CH658858A5 - Acide azetidinyl sulfonique et analogues. - Google Patents
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-
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Description
Cette invention concerne une nouvelle famille d'antibiotiques f lactames. On a découvert que le noyau ß-lactame peut être activé biologiquement par un substituant ayant la formule
R5 R6
\/
-o-c-so3h
(ou son sel) rattaché à l'atome d'azote dans le noyau.
3
658 858
Les ß-lactames ayant un substituant
Rs Râ
\/
-0-C-S03H
(ou son sel pharmaceutiquement acceptable) dans la position 1 et un substituant acylamino dans la position 3 ont une activité contre une gamme de bactéries qui ne prennent pas le gram et qui prennent le gram.
Des éléments représentant la nouvelle famille d'antibiotiques ß-lactames de cette invention sont englobés dans la formule suivante:
I I *5x^6 ^ N— O— C—S03H ,
ou un ester ou un sel de ceux-ci.
Les symboles, tels qu'ils sont utilisés dans la formule I et dans toute la présente description, sont définis ci-après.
Ri est un acyl;
R2 représente l'hydrogène ou un méthoxy;
R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun d'eux l'hydrogène, un alkyl, alkényl, alkynyl, cycloalkyl, phényl, phényl substitué ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres (appelé ci-après R7) ou l'un de R3 et R4 représente l'hydrogène et l'autre représente un azido, halométhyl, dihalométhyl, trihalométhyl, alcoxycarbonyl, 2-phényléthényl, 2-phényléthynyl, carboxyl, — CE^Xj, — S—X2,
X3 X3 O
I I II
-0-X„ -0-C-X4, -S-C-X4, ou -A-C-NXÄ;
I. I
X5 X5
Xj représente un azido, amino (—NH2), hydroxy, alcanoyl-amino, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué)sulfo-nyloxy, phényl, phényl substitué, cyano, — S—X2 ou — O—X2;
X2 représente un alkyl, alkyl substitué, phényl, phényl substitué, phénylalkyl, (phényl substitué)alkyl, alcanoyl, alcanoyl substitué, phénylcarbonyl, (phényl substitué)carbonyl ou hétéroarylcarbonyl);
l'un de X3 et X4 représente l'hydrogène et l'autre représente l'hydrogène ou un alkyl, ou X3 et X4, lorsqu'ils sont ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés, forment un groupe cycloalkyl;
Xs représente un formyl, alcanoyl, phénylcarbonyl, (phényl substitué)carbonyl, phénylalkylcarbonyl, (phényl substitué)alkylcar-bonyl, carboxyl, alcoxycarbonyl, aminocarbonyl
O
II
(NH2—C—),
(amino substitué)carbonyl, ou cyano (—C=N);
A représente — CH = CH—,CH2 — CH=CH—, (CH2)—n— (CH2)n— O—, — (CH2)n—NH—, ou —(CH2)n— S — CH2 ;
n est égal à 0, 1, 2 ou 3;
n' est égal à 1 ou 2;
X6 et X7 sont identiques ou différents et représentent chacun d'eux l'hydrogène ou un alkyl, ou X6 représente l'hydrogène et X7 représente un amino, amino substitué, acylamino ou alcoxy; et
R5 et Rfl sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène, un alkyl, alkényl, alkynyl, phényl, phényl substitué, cycloalkyl ou R7 ou R5 et R6 ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés sont un cycloalkyl ou R7, ou l'un de R5 et
R6 représente l'hydrogène et l'autre représente un azido, halométhyl, dihalométhyl, trihalométhyl, alcoxycarbonyl, 2-phényléthényl, 2-phényléthynyl, carboxyl, — CH2X1;
O
II
-S-X2, -0-X2, ou — A —C —NX„X~.
Les définitions des différents termes utilisés pour décrire les ß-lactames de cette invention sont données ci-après. Ces définitions s'appliquent aux termes tels qu'ils sont utilisés dans la présente description (sauf s'ils sont autrement limités dans des cas spécifiques) soit individuellement, soit comme une partie d'un groupe plus grand.
Les termes «alkyl» et «alcoxy» concernent des groupes à chaînes droites et des groupes à chaînes ramifiées. Les groupes ayant 1 à 10 atomes de carbone sont préférés.
Les termes «cycloalkyl» et «cycloalkényl» concernent des groupes cycloalkyl et cycloalkényl ayant 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone.
Le terme «alkyl substitué» concerne des groupes alkyl substitués avec un ou plusieurs des groupes azido, amino( — NH2), halogène, hydroxy, carboxy, cyano, alcoxycarbonyl, aminocarbonyl, alcanoyl-oxy, alcoxy, phényloxy, (phényl substitué)oxy, R7-oxy, mercapto, alkylthio, phénylthio, (phényl substitué)thio, alkylsulfinyl, ou alkyl-sulfonyl.
Les termes «alcanoyl», «alkényl», et «alkynyl» se rapportent à la fois aux groupes à chaînes droites et aux groupes à chaînes ramifiées. Les groupes ayant de 2 à 10 atomes de carbone sont préférés.
Les termes «halogène» et «halo» concernent le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
Le terme «carboxyl protégé» concerne un groupe carboxyl qui a été estérifié avec un groupe de protection acide conventionnel. Ces groupes sont bien connus dans l'art; voir, par exemple, la demande de brevet U.S. 4.144.333, publiée le 12 mars 1979. Les groupes carboxyl protégés préférés sont les esters de benzyl. benzyhydryl, t-butyl, et /i-nitrobenzyl.
Le terme «phényl substitué» se rapporte à un groupe phényl substitué avec 1, 2 ou 3 groupes amino( —NH2), halogène, hydroxyl, trifluorométhyl, alkyl (de 1 à 4 atomes de carbone), alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone), ou carboxyl.
L'expression «un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres» (défini par «R7») concerne des groupes substitués et non substitués, aromatiques et non aromatiques contenant un ou plusieurs atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Des exemples de substituants sont les groupes oxo( = 0), halogène, hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyl, alkyl de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyl, phényl, phényl substitué, 2-furylimino
/Ov, CH=N-
(lj ) .
benzylimino et alkyl substitué (où le groupe alkyl possède de 1 à 4 atomes de carbone). Un type d'« hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres» est le groupe «hétéroaryl». Le terme «hétéroaryl» concerne les hétérocycles à 4, 5, 6 ou 7 membres qui sont aromatiques. Des exemples de groupes hétéroaryl sont les groupes, substitué et non substitué, pyridinyl, furanyl, pyrrolyl, thiényl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyrimidinyl, oxa-zolyl, triazinyl, et tétrazolyl. Les exemples d'hétérocycles non aromatiques (c'est-à-dire des groupes hétérocycliques entièrement ou partiellement saturés) sont les groupes substitués et non substitués azétinyl, oxéthanyl, thiéthanyl, pipéridinyl, pipérazinyl, imidazolidi-nyl, oxazolidinyl, pyrrolidinyl, tétrahydropyrimidinyl, dihydrothia-zolyl et hexahydroazépinyl. Des exemples d'hétérocycles à 4, 5, 6 ou 7 membres substitués sont l-alkyl-3-azétinyl, 2-oxo-l-imidazolidi-nyl, 3-alkylsulfonyl-2-oxo-1 -imidazolidinyl, 3-benzylimino-2-oxo-1 -imidazolidinyl, 3-alkyl-2-oxo-l-imidazolidinyl, 3-phényl (ou phényl substitué)-2-oxo-1 -imidazolidinyl, 3-benzyl-2-oxo-1 -imidazolidinyl.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
658 858
4
3-(2-aminoéthyl)-2-oxo-l -imidazolidinyl, 3-amino-2-oxo-1 -imidazolidinyl, 3-[(alcoxycarbonyl)amino]-2-oxo-1 -imidazolidinyl, 3-[2-[(al-coxycarbonyl)-amino]éthyl]-2-oxo-l-imidazolidinyl, 2-oxo-l-pyrroli-dinyl, 2-oxo-3-oxazolidinyl, 4-hydroxy-6-méthyl-2-pyrimidinyl, 2-oxo-1 -hexahydroazépinyl, 2-oxo-3-pyrrolidinyl, 2-oxo-3-furanyl, 2,3-dioxo-l -pipérazinyl, 2,5-dioxo-l -pipêrazinyl, 4-alkyl-2,3-dioxo-1-pipérazinyl, et 4-phênyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl.
