CH655309A5 - Composes d'azetidine. - Google Patents

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CH655309A5
CH655309A5 CH4244/83A CH424483A CH655309A5 CH 655309 A5 CH655309 A5 CH 655309A5 CH 4244/83 A CH4244/83 A CH 4244/83A CH 424483 A CH424483 A CH 424483A CH 655309 A5 CH655309 A5 CH 655309A5
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CH
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amino
methyl
oxo
acid
ester
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CH4244/83A
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Hermann Breuer
Henner Straub
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Squibb & Sons Inc
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Description

Cette invention concerne une nouvelle famille d'antibiotiques ß-lactames, ainsi que l'utilisation de ces composés en tant qu'agents antibactériens. On a trouvé que le noyau ß-lactame peut être activé biologiquement par un substituant ayant la formule:
y6
-O-C-COOH
(ou un ester ou son sel) rattaché à l'atome d'azote dans le noyau.
Les ß-lactames ayant un substituant:
RS
-O^C^COOH
(ou son ester ou son sel) en position 1 et un substituant acylamino dans la position 3, présentent une activité contre un champ de bactéries qui ne prennent pas le Gram et de bactéries qui prennent le Gram.
Des éléments illustrant la nouvelle famille d'antibiotiques ß-lactames de cette invention sont ceux qui sont définis par la formule suivante:
?2
rj-nh-c
-4
-c-r3
er rfi 5 / e
. —O—C—COOH
(I)
et leurs esters et sels.
Les symboles utilisés dans la formule I, et dans tout le brevet, sont définis comme suit:
Ri représente un acyl, ou un hydrogène, ou un groupe de protection amino ou azote;
R2 est un hydrogène ou un méthoxy;
R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun un hydrogène, un alkyl, un alkényl, un alkynyl, un cycloalkyl, un phényl, un phényl substituant ou un hétérocycle à 4, 5, 6, ou 7 membres (défini ci-après par Rx) ou l'un des R3 et R4 représente l'hydrogène et l'autre azido, halométhyl, dihalométhyl, trihalométhyl, alcoxycarbonyl, 2-phényléthényl, 2-phényléthynyl, carboxyl,
— chjxi [où xj représente un azido, amino (—nh2), hydroxy, alcanoylamino, phénylcarbonylamino, (phényl substitué)carbonyl-amino, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué)sulfo-nyloxy, phényl, phényl substitué, cyano,
O
II
-A-C-NX6X7,
— S—X2 ou —O—X2 (où A, X2, X6 et X7 sont définis ci-après)],
— S—X2 ou — O—X2 [où X2 est un alkyl, un alkyl substitué, un phényl, un phényl substitué, un phénylalkyl, (phényl substitué)alkyl, alcanoyl, un phénylalcanoyl, (phényl substitué)alcanoyl, phénylcarbonyl, (phényl substitué)carbonyl ou un hétéroarylcarbonyl],
f3
-O—C—X4 ou X,
î3
-S-C-X4 I
X5
30
35
[où l'un de X3 et X4 représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène ou un alkyl, ou X3 et X4 forment, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont attachés, un groupe cycloalkyl; X5 représente un groupe formyl, alcanoyl, phénylcarbonyl, (phényl substitué)carbonyl, phénylalkylcarbonyl, (phényl substitué)alkyl, carbonyl, carboxyl, alcoxycarbonyl, aminocarbonyl
O
II
(nh2-c-),
(amino substitué)carbonyl, ou cyano (—C=N)], ou
O
II
-A-C-NX6X7
(où A représente — CH=CH —, — (CH2)n—, — CH2—O—, —CH2—NH—, ou — CH2 — S—CH2—, n est égal à 0, 1 ou 2, etX6 et X7 sont identiques ou différents et représentent chacun un hydrogène, un alkyl, un phényl ou un phényl substitué, ou Xfl représente un hydrogène et X7 représente un amino, un amino substitué, un acylamino ou un alcoxy, ou X6 et X7 forment, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont rattachés, un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres);
R5 et R6 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyl, alkényl, alkynyl, phényl, phényl substitué, cycloalkyl ou Rx, ou Rs et R6, ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés, sont un cycloalkyl ou Rx, ou l'un des Rs et R6 représente un hydrogène et l'autre représente un groupe azido, halométhyl, dihalométhyl, trihalométhyl, halogène, alcoxycarbonyl, alkényl, alkynyl, 2-phényléthényl, 2-phényléthynyl, carboxyl, — CH2 — X„ —S —X2, —O—X2 ou
O
II
-A-C-NX6X7.
L'on trouve ci-après une liste des définitions des différents termes utilisés pour décrire les ß-lactames de cette invention. Ces définitions s'appliquent aux termes tels qu'ils sont utilisés dans tout le brevet (sauf si elles sont limitées expressément dans des exemples spécifiques), soit individuellement, soit faisant partie d'un groupe plus grand.
Les termes alkyl et alcoxy se rapportent aux deux types de groupes à chaîne droite et à chaîne ramifiée. Parmi ces groupes, ceux qui comportent de 1 à 10 atomes de carbone sont préférés.
Les termes cycloalkyl et cycloalkényl se rapportent à des groupes cycloalkyl et cycloalkényl ayant 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone.
Le terme alkyl substitué concerne des groupes alkyl substitués avec un ou plusieurs groupes azido, amino (—NH2), halogène, hydroxy, carboxy, cyano, alcoxycarbonyl, aminocarbonyl, alcanoyl-oxy, alcoxy, phényloxy, (phényl substitué)oxy, Rx-oxy, mercapto, al-kylthio, phénylthio, (phényl substitué)thio, alkylsulfinyl ou alkylsul-fonyl.
Les termes alcanoyl, alkényl et alkynyl concernent à la fois les groupes à chaîne droite et les groupes à chaîne ramifiée. Parmi ces groupes, ceux ayant de 2 à 10 atomes de carbone sont préférés.
Les termes halogène et halo concernent le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
Le terme carboxyl protégé concerne un groupe carboxyl qui a été estérifié avec un groupe de protection acide traditionnel. Ces groupes sont bien connus dans l'art; voir par exemple le brevet US N° 4144333 publié le 13 mars 1979. Les groupes carboxyl protégés préférés sont les esters de benzyl, de benzhydryl, t-butyl et p-nitro-benzyl.
Le terme phényl substitué concerne un groupe phényl substitué avec 1, 2 ou 3 groupes amino (—NH2), halogène, hydroxyl, trifluo-rométhyl, alkyl (de 1 à 4 atomes de carbone), alkoxy (de 1 à 4 atomes de carbone) ou carboxyl.
L'expression «un hétérocycle ayant 4, 5, 6 ou 7 membres» (désigné par Rx) se rapporte à des groupes substitués et non substitués, aromatiques et non aromatiques, contenant un ou plusieurs atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Des exemples de substituants sont oxo ( — O), halogène, hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyl, alkyl de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyl, phényl, phényl substitué, 2-furfurylidène-amino
(
CH=N-)
655 309
4
benzylidène-amino et alkyl substitué (où le groupe alkyl possède de 1 à 4 atomes de carbone). Un type d'hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres est le groupe hétéroaryl. Le terme hétéroaryl concerne les hêté-rocycles à 4, 5, 6 ou 7 membres qui sont aromatiques. Des exemples de groupes hétéroaryl sont les groupes substitués et non substitués pyridinyl, furannyl, pyrrolyl, thiényl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, triazinyl et tétrazolyl. Des exemples d'hétérocycles non aromatiques (c'est-à-dire des groupes hétérocycles entièrement ou partiellement saturés) sont des groupes substitués et non substitués d'azétinyl, oxétanyl, thiétanyl, pipéridinyl, pipérazinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, pyr-rolidinyl, tétrahydropyrimidinyl, dihydrothiazolyl et hexahydroazé-pinyl. Des exemples d'hétérocycles substitués à 4, 5, 6 ou 7 membres sont l-alkyl-3-azétinyl, 2-oxo-l-imidazolidinyl, 3-alkylsulfonyl-2-oxo-l-imidazolidinyl, 3-benzylimino-2-oxo-l-imidazolidinyl, 3-alk-yl-2-oxo-l-imidazolidinyl, 3-phényl- (ou phényl substitué)-2-oxo-l-imidazolidinyl, 3-benzyl-2-oxo-l-imidazolidinyl, 3-(2-aminoéthyl)-2-oxo-1-imidazolidinyl, 3-amino-2-oxo-l-imidazolidinyl, 3-[(alcoxy-carbonyl)amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl, 3-[2-[(alcoxycarbonyl)-amino]éthyl]-2-oxo-l-imidazolidinyl, 2-oxo-l-pyrrolidinyl, 2-oxo-3-oxazolidinyl, 4-hydroxy-6-méthyl-2-pyrimidinyl, 2-oxo-l-hexa-hydroazépinyl, 2-oxo-3-pyrrolidinyl, 2-oxo-3-tétrahydrofurannyl, 2,3-dioxo-l-pipérazinyl, 2,5-dioxo-l-pipérazinyl, 4-alkyl-2,3-dioxo-1-pipérazinyl et 4-phényl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl.
Le terme amino substitué concerne un groupe ayant la formule —NYiY2 dans laquelle Y! représente un hydrogène, un alkyl, un phényl, un phényl substitué, un phénylalkyl ou un (phényl substi-tué)alkyl, et Y2 représente un alkyl, un phényl substitué, un phénylalkyl ou (phényl substitué)alkyl, un hydroxy, un cyano, un alcoxy, un phénylalcoxy, ou un amino (—NH2).
Le terme acyl concerne tous les radicaux organiques dérivés d'un acide organique (c'est-à-dire un acide carboxylique) par extraction du groupe hydroxyl. Certains groupes acyl sont évidemment préférés, mais cette préférence ne devrait pas être considérée comme une limitation de la portée de cette invention. Des groupes acyl exemplaires sont les groupes acyl qui ont été utilisés dans le passé pour acyler des antibiotiques ß-lactames comprenant l'acide 6-aminopéni-cillanique et ses dérivés et l'acide 7-aminocéphalosporanique et ses dérivés; voir par exemple, «Cephalosporins and Penicillins», édité par Flynn, Academic Press (1972), German Offenlegungsschrift, N° 2716677, publié le 10 octobre 1978, brevet belge N° 867994, publié le 11 décembre 1978, brevet US N° 4152432, publié le 1er mai 1979, brevet US N° 3971778, publié le 27 juillet 1976, brevet US N° 4172199, publié le 23 octobre 1979 et le brevet UK (britannique) N° 1348894 publié le 27 mars 1974. Les parties de ces références décrivant divers groupes acyl sont incorporées dans ce brevet en référence. La liste suivante des groupes acyl est présentée pour donner encore plus d'exemples du terme acyl; ces exemples ne devraient pas être considérés comme exhaustifs et par conséquent ne limitent pas ce terme. Des exemples des groupes acyl sont:
a) Les groupes aliphatiques ayant la formule:
O
II
R.-C-
dans laquellè Ra représente un alkyl; cycloalkyl; alcoxy; alkényl; cycloalkényl; cyclohexadiényl, ou alkyl ou alkényl substitué avec un ou plusieurs groupes halogène, cyano, nitro, amino, mercapto, al-kylthio, ou cyanométhylthio.
b) Des groupes carbocycliques aromatiques ayant la formule:
R
XCB^n-ë-,
sdP.
O
d II
ch-c- r e r.
"d °
ch2-o-c-.
Rb-*rhvRd »
-0-ch--c- ,
O II
ch2-c-
"Ò
0 II
,-s-c-
où n est égal à 0, 1, 2 ou 3; Rb, R,. et Rd représentent chacun et indépendamment un hydrogène, un halogène, un hydroxyl, un nitro, un amino, un cyano, un trifluorométhyl, un alkyl de 1 à 4 atomes de carbone, un alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou un aminométhyl, ■o et Rc est un amino, un hydroxyl, un sel de carboxyl, un carboxyl protégé, un formyloxy, un sel sulfo, un sel sulfoamino, un azido, un halogène, un hydrazino, un alkylhydrazino, un phénylhydrazino ou [(alkylthio)thioxométhyl]thio.
Des groupes acyl carbocycliques aromatiques préférés compren-15 nent ceux qui ont la formule:
ho
-O
w y ■> y->
Il Il CH2-C-, <? v-ch2-c
^"^ch2NH2
ho—^ p-ÇH-C-
(Rg est de préférence un sel carboxyl ou un sel sulfo) et:
o-lf-
(Re est de préférence un sel carboxyl ou unsel sulfo). c) Des groupes hétéroaromatiques ayant la formule:
30 O
11
rr—(ch2)„—c-
O O
Il II
rf-ch-c-, rf—o—ch2 —c—,
I
R=
O O O
Il II II
rr—s —ch2 —c—, rf-c-c-
où n vaut 0, 1, 2 ou 3; Re est tel qu'il a été défini ci-dessus; Rrest un anneau hétérocyclique substitué ou non substitué à 5, 6 ou 7 mem-40 bres contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène et de soufre. Des exemples d'anneaux hétérocycliques sont: thiényl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazolyl, pyrazinyl, thiazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl et tétrazolyl. Des exemples de substituants sont: halogène, hydroxyl, nitro, amino, amino protégé, cyano, 45 trifluorométhyl, alkyl de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou:
O
11
hooc-ch-ch2-o-c-nh-I
50 nh2
Des groupes acyl hétéroaromatiques préférés comprennent les groupes des formules précédentes dans lesquels Rr est 2-amino-4-thiazolyl, 2-amino-5-halo-4-thiazolyl, 4-aminopyrimidin-2-yl, 5-ami-55 no-l,2,4-thiadiazol-3-yl, 2-thiényl, 2-furannyl, ou 6-aminopuridin-2-yl.
d) Les groupes [[(4-substitué-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl]-amino]arylacétyl ayant la formule:
o o .—.
60 M Il /\
—c-ch-nh-c-n n-r.
K dH>
dans laquelle R„ est un groupe aromatique (comprenant les aromatiques carbocycliques tels que ceux de la formule:
rb-^3
5
655 309
et les hétéroaromatiques inclus dans la définition de Rr); Rh est un alkyl, un alkyl substitué (où le groupe alkyl est substitué avec un ou plusieurs groupes halogène, cyano, nitro, amino ou mercapto), un arylméthylène-amino (c'est-à-dire — N = CH—Rg où Rg est tel qu'il est défini ci-dessus), un arylcarbonylamino (c'est-à-dire:
o
II
—nh—c—rg dans laquelle Rg a la même définition que ci-dessus) ou un alkylcar-bonylamino.
Les groupes préférés [[(4-substitué-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)car-bonyl]amino]arylacétyl comprennent les groupes dans lesquels Rh est un éthyl, un phénylméthylène-amino ou 2-furylméthylène-amino.
e) Les groupes (oxyimino substitué)arylacétyl ayant la formule:
o
• Il
-c-c=n—o—r,
I
R,
dans laquelle rg a la même définition que ci-dessus et rj représente l'hydrogène, un alkyl, un cycloalkyl, un alkylaminocarbonyl, un arylaminocarbonyl (c'est-à-dire:
0
II
— c—nh—re dans laquelle Rg a la même définition que ci-dessus) ou un alkyl substitué [ou le groupe alkyl substitué avec un ou plusieurs des substituants suivants: halogène, cyano, nitro, amino, mercapto, alkyl-thio, un groupe aromatique (tel que défini par Rg), carboxyl (y compris ses sels), amido, alcoxycarbonyl, phénylméthoxycarbonyl, di-phénylméthoxycarbonyl, hydroxyalcoxyphosphinyl, dihydroxyphos-phinyl, hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyl ou dialkoxyphosphi-nyl].
Des groupes préférés (oxyimino substitué)arylacétyl comprennent ceux dans lesquels Rg représente 2-amino-4-thiazolyl. Des groupes qui sont également préférés sont les groupes dans lesquels R, représente un méthyl, éthyl, carboxyméthyl, 1-carboxy-l-méthyléthyl, 2,2,2-trifluoroéthyl ou 1-carboxycyclopropyl.
f) Des groupes (acylamino)arylacétyl ayant la formule:
O O
Il II
-c-ch-nh-c-rj
1
Rs dans laquelle Rg a la même définition que précédemment et Rj représente:
V*d3yRd
<ch2)n-0-
amino, alkylamino, (cyanoalkyl)amino, amido, alkylamido, (cya-noalkyl)amido,
nh2 o
-ch2-nh-c—-ch-CH2-c-nh-ch3,
H0\
-^P)-^-so2-N(CH2-CH2-OH)2> -Q-CH3.
KOî
Des groupes (acylamino)arylacétyl préférés de la formule ci-dessus comprennent les groupes dans lesquels Rj est un amino ou un amido. Des groupes qui sont également préférés sont ceux dans lesquels Rg est le phényl ou 2-thiényl.
g) Les groupes [[[3-substitué-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl]a-mino]arylacétyl ayant la formule:
o o
Il H -
-c-ch-nh-c-n o ii c
ch2—ch2
dans laquelle Rg est tel qu'il a été défini ci-dessus et Rk est un hydrogène, alkylsulfonyl, arylméthylène-amino (c'est-à-dire —N = CH — Rg dans laquelle Rg a la même définition que ci-dessus),
o hoho-
■c-ii o 0
—c—rm
20 (dans laquelle Rm est l'hydrogène, un alkyl ou un alkyl à halogène substitué), un groupe aromatique (tel que défini par Rg ci-dessus), un alkyl ou un alkyl substitué (où le groupe alkyl est substitué avec un ou plusieurs groupes halogène, cyano, nitro, amino ou mercapto).
Des groupes préférés [[[3-substitué-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbo-25 nyl]amino]arylacétyl de la formule ci-dessus comprennent les groupes dans lesquels Rg est un phényl ou 2-thiényl. Les groupes également préférés sont ceux dans lesquels Rk est l'hydrogène, un méthyl-sulfonyl, un phénylméthylène-amino ou 2-furylméthylène-amino.
Les termes sel et sels se rapportent à des sels basiques formés 30 avec des bases inorganiques et organiques. De tels sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métal alcalin tels que les sels de sodium et de potassium (qui sont préférés), les sels de métaux alcalino-terreux comme les sels de calcium et de magnésium, les sels avec des bases organiques, par exemple le sel dicyclohexylamine, les sels ben-35 zathine, N-méthyl-D-glucamine, hydrabamine, les sels avec des acides aminés tels que l'arginine, la lysine et autres. Les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables sont préférés, bien que d'autres sels soient également appropriés, par exemple pour isoler ou purifier le produit.
40 Les sels sont formés de manière traditionnelle, en faisant réagir la forme de l'acide libre du produit avec un ou plusieurs équivalents de la base appropriée produisant le cation désiré dans un solvant ou milieu dans lequel le sel est insoluble, ou dans l'eau et en extrayant l'eau par lyophilisation. En neutralisant le sel avec un acide insolu-45 ble tel qu'une résine d'échange cationique dans la forme hydrogène (par exemple, la résine d'acide sulfonique de polystyrène comme la Dowex 50) avec un acide aqueux et par extraction avec un solvant organique comme l'acétate éthylique, le dichlorométhane ou autres, la forme acide libre peut être obtenue et, si on le désire, un autre sel 50 peut être formé.
