CH655008A5 - Stabilisierte, ein beta-lactam-antibiotikum enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzungen, welche ß-Lactam-Antibioti-ka enthalten.
ß-Lactam-Antibiotika werden oft durch Injektion als Lösung in einem sterilen, wässrigen Träger verabreicht. Die Antibiotika sind normalerweise amphotere oder saure Verbindungen, welche in Wasser verhältnismässig unlöslich sind, und sind vorteilhaft in solchen Lösungen als wasserlösliche Salze, gebildet mit Basen, z.B. Natriumsalze, vorhanden. Es wurde schon vorgeschlagen, die ß-Lactam-Antibioti-ka mit einer festen Base, wie Natriumcarbonat, zu formulieren, so dass beim Auflösen in einem sterilen, wässrigen Injektionsmedium ein wasserlösliches Salz durch Reaktion zwischen dem Antibiotikum und der Base gebildet wird.
Dies kann beispielsweise erfolgen, wenn kein stabiles, wasserlösliches, physiologisch annehmbares Salz des Antibiotikums gefunden wurde. Es wurde jedoch festgestellt, dass selbst solche Formulierungen bei der Handhabung in grossem Massstab und anschliessenden Lagerung selbst bei Ausschluss von Sauerstoff unter Verwendung einer Atmosphäre von Stickstoff instabil sein können.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Stabilität von festen Zusammensetzungen, welche ein ß-s Lactam-Antibiotikum und eine Base enthalten, bedeutend verbessert werden kann, indem die Zusammensetzungen mit einer kohlendioxidhaltigen Atmosphäre formuliert werden. Ein ausgeprägter Effekt bezüglich der Stabilität kann selbst mit Gasmischungen, z. B. Stickstoff, der Kohlendioxid in so io niedrigen Konzentrationen wie 10 Vol-% oder sogar weniger enthält, beobachtet werden.
Infolgedessen betrifft die Erfindung eine feste, pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein oder mehrere ß-Lactam-Antibiotika in saurer oder amphoterer Form in Verls bindung mit wenigstens einer physiologisch annehmbaren Base in Anwesenheit einer Gasatmosphäre, welche eine stabilisierende Menge Kohlendioxid in einer Konzentration grösser als diejenige der atmosphärischen Luft enthält. ß-Lactam-Antibiotika, welche in die Zusammensetzun-20 gen gemäss der Erfindung einverleibt werden können, umfassen beispielsweise Cephalosporinverbindungen, wie Cefa-mandol, Cefazolin, Cephalexin, Cephaloglycin, Cephalo-thin, Cephapirin, Cephradin, Cefaclor, Cefadroxil, Cefoxi-tin, Cefatrizin, Cefazoflur, Cefazedon, Ceforanid, Cefsulo-25 din, Ceftezol, Cephacetril, Cephanon, Cefuroxim, Cephoxa-zol, Cefroxadin, Cefmetazol, Cefonicid, Cefoperazon, Cefo-tiam, Cefotaxim, Cefmenoxim, Ceftizoxim, Ceftriaxon, Ce-fodizim, Cefotetan, Lamoxactam, Cephaloridin in Form eines Säureadditionssalzes, z.B. das Hydronitrat, Ceftazidim, 30 (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyclopro-pylmethoxyiminoacetamido]-3-( 1 -pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat, 35 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropyl-
methoxyiminoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und (6R,7R)-7-[(Z)-2-(l-carboxycyclo-but-l-oxy-imino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-40 3-carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure; Penicilline, wie Penicillin G, Penicillin V,
Amoxycillin, Ampicillin, Carbenicillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin, Methicillin,
Nafcillin, Oxacillin, Phenethicillin und Ticarcillin; 45 Clavulansäure; Thienamycine, wie N-Formimidoylthienamycin;
monocyclische ß-Lactame,
wie Azthreonam; und Mischungen davon. Antibiotika, wie Ceftazidim, welche basische Gruppen enthalten, können so auch in Form ihrer Säureadditionssalze, z.B. der Hydrochlo-ride, vorhanden sein. Zusammensetzungen, welche Mischungen von Antibiotika enthalten, können beispielsweise zwei solche Antibiotika, wie eine Mischung von Amoxycillin und Clavulansäure oder von Ampicillin und Flucloxacillin, ent-55 halten.
