevnte betydning, og X' betyr okso, kan eksempelvis fremstilles, idet forbindelser med formel

som er kjent eller er fremstillbar som nedenfor omtalt, omsettes med aminer med formel (R^NH (VIc) eller deres syreaddisj onssalter.

Omsetningen foregår eksempelvis ved forhøyet temperatur, f.eks. i smelte eller ved oppløsningsmidlets tilbakeløps-temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 80 til ca. 200°C. Egnede inerte oppløsningsmidler er eksempelvis høyere kokende hydrokarboner, som aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen eller xylener. Aminer med formel (VIc) anvendes spesielt som syreaddisjonssalter, f.eks. fortrinnsvis som benzoater.

Fremstilling av forbindelser med formel (VIb) hvori Rcl betyr hydrogen, går man ut fra forbindelser med formel som eventuelt er substituert i den aromatiske del, hvori A betyr anionene av en uorganisk eller organisk syre, og omsetter denne med fumarsyre, maleinsyre eller maleinsyreanhydrid i nærvær av en base, idet det som baser kommer på tale uorganiske eller organiske baser. Uorganiske baser er eksempelvis alkalimetallhydroksyder eller -hydri-der, som natrium- eller kaliumhydroksyd, eller natrium-eller kaliumhydrid. Som organiske aminer, anvendes eksempelvis tertiære aminer, som trialkylaminer, f.eks. trietylamin eller tri-n-butylamin, eller cykliske aminer, som pyridin, pikolin, kinolin eller lutidin.

De på denne måte i første rekke oppnådde frie forbindelser overføres ved behandling med organiske eller uorganiske eller uorganiske syrer til forbindelser med formel

Disse omsettes i det videre reaksjonsforløp, eventuelt i nærvær av en av de ovennevnte baser med forbindelser med formel til forbindelser med formel som i neste reaksjonstrinn ved oppvarming f.eks. ved temperaturer mellom 80 og 160°C under dekarboksylering over-føres til forbindelser med formel

Den termiske overføring av forbindelser med formel (Vig) til forbindelser med formel (Vlh) gjennomføres eksempelvis i et eventuelt halogenert, aromatisk oppløsningsmiddel som benzen, toluen, en xylen eller klorbenzen, eller i en lavere alkankarboksylsyre som iseddik. Deretter hydro-lyseres forbindelsene med formel (Vlh) til forbindelser med formel (VIb). Hydrolysen foretas eksempelvis i vandig eller vandig organisk medium. Som organisk oppløsningsmidler egner det seg fremfor alt høytkokende polare oppløsnings-midler som etere, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, N,N-dialkylamider, f.eks. N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid, eller cykliske amider, som N-metylpyrroli-don. Hydrolysen foregår eksempelvis ved hjelp av en uorganisk eller organisk syre, idet det som uorganiske syrer kommer i betraktning mineralsyrer som halogenhydrogensyre eller svovelsyre, og som organiske syrer sulfonsyrer, som lavere alkan- eller eventuelt substituert benzensulfonsyre, som metan- eller p-toluen sulfonsyre, eller eventuelt substituerte alkankarboksylsyrer som iseddik.

Til fremstilling av forbindelsene med formel (VIb), hvori R aer forskjellig fra hydrogen, går man ut fra forbindelser med formel (VIb), og omsetter disse i første rekke med forbindelser med formel (IVf), og deretter med fumarsyre og maleinsyre, eller spesielt med maleinsyreanhydrid, til forbindelser med formel (Vig) som igjen videre reagerer som omtant ovenfor til de tilsvarende forbindelser med formel (VIb).