Le terme «amino substitué» se rapporte à un groupe ayant la formule — NY,,Y2 dans laquelle Yt représente l'hydrogène, un alkyl, phényl, phényl substitué, phénylalkyl ou (phényl substitué)al-kyl, et Y2 représente un alkyl, phényl, phényl substitué, phénylalkyl, (phényl substitué)alkyl, hydroxy, cyano, alcoxy, phénylalcoxy, ou amino (—NH2).
Le terme «alcanoyl substitué» comprend dans sa portée des composés ayant la formule (alkyl substitué)
O I!
-C-
(dans laquelle «alkyl substitué» a été défini ci-dessus) et le phénylal-canoyl.
Le terme «acyl» se rapporte à tous les radicaux organiques dérivés d'un acide organique (c'est-à-dire un acide carboxylique) par extraction du groupe hydroxyl. Certains groupes acyl sont, évidemment, préférés, mais cette préférence ne devrait pas être considérée comme limitant la portée de cette invention. Des exemples de groupe acyl sont les groupes acyl qui ont été utilisés dans le passé pour acyler des antibiotiques ß-lactames, y compris l'acide 6-aminophéni-cillanique et ses dérivés et l'acide 7-aminocéphalosporanique et ses dérivés; voir, par exemple, Cephalosporins and Penicillins, édité par Flynn, Academic Press (1972), German Offenlegungsschrift 2.716.677, publié le 10 octobre 1978, le brevet belge 867.994, publié le 11 décembre 1978, le brevet U.S. 4.152.432, publié le 1er mai 1979, le brevet U.S. 3.971.778, publié le 27 juillet 1976, le brevet U.S. 4.172.199 publié le 23 octobre 1979 et le brevet U.K. 1.348.894 publié le 27 mars 1974. Des parties de ces références décrivant les groupes acyl sont incorporées dans cette demande par référence. La liste suivante des groupes acyl est présentée pour mieux expliquer à l'aide d'exemples le terme «acyl»; cette liste ne doit pas être considérée comme limitant ce terme. Des exemples de groupes acyl sont:
(a) Des groupes aliphatiques ayant la formule
O
II
Ra—C—
dans laquelle Ra représente un alkyl; cycloalkyl; alcoxy; alkényl; cycloalkényl; cyclohexadiényl; ou alkyl ou alkényl substitué avec un ou plusieurs groupes halogène, cyano, nitro, amino, mercapto, al-kylthio, ou cyanométhylthio.
(b) Des groupes carbocycliques aromatiques ayant la formule
"&rl ■
R.
"b
CH_—O-C—
RbÄ!do-c„2X.
r.
"b
S-CH.
R
dans laquelle n est égal à 0,1, 2 ou 3; Rb, Rc et Rd représentent chacun indépendamment un hydrogène, halogène, hydroxyl, nitro,
amino, cyano, trifluorométhyl, alkyl de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou aminométhyl; et Re représente un amino, hydroxyl, un sel carboxyl, un carboxyl protégé, formyl-oxy, un sel sulfo, un sel sulfoamino, un azido, halogène, hydrazino, alkylhydrazino, phénylhydrazino, ou [(alkylthio)thioxométhyl]thio.
Des groupes acyl carbocycliques aromatiques préférés comprennent ceux ayant la formule
HO
CH
-C-
HO'
H-C-
(Re est de préférence un sel carboxyl ou un sel sulfo) et
CH—i
(Re est de préférence un sel carboxyl ou un sel sulfo). (c) Des groupes hétéroaromatiques ayant la formule
O
II
rf—(ch2)„—c—,
O
II
rf-ch-c-,
I
R«
O
II
rf—o —ch2—c—
O
II
rf—s—ch2—c—,
O O
ii ii rf-c-c-,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
658 858
dans laquelle n vaut 0, 1, 2 ou 3 ; Re a la même définition que ci-dessus; Rr est un anneau hétérocyclique substitué ou non substitué à 5, 6 ou 7 membres contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène et de soufre. Des exemples d'anneaux hê-térocycliques sont le thiényl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazolyl, py-razinyl, thiazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl et tétrazolyl. Des exemples de substituants sont: halogène, hydroxyl, nitro, amino, amino protégé, cyano, trifluorométhyl, alkyl de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou
O
II
hooc—ch—ch,-0 —c—nh —
I
nh2
Des groupes acyl hétéroaromatiques préférés comprennent les groupes ayant les formules ci-dessus dans lesquelles Rf représente 2-amino-4-thiazolyl, 2-amino-5-halo-4-thiazolyl, 4-aminopyrimidine-2-yl, 5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl, 2-thiényl, 2-furanyl, ou 6-ami-nopyridine-2-yl.
(d) Les groupes [[(4-substitué-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbo-nyl]amino]arylacétyI ayant la formule:
0 î / ^
-d-CH-NH-C-N N-R,
ì
g oo dans laquelle RE est un groupe aromatique (comprenant des aromatiques carbocycliques tels que ceux de la formule et des hétéroaromatiques tels que ceux inclus dans la définition de rf); et rh est un alkyl, alkyl substitué (où le groupe alkyl est substitué avec un ou plusieurs groupes halogène, cyano, nitro, amino ou mercapto), arylméthylène-amino (c'est-à-dire — n = ch —rg où rg a la même définition que ci-dessus), arylcarbonylamino (c'est-à-dire
O
II
-nh-c-re dans laquelle rgÎTîa même définition que ci-dessus) ou alkylcarbo-nylamino.
Les groupes [[(4-substitué-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl]ami-no]arylacétyl préférés comprennent ceux dans lesquels rh représente l'éthyl, le phénylméthylène-amino ou 2-furylméthylène-amino. (e) Les groupes (oxyimino substitué)arylacétyl ayant la formule
O
II
—c—c=n—o —r|
I
Re dans laquelle rg a la même définition que ci-dessus et ri représente l'hydrogène, rc, alkyl, cycloalkyl, alkylaminocarbonyl, arylamino-carbonyl (c'est-à-dire
O
— C—HN —Rg où rg a la même définition que ci-dessus) ou alkyl substitué (où le groupe alkyl est substitué avec un ou plusieurs substituants halogène, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio, groupe aromatique (tel que défini par Rg), carboxyl (y compris ses sels), amido, alcoxycarbonyl, phénylméthoxycarbonyl, diphénylméthoxycarbonyl, hy-droxyalcoxyphosphinyl, dihydroxyphosphinyl, hydroxy (phénylmé-thoxy)phosphinyl, ou dialcoxyphosphinyl).
