CH654014A5 - 3-deamino analoghi di antibiotici glucosidici antraciclinonici, procedimento per la loro preparazione e composizione farmaceutica. - Google Patents

3-deamino analoghi di antibiotici glucosidici antraciclinonici, procedimento per la loro preparazione e composizione farmaceutica. Download PDF

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CH654014A5
CH654014A5 CH5463/82A CH546382A CH654014A5 CH 654014 A5 CH654014 A5 CH 654014A5 CH 5463/82 A CH5463/82 A CH 5463/82A CH 546382 A CH546382 A CH 546382A CH 654014 A5 CH654014 A5 CH 654014A5
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deamino
compound
doxorubicin
daunorubicin
preparation
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Giuseppe Cassinelli
Federico Arcamone
Anna Maria Casazza
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Erba Farmitalia
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Description

654 014
2
RIVENDICAZIONI 1. Un glucoside antraciclinonico di formula I:
coch2r1
v oh in cui Ri è idrogeno o un gruppo ossidrile ed R2 è;
La daunorubicina e la doxorubicina, a cui i composti della presente invenzione sono conciati, sono entrambe ben conosciuti antibiotici antitumorali, entrambe ampiamente descritte in letteratura.
5 Inoltre, i composti di partenza della presente invenzione, e cioè la 3',4'-diepi-daunorubicina e la 3\4'-diepi-doxorubicina, son entrambe composti ben noti e descritte nel U.S.P. 4112076 (5 Sett., 1978) rilasciato alla richiedente.
L'invenzione fornisce glucosidi antraciclinonici di formula 10 generale I:
och2B1
in cui Ri rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo ossidrile ed R2 rappresenta un residuo a-L-piranosile II o III:
2. Un composto in accordo con la rivendicazione I, che è la 3'-deamino-4'-deidro-daunorubicina.
3. Un composto in accordo con la rivendicazione 1, che è la 3'-deamino-4'-deidro-doxorubicina.
4. Un composto in accordo con la rivendicazione 1, che è la 3'-deamino-3'-idrossi-4'-epi-daunorubicina.
5. Un composto in accordo con la rivendicazione 1, che è la 3 '-deamino-3 '-idrossi-4'-epi-doxorubicina.
6. Una composizione farmaceutica che comprende una quantità terapeuticamente efficace di un glucoside antraciclinonico in accordo con la rivendicazione 1, in combinazione con un veicolo inerte.
7. Un procedimento per la preparazione di un composto, in accordo con la rivendicazione 1, detto processo comprendente il far reagire ad una temperatura di circa 0°C, una soluzione acquosa di 3',4'-diepi-daunorubicina cloridrato con sodio nitrito ed acido acetico acquoso IN, per ottenere una miscela deami-nata di glucosidi di formula I in cui Ri è idrogeno ed R2 è II o III, sottomettendo tale miscela ad una separazione cromatografica su gel di silice ed eluendo dapprima con cloroformio e quindi con una miscela 97 : 3 in volume di cloroformio-ace-tone, in modo da ottenere un composto di formula I come base libera e in forma pura.
8. Un procedimento in accordo con la rivendicazione 7, in cui il tempo di reazione è di circa tre ore.
9. Un procedimento per la preparazione di un composto, in accordo con la rivendicazione 1, detto processo comprendente il far reagire ad una temperatura di circa 0°C, una soluzione acquosa di 3',4'-diepi-doxorubicina cloridrato con sodio nitrito ed acido acetico acquoso IN, per ottenere una miscela deami-nata di glucosidi di formula I in cui Ri è un gruppo ossidrile ed R2 è II o III, sottomettendo tale miscela ad una separazione cromatografica su gel di silice ed eluendo dapprima con cloroformio e quindi con una miscela 97 : 3 in volume di clorofor-mio-acetone, in modo da ottenere un composto di formula I come base libera e in forma pura.
10. Un procedimento in accordo con la rivendicazione 9, in cui il tempo di reazione è di circa tre ore.
L'invenzione si riferisce ad una nuova classe di antibiotici glucosidi antraciclinonici correlati alla daunorubicina ed alla doxorubicina, alla loro preparazione ed a composizioni farmaceutiche che li contengono.
I glucosidi antraciclinonici, in accordo con l'invenzione, contengono una metà neutra glicosidica: o il 2,3,6-tridesossi--a-L-glicero-esopiranoside-4-ulosile (a-L-cineruIosile, II) o il 35 2,6-didesossi-a-L-arabino-esopiranosile (III) e possono essere chiamati come segue:
1) 3'-deamino-4'-deidro-daunorubicina (I: Ri=H; R2 = II) (d'ora in poi I-A),
2) 3'-deamino-3'-idrossi-4'-epi-daunorubicina (I: Ri = H; 40 R2=III) (d'ora in poi I-B),
3) 3'-deamino-4'-deidro-doxorubicina (I: Ri = OH; R2 = II) (d'ora in poi I-C) e
4) 3'-deamino-3'-idrossi-4'-epi-doxorubicina(I: Ri=OH; r2iii) (d'ora in poi I-D).