Die ß-Lactam-Verbindungen werden normalerweise in einer zur Reaktion mit einer Base befähigten Form vorliegen, z.B. in saurer oder amphoterer Form, welche gegebenenfalls solvatisiert, z.B. hydratisiert, sein kann. Es sei er-6o wähnt, dass, falls erfindungsgemässe Zusammensetzungen mehr als ein ß-Lactam-Antibiotikum enthalten, es möglich ist, dass nur eine der antibiotischen Verbindungen in saurer oder amphoterer Form vorliegt.
ß-Lactam-Antibiotika, welche zur Formulierung in Zu-65 sammensetzungen gemäss der Erfindung besonders bevorzugt sind, umfassen beispielsweise Ceftazidim, Cephaloridin-hydronitrat, Cefoperazon, Cefotaxim, Cefsulodin, Cefmenoxim und Penicillin V.
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Basen, welche in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen verwendet werden können, umfassen beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat; Alkalimetallbicarbonate, wie Natriumbicarbonat; Alkalime-tall- oder Ammoniumphosphate, wie Natriumphosphat; Ammoniumcarbonat, Guanidincarbonat; organische Basen, wie Phenylethylbenzylamin, Dibenzylethylendiamin, Etha-nolamin, Diethanolamin, N-Methylglucosamin, N-Methyl-glucamin, Natriumglycinat, Lysin, Lysinacetat, Trometha-min, Guanidin und Arginin; sowie Mischungen davon. Im allgemeinen umfasst die Basenkomponente vorzugsweise wenigstens eine Base, welche mit Kohlendioxid und Wasser zu reagieren vermag. So kann beispielsweise ein Carbonat auf diese Weise unter Bildung eines Bicarbonats reagieren oder eine starke organische Base, wie Arginin, kann unter Bildung eines Carbonats reagieren.
Eine bevorzugte Zusammensetzung gemäss der Erfindung enthält Ceftazidim, das vorteilhaft in Form eines Hydrats, z.B. des kristallinen Pentahydrats, das in der GB-PS 2 063 871 beschrieben ist, zusammen mit Natriumcarbonat, vorteilhaft in wasserfreier Form, vorliegen kann.
Das Verhältnis von Base zu ß-Lactam-Antibiotikum in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen liegt wünschenswerterweise im Bereich von (0,8 bis 6,0) Äquivalenten Base zu einem Äquivalent Antibiotikum und vorzugsweise etwa 0,9 bis 4,0:1. In einigen Fällen können Verhältnisse von Base zu ß-Lactam so niedrig wie 0,5 nützlich sein. Wie oben angegeben, kann ein Gemisch von Basen verwendet werden, worin eine Komponente im allgemeinen zur Reaktion mit Kohlendioxid und Wasser befähigt ist. Es kann daher zweckmässig sein, Mischungen von Natriumcarbonat und -bicarbonat zu verwenden. In Mischungen von Basen ist die Komponente, welche zur Reaktion mit Kohlendioxid und Wasser befähigt ist, vorzugsweise in einer Menge von wenigstens 0,05 Äquiv./Äquiv.Antibiotikum vorhanden.
Die Menge an Kohlendioxid in den Zusammensetzungen gemäss der Erfindung kann in weiten Grenzen variieren. Wenn Kohlendioxid in einer Atmosphäre vorliegt, welche eine Mischung von Gasen, z.B. mit Luft, umfasst, so wird der Spiegel an Kohlendioxid natürlich im wesentlichen höher sein als die Konzentration von 0,03 Vol-%, was normalerweise in der Luft gefunden wird. So enthält die Atmosphäre vorzugsweise wenigstens 1%, noch bevorzugter wenigstens 4 Vol-% Kohlendioxid. Im allgemeinen wurde jedoch festgestellt, dass der grösste stabilisierende Effekt mit Konzentrationen an Kohlendioxid grösser als etwa 10 Vol-% erreicht wird. In der Praxis kann es zweckmässig sein, höhere Konzentrationen an Kohlendioxid wie 50 Vol-% oder höher, z.B. etwa 90 Vol-%, zu verwenden.
Die Menge an vorhandenem Kohlendioxid ist vorzugsweise ausreichend, um zusammen mit der Base etwaiges vorhandenes Wasser zu binden. Die Anwesenheit von Wasser kann durch Adsorption aus der Atmosphäre, Abrieb von kristallinen Hydraten oder als Restlösungsmittel aus dem Produktionsprozess herrühren.