Les groupes (oxyimino substitué)arylacétyl préférés comprennent ceux dans lesquels Rg est 2-amino-4-thiazolyl. Les groupes dans lesquels Rj représente le méthyl, éthyl, carboxyméthyl, 1-carboxy-l-méthyléthyl, 2,2,2-trifiuoroéthyl ou 1-carboxycyclopropyl sont également préférés.
(0 Les groupes (acyiamino)arylacétyl ayant la formule
O O
Il II
-C-CH-NH-C-R,
I
dans laquelle Rg a la même définition que ci-dessus et Rj représente amino, alkylamino, (cyanoalkyl)amino, amido, alkylamido, (cya-noalkyl)amido,
iï\r^ f2 î
-CH2-NH-C—-CH-CH2-C-NK-CH3,
SO_-N(CH_-CH_-OH)
HO.
OH
OH
CH
OH
HO
C-.
HO
Les groupes (acylamino)arylacétyl préférés de la formule précédente comprennent les groupes dans lesquels Rj représente un amino ou un amido. Les groupes dans lesquels Rg représente le phényl ou 2-thiényl sont également préférés.
(g) Les groupes [[[3-substitué-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl]-amino]arylacétyl ayant la formule:
O II
o oc
Il H ^
-C-CH-NH-C-N N-R, I 1 I K
R CH2 CH2
g dans laquelle Rg a la même définition que ci-dessus et Rk représente un hydrogène, un alkylsulfonyl, arylméthylène-amino (c'est-à-dire — N = CH — Rg dans laquelle Rg a la même définition que ci-dessus),
O
— C —Rm
(où Rm représente un hydrogène, un alkyl ou un alkyl substitué par un halogène), un groupe aromatique (tel que défini par Rg ci-dessus), un alkyl ou un alkyl substitué (où le groupe alkyl est substitué avec un ou plusieurs groupes hydrogène, cyano, nitro, amino ou mercapto).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
658 858
6
Des groupes [[[3-substitué-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl]ami-no]arylacétyle préféré ayant la formule ci-dessus comprennent les groupes dans lesquels Rg est le phényl ou 2-thiényl. Les groupes également préférés sont ceux dans lesquels Rk représente l'hydrogène, le méthylsulfonyl, le phénylméthylène-amino ou 2-furylméthylène-amino.
Les termes «sel» et «sels» concernent des sels basiques formés avec des bases inorganiques et organiques. De tels sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métal alcalin tels que les sels de sodium et de potassium (qui sont préférés), les sels de métaux alcali-no-terreux tels que les sels de calcium et de magnésium, les sels avec des bases organiques, par exemple le sel de dicyclohexylamine, les sels de benzathine, de N-méthyl-D-glucamine, d'hydrabamine, les sels avec des acides aminés tels que l'arginine, la lysine et autres. Les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables sont préférés, bien que d'autres sels soient également utiles, par exemple en isolant ou en purifiant le produit.
Les sels sont formés de manière conventionnelle en faisant réagir la forme acide libre du produit avec un ou plusieurs équivalents de la base appropriée, produisant le cation désiré dans un solvant ou milieu dans lequel le sel est insoluble, ou dans de l'eau et en extrayant l'eau par lyophilisation. En neutralisant le sel avec un acide insoluble tel qu'une résine à échange cationique dans la forme hydrogène (par exemple une résine polystyrène d'acide sulfonique telle que Dowex 50) ou avec un acide aqueux et extraction avec un solvant organique, par exemple l'acétate d'éthyl, le dichlorométane ou autre, la forme acide libre peut être obtenue et, si on le désire, un autre sel peut être formé.
Les ß-lactames ayant un substituant
Rs RÔ
\/
—O—C—SO,H
Les composés de cette invention peuvent être utilisés en tant qu'agents pour combattre les infections bactériennes (y compris des infections des voies urinaires et des infections de l'appareil respiratoire) chez les mammifères tels que les animaux domestiques (par 5 exemple les chiens, les chats, les vaches, les chevaux et autres) et chez l'homme.
Pour combattre les infections bactériennes chez les mammifères, un composé de cette invention peut être administré à un mammifère qui en a besoin, suivant une dose d'environ 1,4 mg/kg/jour à environ io 350 mg/kg/jour, de préférence de 14 mg/kg/jour environ à 100 mg/ kg/jour environ. Tous les modes d'administration qui ont été utilisés dans le passé pour administrer des pénicillines et des cêphalospori-nes à l'endroit de l'infection sont également retenus pour être utilisés avec la nouvelle famille de ß-lactames de cette invention. De tels 15 procédés d'administration comprennent les procédés par voie orale, intraveineuse, intramusculaire et sous forme de suppositoire.
Les ß-lactames de cette invention peuvent être préparés à partir d'un acide aminé ayant la formule:
nh2-ch-
0H R
IV\\R4 -C—R*
(ii)
-OH
Le groupe aminé est d'abord protégé avec un groupe de protection conventionnel (par exemple, i'-butoxycarbonyl, benzyloxycarbo-nyl, o-nitrophénylsulfényl, etc.), produisant un composé ayant la formule:
30
a1-nh-ch-
0h r
I \\N 4 -c—r3
-oh
(III)
(ou son sel) dans la position 1 un substituant amino ou acylamino dans la position 3 contiennent au moins un centre de pouvoir rota-toire, à savoir l'atome de carbone (dans la position 3 du noyau ß-lactame) auquel le substituant amino ou acylamino est rattaché. L'invention concerne les ß-lactames qui ont été décrits ci-dessus dans lesquels la stéréochimie au niveau du centre de pouvoir rota-toire dans la position 3 du noyau de ß-lactame est la même que la configuration au niveau de l'atome de carbone dans la position 6 de pénicillines se produisant naturellement (par exemple, la pénicilline G) et que la configuration au niveau de l'atome de carbone dans la position 7 de céphamycines se produisant (par exemple, la céphamy-cine C).
En ce qui concerne les ß-lactames préférés de formule I, les formules structurales ont été dessinées pour illustrer la stéréochimie au niveau du centre de pouvoir rotatoire dans la position 3.
Sont également inclus dans la portée de cette invention les mélanges racémiques qui contiennent les ß-lactames décrits ci-dessus.
Les ß-lactames ayant un substituant
\/
—O—C—SO,H
Dans la formule III, et dans toute la présente description de brevet, le symbole «Aj» concerne un groupe de protection azote.
On fait ensuite réagir le groupe carboxyl d'un acide aminé protégé de formule III avec une amine ayant la formule:
NH®-0—C—lo©
(IV)
La réaction se poursuit en présence d'un agent de couplage tel 45 l-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)-carbodiimide ou dicyclohexyl-carbodiimide, et donne un sel de composé ayant la formule:
a1-nh-ch-
-X"
OH R,
-C—r3
R5V sR6 -NH-O—C—S03H
(v)
Le groupe hydroxyl d'un composé de formule V (ou un sel de celui-ci) est converti en un groupe sortant en utilisant par exemple 55 un réactif conventionnel tel que le chlorure de mêthanesulfonyl (mê-thanesulfonyl est désigné ci-après par «Ms»).
Le composé entièrement protégé ayant la formule:
(ou son sel) dans la position 1 du noyau de ß-lactame et d'un substituant acylamino dans la position 3 du noyau de ß-lactame ont une activité contre une série d'organismes qui prennent le gram et qui ne prennent pas le gram. Le substituant
\/6
-O-C-SO3H
(ou son sel) est essentiel à l'activité des composés de cette invention.