Man kan imidlertid også fremstille en forbindelse med formel II, idet en forbindelse med formel hvori Y betyr reaksjonsdyktig foresteret hydroksy, forete-ret hydroksy eller merkapto eller eventuelt substituert amino, idet disse grupper eksempelvis har den for X angitte betydninger, ringsluttes under cykliserende betingelser og avspaltning av en ekvivalent H-Y eksempelvis under opp-varmingen i nærvær av en base og eventuelt ved tilsetning av tungmetall- som kobber- eller nikkelsalter. Tilsvarende vil Y være en lettere avspaltbar rest enn X. Forbindelsene VII fremstilles fortrinnsvis in situ, idet fra en tilsvarende forbindelse med formel hvori R betyr en hydroksybeskyttelsesgruppe f.eks. benzyl, avspaltes R på vanlig måte, benzyl f.eks. ved behandling med hydrogen i nærvær av palladium eller Raney-nikkel. Utgangsstoffer VIII kan eksempelvis fremstilles idet en forbindelse med formel

i første rekke ved behandling med magnesium overføres i halogenmagnesiumderivatet, og dette omsettes med svovel-karbon og deretter med to ekvivalenter metyljoddi eller en forbindelse med formel (IX) bringes til reaksjon med en forbindelse med formel Li-C(X)(X)-Y (X) og deretter elimineres en ekvivalent H-X.

En forbindelse med formel VIII kan likeledes fremstilles idet en forbindelse med formel

omsettes på vanlig måte med en forbindelse med formel Z1-CH(X)-Y (Xlla) respektiv Z2=C(X)-Y (Xllb) hvori Z^betyr litium eller en dialkoksy- eller difenoksy-fosfonogruppe, f.eks. (CgH^O)^(=0)-, og betyr en fos-forylidgruppe, f.eks. (CgH^)^P=, eventuelt i nærvær av en base, og hvis Z^i formel Xlla betyr litium, avspaltes fra den tilsvarende intermediært dannede mellomforbindelse en ekvivalent vann.

Til forbindelser med formel II, hvori X betyr halogen, kan man eksepelvis komme, idet man omsetter en fenol med formel

under alkylene betingelser med en forbindelse med formel Hal-CH2-C0-R1 (XHIb) i den således dannede forbindelse med rormel

overfører nitrogruppen eksempelvis ved katalytisk hydrogenering til aminogrupper og deretter f.eks. i nærvær av en sterk syre, f.eks. konsentrert saltsyre, gjennomføre en cyklisering til det tilsvarende 6-amino-benzofuran. I neste reaksjonstrinn foregår overføringen av aminogruppen til R2. Således dannes eksempelvis pyrrolringen R~ved omsetning med 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran inærvær av en syre. De således oppnådde forbindelser med formel

kan deretter overføres ved halogenering f.kes. med N-bromsuccinimid til de tilsvarende forbindelser med formel II.

Mellomprodukter II hvori X betyr lavere alkoksykarbonyl-amino, får man eksempelvis idet man overfører en tilsvarende benzofuran-2-karboksylsyre med tionylklorid til syrekloridet, omsetter dette med natriumazid til syreazid, og oppvarmer dette i en lavere alkanol.

I en ifølge oppfinnelsen eller på annen måte oppnådd forbindelse med formel (I) kan på i og for seg kjent måte omdannes til en annen forbindelse med formel (I).

Har en aromatisk ring som substituenter et hydrogenatom,

så kan dette ved hjelp av et halogeneringsmiddel på vanlig måte erstattes med et halogenatom, f.eks. ved hjelp av hypobromsyre, arylhypobromitter eller andre organiske brom-forbindelser, f.eks. N-bromsuccinimid, N-bromacetamid, N-bromftalimid, pyridiumperbromid, dioksandibromid, 1,3-dibrom-5,5-dimetylhydantoin, 2,4,4,6-tetrabrom-2,5-cyklo-heksadien-l-on eller klorering f.eks. med N-klorsuccinimid eller fremfor alt med elementært klor.

Videre kan benzodelen av ringsystemer eksempelvis alkyleres med en lavere alkanol,f.eks. en lavere alkylhalogenid eller en fosforsyre lavere alkylester i nærvær av Lewis syrer (Friedel-Crafts-alkylering). I en forbindelse med formel (I) hvori den aromatiske ring A inneholder brom, kan eksempelvis brom ved omsetning med en lavere alkylbromid i nærvær av et alkalimetall erstattes med lavere alkyl.