Die Zusammensetzungen gemäss der Erfindung werden vorzugsweise in verschlossenen Behältern, z. B. Ampullen oder Fläschchen, oder Grossgebindecontainern vorgesehen. Ampullen oder Fläschchen sind zweckmässig derart, dass eine Einheitsdosis des aktiven Bestandteils, z. B. zur Zubereitung mit einem sterilen Träger zur Injektion, wie pyrogen-freies Wasser, geschaffen wird. Die Dosierungseinheiten werden in allgemeinen üblichen Mengen der antibiotischen Substanz enthalten. Beispielsweise können Dosierungseinheiten zweckmässig 50 bis 2000 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Die Dosierung des aktiven Bestandteils, der für einen Erwachsenen in der humanmedizinischen Behandlung verwendet wird, wird vorzugsweise in dem Bereich von 500
bis 6000 mg/Tag liegen, in Abhängigkeit von dem verwendeten Antibiotikum und dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung.
Die Erfindung umfasst auch Mischungen der Kompo-5 nenten, welche während des Vermischens, der Handhabung und des Einfüllens in verschlossene Behälter, wie Ampullen oder Fläschchen, auftreten.
Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem wenigstens ein saures oder ampho-lo teres ß-Lactam-Antibiotikum in fester Form, wenigstens eine physiologisch annehmbare Base in fester Form und eine Atmosphäre, welche eine stabilisierende Menge an Kohlendioxid bei einer Konzentration grösser als derjenigen der atmosphärischen Luft enthält, in Verbindung miteinander ge-ls bracht werden. Beispielsweise können das ß-Lactam-Anti-biotikum und die Base, beide in Partikel-Form, in Luft zusammengemischt werden, um eine homogene Partikel-Mischung zu ergeben, welche dann in geeignete Behältnisse gefüllt wird, die anschliessend mit Kohlendioxid oder einem 2o dieses enthaltenden Gasgemisch gespült werden. Alternativ können die festen Komponenten in einer Atmosphäre, welche Kohlendioxid umfasst, zusammengemischt werden und gewünschtenfalls anschliessend in Behälter, ebenfalls in einer Atmosphäre, die Kohlendioxid umfasst, gefüllt werden. 25 Nach einer weiteren Methode wird einer der festen Bestandteile in den Behälter gefüllt und anschliessend wird der andere feste Bestandteil ohne Vermischen eingefüllt (sog. «Doppelfüllungs»-Methode), wobei die beiden Einfüllungen gegebenenfalls in Anwesenheit von Kohlendioxid durchge-3o führt werden. Die Behälter können dann erforderlichenfalls mit Kohlendioxid gespült werden. Es sei erwähnt, dass die nach dieser Methode hergestellten Zusammensetzungen kein homogenes Gemisch der festen Bestandteile enthalten.
Nach einer noch weiteren Methode können die Behälter 35 mit einer Lösung der Base, welche dann getrocknet wird, z.B. durch Gefriertrocknen, gefüllt werden, bevor der aktive Bestandteil zugesetzt und mit Kohlendioxid gespült wird. Alternativ können die Behälter, wenn die verwendete Base Natriumcarbonat ist, mit Natriumbicarbonat in trockener 40 Form oder in Lösung gefüllt werden, das dann erhitzt wird, um festes Natriumcarbonat zu bilden, bevor der aktive Bestandteil zugesetzt und mit Kohlendioxid gespült wird.
Wenn die Zusammensetzungen in Pulverform vorliegen, sei erwähnt, dass das Kohlendioxid in den Zwischenräumen 45 zwischen den Teilchen des aktiven Bestandteils und der Base sowie in einem etwaigen überstehenden Raum oberhalb der festen Bestandteile vorhanden sein kann.
Das ß-Lactam-Antibiotikum und die Base, welche als Ausgangsmaterialien dienen, sind vorzugsweise im wesentli-50 chen wasserfrei ausser dem Kristallisationswasser.
Wie oben erwähnt, wurde festgestellt, dass die Stabilität der ß-Lactam-Antibiotika in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen überraschenderweise verbessert werden 55 kann. Beispielsweise wurde gefunden, dass bei Lagerungstests bei erhöhten Temperaturen die Zersetzungsgeschwindigkeit von Ceftazidim in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen so klein wie ein Viertel derjenigen einer Mischung in einem Fläschchen mit überstehendem Stickstoff 60 sein kann.
Die Erfindung soll nun anhand der folgenden, nichtbeschränkenden Beispiele näher erläutert werden.
Beispiel 1
65 Formel für die Mischung
Ceftazidim-pentahydrat 14,818 kg (auf wasser freier Basis)
Natriumcarbonat (wasserfrei) 1,725 kg.
