CH655721A5

CH655721A5 - Derives du furanne et sels d'addition de ces derives leurs procedes de preparation et composition pharmaceutique les contenant.

Info

Publication number: CH655721A5
Application number: CH2037/83A
Authority: CH
Inventors: Ges Jose Maria Caldero; Eusebio Montserrat Faba
Original assignee: Inke Sa
Priority date: 1982-04-16
Filing date: 1983-04-15
Publication date: 1986-05-15
Also published as: FI831053L; IL68253A0; SE8302045L; DE3313603A1; FR2525221B1; IT8320588A0; FI831053A7; GB8309645D0; PT76557A; FI831053A0; CA1185611A; NO831343L; GR78560B; NL8301269A; NZ203698A; PT76557B; GB2118551B; AU551113B2; FR2525221A1; IT1164174B

Description

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés du furanne, qui présentent des indications thérapeutiques intéressantes, comme par exemple le traitement de l'ulcère gastroduodénal et de tous les syndromes comportant ou accompagnés par une sécrétion acide, à des procédés de préparation de ces dérivés et de leurs sels physiologiquement acceptables, aux compositions pharmaceutiques contenant lesdits dérivés et/ou leurs sels.

L'invention a pour objet des composés de la formule générale:

ho-r-nh

CH,

\

ch

ît-ch2 ^-ch.2-s-ch2-ck2-hk c=ch-mo,

(I)

et leurs sels physiologiquement acceptables, formule où R représente un groupe alkylène, à chaîne linéaire ou ramifiée, comprenant 1 à 6 atomes de carbone.

Les sels physiologiquement acceptables comprennent ceux formés avec des acides inorganiques, tels que les chlorhydrates, bromhydra-tes, sulfates, ou avec des acides organiques mono ou dicarboxyli-ques, tels que: acétates, Oxalates, maléates, fumarates, etc.

Les composés et leurs sels peuvent être administrés par voie orale ou parentérale.

Dans les compositions pharmaceutiques, lesdits composés sont généralement accompagnés d'excipients adéquats. Les formes pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent être des capsules, comprimés ou sirops.

La posologie journalière par voie orale employée est de 100 mg à 1,2 g par jour d'ingrédients actifs, sous forme de doses unitaires contenant de 20 à 200 mg par dose.

L'administration parentérale peut s'effectuer par injections espacées ou par perfusion continue. Les solutions destinées à l'injection peuvent contenir de 10 à 100 mg/ml d'ingrédients actifs.

Les principes actifs peuvent être associés à d'autres agents thérapeutiques, selon les conditions spécifiques de l'affection traitée.

Tous les composés de la formule (I) peuvent présenter une tauto-mérie et il est entendu que la formule couvre tous les tautomères. De même, il peut y avoir des isomères optiques et il va de soi que la formule couvre tous les diastéréo-isomères et énantiomères optiques.

Le procédé préféré pour l'obtention des composés suivant l'invention consiste à faire réagir un composé de la formule (II):

Ca,

ch

7N-CH2

CH3-\

c=ch-n0.

ch2-s-ch2-ck2-n:/

CH,

3\,

:tl~CH,

CH,

HO-R-îIik

// \\ >>ch-no, (i)

! x\— ch2-s-ch2-ch2-nh-^ 2

Il est recommandé d'utiliser un léger excès (5 à 15%) de l'hy-droxyalkylamine par rapport à la relation molaire 1:1 de la réaction stœchiométrique dans un milieu solvant adéquat comme le métha-25 noi, l'isopropanol, le chloroforme, etc., ou des mélanges de ces solvants.

Le procédé peut être mis en œuvre à des températures comprises entre 0: C et la température d'ébullition du solvant utilisé, l'intervalle de 40 à 70: C étant préféré.

30 Le produit obtenu, que l'on isole du milieu réactionnel par des méthodes classiques, peut être normalement purifié par cristallisation dans un solvant, par exemple dans l'isopropanol, l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, etc., ou des mélanges de ces solvants.