45 I glucosidi antraciclinonici, secondo l'invenzione possono essere preparati dalla 3',4'-diepi-daunorubicina (IV: Ri = H) e dalla 3',4'-diepi-doxorubicina (IV: Ri = OH), che sono noti glucosidi antraciclinonici già descritti nel già citato U.S.P. 4 112 076 (5 Sett., 1978)
oh coch2r1
IV
3
654 014
Il procedimento per la loro preparazione, che è compreso nello scopo dell'invenzione, comprende la deaminazione dei glucosidi antraciclinonici di formula generale IV, in cui un gruppo amminico assiale è vicino ad un gruppo ossidrile equatoriale e procede, via un intermedio diazotato per dare i nuovi composti I-A e I-C come risultato della migrazione di uno ione idruro dal C-4' ed i nuovi composti I-B ed I-D per semplice attacco nucleofilo dell'acqua sul C-3'.
La reazione di deaminazione viene preferibilmente effettuata con nitrito di sodio in un ambiente freddo acido, ma può essere alternativamente effettuata con anidride nitrosa (N2O3) o con nitriti alchilici in un ambiente acquoso o alcolico freddo.
I glucosidi antraciclinonici dell'invenzione dimostrano attività antitumorale.
La 3'deamino-3'-idrossi-4'-epi-doxorubicina, in particolare, dimostra una rimarchevole attività antitumorale nei topi.
L'invenzione fornisce, naturalmente, anche una composizione farmaceutica che comprende un glucoside antraciclinonico di formula generale I, in miscela con un diluente o trasportatore farmaceuticamente accettabile.
L'invenzione viene ora illustrata con gli esempi seguenti in cui tutte le temperature sono date in gradi centigradi e con i dati biologici.
Esempio 1
3'-deamino-4'-deidro-daunorubicina (I-A) e 3 '-demino-3 '-idrossi-4'-epi-daunorubiclna (I-B)
Un soluzione di 3',4'-diepi-daunorubicina cloridrato (IV: Ri = H; 0,55 g, 1 mmole) in acqua (25 mi) venne raffreddata a 0° e quindi trattata con sodio nitrito (0,72 g, 7,5 mmoli) e acido acetico acquoso IN (7,5 mi) aggiunto a porzioni, sotto agitazione, nel tempo di 20 minuti, ad una velocità tale che la temperatura non superasse i 0°. Dopo 3 ore a 0°, la miscela di reazione, contenente un precipitato colorato in rosso, venne portata a temperatura ambiente. Si fece gorgogliare azoto nella soluzione per eliminare l'eccesso di acido nitroso e quindi la soluzione venne estratta con cloroformio. L'estratto venne lavato con acqua, essiccato su solfato di sodio anidro, evaporato a piccolo volume e cromatografato su di una colonna di gel di silice. L'eluizione con cloroformio fornì la 3'-deamino-4'-deidro-daunorubicina (I-A) come solido amorfo: p.f. 143-144° (con decomposizione);
[a]p= +190° (c = 0,05 in metanolo).
Spettri U.V. e VIS: 235, 253, 290, 480, 496 e 530
nm (E/*, 808, 558, 188, 236, 242 e 143).
Spettro di massa: m/z 510 (M+ ): 398 e 562.
Spettro 'H-NMR (CDCI3): 1,36 (d, J = 6,5 Hz, 3H, Œ3-5'); 1,70-2,40 (m, 6H, H^, H-2', H-3'): 2,41 (s, 3H, COCH,); 2,97 (d, J=19,5Hz, IH, H-10ax); 3,25 (dd, J = 19,5Hz, IH, H-10en); 4,09 (s, 3H, OÇH3); 4,40 (q, J = 6,5Hz, IH, ÎW'); 4,62 (s, IH, OH-9); 5,41 (m, IH, H-7); 5,67 (t, J = 6,0Hz, IH, H-l'); 7,30-8,10 (m, 3H, protoni aromatici); 13,29, 14,01 5 (due s, 2H, OH-6, OH-11).
L'eluizione ulteriore con cloroformio: acetone, miscela 97 : 3 , fornì la 3'-deamino-3'-idrossi-4'-epi-daunorubicina (I-B): p.f. 165-170° (con decomposizione);
[a]p°° = + 350° (c = 0,025 in metanolo).
Spettri U.V. e VIS: 235, 254, 290, 480, 496 e 530
nm (E/* 714, 509, 154, 226, 231 e 142).
Spettro di massa: m/z 528 (M+): 398, 362.