A1-NH-CH-
OMs R.
I 4 -C—R3
-NH-O—C—S03H
(VI)
65 ou un sel de celui-ci est cyclisé par traitement avec une base, par exemple du carbonate de potassium. La réaction s'effectue de préférence dans un solvant organique tel que l'acétone, dans des conditions de reflux, et donne un composé ayant la formule:
7
658 858
a1-nh-ch-
=4
-c-r,
I zR6
-n-0—c—s03h
(vii)
ou un sel de celui-ci.
Comme variante, la cyclisation d'un composé de formule V peut s'effectuer sans convertir d'abord le groupe hydroxyl en un groupe sortant. Le traitement d'un composé de formule V (ou un sel de celui-ci) avec la triphénylphosphine et le diéthylazodicarboxylate ou du tétrachlorure de carbone et la triéthylamine donne un composé de formule VII.
Les deux procédés décrits ci-dessus pour la fermeture de l'anneau d'un composé de formule V donnent comme résultat l'inversion de la stéréochimie au niveau de l'atome de carbone lié aux substituants R3 et R4.
La déprotection du substituant 3-amino d'un composé de formule VII peut s'effectuer en utilisant des techniques connues dans l'art. Si, par exemple, le groupe de protection est ï-butoxycarbonyl, on peut utiliser l'acide trifluoroacétique pour déprotéger le groupe amino. Si le groupe de protection est benzyloxycarbonyl, on peut utiliser une hydrogénation catalytique (par exemple, palladium sur charbon). Si le groupe de protection est o-nitrophénylsulfényl, on peut utiliser l'acide /)-toluènesulfonique en combinaison avec p-thio-crésol. Le composé déprotégé possède la formule:
nh2-ch-
§4
-c-r.
-n-
-o—c—so3h ou un sel de celui-ci, et est un intermédiaire clé pour préparer les composés de cette invention. Les composés de formule VIII forment une partie intégrante de cette invention.
Des techniques d'acylation bien connues peuvent être utilisées pour convertir un composé de formule VIII au composé correspondant ayant la formule:
r1-nh-ch-
§4
-c-r.
R
-n-
5"v
—c—so3H
O Cl Il I
ch--0-c-n-ch-
2 I
Ì4
-c-r,
I R5v m
-n—o—c "
so3H
Des agents de réaction et des procédés de N-chloruration d'amides sont connus dans l'art. Des exemples d'agents de réaction sont l'hypochloride tert.-butyl, l'hypochlorite de sodium et le chlore. La réaction peut s'effectuer dans un solvant organique (par exemple 5 un alcanol inférieur tel que le méthanol) ou dans un système solvant à deux phases (par exemple eau/chlorure de méthylène) en présence d'une base telle que le décahydrate de borate de sodium. La réaction a lieu de préférence à une température réduite.
La réaction d'un composé de formule X avec un agent de mé-îo thoxylation, par exemple un méthoxyde de métal alcalin, produit un composé (en combinaison avec son énantiomère si R3 et R4 sont identiques ou si X est un mélange racémique) ayant la formule:
(VIII)
(IX)
ou un sel de celui-ci.
Des exemples de techniques comprennent une réaction avec un acide carboxylique (Rt—OH) ou un halogénure d'acide carboxyli-que ou un anhydride d'acide carboxylique correspondant. Les réactions avec un acide carboxylique sont facilitées en présence d'un car-bodiimide tel que dicyclohexylcarbodiimide et une substance capable de former un intermédiaire réactif in situ tel que N-hydroxy-benzotriazole ou 4-diméthylaminopyridine. Dans le cas où le groupe acyl (RJ contient une fonctionnalité réactive (comme les groupes amino ou carboxyl), il peut être nécessaire de protéger d'abord ces groupes fonctionnels, puis de procéder à la réaction d'acylation, et finalement de déprotéger le produit résultant.
Les produits de formule I dans lesquels R2 représente un méthoxy peuvent être préparés à partir du composé correspondant de formule VII dans laquelle At représente le benzyloxycarbonyl. L'halogénation (de préférence la chloruration) de l'azote amidique d'un composé de formule VII (Ax représente le benzyloxycarbonyl) produit un composé ayant la formule:
O II
ch -o-c-nh-c
I
S
2CH3 §4 c-r
I 3R5w*6
N—O—C—S03H
(xi)
30
(x)
ou un sel de celui-ci.
ou un sel de celui-ci.
La réaction peut être effectuée dans un solvant organique, par exemple un solvant organique polaire tel que le tétrahydrofuranne, à une température réduite.
Comme variante, un composé de formule VII, dans laquelle A, représente un benzyloxycarbonyl, peut être converti en un composé de formule XI en utilisant un procédé à une seule étape. L'agent de méthoxylation peut d'abord être mélangé avec un composé de formule VII (Aj représente un benzyloxycarbonyl) et le réactif de N-chloruration est ensuite ajouté au mélange de la réaction.
La conversion d'un composé de formule XI en produit désiré de formule I peut s'effectuer en utilisant les procédés décrits ci-dessus pour la conversion d'un intermédiaire de formule VII en un produit de cette invention.
Les matériaux de départ de formule II peuvent être facilement 35 obtenus en utilisant des procédés connus dans l'art; voir par exemple Synthesis, p. 216 (1979) et J. Org. Chem., 44\3967 (1979).
Les exemples suivants sont des modes spécifiques de réalisation de cette invention.
40 Exemple 1
Sel de dipotassìum de l'acide [3S-[3a(Z) ,4ß]]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[ [4-méthyl-2-oxo-l-( sulfomèthoxy )-3-a:étidinvl]-amino J-2-oxoéthylidène ] amino Joxy J-2-méthylpropanoïque
A) Acide aminoxyméthanesulfonique
45
De l'oxime d'acétone (1,46 g, 20 mmoles) a été ajoutée à une suspension d'une dispersion d'une huile minérale à 60% d'hydrure de sodium (0,8 g, 20 mmoles) dans 16 ml de diméthylsulfoxyde sec. On a ajouté ensuite par portions du sulfonate de bromométhane de 50 sodium, (3,94 g, 20 mmoles). On a chauffé la réaction à 90-95 C pendant 4 heures sous azote, puis on a refroidi et lavé deux fois avec 250 ml d'éther. Le produit solidifia et fut lavé avec 100 ml de dichlo-rométhane, filtré et séché sur P2Os pour donner 15,3 g de matériau brut. Ce matériau fut dissous dans 20 ml d'eau, et on ajouta du 5J sulfate hydrogéné de tétrabutylammonium (7,5 g, 22 mmoles). Le produit résultant à paires d'ions fut extrait deux fois avec 200 ml de dichlorométhane. La solution de dichlorométhane fut séchée (Na2S04) et concentrée sous vide. L'hydrolyse de l'oxime d'acétone s'effectua en chauffant dans 120 ml d'acide chlorhydrique à 2N à 60 130° C pendant 4 heures. Cette solution fut concentrée sous vide à partir de l'eau deux fois, puis à partir d'acétonitrile. Le produit se solidifia en ajoutant du dichlorométhane, et fut filtré et séché sous vide pour produire 2,5 g du composé du titre.
b) Sel de potassium d'hydroxamate d'O-sulfométhyl-a-N-t-butoxy-65 carbonyl-L-thrèonine
On a ajouté de l'acide aminoxyméthanesulfonique (1,14 g, 8,9 mmoles) à une solution de r-butoxycarbonyl-L-thréonine (1,96 g, 8,9 mmoles) dans 16 ml d'eau et 4 ml de tétrahydrofuranne à 0 C.