Comme cela est indiqué dans tout le brevet, les ß-lactames ayant en position 1 un ester du groupe:
r< r6
55 -o-c-cooh sont considérés comme faisant partie intégrante de cette invention. Des exemples d'esters comprennent les esters d'alkyl, alkényl, alkynyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, Rx-alkyl, trialkylsilylalkyl, mono-, 60 di- ou trihaloalkyl, hydroxyalkyl, alcoxyalkyl, carboxyalkyl, alcoxy-carbonylalkyl, diphénylméthoxycarbonylalkyl, carbamoylalkyl, al-kylcarbamoylalkyl, dialkylcarbamoylalkyl, indanyl, phényl, phényl substitué, phénylalkyl, (phényl substitué)alkyl, Rx-carbònylalkyl,
65 O
I
-ch-o-c-y4 y3
655 309
6
[où Y3 représente l'hydrogène, un alkyl ou phényl et R4 représente l'hydrogène, un alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)oxy, phényl, ou alcoxy, ou Y3 et Y4 sont ensemble —(CH2)2 —, —(CH2)3 —, —CH=CH—,
o o-^o ] et -çh * — I
"?hj y.
Tous les modes d'administration qui ont été utilisés dans le passé pour administrer des pénicillines et des céphalosporines à la région de l'infection sont considérés pour être utilisés avec la nouvelle famille de ß-lactames de cette invention. De tels procédés d'administration comprennent les procédés par voie orale, intraveineuse, intramusculaire et les suppositoirse.
Les ß-lactames de cette invention peuvent être préparés à partir d'un acide aminé ayant la formule:
Des esters hydrolysables sont des esters qui peuvent être hydroly-sés in vivo pour donner le produit d'acide carboxylique parental; ils présentent l'activité antibiotique de l'acide carboxylique parental. Les esters non hydrolysables (esters qui ne s'hydrolysent pas in vivo pour donner l'acide carboxylique parental) sont considérés dans cette invention pour être utilisés comme intermédiaires; certains sont également actifs comme antibiotiques.
Les ß-lactames ayant un substituant:
Rs Rö _ O^C^COOH
(ou son ester ou son sel) dans la position 1 et un. substituant amino ou acylamino dans la position 3 contiennent au moins un centre à pouvoir rotatoire, à savoir l'atome de carbone (en position 3 du noyau ß-lactame) auquel le substituant amino ou acylamino est rattaché. Cette invention concerne les ß-lactame qui ont été décrits ci-dessus, dans lesquels la stéréochimie au niveau du centre a pouvoir rotatoire en position 3 du noyau ß-lactame est la même que la configuration au niveau de l'atome de carbone en position 6 des pénicillines se produisant naturellement (par exemple la pénicilline G) et que la configuration au niveau de l'atome de carbone en position 7 des céphamycines se produisant naturellement (par exemple la céphamy-cine C).
En ce qui concerne les ß-lactames préférés de la formule I, les formules structurales ont été tirées pour illustrer la stéréochimie au niveau du centre à pouvoir rotatoire en position 3. A cause de la convention sur les nomenclatures, ces composés de formule I dans laquelle R2 est l'hydrogène ont la configuration en S et les composés de formule I dans laquelle R2 est un méthoxy ont la configuration enR.
Des mélanges racémiques contenant les ß-lactames décrits ci-dessus sont également inclus dans cette invention.
Les ß-lactames ayant un substituant:
RjNH—Ç
(II)
V /6
-O-C-COOH
(ou son ester ou son sel) en position 1 du noyau de ß-lactame et un substituant acylamino en position 3 du noyau ß-lactame ont une activité contre une famille ou un ensemble d'organismes ne prenant pas le Gram et d'organismes prenant le Gram. Le substituant:
-O-C-COOH
(ou son sel ou ester) est essentiel à l'activité des composés de cette invention.
Les composés de cette invention peuvent être utilisés en tant qu'agent pour combattre les infections bactériennes (y compris les infections des voies urinaires et les infections respiratoires) chez les espèces de mammifères tels que les animaux domestiques (par exemple les chiens, les chats, les vaches, les chevaux et autres) et chez l'homme.
Pour combattre les infections bactériennes chez les mammifères, un composé de cette invention peut être administré chez un mammifère qui en a besoin en une quantité comprise entre 1,4 et environ 350 mg/kg/d environ, de préférence entre 14 et 100 mg/kg/d environ.
Dans le cas où Ri représente l'hydrogène, le groupe amino est d'abord protégé avec un groupe de protection classique (par exemple t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, o-nitrophénylsulfényl, etc.), produisant un composé ayant la formule:
20
h
OH
A,-NH-CH-
1 I
o^-
-C—R. -OH
\x 4
(III)
dans laquelle Aj désigne un groupe de protection amino ou azote. Dans la formule III et dans tout le brevet, le symbole Ai concerne un groupe de protection azote ou amino. Pour certains produits de la formule I, le groupe acyl désiré Rt peut être utilisé comme le 30 groupe de protection A1 et donc être incorporé au début de la séquence de réaction.
Le groupe carboxyl d'un acide aminé protégé de la formule III ou son analogue, dans laquelle Ri est un acyl, réagit ensuite avec une amine ayant la formule :
35
Y-O-NH,
(IV)
Dans la formule IV et dans tout le brevet, le symbole Y concerne, entre autres, un benzyl, trityl, pivaloyl, —CH2CH(NHA2)-40 C02alkyl, t-butyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, 2-cyanoéthyl, 2-trimé-thylsilyléthyl, trichloroéthyl, p-anisyl (où le symbole A2 concerne un groupe de protection azote). La réaction a lieu en présence d'un agent de couplage tel que l-êthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide ou dicyclohexylcarbodiimide, et produit un composé ayant la for-4S mule:
Rj-NH-tj: •
OH
C-E3
-NH-O-Y
(V)
Le groupe hydroxyl d'un composé de formule V est converti en un groupe partant, en utilisant par exemple un réactif classique tel 55 que le chlorure de méthanesulfonyl (méthanesulfonyl est désigné ci-après par Ms).
Le composé entièrement protégé ayant la formule:
60
Rj-NH-Ç-
OMS
i " \rü
l.\NV 4
"c-r3 -NH-O-Y
(VI)
65 est cyclisé par traitement avec une base, par exemple du carbonate de potassium. La réaction s'effectue de préférence dans un solvant organique tel que l'acétone, dans des conditions de reflux, et produit un composé ayant la formule:
655 309
8
!ch3 ì4 .rj-nh-c c-r3 (xiv)
C N-O-Y
La réaction peut avoir lieu dans un solvant organique, par exemple un solvant organique polaire tel que le tétrahydrofuranne, à une température réduite.
Eventuellement, un composé de formule VII peut être converti en un composé de formule XIV en utilisant un procédé en une seule étape. L'agent de méthoxylation peut être mélangé d'abord avec un composé de formule VII et le réactif de N-chloruration est ensuite ajouté au mélange de réaction.
La conversion d'un composé de formule XIV en produits désirés de formule I (ou en un de leurs esters) peut avoir lieu en utilisant les procédés décrits ci-dessus pour la conversion d'un produit intermédiaire de formule XIV en un produit de cette invention.
Un autre chemin que l'on peut suivre pour la préparation des composés de cette invention consiste en une synthèse plus directe des composés de formule X. La réaction d'un acide amino N-protégé de formule III avec un composé, formé par réaction d'un composé de formule IXa avec N-hydroxyphtalimide, suivie de la réaction avec une hydrazine, donne un composé ayant la formule:
r, oh
E I
r. -nh-c c ^ (XV)
1 I \
I E3 *5 /fi
.c nh-0 c—c-oyr
/ S s
En suivant les processus décrits ci-dessus, le groupe hydroxyl d'un composé de formule XV peut être converti en un groupe partant et le composé résultant peut être cyclisé pour produire le composé correspondant de formule X.
Les matériaux de départ de formule II peuvent être facilement obtenus en utilisant les procédés connus dans l'art: voir par exemple «Synthesis», p. 216 (1979), et «J. Org. Chem.», 44\ 3967 (1979).
Les tableaux présentent des composés de cette invention qui ont s été préparés en utilisant la méthodologie décrite ci-dessus. La méthodologie est encore illustrée, en ce qui concerne des composés spécifiques, dans les exemples qui suivent les tableaux. Dans les composés de ces tableaux, la stéréochimie d'oxime est syn.
Tableau I
R,
ch3
ch2ch3
ch(ch3)2
ch2cf3
o
II
ch2c-nh2
ch2co?k®
ch2co2ch3
C(CH3)2COfK®
c(ch3)2c02ch3
0
II
c(ch3)2c—nh2
c(ch3)2c02ch —
r
0
N)
Tableau II
r.
ch3
ch2ch3
ch(ch3)2 c(ch3)3
ch2ch2ch3 ch2=chch3
ïO
o
CH2
ch2 — c—o—c(ch3)3
,00
ch2c=ch ch(ch2ch3)2
53
■Q>
2h, öS o-CH.-iü-o-:
2 ry r,
ch3 o I II ch-o-c-ch3
o ii ch2 — o — c—c(ch3)3
ch3 o
I II
ch-o-c-o-ch2ch3 ch3 o 1 11 /n ch—o —c—o—/zi ch,
t^.
o
Y
o
II
ch,-c-ch3 o ii ch(ch3)-c-0-ch3
o
II
ch2-c-0-ch(ch3),
7
655 309
§2
Rj^-NH-C-
?4
? ß3
-N-O-Y
(VII)
52
h
-c-r
S / 6 N-O—C-C-OY, Il 6 O
(XI)
Dans une forme alternative, la cyclisation d'un composé de formule V peut s'effectuer sans convertir d'abord le groupe hydroxyl en un groupe partant. Le traitement d'un composé de formule V avec la triphénylphosphine et le diéthylazodicarboxylate ou tétrachlorure de carbone, produit un composé de formule VII.
Les méthodes décrites ci-dessus pour la fermeture de l'anneau d'un composé de formule V ont comme résultat l'inversion de la stéréochimie des substituants R3 et R4.
La réduction sélective d'un composé de formule VII (en utilisant l'hydrogénation catalytique si Y est un benzyl, ou par traitement avec une base tel que le sulfure de sodium ou l'hydroxyde de sodium si Y est un pivaloyl, ou avec DBU si Y est — CH2CH(NHA2)C02-alkyl) produit le composé correspondant ayant la formule:
et est un intermédiaire clé pour la préparation des composés de cette invention. Les composés de la formule XI sont une partie intégrante io de cette invention.
Des techniques d'acylation bien connues peuvent être utilisées pour convertir un composé de formule XI en le composé correspondant ayant la formule:
Rj-NH-C
§4
-C-R.
3
Rg Rg
N-O—t^C-OY,
(xii)
R -NH-C-
h
-G—R,
(VIII)
-N-OH
L'alkylation d'un acide hydroxamique de formule VIII avec une forme activée et protégée (si nécessaire) d'un composé ayant la formule:
rs o ch-c-oh I
R«
(IX)
peut s'effectuer en produisant d'abord l'anion de l'acide hydroxamique avec une base appropriée, puis en faisant réagir le composé obtenu avec une forme activée d'un dérivé de l'acide acétique de formule IX. Les formes activées et protégées des composés de formule IX ont la formule:
Rs O I II y5-c-c-oy6
Rfi
(IXa)
dans laquelle Ys est un groupe partant approprié, tel qu'un atome d'halogène (de préférence du brome ou du chlore), un groupe mésy-late ou triflate, ou un groupe quelconque parmi les autres groupes partants bien connus dans l'art, et Y6 est un hydrogène ou un groupe ester. Le procédé d'alkylation ci-dessus a été décrit sous la forme d'une séquence en deux étapes, mais les deux étapes peuvent se dérouler simultanément. Le produit obtenu possède la formule:
§2
Rj-NH-C
§4
-C-R.
3
R- R,
\/ 6
N-O—i-C-OY,
dans laquelle R! est l'acyl. Des exemples de techniques comprennent la réaction avec un acide carboxylique (Rt—OH) ou un halogénure d'acide carboxylique correspondant ou un anhydride de l'acide car-25 boxylique correspondant. Les réactions avec un acide carboxylique ont lieu de manière plus avantageuse en présence d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide et une substance capable de former un intermédiaire réactif m situ tel que N-hydroxybenzotriazole ou N-hydroxysuccinimide. Dans ces cas, où le groupe acyl (Ri) con-30 tient une fonction réactive (tels des groupes amino ou carboxyl), il peut être nécessaire de protéger d'abord ces groupes fonctionnels, puis d'effectuer la réaction d'acylation et finalement de dêprotéger le produit obtenu.
La déprotection du groupe acide carboxylique, suivie de l'estéri-35 fication (si on le désire), donne les produits désirés ayant la formule I. Des procédés d'estérification sont illustrés dans les exemples.
D'autres moyens sont disponibles pour convertir un intermédiaire de formule X en un produit de formule I. Par exemple, on peut faire réagir un composé de formule X avec N-méthyl-N-tri-méthylsilyltrifluoroacétamide (MSTFA) et un silane tel que l'iodo-triméthylsilane pour obtenir le clivage des groupes A! et Y6 et obtenir le composé correspondant 3-triméthylsilylamino qui peut être acylé en utilisant les procédés décrits ci-dessus.
Les produits de formule I dans laquelle R2 représente un mé-thoxy peuvent .également être préparés à partir du composé correspondant de formule VII dans laquelle R2 représente l'hydrogène. L'halogénation (de préférence la chloruration) de l'amide azote d'un composé de formule VII donne un produit ayant la formule:
(X)
55
Cl I
R,-N-CH->
14
tr3
-N-O-Y
(XIII)
Le retrait de protection, ou déprotection, du substituant 3-amino d'un composé de formule X peut s'effectuer en utilisant des techniques reconnues dans l'art. Si, par exemple, le groupe de protection est t-butoxycarbonyl, l'acide trifluoroacétique peut être utilisé pour déprotéger le groupe amino. Si le groupe de protection est le benzyl-oxycarbonyl, une hydrogénation catalytique (du palladium sur du charbon) peut être utilisée. Si le groupe de protection est o-nitrophé-nylsulfényl, l'acide p-toluènesulfonique peut être utilisé en combinaison avec p-thiocrésol. Le composé déprotégé possède la formule:
Des réactifs et des procédés de N-chloruration d'amides sont connus dans l'art. Des exemples de réactifs sont l'hypochlorite tert.-butyl, l'hypochlorite de sodium et le chlore. La réaction peut avoir 60 lieu dans un solvant organique (par exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol) ou dans un système de solvant à deux phases (par exemple eau/chlorure de méthylène) en présence d'une base telle que le décahydrate de borate de sodium. La réaction s'effectue de préférence à une température réduite.
65 La réaction d'un composé de formule XIII avec un agent de mé-thoxylation, par exemple un méthoxyde de métal alcalin, produit un composé (en combinaison avec son énantiomère si R3 et R4 sont identiques ou si XIII est un mélange racémique) ayant la formule:
9 655 309
Tableau II (suite) o
NH
? —N 0
CH, CT 0-CH2-è-0-By
R>_
CH2CH(CH3)2
CH2C(CH3)3
CH2CH(CH2CH3)2
ch,
f<3
/T\
*2 \ / CH2CH2C1 ' CH2CH2OH
ch2ch2och3
CH2CH2Si(CH3)3
ch2ch2-n ^.n
^3
ch2-o-ch3
o
II
ch,-o-c-ch3
r,
0
il
ch2
ii
-c-
-o-ch2ch3
0
II
ch2
ii
-c-
-0-ch(ch2ch3)2
0
ch2
li
-c
-0-ch-t-^>)2
0
II
ch2
ii
~c-
-OeNa®
o
II
ch2
II
-c-
-nh-ch(ch3),
0
II
ch2
II
-c-
-nh-c(ch3)3
0
II
/—V
ch2
-c-
- 0
o
II
ch2
II
-c-
-nh2
0
II
ch,
II
-c-
-0-ch(ch,ch,ch3),
ch3
1 J
o
II
1
ch-
II
-c-
0-ch(ch,ch3),
Tableau III
R>
Sel de potassium CH3
CH(CH3)2 CH(CH2CH3)2
Tableau IV
R,
Rj.
k k.
ch3
ch3
ch2ch3
ch3
ch(ch3)2
ch3
ch2ch2ch3
ch3
ch2ch=ch2
ch3
ch2"0
ch3
o
II
ch,-c-0-c(ch3)3
ch3 •
ch3
ch(ch3),
ch2ch3
ch(ch3),
ch(ch3),
ch(ch3),
ch,ch2ch3
ch(ch3),
chch,ch=ch2
ch(ch3),
655 309
Tableau IV (suite)
h2n
0-ch,-c-0-r,
ch.-c-ch, 3 | 3
o-c-o-r z
rz
RJ
CH2CsCH
CH(CH3)2
CH2"0
CH(CH3)2
CH-4--0 >2
CH(CH3)2
0
II
CH(CH3)2
CH2-C-0-C(CH3)3
cti2 p=-tch3
4 \ \ ó
V
CH(CH3),
ch3
CH(CH2CH3)2
ch2ch3
CH(CH2CH3)2
CH(CH3)2
CH(CH2CH3)2
ch2ch2ch3
CH(CH2CH3)2
ch2ch=ch2
CH(CH2CH3),
ch2c=ch
CH(CH2CH3)2
ct,2"Ö
CH(CH2CH3)2
ch-{—)z
CH(CH2CH3}2
o
Il -
CH(CH2CH3)2
CH2-C-0-C(CH3)2
CH2^-=fH3
V
CH(CH,CH3)2
Tableau V
nh h2n o nx o g)| d 0-ch2-Lo-ey o=c-o-rz r2
Rj
Sel de potassium
Sel de potassium ch3
ch(ch3)2
ch—
ch(ch3)2
0
ii ch2-c-0-c(ch3)
ch(ch3)2
ch3
ch(ch2ch3)2
ch^oì2
ch(ch2ch3)2
0
ii ch2-c-0-c(ch3)3
ch(ch2ch3)2
0
o
II
ch2-c-0-c(ch3)3
II
ch2-c-0-c(ch3)3
Tableau VI
s n o
r3
r4
Rs r.
r,
H
ch3
H
H
ch3
H
ch3
ch3
ch3
ch3
H
ch3
ch3
H
ch3
H
ch3
(H-CH3)
ch3
(mélange diastéréo-isomère)
H
ch3
H
ch3
ch3
H
ch3
H
H
C(CH3)2-CO?K®
H
ch3
H
c2h5
C(CH3)2-CO?K®
H
ch3
c2h5
H
C(CH3(2—COfK.®
H
ch3
(H-C2H5)
C(CH3)2-CO?K® (mélange diastéréo-isomère)
H
H
ch3
ch3
ch3
Tableau VÌI!