Spettro 'H-NMR (CDCI3): 1,36 (d, J = 6,0Hz, 3H, CH3-5'); 1,60-2,40 (m, 4H, IM, H-2'); 2,41 (s, 3H, COÇH3); 2,86 e 3,30 (due d, J= 19Hz, 2H, H-10): 3,5-4,0 (m, 2H, I£3', H-4'); 4,07 (s, 3H, OCHj); 4,65 (m, IH, HW'); 5,25 (m, IH, H-7): 5,48 (m, IH, H-l'): 7,30-8,10 (m, 3H, protoni aromatici). 13,26, 13,98 S (due s, 2H, OH-6, OH-11).
Esempio 2
3'-deamino-4'-deidro-doxorubicina (I-C) e 3 '-deamino-3 '-idrossi-4 '-epi-doxorubicina (I-D)
La preparazione dei composti del titolo, partendo dalla 3',4'-diepi-doxorubicina (IV: Ri = OH), fu effettuata come descritto nell'esempio 1.
La 3'-deamino-doxorubicina (I-C) venne ottenuta come polvere colorata in rosso: p.f. 140° (con decomposizione):
[<x]d°° = +145° (c = 0,046, in metanolo).
Spettri U.V. e VIS: 235, 254, 290, 480, 496 e 530
nm (E,1^ 690, 490, 190, 228, 230, 140).
Spettro di massa: m/z 526 (M+-): 414, 336.
Spettro 13C-NMR (CDC13): 14,9 (C-6'); 27,6 (C-2'); 33,1 (C-3*); 33,9 (C-10); 35,9 (C-8); 56,6 (O-ÇH3); 65,4 (C-14); 68,9 (C-7); 71,3 (C-5'); 76,6 (C-9); 100,3 (C-l'); 118,5 (C-3); 119,8 (C-l, C-4a); 133,7 (C-6a, C-lOa, C-12a); 135,8 (C-2); 155,6 (C-l 1); 156,1 (C-6); 161,0 (C-4); 186,9 (C-5, C-12); 213,9 5 (C-13).
La 3'-deamino-3'-idrossi-4'-epi-doxorubicina (I-D) venne ottenuta come polvere colorata in rosso: p.f. 176-180° (con decomposizione);
1°(1d°= +280° (c = 0,046, in metanolo).
Spettri U.V. e VIS: X^eOH 235, 254, 290, 480, 496 e 532
nm 674, 478, 186, 223, 228 e 148).
Spettro di massa: m/z 544 (M+-): 414, 378, 336.
Spettro 13C-NMR (CD3OD : CDCI3, 1 : 1 in volume): 17,8 (C-6'); 33,9 (C-10); 36,3 (C-8); 3,80 (C-2'); 57,0 (OCH3); 65,4 (C-14); 68,8 (C-7); 69,8 (C-3', C-4'); 77,0 (C-9); 77,9 (C-5'); 101,4 (C-l'); 119,3 (C-3, C-4a); 120,3 (C-l); 134,3 e 135,8 (C-6a, C-lOa, C-12a); 136,5 (C-2); 155,7 (C-6, C-ll); 161,6 (C-4) 187,3 (C-12); 187,6 (C-5) e 214,2 5 (C-13).
Similarmente, la 3'-deamino-3'-idrossi-4'-epi-doxorubicina (I-D) fu ottenuta come polvere colorata in rosso, avente p.f. 176-180°C (con decomposizione);
[a]p = +280° (c = 0,046, in metanolo).
Spettri U.V. e VIS: 235, 254, 290, 480, 496 e 532
nm (E|S, 674, 478, 186, 223, 228 e 148).
Spettro di massa: m/z 544 (M+): 414, 378, 336.
Spettro "C-NMR (CD3OD : CDCI3, 1 : 1 in volume): 17,8 (C-6'); 33,9 (C-10); 36,3 (C-8); 3,80 (C-2'); 57,0 (OCHj); 65,4 (C-14); 68,8 (C-7); 69,8 (C-3', C-4'); 77,0 (C-9); 101,4 (C-l'); 119,3 (C-3, C-4â); 120,3 (C-l); 134,3 e 135,8 (C-6a, C-lOa, C-12a); 136,5 (C-2); 155,7 (C-6, C-ll); 161,6 (C-4); 187,3 (C-12); 187,6 (C-5) e 214,2 Ô (C-13).
Attività Biologica
L'attività citotossica dei nuovi glucosidi antraciclinonici dell'invenzione fu provata «in vitro» contro cellule HeLa (tempo di esposizione ai prodotti: 24 ore/in confronto con la daunorubicina e doxorubicina.
I risultati sono riportati nella Tabella 1.