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4
Das Ceftazidim-pentahydrat wurde mit dem Natriumcarbonat in einem Pulvermischer aseptisch vermischt. Mengen dieser Mischung, welche 250 mg wasserfreiem Ceftazidim äquivalent sind, wurden in Glasfläschchen gefüllt. In jedem Fall wurde der Fläschchenoberteil mit Kohlendioxid gespült und das Fläschchen unter Verwendung eines Gummistopfens und eines Metallverschlusses, der durch Bördeln aufgebracht wurde, verschlossen. Alle Arbeitsgänge wurden unter sterilen Bedingungen durchgeführt.
Das Produkt kann kurz vor der Verabreichung durch Auflösen des Pulvers in Wasser für Injektionen fertiggestellt werden.
Beispiel 2 Formel für die Mischung Ceftazidim-pentahydrat 15,200 kg (auf wasser freier Basis)
Natriumcarbonat (wasserfrei) 1,7695 kg.
Das Ceftazidim-pentahydrat wurde aseptisch mit dem Natriumcarbonat in einem Pulvermischer mit einem Mantel sterilen Kohlendioxids vermischt. Mengen dieser Mischung, die 250 mg wasserfreiem Ceftazidim äquivalent sind, wurden in Glasfläschchen gefüllt. In jedem Falle wurde der Fläsch-chenoberraum mit Kohlendioxid gespült und das Fläschchen wurde unter Verwendung eines Gummistopfens und eines durch Bördeln aufgebrachten Metallverschlusses verschlossen.
Das Produkt kann kurz vor der Verabreichung fertiggestellt werden, indem das Pulver in Wasser für Injektionen gelöst wird.
Beispiel 3
5 Formulierung pro Fläschchen
Ceftazidim-pentahydrat 260 mg (auf wasser freier Basis)
Natriumcarbonat (wasserfrei) 30 mg.
Das Ceftazidim-pentahydrat und Natriumcarbonat wur-lo den genau in ein Glasfläschchen eingewogen und der Oberraum mit Kohlendioxid gespült. Es wurde dann ein Gummistopfen eingesetzt und ein Metallverschluss durch Bördeln angebracht.
Das Produkt kann kurz vor der Verabreichung durch ls Auflösen des Pulvers in Wasser für Injektionen fertiggestellt werden.
Beispiel 4 Allgemeine Methode 20 Das Antibiotikum wurde mit der Base vermischt, indem in jedem Fall die in Tabelle 1 angegebenen Mengen verwendet wurden. Die Mengen des Gemisches, die 250 mg wasserfreiem Antibiotikum äquivalent sind, wurden in Glasfläschchen gefüllt. In jedem Falle wurde der Fläschchenoberraum 25 mit Kohlendioxid gespült. Das Fläschchen wurde dann unter Verwendung eines Gummistopfens und eines durch Bördeln aufgebrachten Metallverschlusses verschlossen.
Tabelle 1
Antibiotikum
Gewicht (g)
Base
Gewicht (g)
Ceftazidim-pentahydrat
15
Natriumcarbonat
1,500
Cephaloridin-hydronitrat
10
Natriumcarbonat
1,61
Cefoperazon
9
Natriumcarbonat
0,89
Cefotaxi
7
Natriumcarbonat
1,14
Cefsulodin
9
Natriumcarbonat
1,08
Cefmenoxim
9
Natriumcarbonat
1,49
Ceftazidim-pentahydrat
10
Guanidincarbonat
1,70
Cephalexin
15
Natriumcarbonat
4,13
Ampicillin-trihydrat
10
Natriumcarbonat
2,76
Cefuroxim
10
Natriumcarbonat
1,75
Cephalothin
10
Natriumcarbonat
1,60
Verbindung A +
10
Natriumcarbonat
1,49
Verbindung B+ +
10
Natriumcarbonat
2,27
Ceftazidim-pentahydrat
10
Kaliumcarbonat
2,08
Ceftazidim-pentahydrat
15
Arginin
4,43
Cephoxazol
10
Natriumcarbonat
1,27
Ceftizoxim
9
Natriumcarbonat
1,74
Penicillin V
10
Natriumcarbonat
2,27
+ Verbindung A — (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure;
+ +Verbindung B — (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(l-Carboxycyclo-but-l-oxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.