Inneholder den aromatiske ring A som substituent et hydrogenatom, kan dette på i og for seg kjent måte utveksles med en acylgruppe, f.eks. ved hjelp av Friedel-Crafts-asy-lering ved omsetning av et reaksjonsdyktig, funksjonelt acylderivat som et halogenid eller anhydrid av en organisk karboksylsyre i nærvær av en Lewis-syre som aluminium-, antimon (III)- eller (V)-, jern (III)-, sink (Il)-klorid eller bortrifluorid.

Inneholder den aromatiske ring A som substituent hydroksy,

så lar dette seg foretere på i og for seg kjent måte. Omsetningen med en alkoholkomponent, f.eks. en lavere alkanol som etanol i nærvær av syrer, f.eks. mineralsyre, som svovelsyre eller av dehydratiseringsmidler som dicykloheksy1-karbodiimid fører til lavere alkoksy. Omvendt kan man spalte etere til fenoler, idet man gjennomfører eterspaltningen ved hjelp av syrer som mineralsyre, f.eks. halogenhydrogensyre, som bromhydrogensyre eller som Lewis-syre, f.eks. halogenider av elementene fra den 3. hoved-gruppe, som bortribromid eller ved hjelp av pyridinhydro-klorid eller tiofenol.

Videre lar hydroksy seg omdanne til lavere alkanoyloksy, eksempelvis ved omsetning med en ønsket lavere alkankarboksylsyre, som eddiksyre eller et reaksjonsdyktig derivat herav, eksempelvis i nærvær av en syre som en protonsyre, f.eks. klor-, bromhydrogen-, svovel-, fosfor- eller en benzensulfonsyre i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. av bor-trif luorideterat , eller i nærvær av vannbindende middel som dicykloheksylkarbodiimid. Omvendt kan foresteret hydroksy, f.eks. ved hjelp av basekatalyse, solvolyseres til hydroksy.

Hvis ringen A er substituert ved lavere alkyltio, kan man oksydere dette på vanlig måte til tilsvarende lavere alkan-sulf inyl respektiv -sulfonyl. Som egnet oksydasjonsmiddel for oksydasjon til sulfoksydtrinnet, kommer det eksempelvis i betraktning organiske persyrer som persyre av mineralsyrer, f.eks. perjodsyre eller persvovelsyre, organiske persyrer som tilsvarende perkarboksy1- eller persulfonsyrer, f.eks. permaur-, pereddik-, trifluorpereddik, respektiv perbenzosyre eller p-toluenpersulfonsyre, eller blandinger av hydrogenperoksydosyrer, f.eks. blandinger av hydrogen-peroksyd med eddiksyre.

Ofte gjennomfører man oksydasjonen i nærvær av egnede katalysatorer, idet det som katalysatorer kan nevnes egnede syrer, som eventuelt substituerte karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre eller trifluoreddiksyre, eller overgangsmetall-oksyder, som oksyder av elementer fra bigruppene, f.eks. vanadium-, molybden- eller wolframoksyd. Oksydasjonen gjennomføres under milde betingelser, f.eks. ved temperaturer fra ca. -50° til ca. +100°C. Oksydasjonen av sulfontrinnet kan man også gjennomføre med dinitrogentetraoksyd som kata-lysator i nærvær av oksygen, ved lave temperaturer, likeledes som en direkte oksydasjon av lavere alkyltio i lavere alkansulfonyl. Imidlertid anvender man herved vanligvis oksydasjonsmiddel i overskudd.

Hydrogen kan eksempelvis ved alkylering overføres til alkyl R^, f.eks. med en reaksjonsdyktig foresteret alkohol med formel R^-OH, f.eks. et tilsvarende halogenid eller et sulfonyloksyderivat, spesielt i nærvær av sterke baser. Alkyleringen kan også f.eks. foregå ved hjelp av en foran lagret substitusjon av hydrogen R^med halogen og etter-følgende omsetning med metallforbindelser med formel R^-Me, idet Me f.eks. betyr et alkalimetall, jordalkalimetall-halogenid eller Li-Cu.