Tabella 1
Inibizione «in vitro» contro cellule HeLa
Composto ID50 (mg/ml)
Daunorubicina . HCl 12
Composto I-a 350 Composto I-B 60 Doxorubicina . HCl 11 Composto I-C 40 . Composto I-D 25
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
654 014
4
Alcuni composti dell'invenzione, quando vennero provati fronto, in specie quando somministrati per via orale. I risultati contro le leucemie P-338 e L-1210 nei topi, dimostrarono attivi- dell'attività antitumorale contro diverse leucemie nei topi, sono tà superiori a quelle della daunorubicina e doxorubicina di con- riportati nelle seguenti Tavole 2, 3, 4.
Tavola 2
Attività antitumorale contro la leucemia P388. Trattamento i.p. nel giorno 1
Composto
Dose (mg/kg)
T/C %
a
LTSb
Morti per tossicità
Daunorubicinad
2,9
170,
150
0/9, 0/10
0/9, 0/10
4,4
154,
150,. 155
0/8, 0/9, 0/10
2/8, 3/9, 0,10
6,6
145,
150, 160
0/8, 0/9, 0/10
7/8, 5/9, 0/10
Composto I-Ad
30,8
109
0/8
0/8
30
127
0/8
0/8
60
160,
165
0/3, 0/10
0/3, 2/10
78
95
0/10
5/10
101
100
1/10
5/10
Doxorubicinae 4,4 170 0/10 0/10
6,6 160 0/10 6/10
Composto I-Be 15 180 0/5 0/5
20 290 0/5 0/5
26 160 0/5 3/5
Doxorubicinae
4,4
225
0/8
0/8
- "
6,6
290
1/8
0/8
10
300
2/8
0/8
Composto I-Ce
10
170
2/10
0/10
15
180
0/8
0/8
22,5
210
0/8
0/8
33,7
230
1/8
0/8
Doxorubicinaf
4,4
245, 223
0/10, 0/10
0/10, 0/10
6,6
255, 258
1/10, 0/10
0/10, 0/10
10
345, 282
2/10, 1/10
0/10, 0/10
Composto I-Df
6,6
250
1/10
0/10
10
290
3/10
0/10
15
>630, >658
6/10, 6/10
0/10, 1/10
22,5
>630, >658
9/10, 5/10
0/10, 2/10
33,7
194
3/10
5/10
50,5
76
1/10
7/10
a) Tempo medio di sopravvivenza; % sui controlli non trattati b) Sopravvissuti a lungo termine (>60 giorni)
c) Valutati sulla base di osservazioni autopiche sui topi morti d> Dati di tre esperimenti e) Sciolto in Tween 80 al 10%
0 Sciolti o sospeso in acqua; dati di due esperimenti.
Tavola 3
Effetto del composto I-D contro la leucemia nei topi
Trattamento „„
Tumore Via T/Ca Morti
. ,r - , „ . Dose % LTSb tossiche
Via Giorni Veicolo Composto ,.
mg/kg
Gorss iv iv 1 H2O Doxorubicina
Composto I-D
10
200
0/8
0/8
13
241,275
0/18
1/18
16,9
233, 175
1/18
6/18
13,3
183
0/7
0/7
26,6
225
0/8
0/8
39,9
250
0/8
3/8
5
Tavola 3 (continuazione)
654 014
Tumore Via
Trattamento
T/Ca
Morti
Via Giorni Veicolo
Composto
Dose mg/kg
%
LTSb tossiche iv orale 1
Tweene
Composto I-D
26
33,9
44
133 158 158
0/7
0/10
0/10
0/7
0/10
0/10
L1210 ip ip 1
Tweene
Doxorubicina -
4,4 6,6 10
166 166 177
0/10 0/10 3/10
0/10 0/10 0/10
Composto I-D
8,8 13,3 20
600 505 238
3/6 3/8 0/8
0/6 0/6 2/8
iv iv 1
Tweene
Doxorubicina
10 13
16,9
157 178 185
0/10 0/10 0/10
0/10 0/10 0/10
Composto I-D
13,3
20
30
185 264 600
0/9 0/9 3/8
0/9 0/8 0/8
a,b,c: vedi Tavola 2
d: dati di due esperimenti e: Tween 80 10% in H20
Tavola 4
Effetto del composto I-C contro la leucemia di Gross
Composto
Veicolo
Via
Dose (mg/kg)
T/Ca %
LTSb
Morti tossiche
Doxorubicina
Tween 80d iv
13e 16,9e
214, 275, 242 228, 175, 250
0/20 1/28
0/20 8/28
Composto I-C
»
iv
40f
48
57,6
185, 250
116
116
0/17 0/10 0/10
2/17 7/10 10/10
Composto I-C
»
orale
40 48 57,6
192 200 200
0/8 0/8 0/8
0/8 0/8 2/8
a,b,c: vedi Tavola 2 d: vedi tavola 3 e: dati di tre esperimenti f: dati di due esperimenti v
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