658 858
8
Le pH fut ajusté à 4,5 avec KOH à IN, et du chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide (1,87 g, 9,7 mmoles) dans 8 ml d'eau fut ajouté goutte à goutte. On a remué le mélange de la réaction à température ambiante pendant 2 heures et, pendant ce temps, le pH a été maintenu entre 4 et 4,5 par addition occasionnelle de H2S04 à IN. On effectua le couplage ionique du produit avec du sulfate hydrogéné de tétrabutylammonium (3,05 g, 8 mmoles) à un pH de 2,8 et il fut extrait de la solution aqueuse avec quatre portions de 100 ml de dichlorométhane. La solution de dichlorométhane fut séchée (Na2S04) et concentrée sous vide pour donner 4,5 g de produit sous la forme du sel de tétrabutylammonium. Celui-ci fut converti en sel de potassium par échange ionique sur 150 ml de Dowex 50X (0,7 mEq K®/ml) et, après lyophilisation, on a obtenu 2,63 g du composé du titre.
C) Sel de tétrabutylammonium d'O-sulfomêthyl-a-N-t-butoxycarbo-nyl-L- ( O-méthanesulfonylthréonine ) hydroxamate
A une solution partielle du sel de potassium d'O-sulfométhyl-a-N-r-butoxycarbonyl-L-thréonine hydroxamate (2,37 g, 6,5 mmoles) dans 50 ml de pyridine sèche à 0-5° C sous azote on a ajouté goutte à goutte 0,8 ml (en excès) de chlorure de méthanesulfonyl. On remua la réaction à température ambiante pendant 4 heures, puis elle fut concentrée sous vide. Le résidu fut dissous dans 10 ml d'eau, et on ajouta 2,0 g (6 mmoles) d'hydrogène sulfate de tétrabutylammonium à un pH de 2,8. Le matériau couplé ioniquement fut extrait avec du chloroforme. Le chloroforme fut séché et concentré sous vide pour donner 2,6 g de produit brut.
D) Sel de potassium de [3S-(3a,4ß)]-3-[[( 1,1-diméthyléthoxy)-carbonyl] amino J-4-méthyl-2-oxo-l-(sulfomèthoxy )-azétidine
2,6 g (4,0 mmoles) du sel de tétrabutylammonium d'O-sulfomé-thyl-a-N-?-butoxycarbonyl-L-(0-méthanesulfonylthréonine)hy-droxamate furent dissous dans 5 ml d'acétone et ajoutés goutte à goutte à une suspension de reflux de 2,2 g de carbonate de potassium dans 65 ml d'acétone. Le reflux se poursuit pendant 3,5 heures et la réaction fut refroidie, filtrée, et concentrée sous vide. Le résidu fut dissous dans 10 ml de KH2P04 à 0,5M à un pH de 5,5, puis le pH fut ajusté à 2,8. Le produit fut extrait quatre fois avec des portions de 100 ml de dichlorométhane, et l'extrait combiné fut séché et concentré sous vide pour donner 1,52 du sel de ß-lactame couplé ioniquement de tétrabutylammonium brut. Le sel de potassium fut obtenu par échange ionique au travers de 50 ml de Dowex 50X (0,7 mEq K®/ml) pour donner, par lyophilisation, 0,53 g de matériau brut, qui fut ensuite purifié par Chromatographie au travers de 100 ml de HP-20 en utilisant de l'eau. Les fractions appropriées furent combinées et lyophilisées pour donner 0,245 g de produit.
Analyse pour C10H17N2O7SK- l,2HzO:
Calculé: C 32,46 H 5,28 N 7,57 S 8,66%
Trouvé: C 32,52 H 4,76 N7,43 S 8,30%
E) [3S-(3a,4ß)]-l-Sulfomêthyl-3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azètidine
Du sel de potassium de [3S-(3a^)]-3-[[(l,l-diméthyléthoxy)car-bonyl]-amino]-4-méthyl-2-oxo-l-(sulfométhoxy)azétidine (0,245 g, 0,68 mmoles) fut mis en suspension dans 0,5 ml de dichlorométhane et 0,5 ml d'anisole. Le mélange de la réaction fut refroidi jusqu'à 0° C, et de l'acide trifluoroacétique (1,0 ml) fut ajouté sous azote. Le mélange de la réaction fut remué pendant 1 heure puis concentré sous vide jusqu'à obtenir un résidu qui fut évaporé deux fois à partir du benzène. Ce résidu fut trituré avec de l'éther, et on laissa l'éther décanter pour donner le produit désiré sous la forme d'un solide blanc.
F) Sel de potassium de l'ester diphénylméthyl de l'acide [3S-[3a(Zj ,4ß]]-2-[ [[ 1- (2-amino-4-thiazolyl) -2-[ [4-mèthyl-2-oxo-l-
( sulfomèthoxy )-3-azétidinyl]-amino ]-2-oxoèthylidène] amino ]oxy ]-2-mêthylpropionique
De l'acide (Z)-2-amino-a-[[2-(diphénylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy]-imino]-4-thiazole-acétique (0,30 g, 0,68 mmole) et de l'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (0,10 g, 0,68 mmole) furent dissous dans 4 ml de diméthylformamide sec sous azote. La réaction fut refroidie jusqu'à 0° C, et on ajoute N,N'-dicyclohexylcarbodii-mide (0,14 g, 0,68 mmole), par portions. Après addition, la réaction 5 fut remuée à 0° C pendant 1 heure. On y a ajouté une solution de
3-amino-l-(sulfométhoxy)azétidine brut (environ 0,68 mmole) dans 10 ml de diméthylformamide et 0,5 ml de N,N-diisopropyléthyl-amine à 0° C. La réaction fut remuée à 0° C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant toute la nuit. La solution fut filtrée,
io et le filtrat fut concentré sous vide. Le résidu fut dissous dans 50 ml de dichlorométhane et lavé avec 2 ml d'eau. Par évaporation du dichlorométhane, on a obtenu 0,372 g de produit brut. On passa ce produit au travers de 30 ml de Dowex 50 (0,7 mEq K®/ml) en utilisant de l'eau pour donner, par lyophilisation, 0,211 g de produit 15 brut contaminé avec de l'hydroxybenzotriazole.
G) Sel de dipotassium de l'acide [3S-[3a (Z),4ß]]-2-[[[l-(2-amino-
4-thiazolyl) -2-[[4-méthyl-2-oxo-l-( sulfomëthyl) -3-azêtidinyl]-amino ]-2-oxoêthylidène] amino ]oxy]-2-mèthylpropanoïque
20 Le sel de potassium de l'ester diphénylméthyl de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[4-nwthyl-2-oxo-l-(sulfo-méthoxy)-3-azétidinyl]-amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropionique (0,211 g) fut dissous dans 1,8 ml de dichlorométhane, 0,5 ml d'anisole et 1,5 ml d'acide trifluoroacétique, et on 25 remua sous azote à 0° C pendant 2 heures. Le mélange de la réaction fut concentré sous vide et évaporé à partir du benzène deux fois. Le résidu fut lavé avec de l'éther :acétate éthylique (1:1) et avec de l'éther :acétonitrile (1:1) pour donner un solide blanc. Celui-ci fut dissous dans 1,0 ml de KH2P04 à 0,5M et à un pH de 5,5, puis on 30 ajusta le pH à 6,5 avec KOH à IN, et on effectua une Chromatographie par l'intermédiaire de 40 ml de HP-20 avec de l'eau pour donner 53 mg du composé du titre; point de fusion 200° C, déc.