R,
Rs
CH2COfNa®
H
O
II
H
ch2-c-nh2
C(CH3)2C02H
H
ch3
ch3
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
655 309
Tableau IX
r.3
r4
ri-
ch3
h
Sel de potassium h
ch2ch3
Sel de potassium h
ch(ch3),
Sel de potassium h
ch2ch2ch3
Sel de potassium h
ch2n3
Sel de potassium h
ch2-o-ch3
ch3
Tableau X
rs r,
F
ch3
H
C(CH3)2—COfK®
F
C(CH3)2-COf>K®
Exemple I.Ester 1,1-diméthyléthyl de l'acide [3S(Z) ]-[[3-[[(2-amino-4-thia-zolyl) ( méthoxyimino )acétyl] amino ]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy ] acétique
A) 0-(t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-
sérine-hydroxamate
Une solution de dicyclohexylcarbodiimide (57,5 g, 0,28 mol)
dans du tétrahydrofuranne sec (60 ml) fut ajoutée goutte à goutte dans une solution N-a-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine (66,9 g, 0,28 mol), d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (42,0 g, 0,28 mol) et de t-butylaminoxyacétate (41,2 g, 0,28 mol) dans du tétrahydrofuranne sec (1,41) à une température comprise entre 0 et 5°C. Le mélange fut remué pendant la nuit à température ambiante. Le précipité (dicyclohexylurée) fut extrait par filtration et le filtrat évaporé in vacuo. Le résidu fut dissous dans de l'acétate d'éthyl, lavé avec NaHC03 à 5% et avec de l'eau. Le séchage sur MgS04, suivi d'une filtration et d'une évaporation, a donné une huile brute qui s'est solidifiée par un traitement avec un mélange glacé (1/2) d'éther et d'éther de pétrole. Rendement: 83,6 g. Point de fusion: 64-68°C.
B) Ester 1,1-diméthyléthyl de l'acide (S)-[[3-[(benzyloxycarbon-
yl)amino-2-oxo-l-azêtidinyl]oxy]acêtique
Procédé I:
De la triphénylphosphine (26,2 g, 0,1 mol) a été ajoutée à une solution de 0-(t-butoxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine-hydroxamate (36,8 g, 0,1 mol) dans 500 ml d'acétonitrile sec. Une solution de triéthylamine (20,9 ml, 0,15 mol) et du tétrachlorure de carbone (9,7 ml, 0,1 mol) dans 50 ml d'acétonitrile sec ont été ajoutés goutte à goutte à température ambiante, et le mélange fut remué pendant toute la nuit et évaporé in vacuo. Le résidu fut dissous dans du chloroforme, lavé avec une solution tampon - aqueuse ayant un pH de 4 (citrate/HCl), séché sur MgS04, puis filtré. Le solvant fut ensuite extrait sous une pression réduite et le résidu fut chromatographié sur du gel de silice avec de l'éther/acétate d'éthyl (2/1). La recristallisation du produit à partir de l'éther/éther de pétrole a donné des cristaux incolores. Rendement: 20,6 g. Point 5 de fusion: 87-88"C.
Procédé II:
De la pyridine à l'état sec (4,75 g, 60 mmol) fut ajoutée à une solution de 0-(t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxycarbon-yl)-L-sérine-hydroxamate (11,05 g , 30 mmol) dans 150 ml de di-10 chlorométhane sec. Une solution de chlorure de méthanesulfonyl (6,8 g, 60 mmol) dans 6 ml de dichlorométhane fut ajoutée goutte à goutte dans ce mélange à 0°C. Le mélange fut remué toute la nuit à température ambiante, versé dans de l'eau à température glaciale et extrait de manière répétée avec du dichlorométhane. La couche organique combinée fut lavée deux fois avec HCl dilué, avec de l'eau, NaHC03 à 5%, de l'eau et séchée sur MgS04. La filtration et la concentration in vacuo ont donné une huile qui s'est solidifiée en remuant avec de l'éther. Rendement: 9,4 g. Point de fusion: 92-94°C. Ce produit, combiné avec un produit provenant d'une seconde 20 production (total 11,2 g, 26 mmol) dans 50 ml d'acétone à l'état sec, fut ajouté goutte à goutte dans une suspension de reflux de carbonate de potassium anhydre (21,1 g,"0,15 mmol) dans 100 ml d'acétone sèche. Le mélange fut remué vigoureusement et reflué pendant 1 Zz h, puis refroidi jusqu'à atteindre la température ambiante, filtré et évaporé in vacuo. Le résidu fut dissous dans de l'éther, lavé avec de l'eau et séché sur MgS04. La filtration et la concentariton in vacuo ont produit le composé du titre sous forme de produit brut qui fut recristallisé à partir de l'éther/éther de pétrole. Rendement: 7,41 g. Point de fusion: 82-85°C.
30
C) Ester 1,1-diméthyléthyl de l'acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl) ( méthoxyimino ) acétyl] amino ]-2-oxo-l-azétidin-yljoxy] acétique
L'ester 1,1-diméthyléthyl de l'acide (S)-[[3-[(benzyloxycarbon-35 yl)amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (1,4 g, 4,0 mmol) fut dissous dans 25 ml de diméthylformamide à l'état sec et hydrogéné avec 1 g de palladium à 10% sur du charbon comme catalyseur. Après 20 min, le catalyseur fut filtré et un mélange de l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazolacétique (4,4 mmol), d'hydrate 1-hy-40 droxybenzotriazole (0,15 g, 1,0 mmol), de dicyclohexylcarbodiimide (0,81 g, 4,4 mmol) et 30 ml de diméthylformamide sec fut ajouté. Le mélange fut remué pendant la nuit à température ambiante. Le précipité de dicyclohexyl fut séparé par filtration et le solvant fut extrait in vacuo. Le résidu fut dissous dans de l'acétate d'éthyl, lavé avec 45 NaHC03 à 5% et séché sur MgS04. La filtration et l'évaporation in vacuo ont donné le composé du titre qui s'est solidifié en remuant avec de l'éther/éther de pétrole. Point de fusion: 120°C, déc.
Exemples 2-5:
so En suivant le processus de l'exemple 1C, mais en substituant le composé se trouvant dans la liste en colonne I à l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazolacétique, on a obtenu le composé se trouvant dans la liste de la colonne II.
55 ( Tableau en tête de la page suivante )
Exemple 6:
Ester 1,1-dimétylde l'acide (3S-trans)-[[3-[benzyloxycarbonyl)ami-no ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy ] acétique
A) Hydroxamate de 0-(t-butyloxycarbonylmèthyl)-a-N-(benzyloxy-carbonyl)-L-thrêonine
En suivant le processus de l'exemple 1 A, mais en substituant N-65 a-(benzyloxycarbonyl)-L-thréonine à N-a-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine, on a obtenu le composé du titre sous la forme d'une huile qui fut solidifiée en remuant toute la nuit avec du dichlorométhane/éther de pétrole. Point de fusion: 57-58°C.
655 309
12
Colonne I
Colonne II
2. Acide (Z)-2-amino-[[2-(diphênylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy]imino]-4-thiazol-acétique
Ester 1,1-diméthyléthyl de l'acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[2-(diphényl-méthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy]imino]acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acé-tique; le produit obtenu fut une huile
3. Acide (R)-a-[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazin-yl)carbonyl]amino]benzénacétique
Ester 1,1-diméthyléthyl de l'acide [3S(R)]-[[3-[[[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)car-bonyl]amino]phénylacétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique; point de fusion 100° C, déc.
4. Acide phénylacétique
Ester 1,1-diméthyléthyl de l'acide (S)-[[3-[(phénylacétyl)amino]-2-oxo-l-azétidin-yl]oxo]acétique; point de fusion 53-56° C, déc.
5. Acide a-[[[(4-méthoxyphényl)méthoxy]car-bonyl]amino]benzénacétique
Ester 1,1-diméthyléthyl de l'acide (S)-[[3-[[[[[(4-méthoxyphényl)méthoxyl]carbonyl]-amino]phênylacêtyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique; point de fusion 55-62° C
B) Ester 1,1-diméthyléthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(benzyloxycar-bonyl) amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy ] acétique En suivant le processus de l'exemple 1B (procédé I), mais en substituant l'hydroxamate de 0-(t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-thréonine à l'hydroxamate de 0-(t-butyloxy-carbonylméthyl)-a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine, on a obtenu le composé du titre. Après Chromatographie, le produit huileux cristallisa après des semaines de stockage dans un réfrigérateur. Point de fusion: environ 30°C.
Exemple 7:
Ester diphénylméthyl de l'acide (S)-[[3-[(benzyloxycarbonyl) ami-no ]-2-oxo-l-azétidinyl] oxy ] acétique
A) Hydroxamate de 0-(diphénylméthoxycarbonylméthyl)-a-N-( benzyloxycarbonylméthyl)-L-sérine
En suivant le processus de l'exemple 1 A, mais en substituant di-phénylméthylaminoacétate à t-butylaminooxyacétate, on a obtenu le composé du titre sous la forme d'une huile brute.
B) Ester diphénylméthyl de l'acide (S) ~[[3-[(benzyloxycarbonyl) a-mino ]-2-oxo-l-azètidinyl]oxy ] acétique
En suivant le processus de l'exemple 1B (procédé II), mais en substituant 0-(diphénylméthoxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxy-carbonylméthyl)-L-sérine-hydroxamate à 0-(t-butyloxcarbonylmé-thyl)-a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine-hydroxamate, on a obtenu le composé du titre, sous la forme d'une huile.
Exemple 8:
Ester diphénylméthyl de l'acide (3S-trans-2-[[3-[(benzyloxycarbonyl ) amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl] oxy ]-2-mêthylpropanoïque
A) 0-[l-méthyl-l-(diphénylméthoxycarbonyl)éthyl]-a-N-(benzyl-oxycarbonyl) -L-thréonine-hydroxamate
En suivant le processus de l'exemple 1 A, mais en substituant N-a-(benzyloxycarbonyl)-L-thréonine et diphénylméthylaminoxyisobu-tyrate à N-a-(benzyloxycarbonyl)-L-sêrine et à t-butylaminoxyacé-tate, on a obtenu le composé du titre qui fut dissous dans de l'acéto-nitrile sec, séché sur des tamis moléculaires (3 Â) et évaporé in vacuo pour donner une huile brute.
B) Ester diphénylméthyl de l'acide (3S-trans)-2-[[3-[(benzyloxycarbonyl) amino J-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]-2-mêthylpropa-noïque
En suivant le processus de l'exemple 1B (procédé I), mais en substituant 0-[l-méthyl-l-(diphéynlméthoxycarbonyl)éthyl]-a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-thréonine-hydroxamate à 0-(t-butyloxycar-bonylméthyl]-a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-sêrine-hydroxamate, on a obtenu le composé du titre. La recristallisation du produit chroma-tographiquement purifiée à partir de l'éther/éther de pétrole a donné des cristaux incolores. Point de fusion: 115'C, déc.
Exemple 9:
Ester diphénylméthyl de l'acide (3S-trans-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)-amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl] oxy] acétique
A) 0-[l-méthyl-l-(diphénylméthoxycarbonyl)éthyl]-a-N-(t-butyl-oxycarbonyl)-L-thréonine-hydroxamate
En suivant le procédé de l'exemple IA, mais en substituant N-a-(t-butyloxycarbonyl)-L-thréonine et diphénylméthylaminoxyacétate 20 à N-a-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine et à t-butylaminoxyacétate, on a obtenu le composé du titre. Point de fusion: 87-92°C.
B) Ester diphénylméthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycar-bonyl) amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl] oxy ] acétique
En suivant le processus de l'exemple 1B (procédé I), mais en 25 substituant 0-[l-méthyl-l-(diphénylméthoxycarbonyl)éthyl]-a-N-(t-butyloxycarbonyl)-L-thréonine-hydroxamate à 0-(t-butyloxycar-bonylmêthyl)-a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine-hydroxamate, on a obtenu le composé du titre sous la forme d'une huile incolore qui cristallise en remuant avec de l'éther de pétrole. Point de fusion: 73-30 74° C.
Exemple 10:
Ester de méthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(benzyloxycarbonyl)ami-no ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl] oxy ] acétique
A) 0-(méthoxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxycarbonyl)L-thréonine-hydroxamate
En suivant le processus de l'exemple 1 A, mais en substituant N-a-(benzyloxycarbonyl)-L-thréonine et méthylaminoxyacétate à N-a-40 (benzyloxycarbonyl)-L-sérine et à t-butyloaminoxyacétate, on a obtenu le composé du titre. Point de fusion: 99-100°C.
B) Ester de méthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-f (benzyloxycarbonyl)-amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy ] acétique
En suivant le processus de l'exemple 1B (procédé I), mais en substituant 0-(méthoxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-thréonine-hydroxamate à 0-(t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine-hydroxamate, on a obtenu le composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
50 Exemple 11:
Ester de diphénylméthyl de l'acide (S)-[[-3-[(phénylacétyl)amino]-2-oxo-l-azétidinyl] oxy ] acétique
A) 0-(diphénylméthoxycarbonylméthyl) - a-N- (phénylacétyl) -L-séri-55 ne-hydroxamate
En suivant le procédé de l'exemple 1 A, mais en substituant N-a-(phénylacétyl)-L-sérine et diphénylméthylaminoxyacétate à N-a-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine et à t-butylaminoxyacétate, on a obtenu le composé du titre (du chloroforme/acétone fut utilisé comme 60 agent d'élution pour la Chromatographie). Point de fusion: 89-9TC.
B) Ester de diphénylméthyl de l'acide (S)-[[3-[(phénacétyl)amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique
En suivant le processus de l'exemple 1B (procédé I), mais en 65 substituant 0-(diphénylméthoxycarbonylméthyl)-cc-N-(phénylacé-tyl)-L-sêrine-hydroxamate à 0-(t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine-hydroxamate, on a obtenu le composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
13
655 309
Exemple 12:
Ester de diphénylméthyl de l'acide (S)-2-[[3-[ (phênylacétyl) amino]-2-oxo-1-azétdinylJoxy ]-2-méthylpropanoïque
A) 0-[-mèthyl-l-(diphénylméthoxycarbonyl)éthyl]-a-N-(phényl-acétyl)-l-sêrine-hydroxamate
En suivant le procédé de l'exemple 1 A, mais en substituant N-a-(phénylacétyl)-L-sérine et diphénylméthylaminoxyisobutyrate à N-a-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine et à t-butylaminoxyacétate, on a obtenu le composé du titre (du chloroforme/acétone fut utilisé comme agent d'élution pour la Chromatographie) sous la forme d'une huile qui fut dissoute dans l'acêtonitrile sec, séchée sur des tamis moléculaires 3 Â et évaporée in vacuo.
B) Ester de diphénylméthyl de l'acide (S)-[[3-[ (phênylacétyl) ami-no ]-2-oxo-l-azétidinylJoxy ]-2-méthylpropanoïque
En suivant le processus de l'exemple 1B (procédé I), mais en substituant 0-[l-méthyl-l-(diphénylméthoxycarbonyl)éthyl]-a-N-(phénylacétyl)-L-sérine-hydroxamate à 0-(t-butyloxycarbonylmé-tliyl)-a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine-hydroxamate, on a obtenu le composé du titre. Point de fusion: 63-73°C, déc.
Exemple 13:
Ester de diphénylméthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[ (phênylacétyl) amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylJoxy ] acétique
A) O-(diphénylméthoxycarbonylmêthyl)-a-N- (phênylacétyl) -L-thré-onine-hydroxamate
En suivant le procédé de l'exemple 1 A, mais en substituant N-a-(phénylacétyl)-L-thréonine et diphénylméthylaminoxyacétate à N-a-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine et à t-butylaminoxyacétate, on a obtenu le composé du titre. Point de fusion: 119-122°C.
B) Ester de diphénylméthyl de l'acide (3S-trans-[[3-[ (phênylacétyl) amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylJoxy] acétique
En suivant le processus de l'exemple 1B (procédé I), mais en substituant 0-(diphénylméthoxycarbonylméthyl)-a-N-(phénylacé-tyl)-L-thréonine-hydroxamate à 0-(t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine-hydroxamate, on a obtenu le composé du titre sous la forme d'une huile.
Exemple 14:
Ester de diphénylméthyl de l'acide (3S-trans)-2-[[3-[(phênylacétyl) amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylJoxy ]-2-méthylpropanoïque
A) 0-[l-méthyl-l-(diphénylméthoxycarbonyl)éthyl]-a-N-(phényl-acêtyl)-L-thréonine-hydroxamate
En suivant le processus de l'exemple 1A, mais en substituant N-a-(phénylacétyl)-L-thréonine et diphénylméthylaminoxyisobutyrate à N-a-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine et à t-butylaminoxyacétate, on a obtenu le composé du titre. Point de fusion: 88°C.
B) Ester de diphénylméthyl de l'acide (3S-trans)-2-[[3-[ (phênylacétyl) amino-4-mêthyl-2-oxo-l-azêtidinylJoxy ]-2-mëthylpro-panoïque
En suivant le processus de l'exemple 1B (procédé I), mais en substituant 0-[l -méthyl-1 -diphénylméthoxcarbonyl)éthyl]-a-N-(phénylacétyl)-L-thréonine hydroxamate à 0-(t-butyloxycarbonyl-méthyl)-a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine-hydroxamate, on a obtenu le composé du titre. Point de fusion: 78°C, déc.
Exemple 15:
Sel de potassium de l'acide [3S(Z)]-[[3-[[2-amino-4-thiazolyl)-( méthoxyimino ) acétylJ amino J-2-oxo-1 -azétidinylJ oxy J acétique
Du N-méthyl-N-triméthylsilyltrifluoroacétamide (0,20g, 1,0 mmol) (désigné ci-après par MSTFA) fut ajouté à une suspension de l'ester 1,1-diméthyléthyl de l'acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acéti-que (0,20 g, 0,5 mmol; voir exemple 1) dans 5 ml d'acétonitrile sec à 0°C. Le mélange fut remué pendant 30 min à 0°C, puis on a ajouté
du diodotriméthylsilane (0,10 g, 0,5 mmol). Après avoir remué pendant 30 min à température ambiante, le mélagne fut évaporé in vacuo. Le résidu fut repris dans 5 ml d'éther absolu, et on y ajouta 0,5 ml de méthanol. Le précipité fut filtré 30 min plus tard, mis en 5 suspension dans 5 ml d'eau glacée et le pH fut ajusté à 6,5 avec de l'hydrate de potassium IN. Par Chromatographie à phase inversée de cette suspension sur une résine HP-20 en utilisant de l'eau comme agent d'élution et par lyophilisation des fractions appropriées, on a obtenu 120 mg du composé du titre. Point de fusion: > 170°C, déc.