Inneholder forbindelsene med formel (I) umettede rester som lavere alkenyl eller lavere alkenylengrupperinger, kan disse på i og for seg kjent måte overføres i mettede rester. Således foregår eksempelvis hydrogeneringen av flere ganger binder med katalytisk hydrogenering i nærvær av hydrogeneringskatalysatorer, idet hertil er egnet f.eks. edelmetaller, respektivt deres derivater, f.eks. oksyder, som nikkel, Raney-nikkel, palladium, platinoksyd, som eventuelt er trukket opp på bærermaterialet, f.eks. på kull eller kalsiumkarbonat. Hydrogeneringen kan fortrinnsvis gjennomføres ved trykk mellom 1 og ca. 100 atamosfærer og ved temperature mellom ca. -80° til ca. 200°C, fremfor alt mellom værelsestemperatur og ca. 100°C. Reaksjonen foregår hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel som vann, en lavere alkanol, f.eks. etanol, isopropanol eller n-buta-nol, en eter, f.eks. dioksan eller en lavere alkankarboksy1-syre, f.eks. eddiksyre.

Omvendt kan i cykliske systemer R^innføres en eller flere fleregangers bindinger. Hertil anvender man egnede dehydrogeneringsmidler, eksempelvis bigruppeelementene, fortrinnsvis slike fra det periodiske systems VIII bigruppe, f.eks. palladium eller platina, eller tilsvarende edelmetall-idetderivater, f.eks. retenium, trifenylfosfisklorid, idet midlene kan være opptrukket på egnede bærermaterialer. Ytterligere foretrukkede dehydrogeneringsmidler er eksempelvis kinoner som p-benzokinoner, f.eks. tetraklor-p-benzo-kinon eller 2,3-diklor-5,6-dicyano-p-benzokinon, eller som antrakinoner, fenantren-9,10-kinon. Videre kan det anvendes n-halogensuccinimider som N-klorsuccinimid, mangan-forbindelser, som bariummanganat eller mangandioksyd, og selekderivater, som selendioksyd eller difenylselenium-bis-trifluoracetat.

Salter av forbindelser med formel (I) kan fremstilles på

i og for seg kjent måte. Således får man eksempelvis syre-addis jonssalter av forbindelser med formel (I) ved behand ling med en syre eller et egnet ioneutvekslerreagens. Salt kan på vanlig måte overføres til de frie forbindelser, syreadisjonssalter, f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.

På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form, i form av deres salter er i det foregående og følgende med frie forbindelser og deres salter, og også eventuelt å forstå de tilsvarende salter, respektive frie forbindelser.

De nye forbindelser innbefattende deres salter kan også fåes i form av deres hydrater eller inneslutte andre til krystallisasjon anvendte oppløsningsmidler.

De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåter foreligge i form av en av de mulige isomerer eller som blandinger av disse, f.eks. alt etter antall asymmetriske karbonatomer, som rene optiske isomerer som antipoder eller som isomerblandinger som racemater diastereo-isomerblandinger eller racematblandinger.

Dannede diastereomerblandinger og racematblandinger kan oppdeles på grunn av de fysikalsk-kjemiske forskjeller av bestanddelene på kjent måte i de rene isomerer diastereomere eller racemater, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering. Dannede racemater lar seg videre etter kjente metoder spalte i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved overføring i diasteromere salter eller estere, f.eks. ved omsetning av et surt sluttstoff med en med den racemiske syre, saltdannende optisk aktiv base, eller en optisk aktiv karboksylsyre eller et reaktivt derivat herav, og adskillelse av den på denne måte dannede diastereomerblanding, f.eks. på grunn av deres forskjellige oppløseligheter i de diasteromere, hvorav den ønskede endantiomere kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme enantiomere.

Oppfinelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt oppnådd forbindelse, og gjennomfører de manglende trinn, eller danner et utgangsstoff i form av et salt, respektivt derivat eller spesielt danner det under reaksjonsbetingelsene.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de innledningsvis som spesielt verdifulle omtalte forbindelser. Nye utgangsstoffer som spesielt er utviklet for fremstilling av forbindelsene med formel (I), deres anvendelse og fremgangsmåte til deres fremstilling, omfattes også av oppfinnelsen idet Rl'R2°^A ^ar ^e ^or ^e resPe^tive foretrukkede forbindel-sesgrupper med formel I angitte betydninger.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler, hvor temperaturene er angitt i °C.