Analyse pour Ci4H17N5OgS2K2 -2,75H20":
35 Calculé: C 28,44 H 3,84 N 11,85 S 10,84%
Trouvé: C 28,32 H 3,36 N 11,90 S 10,37%
Exemple 2
Acide [2S-[2a,3ß(Z)]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(mêthoxy-40 imino)acétyl]amino]-2-mêthyl-4-oxo-l-azêtidinyl]oxy]méthanesulfo-nique
En suivant le procédé de l'exemple 1, et en substituant une quantité équimolaire d'acide (2)-2-amino-a-[(méthoxy)-imino]-4-thiazole-acétique à l'acide thiazole-acétique utilisé dans la partie (F) de 45 l'exemple 1, le composé du titre est préparé comme le sel de monopotassium sous la forme d'un solide hygroscopique après dissolution dans de l'acétonitrile et extraction de l'acétonitrile sous vide plusieurs fois.
IR - S03- (1030 cm-1); ß-lactame (1778 cm-1)
50
Analyse pour CuH14N507S2K-0- 1CH3CN:
Calculé: C 38,11 H 4,82 N 15,92 S 12,56%
Trouvé: C 37,94 H 5,36 N 15,92 S 12,56%
55 Exemple 3
Acide [2S-[2a,3ß(R)]]-[[3-[[[[4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)car-bonyl] amino Jphénylacétyl] amino J-2-méthyl-4-oxo-l-azétidinyl]-oxo-méthanesulfonique
En suivant le procédé de l'exemple 1 et en substituant l'acide a-60 [[(4-éthyl-2,3-dioxo-1 -pipêrazinyl)carbonyl]amino]-phénylacétique à l'acide thiazole-acétique utilisé dans la partie (F) de l'exemple 1, le composé du titre est obtenu comme le sel de monopotassium sous la forme d'un solide hygroscopique.
IR - S03~ (1038 cm-'); ß-lactame (1775 cm-1)
65
Analyse pour C20H24N5OQSK- 1,6H20:
Calculé: C 41,53 H 4,74 N12.il S 5,54%
Trouvé: C41,53 H4,46 N 11,13 S 5,61%
9
658 858
Exemple 4
( S)-3-Benzyloxycarbonylamino)-4-méthyl-2-oxo-l-(sulfomèthoxy )-azétidine
En suivant le procédé des parties de (A) à (D) de l'exemple 1 et en substituant la benzyloxycarbonylsérine à t-butoxycarbonyl-L-thréonine utilisée dans la partie (B), le composé du titre est préparé comme un sel de potassium.
IR - S03- (1025 cm-1); ß-lactame (1775 cm-1).
Exemple 5
(2a,3ß)-l-Sulfomithoxy-2-(aminocarbonyl)-3-( ( ( 1,1-diméthyl-éthoxy ) carbonyl) amino )-4-oxoazétidine a. Acide érythro-3-hydroxy-dl-aspartique
L'acide êrythro-3-hydroxy-dl-aspartique fut préparé à partir de l'acide trans-époxysuccinique comme cela a été décrit par C.W.
Jones et al. [Can. J. Chem. 47, 4363 (1969)]. L'acide trans-époxysuc-cinique fut préparé à partir de l'acide fumarique comme cela a été décrit par G.B. Payne et al. [J. Org. Chem. 24, 54 (1959)].
b. ß-Mäthyl-erythro-3-hydroxy-dl-aspartate
A une suspension de 5,0 g (33,5 mmoles) d'acide érythro-3-hydroxy-dl-aspartique dans 50 ml de méthanol sec on a ajouté 6 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange fut reflué pendant 3 heures, refroidi à température ambiante et évaporé sous vide. Le résidu fut repris dans 95% d'éthanol, et le pH fut ajusté à 0,8 par addition de pyridine. Le solide blanc obtenu fut filtré et séché pour donner 5,2 g (95% de rendement) de l'ester de méthyl désiré ayant un point de fusion de 210° C, déc.
c. Erythro-3-hydroxy-dl-asparagine
Le ß-iMthyl aspartate ci-dessus (4,0 g, 24,5 mmoles) fut dissous dans 40 ml d'ammoniaque concentré et remué pendant toute la nuit à température ambiante. Le mélange de la réaction fut évaporé sous vide pour donner un solide qui fut dissous dans de l'eau chaude. Le pH fut ajusté à 5,0 en utilisant de l'acide chlorhydrique à 6N, et la solution fut concentrée sous vide jusqu'à environ 20 ml, puis on la laissa toute la nuit à une température de 5° C. La masse cristalline blanche fut récupérée et séchée pour donner 3,4 g (rendement 95%) du produit désiré ayant un point de fusion de 233° C, déc.
d. Sel de potassium de n-t-butoxycarbonyl-érythro-3-hydroxy-dl-asparagine
7,0 g (47 mmoles) d'érythro-3-hydroxy-dl-asparagine furent mis en suspension dans 50 ml d'eau et solubilisés par addition de KOH à 3N. Cette solution fut ajustée à un pH de 10,0 et maintenue à ce pH tout en ajoutant goutte à goutte une solution de di-t-butylbicarbo-nate (15,5 g, 71 mmoles) dans 20 ml de t-butanol. Le mélange de la réaction fut remué à un pH de 10,0 pendant toute la nuit à température ambiante. Le t-butanol fut extrait sous vide, et le pH du résidu aqueux fut ajusté à 5,0 en utilisant HCl à 6N. La solution fut concentrée sous vide jusqu'à obtenir un petit volume, puis le pH fut ajusté à 3,0 (HCl à 6N). L'extraction du solvant sous vide donna un solide (20 g) contenant le produit désiré sous la forme d'acide libre et approximativement avec le rendement quantitatif, ainsi que des sels inorganiques. Une partie (2,9 g) de ce solide fut reprise dans de l'eau et du KOH dilué à un pH de 6,5 et chromatographié au travers de 100 ml d'une résine HP 20 en utilisant de l'eau puis un mélange acétone-eau (1:9) pour donner le sel de potassium désiré sous la forme d'un résidu (1,8 g).
e. Sel de tétrabutylammonium de l'acide aminoxyméthanesulfonique
Du sulfate d'hydrogène de tétrabutylammonium (1,02 g, 3 mmoles) fut ajouté à une solution de 0,635 g (5 mmoles) de l'acide aminoxyméthanesulfonique dans 2 ml d'eau, et le pH fut ajusté à 10,0 en utilisant KOH dilué. L'eau fut extraite sous vide, et le résidu fut trituré avec du chlorure de méthylène. Après filtration, le filtrat fut séché sur du sulfate de sodium et évaporé pour donner le produit désiré sous la forme d'un résidu (1,06 g, 2,88 mmoles).