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Exemple 16:
Sel de sodium de l'acide [3S(R)]-[[3-[[[[ (4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl) carbonylJ amino J phênylacétylJ amino J-2-oxo-1-azétidinyl] oxy] acétique
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L'extraction du groupe ester de l'ester 1,1-diméthyléthyl de l'acide [3S(R)]-[[3-[[[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl]ami-no]phénylacétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique a été effectuée en utilisant MSTFA et de l'iodotriméthylsilane, comme cela a 20 été décrit dans l'exemple 15. Après décomposition du produit silylé brut en éther au moyen de méthanol, on a ajouté 0,5 ml d'oxyde de propylène et de l'eau glacée, et le pH fut ajusté à 6,5 avec NaHC03 à 5%. La couche organique fut séparée et la phase aqueuse lyophilisée. Le rendement obtenu par Chromatographie sur HP-20 avec une 25 proportion eau/acétone de 8/4 comme agent d'élution fut de 230 mg. Point de fusion: > 160°C, déc.
Exemple 17:
Ester 1,1-diméthyéthyl de l'acide [3S-[3a(R), 4ß]]-[[3-[[[[(4-30 éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl) carbonyl]amino]phênylacétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azêtidinyl]oxy ] acétique
L'ester 1,1-diméthyléthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(benzyloxycar-bonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (1,53 g, 4,02 mmol) (voir exemple 6) fut dissous dans 20 ml de diméthylfor-35 mamide à l'état sec. Après addition de 1,4 g de palladium sur du charbon (10%) comme catalyseur, on a fait barboter un courant d'hydrogène dans la solution pendant environ 1 h. Après filtration un mélange de réaction (30 min, 0°C) comprenant l'acide (R)-a-[[(4-éthyl-2,3-dioxo-1 -pipérazinyl)carbonyl]amino]benzénacétique 40 (1,34 g, 4,2 mmol), l'hydrate 1-hydroxybenzotriazole (0,70 g) et le dicyclohexylcarbodiimide (0,92 g, 4,4 mmol) dans 30 ml de diméthylformamide sec furent ajoutés, et le mélange fut remué pendant la nuit à température ambiante. L'urée précipitée fut séparée par filtration, le solvant fut extrait in vacuo et le résidu chromatographié sur 45 du gel de silice avec de l'acétate éthylique comme agent d'élution. Le produit huileux cristallisa par un traitement à l'éther de pétrole. Rendement: 0,25 g. Point de fusion: 103-110°C, déc.
Exemple 18:
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Sel de sodium de l'acide [3S-[3a(Z) ,4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazol-yl)( méthoxyimino ) acétyl]amino J-4-mêthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy ] acétique
Du MSTFA (0,43 ml, 2,2 mmol) fut ajouté à une solution d'ester 55 1,1-diméthyléthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(benzyloxycarbonyl)ami-no]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (0,73 g, 2,0 mmol)
(voir exemple 6) dans 20 ml d'acétonitrile sec à 0°C. On ajouta de l'iodotriméthylsilane (0,56 ml, 4,4 mmol) 30 min plus tard à 0°C,
puis on remua pendant 30 min à température ambiante. Après éva-60 cuation in vacuo, le résidu fut dissous dans 15 ml de tétrahydrofu-ranne sec. On ajouta l'ester 1-hydroxybenzotriazole de l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazolacétique (0,64 g, 2,0 mmol) et le mélange fut remué pendant la nuit à température ambiante. Le solvant fut extrait in vacuo. Après addition d'éther et d'eau glacée, le 65 pH fut ajusté à 6,5 avec du NaHC03. La couche organique fut séparée et la phase aqueuse fut lyophilisée. Une Chromatographie sur HP-20 avec de l'eau/acétone dans un rapport 8/2 comme agent d'élution a donné le composé du titre (260 mg).
655 309
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Exemple 19:
Sel de disodium de l'acide [3S-[3a(Z) ,4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thia-zolyl)-] ( 1-carboxyl-l-méthyléthoxy)imino ] acétyl]amino ]-4-mêthyl-2-oxo-I-azétidinyl]oxy ] acétique
En suivant le processus de l'exemple 18, mais en substituant l'ester 1-hydroxybenzotriazole de l'acide (Z)-2-amino-a-[[2-(diphényl-méthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoêthoxy]imino]-4-thiazolacétique à l'ester 1-hydroxybenzotriazole de l'acide (Z)-2-amino-cc-(méthoxyimi-no)-4-thiazolacétique, on a obtenu le sel de sodium de l'acide [3S-[3a(Z),4P]]-[[3-[[2-amino-4-thiazolyl)]]2-(diphénylmèthoxy)-l, 1 -diméthyl-2-oxoéthoxy]imino]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azéti-dinyl]oxy]acétique. Le produit fut lyophilisé et mis en suspension dans une solution d'acide trifluoroacétique (10 ml) et d'anisole
(1 ml) à —10 C. L'acide trifluoroacétique fut extrait par distillation 10 min plus tard à O C, de l'éther et de l'eau glacée furent ajoutés et le pH fut ajusté à 6,5 à l'aide de NaHC03. Après lyophilisation de la phase aqueuse, le produit fut Chromatographie sur HP-20 avec de s l'eau comme agent d'élution. Point de fusion: 200°C, déc.
Exemples 20-22:
En suivant le processus de l'exemple 1C, mais en substituant l'ester de méthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(benzyloxycarbonyl)amino]-4-io méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (voir exemple 10) à l'ester 1,1-diméthyléthyl de l'acide (S)-[[3-[(benzyloxycarbonyl)amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique et l'acide indiqué dans la colonne I à l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazolacétique, on a obtenu le composé indiqué dans la colonne II.
Colonne I
Colonne II
20. Acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazolacétique
Ester de méthyl de l'acide [3S-[3a(Z), 4P]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)amino]-4-méth-yl]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique; point de fusion: 99° C, déc.
21. Acide (Z)-2-amino-a-[[2-(diphénylméthoxy)-1,1 -diméthyl-2-oxoéthoxy]imino]-4-thiazol-acétique
Ester de méthyl de l'acide [3S-[3a(Z), 4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[2-(diphenyl-mêthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy]oxy]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidin-yl]oxy]acétique; point de fusion: 88-90° C, déc.
22. Acide (R)-a-[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazin-yl)carbonyl]amino]benzénacé tique
Ester de méthyl de l'acide [3S-[3ct(R), 4p]]-[[3-[[[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)car-bonyl]amino]phénylacétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique; point de fusion: 100° C, déc.
Exemple 23:
Sel de sodium de l'ester de méthyl de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[ (2-amino-4-thiazolyl)-[ ( l-carboxy-l-mêthylthoxy)imino]acétyl]a-mino]-4-méthy 1-2-oxo-1 -azétidinyl] oxy] acétique
En utilisant l'acide trifluoroacétique, l'anisole et le bicarbonate de sodium (comme décrit dans l'exemple 19), le composé du titre fut préparé à partir de l'ester de méthyl de l'acide [3S-[3a(Z),-4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-diphênylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxo-éthoxy]imino]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acéti-que. Point de fusion: environ 192°C, déc.
Exemple 23:
Acide [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[[[[[(4-mèthoxyphényl)méthoxy]carbonyl]amino ]phênylacétyl] amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azêtidinyl]-oxy] acétique
L'ester de diphénylméthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxy-carbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (4,4 g, 10,0 mmol) fut dissous dans une solution de 33 ml d'acide trifluoroacétique et d'anisole (3,3 ml, 30,0 mmol) à —10° C. Le mélange fut évaporé in vacuo 10 min plus tard, et le résidu fut remué avec de l'éther extrait par filtration et séché sur P2Os pour donner des cristaux incolores du sel de trifluoroacétate de l'acide (3S)-[[3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (rendement: 2,87 g). Le sel (2,87 g, 10,0 mmol) fut mis en suspension dans l'acétonitrile sec. Du MSTFA (5,57 ml, 30,0 mmol) fut ajouté et on remua de manière continue pendant 30 min. Après évaporation in vacuo, le résidu fut dissous dans du tétrahydrofuranne sec, puis ajouté à un mélange de l'ester 1-hydroxybenzotriazole de l'acide [[[[(4-méthoxyphényl)mé-thoxy]carbonyl]amino]benzén]acétique (4,3 g, 10,0 mmol) dans 25 ml de tétrahydrofuranne à 0°C, remué pendant la nuit à température ambiante et évaporé in vacuo. Après addition de l'éther, le produit brut silylé fut décomposé avec 1 ml de méthanol. Après extraction des solvants in vacuo, le résidu fut remué avec de l'éther/éther de pétrole pour donner des cristaux incolores du composé du titre.
Exemple 25:
Sel de sodium de l'acide (S)-[[2-oxo-3-[(phênylacétyl) amino ]-l-azétidinyl] oxy]acétique
L'ester de diphénylméthyl de l'acide (S)-[[3-[(phénylacétyl)ami-no]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (1,78 g, 4,0 mmol) (voir exem-
- pie 11) fut dissous dans 30 ml de méthanol absolu et hydrogéné avec 1,2 g de palladium à 10% sur du charbon comme catalyseur. Après 30 10 min, le catalyseur fut extrait par filtration et le filtrat fut évaporé in vacuo. Le résidu fut dissous dans un mélange d'éther et d'eau glacée et le pH fut ajusté à 6,5 avec NaHC03. Une Chromatographie à phase inversée de la phase aqueuse lyophilisée sur HP-20 avec de l'eau/acétone comme agent d'élution et une lyophilisation des frac-35 tions appropriées ont donné un rendement de 255 mg du composé du titre. Point de fusion: 56-70°C, déc.
Exemple 26:
Sel de sodium de l'acide (S)-2-[[-2-oxo-3-[(phénylacétyl)amino]-l-40 azétidinyl]oxy]-2-méthylpropanoïque
En suivant le processus de l'exemple 25, mais en substituant 4,0 mmol de l'ester de diphénylméthyl de l'acide (S)-2-[[3-[(phényl-acêtyl)amino]-2-oxo-l-azêtidinyl]oxy]-2-méthylpropanoïque(voir 45 exemple 12) à 4,0 mmol de l'ester de diphénylméthyl de l'acide (S)-[[3-[(phénylacétyl)amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, on a obtenu 630 mg du composé du titre. Point de fusion: 88°C.
Exemple 27:
Sel de sodium de l'acide (3S-trans)-[[4-méthyl-2-oxo-3-[(phénylacé-tyl)amino]-l-azétidinyl] oxy] acétique
En suivant le processus de l'exemple 25, mais en substituant l'ester de diphénylméthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(phénylacétyl)ami-no]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (voir exemple 13) à 55 l'ester de diphénylméthyl de l'acide (S)-[[3-[(phénylacétyl)amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique on a obtenu le composé du titre. Point de fusion: 77-130°C, déc.
Exemple 28:
60
Sel de sodium de l'acide (3S-trans)-2-[[4-méthyl-2-oxo-3-[(phênylacétyl) amino ]-l-azétidinylJ oxy]-2-méthylpropanoïque
En suivant le processus de l'exemple 15, mais en substituant l'ester de diphénylméthyl de l'acide (3S-trans)-2-[[3-[(phénylacétyl)ami-65 no]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]-2-méthylpropanoïque (voir exemple 14) à l'ester de diphénylméthyl de l'acide (S)-[[3-[(phényI-acétyl)amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, on a obtenu le composé du titre. Point de fusion: 135-145°C, déc.
.50
15
655 309
Exemple 29:
Acide (3S-trans) -2-[[3- (benzyloxycarbonylj amino]-4-méthyl-2-oxo-1 -azétidinyl] oxy ]-2-mêthylpropanoïque
L'ester de diphénylméthyl de l'acide (3S-trans)-2-[[3-[(benzyloxy-carbonyl)amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]-2-méthylpropa-noïque (1,51 g, 3,0 mmol) (voir exemple 8) fut remué avec une solution de 1 ml d'anisole dans 10 ml d'acide trifluoroacétique à — 10°C pendant 10 min. Le mélange fut évaporé in vacuo, et le résidu fut dissous dans de l'éther. Après addition d'éther de pétrole, le précipité obtenu fut récupéré. Rendement: 0,85 g. Point de fusion: 125-126°C, déc.
Exemple 30:
Sel de sodium de l'acide [3S-[3a(Z) ,4ß]]-2-[[3-[[ (2-amino-4-thia-zolyl) ( méthoxyimino ) acétyl] amino ]-4-mèthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy]-2-méthylpropanoïque
En suivant le processus de l'exemple 18, mais en substituant l'acide (3S-trans)-2-[[3-[benzyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-2-azétidinyl]oxy]-2-méthylpropanoïque (voir exemple 29) à l'ester 1,1-diméthyléthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(benzyloxycarbonyl)ami-no]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, on a obtenu le composé du titre. Point de fusion: > 190°C, déc.
Exemple 31 :
Ester de méthyl de l'acide (3S-trans)-2-[[3-[(benzyloxycarbonyl)-amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy ]-2-mêthylpropanoïque
A une suspension remuée de l'acide (3S-trans)-2-[[3-[(benzyloxy-carbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]-2-méthylpropa-noïque (1,68 g, 5,0 mmol) (voir exemple 29) dans 10 ml de dichlorométhane sec, on a ajouté 4-diméthylaminopyridine (30 mg), du méthanol sec (0,81 ml, 210 mmol) et du dicyclohexylcarbodiimide (1,13 g, 5,5 mmol) à 0°C. Le mélange de réaction fut remué pendant 3 h à température ambiante. Le précipité (dicyclohexylurée) fut extrait par filtration et le filtrat fut évaporé in vacuo. Le résidu fut repris dans de l'éther filtré, lavé avec une solution tampon aqueuse avec un pH de 4 (citrate/HCl), une solution de NaCH03, séché sur MgS04 et filtré. L'évaporation in vacuo a donné le composé du titre.
B) Ester de diphénylméthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxy-carbonyl) amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylJoxy Jacétique De la triéthylamine (0,61 g, 6,0 mmol) fut ajoutée goutte à goutte dans une solution de (3S-trans)-3-(t-butyloxycarbonylamino)-l-s hydroxy-4-méthyl-2-azétidinone (1,08 g, 5,0 mmol) et de diphényl-tnéthylchloroacétate (1,43 g, 5,5 mmol) dans 10 ml de diméthylformamide sec. Le mélange fut remué pendant toute la nuit à température ambiante. Le précipité fut extrait par filtration et le solvant fut extrait in vacuo. Le résidu fut repris dans de l'acétate d'éthyle, filtré, io lavé avec une solution de NaHC03 à 5% et avec de l'eau, séché sur MgS04 et évaporé in vacuo pour donner une huile incolore. Rendement: 2,0 g. Etant stocké dans un réfrigérateur, le composé du titre a cristallisé. Point de fusion : 73-74° C.
15 Exemple 34:
Ester 1,1-diméthyléthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbo-nyl)amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylJoxy Jacétique
En suivant le processus de l'exemple 33B, mais en substituant t-butylchloroacétate au diphénylméthylchloroacétate, on a obtenu le composé du titre sous une forme d'huile, qui a cristallisé en étant stockée dans un réfrigérateur.
Exemple 35:
25 Ester 1,1-diméthyléthyl de l'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azêtidinyl) oxy Jacétique
L'ester 1,1-diméthyléthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycar-bonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (1,44 g, 4,4 mmol) (voir exemple 34) fut dissous dans un mélange de 8,8 ml 30 d'acide trifluoroacétique et 0,88 ml d'anisole à —10° C. La solution fut évaporée in vacuo 10 min plus tard à 0°C, et le résidu fut remué avec de l'éther séparé par filtration et séché sur P2Os pour donner des cristaux incolores du sel de trifluoroacétate du composé du titre. Rendement: 0,61 g. Point de fusion: 111-112°C, déc.
35 Le sel (1,38 g, 4,0 mmol) fut mis en suspension dans de l'acétoni-trile sec à 0°C. On a ajouté N-méthyl-N-triméthylsilyltrifluoroacéta-mide (1,56 ml, 8,0 mmol) et on a remué pendant 30 min à température ambiante. Après addition de méthanol (0,32 ml, 8,0 mmol) à 0°C, la précipitation du composé du titre fut complète par addition 40 d'éther sec. Le précipité incolore fut récupéré et séché P2Os. Rendement: 0,92 g. Point de fusion: > 115°C, déc.
Exemple 32:
Sel de sodium de l'ester méthylique de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]J-2- 4J f[3-[ f (2-amino-4-thiazolyl)-[ [ ( 1-carboxy-l-méthyl) éthoxy Jimino ]-acétylJ amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl] oxy J-2-méthylpropanoï-que
En suivant les processus des exemples 1C et 23, mais en commençant avec l'ester méthylique de l'acide (3S-trans)-2-[[3-[(benzyloxy- so carbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]-2-méthylpropa-noïque (voir exemple 31), on a obtenu le composé du titre. Point de fusion: > 150°C, déc.
Exemple 33: 55
Ester de diphénylméthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbo-nyl) amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy Jacétique
A) (3S-trans)-3-(t-butyloxycarbonylamino)-l-hydroxy-4-méthyl-2-azétidinone 60
De la (3S-trans)-3-(t-butyloxycarbonylamino)-l-benzyloxy-4-méthyl-2-azétidinone (10,2 g, 33,3 mol) fut dissoute dans du méthanol sec et hydrogénée avec 1,66 g de palladium sur du carbone (10%) comme catalyseur. Après 45 min, le catalyseur fut extrait par filtration et le filtrat fut évaporé jusqu'à siccité à pression réduite. En 65 remuant le résidu (6,94 g) avec de l'éther/éther de pétrole, on a obtenu le composé du titre. Rendement: 6,60 g. Point de fusion: > 144° C, déc.
Exemple 36:
Acide [3S-[3a(R),4ß]]-[[-3-[amino(phênylacétyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl]oxy]acétique
Le sel de sodium de l'acide [3S-[3a(R),4p]]-[[3-[[[[[(4-méthoxyphé-nyl)méthoxy]carbonyl]amino]phénylacétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (0,493 g, 1,0 mmol) (préparé à partir de l'acide brut au moyen de NaHC03, suivi d'une purification sur HP-20) fut dissous dans un mélange d'acide trifluoroacétique (2 ml) et d'anisole (0,2 ml) à —10° C. La solution fut évaporée in vacuo 10 min plus tard à 0°C et le résidu fut remué avec de l'éther pour donner le sel de trifluoroacétate du composé du titre. Point de fusion: 55° C, déc.
A une suspension du sel (0,21 g, 0,5 mmol) dans 4 mg d'acétonitrile sec, on a ajouté MSTFA (0,29 ml, 1,5 mmol) à 0°C. On laissa la solution obtenue se réchauffer jusqu'à atteindre la température ambiante, puis on la laissa se refroidir jusqu'à 0°C de nouveau 30 min plus tard. Du méthanol sec (0,6 ml, 1,5 mmol) fut ajouté et le composé du titre fut précipité par addition d'éther sec récupéré par filtration et séché in vacuo sur P206. Rendement: 0,11 g.