Eksempel 1.

En oppløsning av 2,41 g (10,0 mmol) 3,5-dimetyl-2-metoksy-6-(pyrrol-1-1)-benzofuran i 5 ml absolutt dioksan blandes med 20 ml av en ca. 0,75 molar bromhydrogenoppløsning i absolutt dioksan, og omrøres 24 timer ved værelsestemperatur. Deretter inndampes på vakuum rotasjonsfordamper. Residuet fordeles mellom vann og metylenklorid. De organiske faser vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuum rotasjonsfordamper. Residuet kromatograferes på kieselgel med metylenklorid som elueringsmiddel. Omkrystallisering fra dibutyleter gir 3,5-dimetyl-6-(pyrrol-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on med smp. 61-63°C:

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte: 59 g 4-metyl-3-(2-mety1-3-okso-buty1)-maleinsyreanhydrid og 240 g dibenzylammoniumbenzoat, oppvarmes i 1000 ml benzen og vannutskiller i 48 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes til tørrhet i vakuum, og residuet kromatograferes over kieselgel. Den dannede olje krystalliserer fra iso-propyleter. Man får således 2-(4-dibenzylamino-2-hydroksy-5-metyl-fenyl)-propionsyre-dibenzylamid med smp. 140-141°C. 20 g 2-(4-dibenzylamino-2-hydroksy-5-metyl-fenyl)-propion-syre-dibenzylamid oppvarmes i 40 ml 2n saltsyre og 40 ml iseddik i 3 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes til tørrhet i vakuum og residuet fordeles mellom eter og ln natronlut. Surgjøring til pH 1 med saltsyre og ekstraher-ing med eter, får man 2-(4-dibenzylamino-2-hydroksy-5-metyl-fenyl)-propionsyre, for rensing oppløses i metylenklorid og kromatograferes på kieselgel. De fargeløse krystaller smelter ved 174-175°C. 5 g herav oppløses i 50 ml eter og blandes med 6 g dicykloheksylkarbodiimid. Etter 5 timer frafilteres dannet urinstoff og filtratet inndampes til tørrhet. Man får således 6-dibenzylamino-3,5-dimetyl-benzofuran-2(3H)-on med smp. 122-123°C.

Til en oppløsning av 3,57 g (10,0 mmol) 6-dibenzylamino-3,5-dimetylbenzofuran-2(3H)-on i 45 ml absolutt aceton, settes 1,53 g (12,0 mmol) dimetylsulfat og 1,65 g (12,0 mmol) kaliumkarbonat og oppvarmes 8 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen helles deretter på is, og ekstraheres flere ganger med metylenklorid. De organiske faser vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuum rotasjonsfordamper. Residuet kromatograferes på kieselgel med ln heksan/metylenklorid (2:1) som elueringsmiddel. Omkrystallisering fra ln heksan gir 6-dibenzylamino-3,5-dimetyl-2-metoksy-benzofuran med smp. 130-132°C.

3,71 g (10,0 mmol) 6-dibenzylamino-3,5-dimetyl-2-metoksy-benzofuran opplses i 40 ml dioksan og reduseres med 370 mg palladium på kull (5%) ved værelsestemperatur under normal trykk med hydrogen. Deretter filteres, filtratet inndampes til tørrhet og omkrystalliseres fra metanol. Man får således 6-amino-3,5-dimetyl-2-metoksy-benzofuran med smp. 132-134°C:

1,91 g (10,0 mmol) 6-amino-3,5-dimetyl-2-metoksy-benzofuran oppløses i 20 ml dioksan og blandes under omrøring ved værelsestemperatur med 2,6 g (20,0 mmol) 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran med 1,4 ml 37%-ig saltsyre. Etter 30 minutter fortynnes med metylenklorid og den vandige fase adskilles. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuum rotasjonsfordamper. Residuet kromatograferes på kieselgel med ln heksan/metylenklorid (2:1) som elueringsmiddel. Omkrystallisering fra ln heksan gir 3,5-dimety1-2-metoksy-6-(pyrrol-l-y1)benzofuran med smp. 72-74°C.