f. Sel de potassium d'hydroxamate d'O-sulfomèthyl-a-n-t-butoxycar-bonyl-érythro-3-hydroxy-dl-asparagine
Du sel de potassium (0,792 g, 2,77 mmoles) fut dissous dans de l'eau (3 ml) et le pH ajusté à 2,4 (H2S04 dilué). La solution fut concentrée sous vide pour obtenir un résidu qui fut concentré à partir de l'eau (2 fois), puis à partir du benzène (2 fois). Ce résidu fut dissous dans de l'acétonitrile sec (4 ml) et dans du tétrahydrofuranne sec (8 ml) et refroidi jusqu'à atteindre la température de 0" C. On ajouta, à cette solution remuée, 0,424 g (2,77 mmoles) de monohydrate de 1-hydroxybenzotriazole, suivi de l'addition de 0,572 g (2,77 mmoles) de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange fut remué à 0: C pendant 2 heures, puis on ajouta goutte à goutte le sel de tétrabutylammonium de l'acide aminoxyméthanesulfonique précédent (1,06 g, 2,88 mmoles) dans 5 ml d'acétonitrile. Après cette addition, la réaction fut remuée à 0° C pendant 4 heures. La solution de la réaction fut filtrée et concentrée sous vide jusqu'à obtenir un résidu. On ajouta de l'eau (10 ml), et le résidu fut trituré à 0 C jusqu'à se solidifier. Le solide fut extrait par filtration, et le filtrat aqueux fut concentré jusqu'à 3 ml environ. Le pH fut ajusté à 4,0 et le fractionnement fut effectué sur 80 ml d'une résine à échange ionique Dowex 50 (K). Des fractions appropriées furent récupérées et concentrées jusqu'à obtenir un petit volume. Le pH fut ajusté à 3,4, et la solution fut chromatographiée sur une résine HP-20 pour donner, après lyophilisation, 502 mg (46%) de produit désiré sous la forme d'un solide ayant un point de fusion de 145 : C, déc.
Analyse pour C10H18N3O9SK • 0,71H20:
Calculé: C 29,42 H 4,80 N 10,29 S 7,85%
Trouvé: C 29,42 H 4,73 N 10,04 S 7,45%
f'. Sel de tétrabutylammonium d'hydroxamate d'O-sulfométhyl-a-n-t-butoxycarbonyl-érythro-3-hydroxy-dl-asparagine"
A une solution du sel de potassium d'hydroxamate d'asparagine précédent (104 mg, 0,263 mmole) dans 1 ml d'eau, on a ajouté 2,63 ml de sulfate d'hydrogène de tétrabutylammonium dans une solution tampon de KH2P04 à 0,5M ayant un pH de 5,5. La solution fut concentrée jusqu'à siccité, et le résidu fut trituré avec du chlorure de méthylène. La filtration et l'évaporation du chlorure de méthylène ont donné le produit désiré sous la forme d'un résidu (156 mg, hz 0,26 mmole).
g. Sel de potassium de (2a,3ß)-l-sulfométhoxy-2-(aminocarbonyl 1-3-((( 1 ,l-diméthyléthoxy)carbonyl)amino)-4-oxoazétidine
Le sel de tétrabutylammonium d'O-sulfométhyl hydroxamate précédent (140 mg, 0,234 mmole) fut dissous dans 1.6 ml de chlorure de méthylène sec et remué avec 1 g de tamis moléculaire (3 Â) pendant toute la nuit. La solution fut extraite à l'aide d'une seringue et diluée avec 0,8 ml de chlorure de méthylène sec. A cette solution remuée à — 50° C sous argon on a ajouté 0,12 ml (0,85 mmole) de triéthylamine, puis on procéda à une addition goutte à goutte de 0,08 ml (0,42 mmole) d'anhydride de trifluorométhanesulfonique. On laissa la réaction chauffer jusqu'à — 30: C pendant 1 heure, puis on ajouta 0,06 ml de triéthylamine. Après 5 minutes, la réaction fut concentrée sous vide et le résidu fut dissous dans 2 ml d'acétone. La solution fut refroidie à 0° C, et une solution de 79 mg de sulfonate de perfluorobutane de potassium dans 1 ml d'acétone fut ajoutée. On ajouta ensuite de l'éther, et les solides furent récupérés par centrifu-gation. Le traitement des solides en remuant avec 2 ml d'une résine Dowex 50 (K) dans de l'eau, filtration et extraction de l'eau sous vide donna le sel de potassium brut désiré ne contenant pas d'amines. Une Chromatographie de ce sel de potassium brut sur une résine HP-20 en utilisant de l'eau donna 15 mg (rendement 20%) du sel de potassium désiré, après lyophilisation, ayant un point de fusion de 149 C, déc. et IR(KBR) 1786 cm-1 (ß-lactame carbonyl) et 1696 cm-1 (large, amide et carbamate carbonyl).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
658 858
10
En suivant les procédés décrits précédemment, les composés suivants sont préparés:
Sel de monopotassium de l'acide (3S-Ow;.s)-[[(2-amino-4-thiazo-lyl)(mêthoxyimino)acêtyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy]méthanesulfonique
Sel de monopotassium de l'acide (3S-ïra«j)-[[(2-ammo-4-thiazo-lyl)[(2,2,2-trifluoroéthoxy)imino]acétyl]ammo]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthanesulfonique
Sel de monopotassium de l'acide (3S-?rans)-[[(2-amino-4-thiazo-lyl)[(2-amino-2-oxoéthoxy)imino]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthanesulfonique
Sel de dipotassium de l'acide (3S-/rans)-[[(2-ammo-4-thiazolyl)-[(carboxyméthoxy)imino]acêtyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy]méthanesulfonique
Sel de dipotassium de l'acide (3S-frans)-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[(l-carboxycyclopropyl)oxy]imino]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy]méthanesulfonique
Sel de monopotassium de l'acide [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[(aminophö-nylacétyl)-amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthanesulfoni-que
Sel de monopotassium de l'acide (3S-trans)-[[3-[(phénylacêtyl)-amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthanesulfonique
Sel de monopotassium de l'acide (3S-trans)-[[3-[(2-thiénylacét-yl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthanesulfonique
Sel de monopotassium de l'acide (3S-trans)-[[3-[(2,6-diméthoxy-phényl)acétyl]-amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthanesul-fonique
Sel de monopotassium de l'acide [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[[[[(amino-carbonyl)-amino]-2-thiénylacétyl-amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi-nyl]-oxy]-méthanesulfonique
Sel de dipotassium de l'acide [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[(carboxyphönyl-acétyl)-amino]-4-mêthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthanesulfonique Sel de dipotassium de l'acide [3S-[3a(+),4ß]]-[[3-[(phenylsulfo-acétyl)-amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthanesulfonique
Sel de monopotassium de l'acide (3S-trans)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-oxoacétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy]mêtha-nesulfonique
Sel de monopotassium de l'acide [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[[[[[2-oxo-3-[(phényl-méthylène)amino]-l-imidazolidinyl]carbonyl]amino]-phén-ylacétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]-méthanesulfonique
Sel de monopotassium de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[2-furanyl-(méthoxyimmo)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]mé-thanesulfonique
Sel de monopotassium de l'acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazo-lyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthane-sulfonique
Sel de dipotassium de l'acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-
[(l-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidin-yl]oxy]méthanesulfonique
Sel de monopotassium de l'acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazo-lyl)[(2,2,2-trifluoroéthoxy)imino]acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy]méthanesulfonique