Exemple 31 :
Ester 2,2-diméthylpropionyloxyméthylique de l'acide (3S-trans)-[[3-[[ (phénylacétyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy Jacétique
Du sel de sodium de l'acide (3S-trans)-[[4-méthyl-2-oxo-3-[(phénylacétyl)amino]-l-azétidinyl]oxy]acétique (0,94 g, 3,0 mmol)
655 309
16
(voir exemple 27) fut dissous dans 20 ml de diméthylformamide. On ajouta de l'iodométhylpivalate (1,45 g, 6,0 mmol) à + 10°C et le mélange fut remué pendant la nuit à température ambiante. Le solvant fut extrait in vacuo et le résidu fut repris dans de l'acétate d'éthyl, lavé successivement avec de l'eau, une solution de NaHC03, de l'eau, puis séché (Na2S04). Après extraction du solvant in vacuo , l'huile obtenue fut remuée avec de l'éther de pétrole et l'huile insoluble fut séparée (0,86 g), puis purifiée par Chromatographie sur Si02 avec un mélange d'acétate d'éthyl/éther (1/3) comme agent d'élution pour donner une huile incolore. Rendement: 0,43 g.
Exemple 38:
Sel de trifluoroacétate de l'acide (3S-cis)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azêtilidinyl) oxyJacétique
A) 0-(diphénylméthoxycarbonylméthyl)-N-t-butyloxycarbonylallo-L-thrêonine
En suivant le processus de l'exemple 1A, mais en substituant N-t-butyloxycarbonylallo-L-thréonine et le diphénylméthylaminooxy-acétate à N-a-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine et à t-butylaminooxya-cétate, on a obtenu le composé du titre. Point de fusion: 140-143°C.
B) Ester de diphénylméthyl de l'acide (3S-cis)-[[3-[(t-butoxycarbo-nyl) amino ]-4-méthyl-2-oxo-azétidinyl] oxyJacétique
En suivant le processus de l'exemple 1B (procédé I), mais en substituant 0-(diphénylméthoxycarbonylméthyl)-N-t-butyloxycar-bonylallo-L-thréonine à 0-(t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyl-oxycarbonyl)-L-sérine-hydroxamate, on a obtenu le composé du titre. Après Chromatographie sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyl/éther comme agent d'élution, le produit huileux fut solidifié en remuant avec de l'éther de pétrole. Point de fusion: 105-108°C.
C) Sel de trifluoroacétate de l'acide (3S-cis)-f (3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl) oxy Jacétique
L'ester de diphénylméthyl de l'acide (3S-cis)-[[3-[(t-butoxycarbo-nyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (1,5 g, 3,5 mmol) fut dissous dans un mélange de 15 ml d'acide trifluoroacétique et 1,5 ml d'anisole à — 10°C. Après l'avoir laissé pendant 10 min à 0°C, on a ajouté 30 ml d'éther. Le précipité fut filtré, lavé avec de l'éther et séché in vacuo sur P2P5 pour donner un solide hy-groscopique. Rendement: 0,53 g.
Exemple 39:
Ester dephénylmêthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbo-nyl) aminoJ-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylJoxy Jacétique
A) N'-(t-butyloxycarbonyl)-N-(phénylméthoxy)-L-thréonine-amide De la N-(t-butyloxycarbonyl)-L-thréonine (82,2 g) fut dissoute dans 11 d'acétate éthylique et 40,5 g de diméthyl(phénylméthyl)-amine furent ajoutés. Après avoir été remué pendant 10 min, le mélange fut refroidi jusqu'à —10° C et 31,05 g de chloroformiate de méthyl furent ajoutés goutte à goutte. Le mélange fut remué pendant 30 min à — 10°C, après quoi une solution de 40,65 g de (phé-nylméthoxy)amine dans 300 ml d'acétate d'éthyl fut ajoutée à —10" C. On laissa ensuite la température monter jusqu'à 5°C pendant une période de 90 min. Le mélange de réaction fut évaporé in vacuo et il fut redissous dans 11 d'acétate d'éthyl. Le matériau insoluble fut extrait par filtration et le filtrat fut lavé avec refroidissement, avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué (le pH de la phase aqueuse n'étant pas inférieur à 2,5), une solution de bicarbonate de sodium, une saumure. Après séchage (MgS04), le solvant fut extrait in vacuo pour produire une huile qui cristallise avec de l'éther de pétrole. Rendement: 79,4 g du composé du titre. Point de fusion:
87° C.
B) N2-(t-butyloxycarbonyl)-0-(méthylsulfonyl)-N-(phénylmé-thoxy J -L-thrêonine-amide
Du N2-(t-butyloxycarbonyl)-N-(phénylméthoxy)-L-thréonine-amide (244 g) fut dissous dans 1,21 de pyridine et la solution fut refroidie jusqu'à 0°C. Tout en remuant, on ajouta goutte à goutte
120 g de chlorure de méthanesulfonyl à 0,5° C. Après 2,5 h, le mélange de réaction fut versé dans un mélange de 1500 ml d'acide chlorhydrique 2N et de glace et HCl concentré fut ajouté pour ajuster le pH du mélange à 4. Le composé du titre cristallisa, après avoir 5 été remué pendant 1 h, il fut extrait par filtration, lavé avec de l'eau et de l'éther de pétrole. Après séchage à température ambiante, le rendement (ou production) fut de 356,4 g, qui contenaient une quantité considérable d'eau. Point de fusion: 128-130°C, déc.
C) (3S-trans)-3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-
(phénylméthoxy jazétidine
Du carbonate de potassium (200 g) fut dissous dans 300 ml d'eau, et on ajouta 1,51 de 1,1-dichloroéthane, puis le mélange fut reflué. Une suspension de 178 g de N2-(t-butyloxycarbonyl)-0-(méthylsulfonyl)-N-(phénylméthoxy)-L-thréonine-amide dans 1,2-dichloroéthane fut ajoutée et le mélange fut reflué pendant 2 h. Les couches furent refroidies et la couche organique fut évaporée, redissoute dans de l'acétate d'éthyl, lavée deux fois avec de l'eau, séchée (MgS04), puis évaporée de nouveau. Le résidu huileux cristallisa 2o par traitement avec de l'éther de pétrole. Rendement: 76,7 g du composé du titre. Point de fusion: 78°C.
D) (3S-trans)-l-hydroxy-3-[(t-butyloxycarbonyl) aminoJ-4-méthyl-
2-azétidinone
De la (3S-trans)-3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-25 l-(phénylméthoxy)azétidine fut hydrogénée par voie catalytique pour donner le composé du titre en utilisant le procédé de Mattingly et al., «J. Org. Chem.», 45: 410 (1980).
E) Ester de phénylmêthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[ ( t-butyloxy car-30 bonyl)amino]-4-mêthyl-2-oxo-l-azètidinyl]oxy Jacétique
De la (3S-trans)-l-hydroxy-3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-azétidinone (21,6 g) fut dissoute dans 300 ml de diméthylformamide, 25,2 g de l'ester de phénylmêthyl de l'acide bromoacéti-que furent ajoutés, 17 ml de triéthylamine furent ajoutés et le mé-35 lange fut remué pendant 3 h à température ambiante. Le précipité obtenu fut extrait par filtration, le filtrat évaporé in vacuo, le résidu dissous dans de l'acétate d'éthyle et la solution traitée avec de l'eau, dont on ajusta le pH à 7. La phase organique fut lavée deux fois avec de l'eau, séchée (MgS04) et évaporée pour donner 33,4 g de 40 composé du titre sous forme d'huile.
Exemples 40-50:
En suivant le processus de l'exemple 39, mais en substituant l'ester approprié à l'ester de phénylmêthyl de l'acide bromoacétique, on 45 a obtenu les composés indiqués dans la liste ci-dessous :
40. Ester éthylique de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbon-yl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique.
41. Ester 2-hydroxyéthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxy-50 carbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique.
42. Ester 2-méthoxyéthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxy-carbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique.
43. Ester 2-méthylpropyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxy-carbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique.
55 44. Ester 1-éthypropyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycar-bonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique.
45. Ester phénylique de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbo-nyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique.
46. Ester 2-méthylphényl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxy-carbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azêtidinyl]oxy]acétique.
47. Ester 5-indanyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbon-yl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acé tique.
48. Ester 2-indanyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbon-65 yl)amino]-4-méthyl-2-oxo-1 -azétidinyl]oxy]acétique.
49. Ester (5-méthyl-2-oxo-l ,3-dioxol-4-yl)méthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-oxyjacétique.
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50. Ester (2,2-diméthyl-l-oxopropoxy)méthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-oxyjacétique.
Exemple 51 :
L'ester de phénylmêthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycar-bonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (3,6 g) fut dissous dans 5 ml de dichlorométhane et la solution fut refroidie jusqu'à —10° C. De l'acide trifluoroacétique (25 ml) fut ajouté goutte à goutte et le mélange fut remué pendant 20 min à — 10°C. Après évaporation, le résidu fut traité avec de l'éther pour donner 2,5 g du composé du titre.
Exemples 52-62:
Suivant le processus de l'exemple 51, mais en substituant l'ester approprié à l'ester de phénylmêthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyl-oxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, on a obtenu les composés indiqués dans la liste ci-après:
52. Sel de trifluoroacétate de l'ester éthylique de l'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxyJacétique.
53. Sel de trifluoroacétate de l'ester 2-hydroxyéthyl de l'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxy]acétique.
54. Sel de trifluoroacétate de l'ester 2-méthoxyéthyl de l'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique.
55. Sel de trifluoroacétate de l'ester 2-méthylpropyl de l'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique.
56. Sel de trifluoroacétate de l'ester 1-éthylpropyl de l'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique.
57. Sel de trifluoroacétate de l'ester phénylique de l'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique.
58. Sel de trifluoroacétate de l'ester 2-méthylphényl de l'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique.
59. Sel de trifluoroacétate de l'ester 5-indanyl de l'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-lazétidinyl)oxy]acétique.
60. Sel de trifluoroacétate de l'ester 2-indanyl de l'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique.
61. Sel de trifluoroacétate de l'ester (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)méthyl de l'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azéti-dinyl)oxy]acétique.
62. Sel de trifluoroacétate de l'ester (2,2-diméthyl-l-oxoéthoxy)-méthyl de l'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)-oxy]acétique.
Exemple 63:
Ester de phénylmêthyl de l'acide [3S-[3a(Z) ,4ß]]-[[3-[[ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino ) acétyl] amino ]-4-mëthyl-2-oxo-l-azétidin-ylJoxy Jacétique
L'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazolacétique (1,32 g) fut dissous dans 22 ml de diméthylformamide absolu, 1,1 mol de triéthylamine fut ajoutée, et le mélange fut refroidi jusqu'à — 25° C. Du phosphochlorhydrate de diphényl (1,36 ml) fut ajouté et la température maintenue à — 25° C pendant 50 min. Ce mélange fut ajouté à une solution préparée à partir de 2,5 g du sel de trifluoroacétate de l'ester de phénylmêthyl de l'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique et 4,6 ml de triéthylamine dans 22 ml de diméthylformamide, également refroidi à — 25° C. Le mélange de réaction fut remué à — 25°C pendant 2,5 h, ajouté tout en remuant à 70 ml de phosphate de potassium monobasique de mo-larité 0,5, dilué avec 70 ml d'eau et mis sous forme de couches avec de l'acétate d'éthyl. Le pH fut ajusté à 6 en ajoutant de l'acide chlorhydrique 2N. La phase aqueuse fut de nouveau extraite avec de l'acétate d'éthyl, les phases organiques combinées furent lavées avec de l'eau, séchées avec MgS04, filtrées et évaporées pour donner 2,3 g du composé du titre sous forme de mousse, laquelle fut traitée avec de l'éther de pétrole et filtrée.
Exemples 64-66:
En suivant le processus de l'exemple 63, mais en substituant l'ester approprié au sel de trifluoroacétate de l'ester phénylmêthyl de l'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acéti-
5 que, on a obtenu les composés indiqués dans la liste ci-après :
64. Ester (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxo-4-yl)méthyl de l'acide [3S-[3a(Z),4P]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylJoxy]acétique.
65. Ester (2,2-diméthyl-l-oxopropoxy)mêthyl de l'acide [3S-
10 [3a(Z),4p]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique.
66. Ester [(l-méthyléthyl)carbomoy]méthyl de l'acide [3S-[3a(Z),4P]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique.
15
Exemple 67:
Ester de phényl de l'acide [3S-[3a(Z) ,4ß]]-[[3-[(2-amino-4-thiazo-lylj ( méthoxyimino jacétyljamino J-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylJ-oxy Jacétique
20
Le sel de trifluoroacétate de l'ester phénylique de l'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acêtique (2,1 g) fut mis en suspension dans 50 ml d'acétonitrile et 2,5 g de N-méthyl(tri-méthylsilyl)trifluorométhylacétamide furent ajoutés pour donner
25 une solution. Après refroidissement jusqu'à 0°C, on ajouta l'ester N-hydroxybenzotriazole de l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazolacétique. Le mélange fut remué pendant 3 h à température ambiante, évaporé in vacuo, redissous dans de l'acétate d'éthyl, lavé (refroidissement) avec une saumure, en ajustant le pH à 7 pendant le
30 lavage. La phase organique fut séchée (MgS04), évaporée et le résidu traité avec de l'éther pour produire 2,6 g du composé du titre.
Exemples 68-73:
En suivant le processus de l'exemple 67, mais en substituant l'es-
35 ter approprié au sel de trifluoroacétate de l'ester phénylique de l'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acéti-que, on a obtenu les composés indiqués dans la liste ci-après :
68. Ester éthylique de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazol)(méthoxyimino)acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acéti-
40 que.
69. Ester 2-hydroxyéthyl de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidin-yl]oxy]acêtique.
70. Ester 2-méthoxyéthyl de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-
« amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-2-oxo-1 -azétidin-yl]oxy]acétique.
71. Ester 2-méthylpropyl de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidin-yl]oxy]acétique.
50 72. Ester 1-éthylpropyl de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4~thiazolyl)(méthoxyimmo)acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]-acétique.
73. Ester 2-indanyl de l'acide [3S-[3a(Z)-4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acéti-
55 que.
Exemple 74:
Sel de potassium de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)-amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylJoxy Jacétique
60
L'ester de phénylmêthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycar-bonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (3,6 g) fut dissous dans 100 ml de méthanol. Après traitement avec du charbon, on ajouta 1,8 g de palladium à 5% sur du charbon et on fit pas-
65 ser de l'hydrogène au travers du mélange remué à température am- • biante. Après 1 h, le mélange fut filtré, et le filtrat fut dilué avec de l'eau neutralisée avec du carbonate de potassium et lyophilisé pour donner le composé du titre.
655 309
18
Exemple 75:
Ester (2,2-diméthyl-l-oxopropoxyl)méthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[ ( t-butyloxy carbonyl) amino J-4-mêthyl-2-oxo-I-azétidinylJ oxyJacétique
Le sel de potassium de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbon-yl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acêtique (0,01 mol) fut dissous dans 40 ml de diméthylformamide, la solution fut refroidie jusqu'à 0°C, on ajouta 0,7 ml de triéthylamine, puis 3,1 g de l'ester iodométhyl de l'acide 2,2-diméthylpropionique furent ajoutés. Après avoir remué pendant la nuit à 0e C, le solvant fut extrait in vacuo et le résidu huileux dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyl, lavé trois fois avec de l'eau glacée, séché (MgS04) et évaporé pour produire 2,4 g du composé du titre.
Exemples 76-78:
En suivant le processus de l'exemple 75, mais en substituant le composé approprié à l'ester iodométhyl de l'acide 2,2-diméthylpropionique, on a obtenu les composés indiqués dans la liste ci-dessous:
76. Ester (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxo-4-yl)méthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidin-yl]oxy]acétique.
77. Ester [(l-méthyléthyl)carbamoyl]méthyl de l'acide (3S? trans)-[[3-[(t-butyloxycàrbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidin-yl]oxy]acêtique. .
78. Ester [(2,2-diméthyléthyl)carbamoyl]méthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyIoxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidin-yl]oxy]acétique.
Exemple 79:
Acide (S)-[[3-[(benzyloxycarbonyl)amina]-2-oxo-l-azétidinylJ-oxyJacétique ■ "
L'ester de diphénylméthyl de l'acide (S)-[[3-[(benzyloxycarbon-yl)amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (15,4 g; voir exemple 7) fut mélangé avec 4 ml d'anisole. A 0° C, on a ajouté lentement 40 ml d'acide trifluoroacétique et le mélange fut maintenu à cette température pendant 10 min. Le mélange de réaction fut évaporé in vacuo à température ambiante, dissous dans de l'acétate d'éthyl, puis de-nouveau évaporé. Le résidu huileux fut dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyl, de l'eau glacée fut ajoutée et le pH du mélange fut ajusté à 6,5. La phase d'acétate d'éthyl fut extraite une fois de plus avec une solution de bicarbonate de sodium dilué.
Les phases aqueuses combinées furent refroidies (glace), mises sous forme de couches avec 100 ml d'acétate d'éthyl et acidifiées jusqu'à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La phase aqueuse fut extraite deux fois de plus avec l'acétate d'éthyl, les extraits d'acétate d'éthyl combinés furent séchés (MgS04) et évaporés pour produire 6 g du composé du titre sous la forme d'un sirop.
Le composé du titre fut dissous dans un mélange de méthanol et d'eau, la solution ajustée à un pH de 6,5 avec de l'hydroxyde de sodium dilué et lyophilisé pour produire le sel de sodium corespondant sous la forme d'un solide amorphe.
Exemple 80:
Ester (2,2-diméthyl-l-oxopropoxy)mêthyl de l'acide (S)-[[3-[(benzyloxycarbonyl) amino J-2-oxo-l-azétidinyl] oxy Jacétique
L'acide (S)-[[3-[(benzyloxycarbonyl)amino]-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy]acétique (3 g; voir exemple 79) fut dissous dans 200 ml de diméthylformamide et la solution fut refroidie jusqu'à 0°C. Du 1,8-diaza-bicyclo-[5,4,0]-undéc-7-ène (0,01 mol) fut ajouté, suivi par 2,7 g de l'ester iodométhyl de l'acide 2,2-diméthylpropionique. Après 10 min, le mélange fut dilué avec 75 ml d'acétate d'éthyl, refroidi (eau/glace), lavé avec de l'eau glacée, une solution de bicarbonate de sodium diluée et glacée, puis de nouveau avec de l'eau glacée. Après séchage (MgS04), le filtrat fut évaporé pour produire 4 g du composé du titre qui cristallisa en étant laissé au repos. Point de fusion: 73-75°C.