Eksempel 2.

En oppløsning av 2,41 g (10,0 mmol) 3,5-dimetyl-2-metoksy-6-(pyrrol-l-y1)-benzofuran i 25 ml absolutt metylenklorid, avkjøles med aceton/tørris til -70°C og blandes i løpet av 5 minutter dråpevis med 5 ml av en 2,0 molar bromtri-bromid-oppløsning i absolutt metylenklorid. Deretter videre omrøres ennu 15 minutter under avkjøling, deretter blandes med vann og den organiske fase adskilles. Metylenklorid-fasen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Residuet kromatograferes på kieselgel med metylenklorid som elueringsmiddel. Omkrystallisering fra dibutyleter gir 3,5-dimetyl-6-(pyrrol-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on med smp. 61-63°C.

Eksempel 3.

En blanding av 1,9 g (5,9 mmol) kvikksølv(II)-acetat og 30 ml trifluoreddiksyre blandes med 1,3 g (4,2 mmol) 2- brom-3,5-dimety1-6-morfolino-benzofuran. Reaksj onsbland-ingen omrøres 1 time ved værelsestemperatur og holdes deretter 14 timer ved 5°C. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, residuet blandes først med mettet natriumbikarbonat oppløs-ning og deretter med 6n saltsyre og ekstraheres med dietyleter. Etter tørkning og inndampning av den organiske fase dannede residu, kromatograferes med petroleter/eter på kieselgel. Det fremkommer 3,5-dimetyl-6-morfolino-2(3H)-benzofuranon med smp. 103-104°C.

Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles som følger:

Til en suspensjon av 61,25 g (0,4 mol) 4-metyl-3-nitrofenol, 60,8 g (0,44 mol) malt kaliumkarbonat, 39,9 g (0,267 mol) natriumjodid og 900 ml dimetylformamid dryppes ved værelsestemperatur under omrøring i løpet av 30 minutter 40,7 g (0,44 mol) kloraceton. Etter ytterligere 3 timer ved værelsestemperatur frasuges og residuet ettervaskes med dimetylformamid. Den organiske oppløsnings inndampes til vakuum, og det dannede råprodukt fordeles mellom metylenklorid og vann. Det etter tørking og fjerning av metylenklorid igjenblivende residu kromatograferes med petroleter/metylenklorid på kieselgel. ■ Etterfølgende omkrystallisering fra metylenklorid/petroleter gir 1-(4-metyl-3-nitrofenoksy)-2-propanon med smp. 84-86°C.

En blanding av 96,2 g (0,46 mol) 1-(4-metyl-3-nitrofenoksy)-2-propanon, 10 g 5% Pd/C og 960 ml dioksan hydrogeneres i 6 timer ved værelsestemperatur. Deretter frafilteres fra katalysatoren og inndampes i vakuum. Det dannede redisu opptas i 2,5 liter etanol, blandes med 400 ml konsentrert saltsyre og kokes 30 timer under tilbakeløp. Etanol fjernes i vakuum, residuet fortynnes med isvann, gjøres alkalisk med 6n natronlut og uttrekkes med eter. Det etter tørking og inndampning av den organiske fase dannede råprodukt kromatograferes med metylenklorid/aceton på kieselgel. Omkrystallisering av de rene fraksjoner fra petroleter gir 6-amino-3,5-dimetylbenzofuran med smp. 64-65°C.

En blanding av 22,8 g (0,141 mol) 6-amino-3,5-dimetylbenzo-furan, 65,8 g (0,283 mol) 2,2'-dibrom-dietyleter, 36,1

g (0,279 mol) N-etyl-diisopropylamin og 210 ml etanol kokes i 16 timer under tilbakeløp. Det etter fjerning av etanolen i vakuum dannede residu opptas i metylenklorid og vaskes to ganger med fortynnet natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase tørkes, inndampes og råproduktet kromatograferes med petroleter/eter på kieselgel. Overskudd av 2,2'-dibromdietyleter fjernet under vannstrålevakuum over en Vigreux-kolonne, og residuet renses ved hjelp av fast legeme destillering (110-115°C/4.10~<2>Torr). Man får 3,5-dimetyl-6-morfolino-benzofuran med smp. 69-70°C.