Sel de monopotassium de l'acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazo-lyl)[(2-amino-2-oxoéthoxy)imino]acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy]méthanesulfonique
Sel de monopotassium de l'acide [3S-[3a(S),4ß]]-[[3-[[[(aminocar-bonyl)amino]-2-thiénylacétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]-oxyjméthanesulfonique
Sel de dipotassium de l'acide [3S-[3a( ± ),4ß]]-[[3-[(ph6nylsulfo-acétyl)-amino]-2-oxo-l-azêtidinyl]oxy]méthanesulfonique
Sel de monopotassium de l'acide [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[[[[(4-6thyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl]amino]phênylacétyl]amino]-2-oxo-1 -azétidinyl]oxy]méthanesulfonique
Sel de monopotassium de l'acide [(3S(Z)]-[[3-[(phénoxyacétyl)-amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthanesulfonique
Sel de monopotassium de l'acide (3S-cw)-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy]mê-thanesulfonique
Sel de monopotassium de l'acide (3S-râ)-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(2,2,2-trifluoroêthoxy)imino]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azéti-dinyl]oxy]méthanesulfonique
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Sel de dipotassium de l'acide (3S-cw)-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)]-(l-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acêtyl]amino]-2-oxo-4-méthyl-l-azétidinyl]oxy]mêthanesulfonique
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Sel de dipotassium de l'acide [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[(carboxyphönyl-acétyl)-amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthanesulfontique Sel de monopotassium de l'acide [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[[[[(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl]amino]phénylacétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-1 -azétidinyl]oxy]méthanesulfonique
Sel de monopotassium de l'acide [3S-[3a(S),4ß]]-[[3-[[[(aminocar-bonyl)-ammo]-2-thiénylacétyl]-amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy]méthanesulfonique
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5
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35
40
45
R
Claims (14)
- 6588582revendications1. ß-Lactame ayant un substituant r5 R6\/—O—C—SO,Hdans la position 1 et un substituant acylamino dans la position 3, formule dans laquelle R5 et R6 sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène, un alkyl, alkényl, alkynyl, phényl, io phényl substitué, cycloalkyl, ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres, ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycloalkyl ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres, ou l'un de R5 et R6 représente l'hydrogène et l'autre représente un azido, halométhyl, dihalométhyl, trihalométhyl, alcoxy- 15 carbonyl, 2-phényléthényl, 2-phényléthynyl, carboxyl, — CHjX^ —S—X2, —O—X2, ouOII—A—C—NX6X7; 20X, représente un azido, amino, hydroxy, alcanoylamino, alkylsulfo-nyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué)sulfonyloxy, phényl, phényl substitué, cyano, -S—X2, ou —O—X2; X2 représente un alkyl, alkyl substitué, phényl, phényl substitué, phénylalkyl, (phényl 25 substitué)alkyl, alcanoyl, alcanoyl substitué, phénylcarbonyl,(phényl substitué)carbonyl, ou un hétéroarylcarbonyl; A représente -CH = CH-, — CH2—CH=CH—, -(CH2)„-, -(CH2)„-0-, —(CH2)„— NH — ou — (CH2)„— S — CH2 — ; n est égal à 0,1, 2 ou 3; n' est égal à 1 ou 2; et X6 et X7 sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène ou un alkyl, ou bien X6 représente l'hydrogène et X7 représente un amino, amino substitué, acylamino ou alcoxy, ou un sel ou un ester de ceux-ci.
- 2. ß-Lactame selon la revendication 1, dans lequel R5 et R6 représentent chacun l'hydrogène.
- 3. ß-Lactame selon la revendication 1 ayant la formule
- 5. ß-Lactame selon la revendication 4, dans lequel l'un de R3 et R4 est autre chose que l'hydrogène.
- 6. ß-Lactame selon la revendication 4, dans lequel R3 est l'hydrogène et R4 le méthyl.
- 7. ß-Lactame selon la revendication 4, dans lequel R3 est le méthyl et R4 l'hydrogène.
- 8. ß-Lactame selon la revendication 4, dans lequel R5 et R6 sont chacun l'hydrogène.
- 9. ß-Lactame selon la revendication 4, dans lequel Rs et R6 sont chacun le méthyl.
- 10. ß-Lactame selon la revendication 4, dans lequel Rj représente (Z)-2-amino-a-[( 1 -carboxy-1 -méthyléthoxy)imino]-4-thiazole-acétyl.
- 11. ß-Lactame selon la revendication 3, dans lequel R2, R5 et R6 sont chacun l'hydrogène et l'un de R3 et R4 représente un alkyl et l'autre l'hydrogène.et R6 représentent chacun l'hydrogène et R4 est un méthyl.
- 13. ß-Lactame selon la revendication 3, dans lequel R2, R4, et R6 représentent chacun l'hydrogène et R3 est un méthyl.
- 14. ß-Lactame selon la revendication 1 ayant la formule rsR^-NH-C-§4-C-R.-N—O—C—S03Hou son sel ou son ester, dans laquelle Rj représente un acyl;R2 représente l'hydrogène ou un méthoxy;R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène, alkyl, alkényl, alkynyl, cycloalkyl, phényl, phényl substitué ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres, ou bien l'un des R3 et R4 représente l'hydrogène et l'autre représente un azido, halométhyl, dihalométhyl, trihalométhyl, alcoxycarbonyl, 2-phényléthényl, 2-phényléthynyl, carboxyl, —CH2—Xl5 —S—X2,X,X,Onh2-ch-■X§4-c-r,I 3rS^R6-N—O—C—S03Hou un sel de celle-ci, dans laquelleR3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun un 30 hydrogène, alkyl, alkényl, alkynyl, cycloalkyl, phényl, phényl substitué ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres, ou l'un de R3 et R4 représente l'hydrogène et l'autre un azido, halométhyl, dihalométhyl, trihalométhyl, alcoxycarbonyl, 2-phényléthényl, carboxyl, —CHÄ,35 x3 X3 OI 1 II-S-X2, -0-X„ -0-C-X4, -S-C-X4, ou —A—C—NX6X7;X5X540-0-X2, -0-C-X4, -S-C-X4, ou —A—C—NX6X7;l'un des symboles X3 et X4 représente un hydrogène et l'autre représente un hydrogène, un alkyl, ou bien X3 et X4, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés, forment un groupe cycloalkyl;45 X5 est un formyl, alcanoyl, phénylcarbonyl, (phényl substitué)-carbonyl, phénylalkylcarbonyl, (phényl substitué)alkylcarbonyl, carboxyl, alcoxycarbonyl; aminocarbonyl, (amino substitué)carbonyl, ou cyano; et dans laquelle les symboles R5, Re, X1; X2 et A sont définis comme indiqué à la revendication 1.50 15. ß-Lactame selon la revendication 1, un sel de l'acide [3S-[a(Z),4ß]]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[4-nwthyl-2-oxo-l-(sulfo-méthoxy)-3-azétidinyl] amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque.
- 16. ß-Lactame selon la revendication 14, [3S-(3a,4ß)]-l-sulfonw-55 thoxy-3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidine.x5X5où R5, R6, Xj, X2, A, X6 et X7 ont la même définition que dans la revendication 1 ; et l'un de X3 et X4 représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène ou un alkyl, ou bien X3 et X4, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés, forment un groupe cycloalkyl; X5 représente un formyl, alcanoyl, phénylcarbonyl, (phényl substitué)carbonyl, phénylalkylcarbonyl, (phényl substi-tué)alkylcarbonyl, carboxyl, alcoxycarbonyl, aminocarbonyl,(amino substitué)carbonyl ou cyano.
- 4. ß-Lactame selon la revendication 3, dans lequel R2 représente l'hydrogène.65
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