Exemple 81:
Ester [ (2,2-diméthyléthoxy)carbonyl]mèthyl de l'acide (S)-[[3-[ (benzyloxycarbonyl) amino J-2-oxo-l-azétidinylJoxy Jacétique
En suivant le processus de l'exemple 80, mais en substituant l'ester 1,1-diméthyléthyl de l'acide chloroacétique à l'ester iodométhyl de l'acide 2,2-diméthylpropionique, et en laissant la réaction se poursuivre pendant 6 h, on a obtenu le composé du titre. Point de fusion: 90-92°C.
Exemple 82:
Ester 1-éthylpropyl de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[2-[[(triphé-nylméthyl) amino J-4-thiazolylJ [méthoxyiminojacétyljamino J-2-oxo-l-azëtidinyljoxy Jacétique
A) N-[[ 2-[ ( triphénylméthyl) amino J-4-tiazolylJ[méthoxyimino J acétyl]-L-thréonine
De la L-thréonine (11g) fut mise en suspension dans 140 ml d'acétonitrile. Après addition de 46 ml de bistriméthylsilylacét-amide, le mélange fut reflué pendant 1 h.
L'acide (Z)-2-[(triphénylméthyl)amino]-a-(méthoxyimino)-4-thiazolacétique (48,4 g) fut dissous dans 250 ml de diméthylformamide, et on ajouta 15,9 g de N-hydroxybenzotriazole et 24,1 g de dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange fut remué pendant 2 h à température ambiante. Les cristaux (dicyclohexylurée) furent séparés par filtration, le filtrat fut évacué in vacuo, et le résidu fut dissous dans 300 ml d'acétonitrile et combiné avec la solution de L-thréonine silylée.
Le mélange fut remué pendant la nuit à température ambiante, filtré, évaporé in vacuo, traité avec de l'eau, le pH de la phase aqueuse étant ajusté à 7,5, et extrait avec de l'acétate d'éthyl. La phase aqueuse fut acidifiée jusqu'à avoir un pH de 2,5 par addition d'acide chlorhydrique 2N. Le composé du titre précipita et fut séparé par filtration (46,9 g).
B) N~-[[2-[(triphénylméthyl)amino]-4-thiazolyl][méthoxyimino]-acétylJ-N-J [ ( diphénylméthoxy ) carbonylJméthoxy J-L-thréonine-amide
On fit réagir N-[[2-[(triphénylméthyl)amino]-4-thiazolyl]méth-oxyimino]acétyl]-L-thréonine avec [[(diphénylmêthoxy)carbonyl]-méthoxyjamine suivant le processus décrit dans l'exemple 39A pour produire le composé du titre sous la forme d'un solide amorphe.
C) N2-[[2-[(triphénylméthyl) aminoJ-4-thiazolylJ[méthoxyiminoJ-acétyl]-0-( méthylsidfonyl)-N-[[ ( diphénylméthoxyjcarbonylj-méthoxy J-L-thréonine-amide
Du N2-[[2-[(triphénylméthyl)amino]-4-thiazolyl][méthoxyimi-no]acétyl]-N-[[(diphénylméthoxy)carbonylJméthoxy]-L-thréonine-amide fut mésylé suivant le processus décrit dans l'exemple 39B pour produire le composé du titre sous la forme d'un solide amorphe.
D) Ester de diphénylméthyl de l'acide J3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[2-[[ ( triphénylméthyl) amino J-4-thiazolylJ [méthoxyimino J acétyl]-amino J -2-oxo-1-azétidinyl] oxy Jacétique DuN2-[[2-[(triphénylméthyl)amino]-4-thiazolyl][méthoxyimi-
no]acétyl]-0-(méthylsulfonyl)-N-[[(diphénylméthoxy)carbonyl]mé-thoxy]-L-thréonine-amide fut traité avec du carbonate de potassium en suivant le processus décrit dans l'exemple 39C pour produire le composé du titre.
Exemple 83:
Ester 1-éthylpropyl de l'acide [3S-[3a(Z) ,4ß]]-[[3-[[2-[[(triphénylméthyl) amino J-4-thiazolyl] [ méthoxyimino J acétylJ amino J-2-oxo-1-azétidinylJoxy Jacétique
En suivant le processus de l'exemple 82, mais en substituant [[1-(éthylpropoxy)carbonyl]méthoxy]amine à [[(diphénylméthoxy)car-bonyl]méthoxy]amine, on a produit le composé du titre.
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Exemple 84:
(Préparation alternative pour le composé de l'exemple 72)
Ester 1-éthylpropyl de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl ) ( méthoxyimino ) acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy Jacétique
L'ester 1-éthylpropyl de l'acide [3S-[3a(Z),4P]]-[[3-[[2-[[(triphényl-méthyl)-amino]-4-thiazolyl][méthoxyimino]acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (1,2 g) fut dissous dans 12 ml d'acide formi-que à 97% à température ambiante. Après avoir remué pendant 4 h, le mélange fut filtré et le filtrat fut mélangé avec 35 ml de dichlorométhane. On y ajouta de l'eau et la phase organique fut lavée avec de l'eau et du bicarbonate de sodium dilué, séchée (MgS04) et évaporée pour produire 0,43 g du composé du titre.
Exemple 85:
Ester de diphénylméthyl de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-ami-no-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy ] acétique
En suivant le processus de l'exemple 84, mais en substituant l'ester de diphénylméthyl de l'acide [3S-[3a(Z),4p]]-[[3-[[2-[[(triphényl-méthyl)amino]-4-thiazolyl][méthoxyimino]acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyljOxyJacétique à l'ester 1-éthylpropyl de l'acide [3S-[3a(Z),4P]]-[[3-[[2-[[(triphénylméthyl)ammo]4-thiazolyl][méthoxyimi-no]acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, on a produit le composé du titre.
Exemple 86:
Ester (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)méthyl de l'acide [3S-[3a (Z),4ß] ]-[ [ 3-[[ (2-amino-4-thiazolyl) ( méthoxyimino ) acétyl]-amino ]-4-mèthyl-2-oxo-l-azëtidinyl] oxy Jacétique
Le sel de sodium de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thia-zolyl)(méthoxyimmo)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl]-oxy]acétique (0,95 g; voir exemple 18) fut dissous dans 25 ml de diméthylformamide, refroidi jusqu'à 0°C et 0,38 g de 1,8-diazabicyclo-[5,4,0]-undéc-7-ène fut ajouté, suivi de 0,83 g de 5-(bromomêthyl)-2-oxo-4-phênyl-l,3-dioxole. Après avoir été remué pendant 4 h, le diméthylformamide fut extrait in vacuo, le résidu fut dissous avec de l'acétate d'éthyl, lavé avec de l'eau glacée, une solution de bicarbonate de sodium et une saumure, séché (MgS04) et évaporé. Le résidu fut dissous dans de l'acétate d'éthyl. Après adjonction d'éther de pétrole, le composé du titre précipita sous la forme d'un solide amorphe.
Exemple 87:
Ester (acétyloxy)méthyl de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl] amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylJoxy Jacétique
A une solution d'un sel de sodium de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(mêthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (3,2 g; voir exemple 18) dans 50 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté goutte à goutte 1,86 g d'acétate de chlorométhyl en remuant pendant 3 d. Le solvant fut évaporé in vacuo et le résidu fut repris dans de l'acétate d'éthyl, lavé successivement avec de l'eau glacée, du bicarbonate de sodium aqueux glacé et une saumure glacée, puis séchée sur CaS04. Après filtration et extraction du solvant in vacuo, le résidu fut chromatographié sur de la silice, une élution fut effectuée avec de l'acétate d'éthyl, et on obtint un rendement de 1,08 g du composé du titre. Déc. > 74° C.
Exemple 88:
Sel de potassium de l'acide [3S-[3a(Z) ,4ß]]-[[3-[[ (2-amino-4-thia-zolyl)( méthoxyimino) acétyl] amino ]-4-( azidométhyl)-2-oxo-l-azéti-dinyl]oxy Jacétique
A) 5-(Chlorométhyl)-4,5-dihydro-4-oxazolecarboxamide
114 g de monohydrate de chloroacétaldéhyde et 84 g d'isocya-
noacétamide furent dissous dans 1000 ml de méthanol. Le mélange fut refroidi à 0-3°C et une solution de 38 g de 1,8-diazabicyclo-[5,4,0]-undéc-7-ène dans 200 ml de méthanol fut ajoutée, tout en remuant. A cette température, on continua de remuer pendant 30 min 5 et, après extraction du bain de refroidissement, pendant 1 h supplé- ' mentaire. Le solvant fut extrait in vacuo et le résidu reflué deux fois avec 1000 ml, à chaque fois avec de l'acétate d'éthyl. Les extraits chauds combinés furent traités avec du charbon, filtrés tout en étant encore chauds et évaporés pour produire le composé du titre sous la io forme d'un résidu cristallin. Point de fusion: 110-112°C après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyl.
B) Chlorhydrate de 4-chloro-DL-thréonine-amide
Du 5-(chlorométhyl)-4,5-dihydro-4-oxazolecarboxamide fut dis-15 sous dans 1500 ml d'acide chlorhydrique 2N et chauffe jusqu'à 50° C pendant 2 h. L'acide chlorhydrique fut extrait in vacuo et le résidu trituré avec de l'isopropanol pour produire le composé du titre sous forme de cristaux brunâtres. Rendement: 133,9 g.
20 C) 4-Chloro-DL-thréonine
70 g de chlorhydrate de 4-chloro-DL-thréonine-amide furent dissous dans 350 ml d'eau. On fit passer la solution au travers d'une colonne remplie de 1,8 kg d'Amberlyst 15. La colonne fut lavée avec de l'eau pour enlever l'acide chlorhydrique. Le matériau fut extrait 25 de la colonne et chauffé à 60° C pendant 5 h tout en remuant. Après refroidissement, la résine fut replacée dans la colonne qui fut ensuite éluée avec une solution d'acide trichloroacétique à 5% dans l'eau. Les fractions contenant DL-chlorothréonine furent récupérées, évaporées jusqu'à avoir un petit volume et extraites 4 fois avec 400 ml 30 d'éther, à chaque fois pour extraire l'acide trichloroacétique. La phase aqueuse fut lyophilisée et le résidu dissous dans 200 ml d'iso-propanol, d'où le composé du titre cristallisa (production 27 g). Un second rendement de 7 g de produit fut obtenu à partir de la liqueur mère par évaporation, en traitant le résidu huileux avec de l'éther, en 35 extrayant l'éther et en traitant le matériau insoluble avec, de nouveau, de l'isopropanol.
D) N-(t-butyloxycarbonyl)-4-chloro-DL-thréonine
22 g de 4-chloro-DL-thréonine furent mis en suspension dans un 4o mélange de 43 ml d'eau et 71 ml de t-butanol. Par addition d'hydr-oxyde de sodium 2N, le pH fut ajusté à 7,0, on ajouta 34,3 g de di-tert.-butylpyrocarbonate et le pH du mélange fut conservé à 7,5 pendant 3 h tout en remuant. Le travail du mélange de réaction donna le composé du titre sous la forme d'un sirop.
45 E) N-(t-butyloxycarbonyl)-4-azido-DL-thréonine
16,8 g de N-(t-butyloxycarbonyl)-4-chloro-DL-thréonine furent dissous dans 170 ml de méthanol et 70 ml d'eau. Le pH fut porté à 11 par addition de carbonate de potassium (9,5 g). Ensuite, on ajouta 13 g d'azide de sodium et le pH fut maintenu à 11 pendant 50 24 h (à température ambiante). Le méthanol fut extrait in vacuo et la phase aqueuse fut mise sous forme de couches avec de l'acétate d'éthyl et son pH fut ajusté à 2,5 par addition d'acide phosphorique. La phase aqueuse fut extraite encore deux fois avec de l'acétate d'éthyl. Les phases organiques combinées furent séchées (MgS04) et 55 évaporées pour produire 16,5'g du composé du titre sous la forme d'un sirop.
F) Ester de diphénylméthyl de l'acide [[N2-(t-butyloxy carbonyl)-4-azido-DL-thréoninamido Joxy Jacétique 60 16,4gdeN-(t-butyloxycarbonyl)-4-azido-DL-thréonineontété dissous dans 250 ml de tétrahydrofuranne. On a ajouté à la solution 16,3 g de l'ester de diphénylméthyl de l'acide (aminooxy)acétique et 40 ml d'eau, puis 0,97 g de N-hydroxybenzotriazole et 13,1 g de dicyclohexylcarbodiimide. Après avoir été remué pendant la nuit, le 65 précipité de dicyclohexylurée fut séparé par filtration. Le filtrat fut évaporé in vacuo, et le résidu huileux fut dissous dans l'acétate d'éthyl, filtré et lavé avec une solution de bicarbonate de sodium et une saumure. Après séchage (MgS04) et évaporation du solvant in
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20
vacuo, on a obtenu 36 g de produit brut sous forme d'huile. Le matériau fut purifié par Chromatographie sur du gel de silice, et on procéda à une élution avec un mélange de dichlorométhane/acétate d'éthyl dans un rapport de 70/30.
G) Ester de diphénylméthyl de l'acide ][N2-(t-butyloxycarbonyl)-4-azido-0-(méthylsulfonyl)-DL-thréoninamido Joxy Jacétique
6,5 g de l'ester diphénylméthyl de l'acide [[N2-(t-butyloxycarbo-nyl)-4-azido-DL-thréoninamido]oxy]acétique furent mésylés selon le processus décrit dans l'exemple 39B pour produire 6,8 g du composé du titre sous la forme d'une huile.
H) Ester de diphénylméthyl de l'acide (trans)-[[4-(azidométhyl)-3-[( t-butyloxy carbonyl) aminoJ-2-oxo-l-azétidinylJoxyJacétique 6,8 g de l'ester de diphénylméthyl de l'acide [[N2-(t-butyloxy-
carbonyl)-4-azido-0-(méthylsulfonyl)-DL-thréoninamido]oxy]acéti-que furent cyclisés selon le processus décrit dans l'exemple 39C pour produire 3,8 g du composé du titre sous la forme d'une huile.
I) Sel de trifluoroacétate de l'acide (trans)-[[3-amino-4-(azidomé-thyl) -2-oxo-l-azétidinylJ oxy Jacétique
3,8 g de l'ester de diphénylméthyl de l'acide (trans)-[[4-(azidomé-thyl)-3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique furent dissous dans 3 mg d'anisole à température ambiante et refroidis jusqu'à —10° C. A cette température, 30 ml d'acide trifluoroacétique furent ajoutés et le mélange fut maintenu à — 10°C pendant 30 min. 70 ml d'éther furent ajoutés et le composé du titre précipita (0,6 g). Une seconde production de 0,6 g de produit fut obtenue par évaporation du filtrat et traitement du résidu huileux avec de l'éther.
J) Sel de potassium de l'acide [3S-[3a (Z),4ßJJ-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl] amino J-4-(azidométhyl)-2-oxo-1-azétidinylJoxyJacétique
0,33 g du sel de trifluoroacétate de l'acide (trans)-[[3-amino-4-(azidométhyl)-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique fut mis en suspension dans 20 ml d'acétonitrile et on ajouta 0,6 ml de N-méthyl-N-trimé-thylsilyltrifiuoroacétamide pour obtenir une solution après avoir remué pendant 30 min. La solution fut refroidie jusqu'à 0°C et on a ajouté 0,35 g de l'ester N-hydroxybenzotriazole de l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazolacétique. Le mélange fut remué à température ambiante pendant 2,5 h. On a ajouté 1 ml d'une solution d'éthylhexanoate de potassium et le mélange fut évaporé in vacuo jusqu'à obtenir un petit volume. En ajoutant de l'éther, le composé du titre précipita en donnant 0,55 g de matériau brut. Le produit brut fut purifié par Chromatographie sur HP-20. Le composé du titre fut élué avec eau/acétone (80/20). Rendement: 95 mg de produit.
Exemple 89:
Ester de méthyl de l'acide (trans)-][3-(t-butyloxycarbonyl)-4-méth-yl-2-oxo-l-azétidinylJoxy] (méthylthio) acétique
A) Ester de méthyl de l'acide bromo (méthylthio) acétique
24,0 g de l'ester de méthyl de l'acide (méthylthio)acétique, 32,8 g de N-bromosuccinimide et 100 mg de 2,2'-azobis-(2-méthylpropioni-trile) furent chauffés pendant 1 h jusqu'à 60°C dans 150 ml de tétrachlorure de carbone. Après refroidissement et filtration, le solvant fut extrait in vacuo et le résidu fut distillé. Rendement: 26,8 g de l'ester de méthyl de l'acide bromo(méthylthio)acétique, sous la forme d'une huile rouge.
B) Ester de méthyl de l'acide ( trans)-][3-( t-butyloxy carbonyl)-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylJ oxy J (méthylthio) acétique
2,16 g de 3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-l-hydroxy-4-méthyl-2-azétidinone et 2,20 g de l'ester de méthyl de l'acide bromo(méthyl-thio)acétique furent dissous dans 50 ml de diméthylformamide. On ajouta 1,11 g de triéthylamine dans 30 ml de diméthylformamide pendant une période de 3 h et le mélange fut remué pendant 2 d à température ambiante. Le solvant fut extrait in vacuo et le résidu mis en suspension dans 20 ml d'acétate d'éthyl. Après séparation par filtration du sel d'ammonium, la solution fut concentrée et chromato-
graphiée sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyl comme éluant. Production: 2,0 g de produit sous la forme d'une huile.
IR (film): 1780, 1745, 1710 cm"1.
NMR (DMSO-d6): 8 = 1,38 (s, 9H), 2,22 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), s 5,63 et 5,66 (2s, 1H), 7,60 (br, d, 1H).
Exemple 90:
Ester 1-mëthylëthyl de l'acide ]3S-[3a(Z) ,4ß]]-[[3-][(2-amino-4-thiazolyl) ( méthoxyimino ) acétylJ amino ]-4-mêthyl-2-oxo-l-azétidin-10 yl] oxy Jacétique
A) (3S-trans)-3-(t-butyloxycarbonylamino)-l-hydroxy-4-méthyl-2-azétidinone
10,5 g de (3S-trans)-3-(t-butyloxycarbonylamino)-l-benzyloxy-4-15 méthyl-2-azétidinone furent dissous dans 250 ml d'éthanol et hydrogénés avec 1,43 g de palladium sur du carbone (10%) comme catalyseur. Après 45 min, le catalyseur fut séparé par filtration et le filtrat fut évaporé in vacuo. Le composé cristallin du titre fut séché (appareil de séchage à vide) à température ambiante en produisant 7,3 g 20 de composé du titre. Point de fusion: 161-162°C, déc.