En blanding av 2,3 g (0,01 mol) 3,5-dimety1-6-morfolino-benzofuran og 65 ml 95%-ig tert.-butanol blandes i løpet av 5 minutter porsjonsvis med 2,7 g (0,015 mol) N-bromsuccinimid og omrøres deretter i 48 timer ved værelsestemperatur. Oppløsningsmidlet fjernes ved 30°C i vakuum, og residuet fordeles mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase vaskes med saltoppløsning, tørkes over mågnesium-sulfat og inndampes i vakuum. Rensingen av residuet ved hjelp av cellekromatografi (kieselgel, metylenklorid) og omkrystallisering av de rene fraksjoner fra eter/petroleter gir 2-brom-3,5-dimety1-6-morfolino-benzofuran med smp. 95-97°C.

Eksempel 4.

Analogt eksempel 1-3 kan man videre fremstille:

3-mety1-6-morfolino-benzofuran-2(3H)-on, smp. 118-121°C; 3-metyl-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, smp. 101-103°C; 3-metyl-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, smp. 78-8 0 ° C ; . 6-(heksahydroazepin-l-yl)-3-metyl-benzofuran-2(3H)-on, smp. 57-59°C; 3,5-dimety1-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, smp. 67- 69°C; 3,5-dimetyl-6-morfolino-benzofuran-2(3H)-on, smp. 108-190°C; 3.4- dimetyl-6-morfolino-benzofuran-2(3H)-on, smp. 95-96°C; 5-klor-3-metyl-6-morfolino-benzofuran-2(3H)-on, smp. 103-105°C; 5-klor-3-metyl-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, smp. 112-113°C; 5-klor-3-mety1-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, smp. 60-62°C; 5-brom-3-metyl-6-morfolino-benzufuran-2(3H)-on, smp. 99-100°C; 5-brom-3-mety1-6(pyrrolidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, smp. 7 3-75°C; 5-brom-3,4-dimety1-6-morfolino-benzofuran-2(3H)-on, smp. 146-149°C; 5- klor-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, smp. 129-131°C; 6- (4-morfolino)-benzofuran-2(3H)-on, smp. 153-155°C; 5-klor-3-mety1-6-(pyrrol-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, smp. 100-101°C; 3.5- dimety1-6-(heksahydroazepin-l-yl)-benzofuran-2( 3H) - on, smp. 58-60°C; 3,5-dimety1-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, smp. 61-63°C; 5-etyl-3metyl-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, ol je ; 3-mety1-6-(pyrrolidon-l-y1)-4,5-tetrametylen-benzofuran-2(3H)-on, smp. 99-101°C; 3,5-dimety1-6-(3-pyrrolin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, smp. 68- 69°C; 3 , 5-dimety 1-6-( indolin-l-yl)-benzof uran-2 ( 3H )-on ; K nm = fJ U / U U 1 220°C; 3,5-dimetyl-6-(indol-l-yl)-benzofuran-2-(3H)-on; Knnn= 22 0°C;

3,5-dimetyl-6-(cis-3,4-dimetyl-pyrrolidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Kp0^01= 210°C;

3,5-dimety1-6-(trans-3,4-dimetyl-pyrrolidin-l-yl)-benzofuran-2-(3H)-on, smp. 104-105°C;