Beispiel 5
Eine Pulvermischung von Ceftazidim-pentahydrat und wasserfreiem Natriumcarbonat in einem Gewichtsverhältnis von 10:1 wurde in Glasfläschchen unter Verwendung eines Zielfüllgewichts von 1,333 geingefüllt. Der Oberraum jedes Fläschchens wurde mit Standardgasgemischen von Kohlendioxid in Stickstoff gespült, bevor sie unter Verwendung eines Gummistopfens und eines durch Bördeln aufgebrachten Metallverschlusses verschlossen wurden. Die Gasgemische bestanden aus 20,10, 8, 6,4 und 2% Vol/Vol Kohlendioxid in Stickstoff. Die Fläschchen wurden auch unter Verwen-60 dungvon 100% Kohlendioxid gefüllt.
Beispiel 6 Formulierung pro Mischung Ceftazidim-pentahydrat 1975 g
65 Arginin 525 g wasserfreies Natriumcarbonat 19,73 g
Das Ceftazidim-pentahydrat wurde mit dem Arginin und dem Natriumcarbonat in einem Pulvermischer vermischt.
Die Mischung wurde in Glasfläschchen gefüllt, wobei ein Zielfüllgewicht von 773 mg/Fläschchen verwendet wurde. Der Fläschchenoberraum wurde mit Kohlendioxid gespült und das Fläschchen unter Verwendung eines Gummistopfens und eines durch Bördeln aufgebrachten Metallverschlusses verschlossen.
Das Produkt wurde zur Verabreichung durch Zugabe von 1,5 ml Wasser für Injektionen gelöst.
Beispiel 7 Formulierung pro Fläschchen Ceftazidim-pentahydrat 1,212g
Tromethamin 0,279 g wasserfreies Natriumcarbonat 0,0121 g
Das Ceftazidim-pentahydrat, Tromethamin und Natriumcarbonat wurden genau in ein Glasfläschchen eingewogen und der Oberraum mit Kohlendioxid gespült. Dann
5 655 008
wurde ein Gummistopfen eingesetzt und ein Metallver-schluss durch Bördeln aufgebracht.
Das Produkt wurde durch Zugabe von 3 ml Wasser für Injektionen zur Verabreichung aufgelöst.
5
Beispiel 8 Formulierung pro Fläschchen (6R,7R)-7-[(Z)-2-(Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropylmethoxyiminoacetamido]-3-lo 1 -pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat, Bis-hydrochlorid 363 mg wasserfreies Natriumcarbonat 65,5 mg
Das Cephalosporin-Antibiotikum und das wasserfreie Natriumcarbonat wurden genau in ein Glasfläschchen einge-i5 wogen und der Oberraum mit Kohlendioxid gespült. Dann wurde ein Gummistopfen eingesetzt und ein Metallver-schluss durch Bördeln aufgebracht.
25
30
35
40
45
50
55
60
S
Claims (11)
- 655 0082PATENTANSPRÜCHE1. Feste, pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein oder mehrere ß-Lactam-Antibiotika in saurer oder am-photerer Form zusammen mit wenigstens einer physiologisch annehmbaren Base in Anwesenheit einer Gasatmosphäre, die eine stabilisierende Menge von Kohlendioxid in einer Konzentration grösser als diejenige der atmosphärischen Luft enthält.
- 2. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Atmosphäre wenigstens 1 Vol-% Kohlendioxid enthält.
- 3. Zusammensetzung gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Atmosphäre wenigstens 4 Vol-% Kohlendioxid enthält.
- 4. Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Atmosphäre wenigstens 10 Vol-% Kohlendioxid enthält.
- 5. Zusammensetzung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,8 bis 6,0 Äquivalente Base für 1 Äquivalent Antibiotikum enthält.
- 6. Zusammensetzung gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,9 bis 4 Äquivalente Base für 1 Äquivalent Antibiotikum enthält.
- 7. Zusammensetzung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Base Arginin oder ein Gemisch davon mit einer oder mehreren anderen Basen ist.
- 8. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ein Carbonat oder ein Gemisch davon mit einer oder mehreren anderen Basen ist.
- 9. Zusammensetzung gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Carbonat Natriumcarbonat ist.
- 10. Zusammensetzung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das ß-Lactam-Antibiotikum Ceftazidim oder ein Hydrat davon ist.
- 11. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man wenigstens ein saures oder amphoteres ß-Lactam-Antibiotikum in fester Form, wenigstens eine physiologisch annehmbare Base in fester Form und eine Gasatmosphäre, enthaltend eine stabilisierende Menge von Kohlendioxid in einer Konzentration grösser als derjenigen der atmosphärischen Luft zusammenbringt.
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