B) Ester 1-méthyléthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbon-yl) amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylJoxy Jacétique
11,3 g de triéthylamine furent ajoutés goutte à goutte dans une 2_ solution de 19,5 g de (3S-trans)-3-(t-butyloxycarbonylamino)-l-hydroxy-4-méthyl-2-azétidinone et de 14,8 g de l'ester 1-méthyléthyl de l'acide chloroacétique dans 400 ml de diméthylformamide sec. On remua le tout à température ambiante pendant 3 d. L'hydrochlorure de triéthylamine fut séparé par filtration et le solvant fut extrait à 30 3 5° C in vacuo. L'huile résiduelle fut reprise dans l'éther, on laissa reposer l'extrait dans le réfrigérateur pendant environ 2 h, on le filtra et l'éther fut de nouveau évaporé in vacuo. Le composé huileux obtenu du titre (30 g) contenant environ 2 g d'impuretés fut utilisé dans l'étape suivante sans purification supplémentaire.
35 C) Trifluoroacétate de l'ester 1-méthyléthyl de l'acide (3S-trans)-[ [ 3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylJoxy Jacétique 30 g de l'ester 1-méthyléthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyl-oxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique non purifié furent dissous dans un mélange de 230 ml d'acide trifluoroa-40 cétique et 23 ml d'anisole à — 10°C. On a remué pendant 30 min à —2°C. Par évaporation de la solution d'acide trifluoroacétique in vacuo à basse température (10-20° C), le résidu huileux fut dissous dans 350 ml d'éther anhydre et, immédiatement après cette opération, le sel de trifluoroacétate commença à cristalliser. En plaçant le mélange éthéré dans le réfrigérateur, on a augmenté le rendement. Après filtration, le composé du titre fut lavé deux fois avec de l'éther anhydre et finalement avec de l'éther de pétrole (40-60° C) pour donner, en séchant (P2Os), avec un appareil de séchage, 18 g de produit. Point de fusion: 125,5°C.
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D) Ester 1-méthyléthyl de l'acide J3S-[3a(Z) ,4ßJ]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl] amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl] oxy Jacétique
Tout en remuant, 5,8 g de triéthylamine anhydre dissous dans 55 50 ml de diméthylformamide anhydre ont été ajoutés goutte à goutte à une solution de 17,5 g de trifluoroacétate de l'ester 1-méthyléthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acé-tique (0,053 mol) et 16,9 g de l'ester 1-hydroxybenzotriazole de l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazolacétique (0,053 mol) 60 dans 200 ml de diméthylformamide refroidi jusqu'à 0°C. Après 2 h (lorsque l'addition de triéthylamine fut terminée), on laissa la température du mélange de réaction monter lentement jusqu'à 20° C. On continua de remuer à cette température pendant encore 4 h. Le diméthylformamide fut extrait in vacuo, l'huile résiduelle reprise dans 65 l'acétate d'éthyl fut remuée avec du bicarbonate de sodium aqueux glacé (IN) puis avec de l'eau glacée. La couche d'acétate d'éthyl qui fut séchée avec NaS04 fut évaporée in vacuo pour donner 18,8 g du composé du titre. Une Chromatographie sur du gel de silice avec té-
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trahydrofurarme/acétate d'éthyl (1/1) donna un produit pur. Point de fusion: 87-95°C, déc.
Exemple 91 :
Ester 2-propényl de l'acide [3S-[3a(Z) ,4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thia-zolyl) ( méthoxyimino ) acétylJ amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy Jacétique
A) Ester 2-propényl de l'acide ( 3S-trans)-[ [3-[( t-butyloxy carbonylj amino ]-2-méthyl-4-oxo-l -azétidinylJoxy Jacétique
A une solution de 17,3 g de (3S-trans)-3-(t-butyloxycarbonylami-no)-l-hydroxy-4-méthyl-2-azétidinone et 12,9 g d'acide chloroacéti-que, on a ajouté l'ester 2-propényl dans 350 ml de diméthylformamide sec. On a laissé le mélange reposer pendant 4 d à température ambiante, puis traité comme dans l'exemple 90B. Rendement: 25,5 g d'ester brut.
B) Trifluoroacétate de l'ester 2-propényl de l'acide (3S-trans)-[[3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl] oxy Jacétique
25,5 g de l'ester 2-propényl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxy-carbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique brut furent ajoutés à un mélange remué de 250 ml d'acide trifluoroacétique et 20 ml d'anisole refroidi jusqu'à 10° C. Après avoir laissé réagir à—2° C pendant 25 min, l'acide trifluoroacétique en excès fut extrait in vacuo à basse température, variant de 20 à 25° C. Le résidu huileux fut repris dans 250 ml d'éther anhydre et gardé dans le réfrigérateur. Le composé du titre cristallisé fut séparé par filtration, lavé deux fois avec de l'éther anhydre, et finalement avec de l'éther de pétrole (40-60° C) et séché dans l'appareil de séchage sur P205 pour donner 17,7 g de produit. Point de fusion: 112-113°C.
C) Ester 2-propényl de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl) ( méthoxyimino ) acétylJ amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azéti-dinylJoxy Jacétique
A un mélange remué de 17,4 g de trifluoroacétate de l'ester 2-propényl de l'acide (3S-trans)-[[3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidin-yl]oxy]acétique (0,053 mol) et 16,9 g de l'ester 1-hydroxybenzotriazole de l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazolacétique dans 200 ml de diméthylformamide refroidi jusqu'à 0°C, on a ajouté par portions 5,8 g de triéthylamine dans 40 ml de diméthylformamide anhydre. Ensuite, la température de la solution fut maintenue à 5°C pendant 1 h, puis à 10°C pendant 2 h et on laissa reposer pendant la nuit à température ambiante. Le travail s'effectua à la manière de l'exemple 90D. Rendement: 18 g. Point de fusion: 75-80°C, déc.
Exemple 92:
Ester 2-propynyl de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]J-[[3-[[(2-amino-4-thia-zolyl) ( méthoxyimino ) acétylJ amino J-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylJ-oxy Jacétique
A) Ester 2-propynyl de l'acide (3S-trans)-[ [3-f ( t-butyloxy carbonyl) amino J-4-méthyl-2-oxo-l -azétidinylJoxyJacétique
En suivant le processus de l'exemple 91 A, mais en substituant l'ester 2-propynyl de l'acide chloroacétique (1,7 g) à l'ester 2-propényl de l'acide chloroacétique, on a obtenu 2,2 g du composé du titre sous la forme d'une huile qui fut utilisée dans l'étape suivante sans purification.
B) Trifluoroacétate de l'ester 2-propynyl de l'acide (3S-trans)-[[3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy Jacétique
La déprotection de l'huile précédente (2,2 g) fut effectuée par un mélange d'acide trifluoroacétique/anisole (25 ml/2,5 ml) en utilisant le processus de l'exemple 92B. Rendement: 1,7 g. Point de fusion: 106-107° C.
C) Ester 2-propynyl de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]J-J[3-J[(2-amino-4-thiazolyl)( méthoxyimino) acétylJ amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azéti-dinylJoxy Jacétique
1,6 g de trifluoroacétate de l'ester 2-propynyl de l'acide (3S-trans)-[[3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique fut couplé
à 1,6 g de l'ester 1-hydroxybenzotriazole de l'acide (Z)-2-amino-ct-(méthoxyimino)-4-thiazolacétique, comme décrit dans l'exemple 92C. Une Chromatographie sur du gel de silice avec du tétrahydrofu-ranne/éther (1/1) a permis d'obtenir 1,1 g du composé du titre. Point de fusion: 69-75°C, déc.
Exemple 93:
Ester de propyl de l'acide [3S-[3a(Z) ,4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazo-lyl) (méthoxyimino ) acétyl] amino J-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylJ-oxy Jacétique
A) Ester de propyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbon-yl) amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidnyl]oxy Jacétique
En suivant le processus de l'exemple 91A, mais en substituant l'ester de propyl de l'acide chloroacétique (3,0 g) à l'ester 2-propényl de l'acide chloroacétique, on a obtenu 4,2 g du composé du titre. Point de fusion: 72°C.
B) Trifluoroacétate de l'ester de propyl de l'acide (3S-trans)-[ [-3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy ] acétique
Le traitement de l'ester précédent (4,2 g) avec 50 ml d'acide trifluoroacétique et 5 ml d'anisole selon l'exemple 91B a permis d'obtenir 3,3 g du composé du titre.
C) Ester de propyl de l'acide [3S-[3a(Z),4$]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl) ( méthoxyimino ) acétylJamino J-4-méthyl-2-oxo-l-azéti-dinylJoxy Jacétique
On a ajouté 4,88 ml de MSTFA (95%) (2,5 mmol) à une suspension de 3,3 g de trifluoroacétate de l'ester de propyl de l'acide (3S-trans)-[[3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique dans 60 ml d'acétonitrile sec à 0°C. On remua jusqu'à dissoudre le trifluoroacétate. On laissa reposer pendant toute la nuit la solution claire. Après évaporation de l'acétonitrile in vacuo, l'huile résiduelle (3,39 g) fut dissoute dans 40 mg de tétrahydrofuranne sec, on ajouta 2,96 g de l'ester 1-hydroxybenzotriazole de l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazolacétique (8,44 mmol), et on remua le mélange pendant 4 h à température ambiante. Le solvant fut extrait in vacuo à 30° C, et le résidu fut repris dans de l'acétate d'éthyl, remué avec du bicarbonate de sodium aqueux glacé (IN), puis avec de l'eau glacée. La couche d'acétate d'éthyl fut séchée avec Na2S04 et le composé du titre (4 g d'huile) fut chromatographié sur du gel de silice avec de l'acétate d'éthyl. Rendement: 3,1 g. Point de fusion: 68-71 °C, déc.
Exemple 94:
Ester 2-chloroéthyl de l'acide [3S-[3a(Z) ,4$]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidin-ylJoxy Jacétique
A) Ester 2-chloroéthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[ (t-butyloxycarbon-yl)amino J-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylJoxy Jacétique
En suivant le processus de l'exemple 91 A, mais en substituant l'ester 2-chloroéthyl de l'acide chloroacétique (4,32 g) à l'ester 2-propényl de l'acide chloroacétique, on a obtenu 5,2 g du composé du titre (on a utilisé comme éluant de l'acétate éthylique/éther dans un rapport de 1/1 pour effectuer une Chromatographie sur gel de silice).
B) Trifluoroacétate de Tester 2-chloroéthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-amino-2-méthyl-4-oxo-l-azétidinylJoxy Jacétique
En utilisant de l'acide trifluoroacétique et de l'anisole (comme dans l'exemple 91B), le composé du titre fut préparé à partir du dérivé amino à protection t-butyloxycarbonyl. Rendement: 4,19 g.
C) Ester 2-chloroéthyl de l'acide J2S-[2a,3ß(Z) J]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-2-méthyl-4-oxo-l-azétidinylJoxy Jacétique
2,0 g de trifluoroacétate de l'ester 2-chloroéthyl de l'acide [3S-trans-[[3-amino-4-méthy 1-2-oxo-1 -azétidinyl]oxy]acétique furent couplés à 1,89 g de l'ester 1-hydroxybenzotriazole de l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazolacétique, comme décrit dans l'exemple 91 C, pour donner 1,66 g du composé du titre [tétrahydro-
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furanne/éther (1/1) utilisé comme agent d'élution pour une Chromatographie sur gel de silice]. Point de fusion: 84-85' C, déc.
Exemple 95:
Ester cyclohexyl de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thia-zolvl) ( méthoxyimino) acétyl]amino J-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylJ-oxyJacétique
2,23 g de l'ester cyclohexyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxy-carbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique préparé de manière analogue au processus de l'exemple 91A furent dissous dans une solution de 25 ml d'acide trifluoroacétique et 2,5 ml d'anisole à — 10°C. Le mélange fut évaporé in vacuo 25 min plus tard et le résidu fut remué avec de l'éther, recueilli par filtration et séché sur P205 pour donner des cristaux incolores du sel de trifluoroacétate de l'ester cyclohexyl de l'acide (3S)-[[3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi-nyl]oxy]acétique (production: 1,53 g). Le sel (1,50 g) fut mis en suspension dans 30 ml d'acétonitrile, puis on ajouta MSTFA (2,37 ml) à 0°C et on laissa la solution reposer pendant la nuit. Après évaporation in vacuo, le résidu (1,75 g) fut dissous dans du tétrahydrofuranne sec (25 ml), on ajouta ensuite 1,4 g de l'ester 1-hydroxybenzotriazole de l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazolacétique et on remua le mélange à température ambiante pendant 4 h. Le tétrahydrofuranne fut extrait in vacuo à 30° C. Le résidu fut repris dans de l'éther, remué avec NaHC03 (IN) aqueux glacé et deux fois avec de l'eau froide. La couche séchée d'acétate d'éthyl fut évaporée in vacuo, l'huile obtenue (2,14 g) chromatographiée sur du gel de silice avec de l'acétate d'éthyl pour donner 1,58 g du composé du titre. Point de fusion: 85-90°C, déc.
Exemple 96:
Ester cyclopentyl de l'acide [3S-[3a(Z) ,4ß]J-[[3-[[(2-amino-4-thia-zolyl) (méthoxyimino) acétyl] amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy Jacétique
En suivant le processus de l'exemple 95, mais en substituant l'ester cyclopentyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique à l'ester cyclohexyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azêtidinyl]oxy]acêtique, on a obtenu le composé du titre. Point de fusion: 90,95°C, déc.
Exemple 97:
Ester cyclopentylméthyl de l'acide [3S-[3a(Z) ,4f>]]-[3-[(2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino ) acétyl] amino J4-méthyl-2-oxo-l-azétidin-yl] oxyJacétique
L'ester cyclopentylméthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(butyloxycar-bonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, accessible à partir de (3S-trans)-3-(t-butyloxycarbonylamino-l-hydroxy-4-méthyl-2-azétidinone et de l'ester cyclopentylméthyl de l'acide chloroacétique, fut déprotégé et couplé au composé du titre en suivant le processus décrit dans l'exemple 90B à 90D. Point de fusion: 73-80° C, déc.
Exemple 98:
Ester 2,2-diméthylpropyl de l'acide J3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétylJ amino J-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl] oxyJacétique
L'ester 2,2-diméthylpropyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxy-carbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétiquefut converti, via le sel de trifluoroacétate correspondant, en le composé du titre (point de fusion: 74-76°C, déc.) en utilisant le processus des exemples 91A à 91C.
Exemple 99:
Ester 2-éthylbutyl de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl) ( méthoxyimino ) acétyl] amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidin-ylJoxyJacétique
En suivant le processus des exemples 91A à 91C, l'ester 2-éthylbutyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique fut converti, via le sel de trifluoroacétate, en l'ester du titre. Point de fusion: 56-60°C, déc.
Exemple 100:
Ester 2,2,2-trifluoroéthyl de l'acide [3S-[3a(Z),4]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl) ( méthoxyimino jacétyljamino J4-méthyl-2-oxo-l-azétidi-nylJoxy Jacétique
En suivant le processus de l'exemple 90, l'ester 2,2,2-trifluoroéthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique fut désacylé en son sel de trifluoroacétate et couplé ultérieurement avec l'ester 1-hydroxybenzotriazole de l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazolacétique pour donner le composé du titre. Point de fusion: 75-81°C, déc.
Exemple 101:
Acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) (méthoxyimino ) acétyl] amino ]4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl] oxy Jacétique
L'ester diphénylméthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(butyloxycarbo-nyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (15 g,
34 mmol) fut dissous dans une solution de 112 ml d'acide trifluoroacétique et de 11,2 ml d'anisole à — 10°C. Le mélange fut évaporé in vacuo 10 min plus tard et le résidu fut remué avec de l'éther, séparé par filtration et séché sur P205 pour donner 7,3 g de cristaux du sel de trifluoroacétate de l'acide (3S)-[[-3-amino-4-méthyI-2-oxo-l-azéti-dinyl]oxy]acétique. Le sel (7,3 g) fut mis en suspension dans 30 ml d'acétonitrile, on ajouta MSTFA (3,34 ml) et on remua pendant 1 h. Après évaporation in vacuo, le résidu fut dissous dans du tétrahydrofuranne et on ajouta 2,0 g de l'ester 1-hydroxybenzotriazole de l'acide (Z)-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl-a-(méthoxyimino)acétique, et le mélange fut remué pendant la nuit à température ambiante et évaporé in vacuo. Après addition d'éther, le produit silylé brut fut décomposé avec 0,5 ml de méthanol. Le produit non dissous fut séparé par filtration, dissous dans du tétrahydrofuranne et chromatogra-phié sur du gel de silice avec de l'acétate d'éthyl/éther (l/I) pour donner le composé du titre. Point de fusion: 165-166°C.
Exemple 102:
Ester 1-méthyléthyl de l'acide [3S-[3a(Z) ,4ß]J-J[3-JJ(5-amino-l,2,4,thiadiazol-3-yl) ( méthoxyimino) acétylJ amino ]4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylJ oxy Jacétique
1,35 g de trifluoroacétate de l'ester 1-méthyléthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (4,1 mmol) fut mis en suspension dans 25 ml d'acétonitrile sec, puis on ajouté 2,28 ml de MSTFA à 0°C et on remua pendant 30 min, puis on laissa reposer la solution pendant la nuit à température ambiante. Après évaporation in vacuo, le résidu (1,92 g) fut dissous dans 13 ml de tétrahydrofuranne sec, et on ajouta 1,75 g de l'ester 1-hydroxybenzotriazole de l'acide (Z)-5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl-a-(méthoxyimino)acétique et le mélange fut remué pendant la nuit à température ambiante et évaporé in vacuo. Le résidu fut repris dans de l'acétate d'éthyl, remué avec NaHC03 (IN) aqueux glacé puis avec de l'eau glacée. La couche d'acétate d'éthyl fut séchée avec Na2S04 et chromatographiée sur du gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyl comme agent d'élution. La production du composé du titre fut de 1,10 g. Point de fusion: 83-85 :C.
Exemple 103:
Sel de monosodium de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(6-amino-2-pvridinyl ) ( méthoxyimino ) acétyl] amino J4-mèthyl-2-oxo-l-azétidin-ylJoxy Jacétique
En suivant le processus de l'exemple 101, mais en substituant l'ester 1-hydroxybenzotriazole de l'acide (Z)-6-amino-2-pyridinyl-a-(méthoxyimino)acètique à l'ester 1-hydroxybenzotriazole de l'acide (Z)-5-amino-l,2,4-thiazole-3-yl-a-(méthoxyimino)acétique, on a ob5
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tenu l'acide libre du composé du titre. Il fut mis en suspension dans de l'eau glacée, le pH fut ajusté à 6,5 avec de l'hydroxyde de sodium (IN), et la solution claire fut lyophilisée pour donner le sel. Point de fusion: 140°C, déc.