3,5-dimetyl-6-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, smp. 94-95°C.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av benzofuranoner med den generelle formel

hvori R^ betyr hydrogen eller en alifatisk rest, R^ betyr en med en toverdig hydrokarbonrest disubstituert aminogruppe og den aromatiske ring A kan i tillegg være substituert som deres salter, tautomere og/eller isomere, karakterisert ved at i en forbindelse med formel

hvori X betyr en til hydroksy overførbar rest eller et salt herav, overføres X til hydroksy og hvis ønskelig, overføres et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt til en fri forbindelse eller til et annet salt, og/ eller hvis ønskelig, overføres en ifølge fremgnagsmåten oppnådd fri forbindelse til en annen fri forbindelse, eller til et salt, og/eller hvis ønsket, oppdeles en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i dens komponenter.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det gås ut fra en forbindelse med formel (II ), hvori X betyr en foresteret hydroksygruppe, en forete-ret hydroksy- eller merkaptogruppe, eller en evnetuelt substituert aminogruppe eller et salt derav.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det gåes ut fra en forbindelse med formel (X), hvori X betyr lavere alkoksy eller et salt derav.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det gåes ut fra en forbindelse med formel (II), hvori X betyr halogen.

5. Fremgnagsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel (I), hvori R, betyr hydrogen eller en mettet eller umettet alifatisk rest, R2 betyr en med en to-verdig alifatisk rest som også kan være avbrutt ved aza, N-laverealkylaza, oksa eller tia, disubstituert aminogruppe og en aromatisk ring A i tillegg er substituert en eller flere ganger med en alifatisk rest, lavere alkokay, lavere alkyltio, lavere alkylsulfiny1, lavere alkansulfonyl, hydroksy, halogen, lavere alkanoyloksy, lavere alkanoyl og/eller nitro, eller er usubstituert unntatt for R ? eller deres salter.

6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel (I), hvori R-^ betyr hydrogen eller lavere alkyl, R^ betyr en med lavere alkylen, lavere alkenylen, aza lavere alkylen, N'-lavere alkylaza-lavere alkylen, aza lavere alkenylen, N'-lavere alkylaza lavere alkenylen eller oksa- respektiv tia lavere alkenylen disubstituert aminogruppe, idet lavere alkylen respektiv lavere alkenylen har 4-10 C-atomer respektivt, også kan være forgrenet samt kan være ortoanilert med en eller to benzosystemer, og den aromatiske ring A i tillegg er en eller flere ganger substituert med lavere alkyl, hydroksy laverealkyl, halogen-lavere alkyl, lavere alkenyl, eventuelt forgrenet 3- eller 4-leddet alkylen, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkansulfinyl, lavere alkansulfonyl, hydroksy, halogen, lavere alkanoyloksy, lavere alkanoyl og/eller nitro eller usubstituert med unntak av R2 eller deres slater.

7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel hvori betyr hydrogen eller lavere alkyl, R2 betyr hver gang 5-8 leddet lavere alkylenamino, lavere alkenylen-amino, aza . lavere alkylenamino, N <1-> lavere alkylaza lavere alkylenamino, aza lavere alkenylenamino, N <1-> lavere alkylaza lavere alkenylenamino, oksa- respektiv tia-lavere alkylenamino, isoindol-2-yl, isoindolin-2-yl, indolin-l-yl eller indol-l-yl, og R^ , R^ samt Rc uavhengig av hverandre betyr hydrogen, lavere alkyl, hydroksy laverealkyl, halogen laverealkyl, lavere alkenyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkansulfinyl, lavere alkansulfonyl, hydroksy, halogen, lavere alkanoyloksy, lavere alkanoyl eller nitro og Ra sammen med R^ betyr 3- eller 4-leddet alkylen, og Rc har den ovenfor for Rc angitte betydning eller deres salter.

8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel (Ia), hvori R-^ betyr hydrogen eller lavere alkyl med til og med 4 C-atomer, R2 betyr 1-pyrrolyl, 3-pyrrolin-l-yl, pyrrolidin-l-y1 eller piperidin-l-yl, R cl og R^^ betyr hver hydrogen, og R, L) betyr lavere alkyl med til og med 4 C-atomer eller halogen til og med atom nr. 35 eller deres salter.

9. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel (Ia) hvori R-^ betyr lavere alkyl med til og med 4 C-atomer og R^ betyr 5-8-leddet lavere alkenylamin, Ra og Rc betyr hydrogen og R^ betyr lavere alkyl med til og med 4 C-atomer eller et salt derav.

10. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at det fremstilles 3,5-dimetyl-6-(pyrrol-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on eller et salt herav.