Exemple 104:
Sel de monosodium de l'acide (3S-trans)-[[3-[[[(2,6-dichloro-4-pyri-dinyl)thio ]acétyl]amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy Jacétique
En suivant le processus de l'exemple 103, mais en substituant l'ester 4-nitrophènyl de l'acide 2,5-dichloro-4-pyridinylthioacétique à l'ester 1-hydroxybenzotriazole de l'acide (Z)-6-amino-2-pyridinyl-a-(méthoxyimino)acétique, on a obtenu le composé du titre. Point de fusion: 97-100°C, déc.
Exemple 105:
Ester l-[[(cyclohexyloxy) -carbonyl]oxyJéthoxy de l'acide [3S-[3a(Z),4ß] ]-[ [3-[[(2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino ) acétyl]-amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy Jacétique
0,40 g de sel de monopotassium de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique fut dissous dans 10 ml de diméthylformamide sec. On ajouta 0,20 g de a-chloroéthyl-cyclopentylcarbonate et 0,083 g de iodure de potassium à température ambiante et le mélange fut remué à température ambiante pendant 2 d. Le solvant fut évaporé in vacuo et le résidu fut repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec de l'eau, une solution NAHC03 (IN), de l'eau, puis séché (Na2S04). Après extraction du solvant in vacuo, l'huile obtenue (0,34 g) fut purifiée par Chromatographie sur du gel de silice avec un mélange de tétrahydrofuranne/éther (1/1) comme agent d'élution pour donenr 0,31 g du composé du titre huileux, lequel, après traitement avec de l'eau, cristallisa. Point de fusion: 85-90°C, déc.
Exemple 106:
Ester l-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyl de l'acide [3S-J3a(Z),4ß]J-[[3-[[ ( 2-amino-4-thiazolyl) ( méthoxyimino jacétyljamino J-4-méthyl-2-oxo-l-azêtidinylJoxy Jacétique
En suivant le processus de l'exemple 105, mais en substituant a-iodoéthyléthylcarbonate à a-chloroéthylcyclopentylcarbonate, on a obtenu le composé du titre. Point de fusion: 120-125°C, déc.
Exemple 107:
Ester 1,1-diméthyléthyl de l'acide [3S-[a(Z),4ß]J-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl) ( méthoxyimino) acétyl] amino J-4-méthyl-2-oxo-l-azèti-dinyl] oxy Jacétique
A une solution de sel de sodium de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique dans 50 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté goutte à goutte 4,14 g de t-butyliodoacétate. Le mélange fut remué à température ambiante pendant 3 h. Le solvant fut évaporé in vacuo à température ambiante et le résidu fut repris dans de l'acétate d'éthyl, lavé successivement avec de l'eau glacée, une solution NaHC03 aqueuse glacée et une saumure glacée, et séché sur CaS04. Après filtration et extraction du solvant in vacuo, le résidu fut chro-matographié sur du gel de silice, élué avec de l'acétate d'éthyl, pour produire 2,9 g du composé du titre. Point de fusion: 77° C, déc.
Exemple 108:
Sel de monosodium de l'acide J3S[3a(Z),4a]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl) ( méthoxyimino ) acétyl] amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidin-ylJoxy Jacétique
Une solution de 0,33 g de triéthylamine dans 5 ml de diméthylformamide sec fut ajoutée goutte à goutte dans une solution de 0,33 g d'un sel de trifluoroacétate de l'acide (3S-cis)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique et de 0,35 g de l'ester 1-hydroxybenzotriazole de l'acide (Z)-2-amino-2-(méthoxyimino)-4-thia-zolacétique dans 20 ml de diméthylformamide à 0° C et on a remué pendant 3 h à température ambiante. Le solvant fut évaporé in vacuo. Le résidu fut mis en suspension dans 10 ml de n-butanol et une 5 solution de 0,55 g de 2-éthylhexanoate de sodium dans 10 ml de n-butanol fut ajoutée. Le mélange fut remué pendant 4 h à température ambiante. Le précipité fut récupéré par aspiration, lavé avec du n-butanol et de l'éther, puis séché in vacuo sur P205. Après Chromatographie à phase inverse sur une résine HP-20 et élution avec de io l'eau ainsi que lyophilisation des fractions appropriées, on a obtenu le titre du composé. Rendement: 0,14; déc.: > 170°C.
Exemple 109:
Sel de disodium de l'acide [3S-[3a(Z),4a]J-2[[[l-(2-amino-4-thia-zolyl)-2-[ [l-( carboxyméthoxy)-4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyl] amino] -2-oxoéthylidène ] amino Joxy J-2-méthylpropanoïque
A) Sel de monosodium de l'ester diphénylméthyl de l'acide (3S-3a(Z),4a] J-2-JJJ l-( 2-amino-4-thiazolyl) -2-J [l-( carboxyméth-
20 oxy)-4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyl] aminoJ-2-oxoéthylidène ] ami-no] oxy]-2-mêthylpropanoïque
On a ajouté 1,3 ml de MSTFA à une suspension de 0,63 g du sel de trifluoroacétate de l'acide (3S-cis)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique dans 10 ml d'acétonitrile sec à 0°C et on a 25 remué pendant 30 min à température ambiante. Après évaporation in vacuo, le résidu fut dissous dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec et cette solution fut ajoutée à 0°C à un mélange de 0,97 g de l'acide (Z)-2-amino-a-[[2-diphénylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy]imi-no]-4-thiazolacétique, 0,34 g de 1-hydroxybenzotriazole et 0,45 g de 30 dicyclohexylcarbodiimide dans 10 ml de tétrahydrofuranne que l'on avait laissé réagir pendant 2 h à 50° C. Après avoir remué pendant la nuit à température ambiante, le précipité fut évaporé in vacuo. De l'eau glacée et de l'éther furent ajoutés au résidu et le pH fut ajusté à 6,5 avec une solution de bicarbonate de sodium à 5%. La couche 35 organique et les produits insolubles furent séparés et la phase aqueuse fut lyophilisée. Une Chromatographie à colonne sur une résine HP-20 et élution avec de l'eau et de l'eau/acétone (7/3) ont permis d'obtenir un produit pur. Rendement: 0,56 g. Point de fusion: > 168°C, déc.
40
B) Sel de disodium de l'acide [3S-J3a(Z) ,4a]]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl) -2-J [l-( carboxyméthoxy)-4-méthyl-2-oxo-3-azétidin-yl] amino J-2-oxoéthylidène] amino ]-oxy ]-2-mèthylpropanoïque On a mis en suspension 0,29 g (0,47 mmol) d'un sel de monoso-
45 dium de l'ester diphénylméthyl de l'acide [3S-[3a(Z),4a]]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-(carbométhoxy)-4-méthyl-2-oxo-3-azétidi-nyl]-amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque lyophilisé dans une solution de 2,1 ml d'acide trifluoroacétique et 0,21 ml d'anisole à — 10°C. Apres avoir remué pendant 10 min à J0 0°C, l'acide trifluoroacétique fut extrait in vacuo (température du . bain < 5°C) de l'éther et de l'eau glacée et le pH fut ajusté à 6,5 à l'aide de bicarbonate de sodium à 5%. Après lyophilisation de la couche aqueuse, le produit brut fut chromatographié sur HP-20 et élution avec de l'eau. Rendement: 0,16 g; déc: > 60°C.
55
Exemple 110:
Ester J(3-pentyloxy)carbonyljméthyl de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]J-[[3-[ [ ( 2-ammo-4-thiazolyl) ( méthoxyimino) acétyl] amino ]-4-mèthyl-2-oxo-l-azétidinyl] oxy Jacétique
A) Ester [ (3-pentyloxy) carbonyljméthyl de l'acide bromoacétique 330 g (1,6 mol) de l'ester 3-pentyl de l'acide bromoacétique furent dissous dans 60 ml de diméthylformamide. Du sel de potassium de l'acide bromoacétique (142 g) fut ajouté par portions tout en re-65 muant et le mélange fut remué pendant la nuit. Il fut ensuite versé dans 11 d'eau glacée et on ajouta 500 ml d'éther. Après lavage avec de l'eau, avec une solution de NaCH03, et séchage avec MgS04, l'éther fut évaporé. Par distillation, on récupéra 156 g de l'ester de
655 309
24
départ et on obtint 103,5 g du composé du titre. Point d'ébullition: 160-162°C à 12 mmHg.
B) Ester [(3-pentyloxy)carbonyljméthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[ ( t-butyloxycarbonyl) amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylJoxy]-acétique
21,6 g de (3S-trans)-3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-l-hydroxy-4-mêthyl-2-azétidinone furent dissous dans 250 ml de diméthylformamide. On ajouta à 0°C 26,7 g de l'ester [(3-pentyloxy)carbonyl]mé-thyl de l'acide bromoacétique, suivi de l'addition de 17 ml de triéthylamine. Le mélange fut remué pendant la nuit et le diméthylformamide fut évaporé in vacuo. Le résidu huileux fut dissous dans 300 ml d'acétate d'éthyl, lavé avec une solution de NaHC03 glacée, puis lavé trois fois avec de l'eau glacée. Après séchage sur MgS04, le solvant fut évaporé in vacuo, produisant 35,6 g du composé du titre sous la forme d'une huile.
C) Ester [(3-pentyloxy)carbonyl]méthyl de l'acide (3S-trans)-[3-amino-4-mëthyl-2-oxo-l-azëtidinyloxy Jacétique
L'ester [(3-pentyloxy)carbonyl]méthyl de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acéti-que fut dissous dans du chlorométhane. A —10° C, on ajouta lentement 50 ml de l'acide trifluoroacétique. La température fut maintenue à —10° C pendant 20 min et le solvant fut évaporé in vacuo pour produire 13 g du composé du titre sous la forme d'une huile.
D) Ester [(3-pentyloxy) carbonyl]méthyl de l'acide [3S-
[3a (Z) ,4ß]]-[[3-[[ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino ) acétyl] amino J-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy Jacétique 6 g de l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazolacétique furent dissous dans 100 ml de diméthylformamide, on ajouta ensuite 5 ml de triéthylamine et, après refroidissement jusqu'à — 25° C, on ajouta 6,2 ml de diphénylphosphochlorhydrate. Le mélange fut remué à —25°C pendant 50 min, puis on l'ajouta à une solution préparée à partir de 13 g de l'ester [(pentyloxy)carbonyl]méthyl de l'acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acéti-que, 21 ml de triéthylamine et 100 ml de diméthylformamide à —25°C. Le mélange de réaction fut remué à —25°C pendant 2,5 h. Le solvant fut évaporé in vacuo, le résidu dissous dans 400 ml d'acétate éthylique, lavé avec de l'eau glacée, une solution de NaHC03 et de l'eau glacée, séché (MgS04) et évaporé de nouveau pour produire le composé du titre sous la forme d'une mousse solide qui fut traitée avec de l'hexane. La production fut de 8,7 g de produit. Pureté: 83% 5 (HPLC). Point de fusion: 76-80°C.
Exemple 111 :
Ester l-[(3-pentyloxy)carbonyl]éthyl de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]J-10 [[3-[[(2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétylJaminoJ-4-mêthyl-2-oxo-l-azètidinyl]oxy Jacétique
A) Ester 3-pentyl de l'acide L-lactique
Un mélange de 180 g d'acide L-lactique, 528 g de 3-pentanol et 1 ml de H2S04 concentré fut reflué dans un appareil Dean-Stark jusqu'à ce que la formation d'eau eût cessé (3 h). Le mélange fut lavé avec de l'eau, une solution de NaHC03 et une saumure, séché (MgS04), puis distillé pour produire le composé du titre. Point d'ébullition: 79-81°C à 15 mmHg.
20 B) Ester l-[(3-pentyloxy)carbonyl]éthyl de l'acide L-bromoacétique 47 g de l'ester 3-pentyl de l'acide L-lactique furent dissous dans 150 ml d'éther. On ajouta ensuite 36,6 ml de diméthylphénylamine et le mélange fut refroidi jusqu'à — 10°C, puis on a ajouté 53 g de bromure de bromoacétyle. La température fut maintenue en dessous de 25 5' C et le mélange fut remué pendant plusieurs heures à température ambiante. Le mélange de la réaction fut versé dans 500 ml d'eau glacée et la phase organique fut lavée avec 2 NH3P04, une solution de NaHC03 et de l'eau, séché (MgS04), et le solvant fut évaporé. Le résidu fut fractionné in vacuo pour produire le composé du titre sous 30 la forme d'un liquide incolore. Point d'ébullition: 146-148°C à 15 mmHg.
C) Ester l-[(3-pentyloxy) carbonyl]éthyl de l'acide [3S-
[3a(Z) ,4ß] ]-[ [3-1 [ (2-amino-4-thiazolyl) ( méthoxyimino )acét-35 ylJ amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy Jacétique
En suivant le processus de l'exemple 110, parties B, C et D, mais en utilisant l'ester l-[(3-pentyloxy)carbonyl]éthyl de l'acide L-bromoacétique, on a obtenu le composé du titre.
R

Claims (11)

  1. 655 309
    2
    REVENDICATIONS
    1. ß-lactame ayant un substituant
    Rs /S6
    -o^c-cooh en position 1 et un substituant acylamino ou amino ou amino protégé en position 3, ou son ester ou son sel, dans lequel Rs et R6 sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène, un alkyl, alkényl, alkynyl, phényl, phényl substitué, cycloalkyl ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres, ou Rs et R6 représentent, ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un cycloalkyl ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres, ou l'un de Rs et R6 représente l'hydrogène et l'autre est azido, halométhyl, dihalométhyl, tri-halométhyl, halogène, alcoxycarbonyl, alkényl, alkynyl, 2-phényl-éthényl, 2-phényléthynyl, carboxyl, —CH2 —X,, —S—X2, —O—X2 ou
    O
    -a-c-nx6x7,
    où X, représente un azido, amino, hydroxy, alcanoylamino, phényl-carbonylamino, (phényl substitué)carbonylamino, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué)sulfonyloxy, phényl, phényl substitué, cyano,
    O
    II
    -a-c-nx6x7,
    —S—X2 ou — O—X2; X2 représente un alkyl, alkyl substitué, phényl, phényl substitué, phénylalkyl, (phényl substitué)alkyl, alcanoyl, phénylalcanoyl, (phényl substitué)alcanoyl, phénylcarbonyl, (phényl substitué)carbonyl ou hétéroarylcarbonyl; A représente —CH = CH —, -(CH2)„-, -CH2-0-, -CH2-NH- ou —CH2—S—CH2; n est égal à 0, 1 ou 2; X6 et X7 sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène, un alkyl, un phényl ou un phényl substitué, ou X6 représente l'hydrogène et X7 est un amino, un amino substitué, acylamino et alcoxy, ou X6 et X7 forment, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres.
  2. 2. ß-lactame selon la revendication 1, dans lequel Rs et R6 représentent chacun l'hydrogène.
  3. 3. ß-lactame selon la revendication 1, ayant la formule:
    20
    r^-nh-c-
    h
    -c-r,
    \/R6
    n—o—c—cooh
    ou son ester ou son sel, dans lequel:
    Ri est un acyl ou l'hydrogène ou un groupe de protection azote ou amino;
    R2 est l'hydrogène ou un méthoxy;
    R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène, un alkyl, alkényl, alkynyl, cycloalkyl, phényl, phényl substitué ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres, ou l'un des R3 et R4 représente l'hydrogène et l'autre représente un azido, halométhyl, dihalométhyl, trihalométhyl, alcoxycarbonyl, 2-phényléthényl, 2-phényléthynyl, -CH2Xj,carboxyl, -S-X2, -0-X2,
    O
    X,
    X3
    -A-C-NX6X7, -0-C-X4 ou -S-C-X4,
    phénylsulfonyloxy, (phényl substituéjsulfonyloxy, phényl, phényl substitué, cyano.
    O
    -A-C-NX6-X7.
    — S —X2 ou — O—X2; X2 représente un alkyl, alkyl substitué, phényl, phénylalkyl. (phényl substituéjalkyl, alcanoyl, phénylalcanoyl, (phényl substitué)alcanoyl, phénylcarbonyl, (phényl substitué)-carbonyl ou hétéroarylcarbonyl; l'un de X3 et X4 représente l'hydrogène et l'autre représente l'hydrogène ou un alkyl, ou X3 et X4 forment, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un groupe cycloalkyl; X5 est un formyl, alcanoyl, phénylcarbonyl, (phényl substituéjcarbonyl, phénylalkylcar-bonyl, (phényl substituéjalkylcarbonyl, carboxyl, alcoxycarbonyl, aminocarbonyl, (amino substituéjcarbonyl, ou cyano; A représente
    — CH = CH —, -(CH2)„-, -CH,-0-, ~CH2-NH- ou
    — CH2—S—CH2; n est égal à 0, 1 ou 2; X6 et X7 sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène, un alkyl, un phényl ou un phényl substitué, ou X6 représente l'hydrogène et X7 représente un amino, amino substitué, acylamino ou alcoxy, ou X6 et X7 forment, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un hérérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres;
    R5 et R0 sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène, un alkyl, un alkényl, un alkynyl, un phényl, un phényl 25 substitué, un cycloalkyl ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres, ou R5 et R6 représentent, ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un cycloalkyl ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres, ou l'un de Rs et Rö représente l'hydrogène et l'autre un azido, halométhyl, dihalométhyl, trihalométhyl, halogène, alcoxycarbonyl, 30 alkényl, alkynyl, 2-phényléthényl, 2-phényléthynyl, carboxyl, -CH2-Xj, -S-X2, -O-X, ou
    O
    i!
    35 -AC-NX7X,.
  4. 4. ß-lactame selon la revendication 3, dans lequel R2 représente l'hydrogène.
  5. 5. ß-lactame selon la revendication 4, dans lequel R3 et R4 re-40 présentent chacun l'hydrogène.
  6. 6. ß-lactame selon la revendication 4, dans lequel R3 représente l'hydrogène et R4 représente un méthyl.
  7. 7. ß-lactame selon la revendication 4, dans lequel R3 est un méthyl et R4 est l'hydrogène.
    45 8. ß-lactame selon la revendication 4, dans lequel R5 et R6 sont chacun l'hydrogène.
  8. 9. ß-lactame selon la revendication 4, dans lequel R5 et Rö sont chacun un méthyl.
  9. 10. ß-lactame selon la revendication 4, dans lequel Rj représente 50 (Z)-[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl].
  10. 11. ß-lactame selon la revendication 3, dans lequel Rj représente:
    C-ÇcN-O-R.
    n
    H2N-
    60
    X;
    x5
    et R, représente un méthyl, un éthyl, un carboxyméthyl, 1-carboxyl-1-méthyléthyl, 2,2,2-trifiuoroéthyl ou 1-carboxycyclopropyl.
  11. 12. Composé selon la revendication 3 l'acide [3S-[3cc(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-65 oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, ou un ester ou un sel de cet acide.
    où X! représente un azido, amino, hydroxy, alcanoylamino, phényl-carbonylamino, (phényl substitué)carbony!amino, alkylsulfonyloxy,
    3
    655 309
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