Dans un autre procédé de préparation de composés de formule 35 générale (I), on fait réagir un composé de la formule générale (IV) :

HO-R-NH-

HO-R-NH'

C = CH

NCL

(IV)

où les deux R doivent être identiques et possèdent la signification décrite antérieurement, avec un composé de formule (V):

CH_

N-CH-

CH_

/ \N

:H2-S-Œ2-CH2-NH2

(V).

dans un milieu solvant adéquat.

Dans un autre procédé de préparation de composés de formule 50 générale (I), on fait réagir le composé précédent de formule générale:

ch

3\

n-ch,

ck,

\

:h2-s-ch2-ch„-nh2

(V)

avec un composé de formule générale:

HO-R-NH\

:c = CH - NO_

(VI)

C H3-S'

(II)

avec une liydroxyalkylamine répondant à la formule générale:

HO-R-NH2 (IH)

où R a la signification décrite plus haut.

Les composés de la formule (IV) peuvent être obtenus de façon 65 classique par réaction de l'hydroxyalkylamine (III) correspondante avec le 1,1 -bis(méthylthio)-2-nitroéthène.

On peut également obtenir les composés de formule générale (I) en faisant réagir un composé de la formule:

655 721

4

ch_

^>-ch2-/ Vch2-sk

(VII)

ch:

h0-ch2-ch2-nhv x\'-ch5-^ \_ch2-s-ch2-ch2-nh-' \ n/

(la)

avec un composé de formule générale (VIII) où X est un halogène ho-r-nh -

c = ch - no„

(VIII)

x-ch2-ch2-nh'

ou avec un composé de form'ule générale:

ho-r-nh.

-c = ch - no-

(IX)

ch„-n-\/

ch„

De même, dans d'autres procédés, on peut également obtenir les composés de formule générale (I) en faisant réagir un composé de formule générale:

ch„

'n n-ch.,-/ ^ -ch2-y ch3-

\

(X)

où Y est de préférence un halogène, mais peut également être OH ou un groupe acyle, avec un composé de formule générale:

ho-r-nh.

•c = ch-no„

(XI)

hs-ch2-ch,-nh ou avec un sel métallique de ce composé, par exemple un sel de Ag, Cu, Zn ou Pb.

Finalement, on peut également obtenir les composés de formule générale (I) en faisant réagir le nitrométhane avec un composé de formule générale:

Ch,

\î-c:-i V-cü -s-ck„-ch^-n=c-nh-r-ok (XII)

CH-f X0/ " *

où L est un groupe latéral ou «saillant». On peut citer comme exemples des groupes latéraux, les groupes de la formule —SR', —OR', etc., où R' est un groupe alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe phényle.

A titre illustratif et non limitatif de l'objet de l'invention décrit dans le présent mémoire, on donnera dans la suite en détail quelques exemples concrets.

Exemple 1

a) A une solution de 33,1 g (0,1 mol) de N-[2-[[(5-[(diméthylami-no)méthyl]-2-furannyl)méthyl]thio]éthyl]-1 -méthylthio-2-nitro-l -êthénoamine dans 100 ml d'isopropanol, on ajoute lentement, en une heure, 12,2 g (0,2 mol) de 2-aminoéthanol. Lorsque l'addition est terminée, on maintient le mélange à 35=' C pendant 5 heures, on évapore le solvant sous vide, on ajoute 50 ml d'eau et on extrait par le chloroforme (2 x 50 ml). On sèche l'extrait organique, on le traite par du charbon actif, on le filtre et on le concentre à siccité, et on obtient 28 g de N-[2-[[(5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannyl)mé-thyl]thio]êthyl]-N'-(2-hydroxyéthyl)-2-nitro-1,1 -éthénodiamine qui répond à la formule:

sous la forme d'une huile jaunâtre qui recristallise dans l'alcool iso-propylique en donnant naissance à 25 g d'un solide blanc cristallin, soluble dans le méthanol et dans le chloroforme, d'un point de fusion de 108 à 109 C et qui présente des maxima d'absorption dans la zone de l'ultraviolet à 230 nm et à 320 nm. Le spectre des IR présente les bandes suivantes, parmi les plus caractéristiques et les plus significatives: 3400, 3150, 2950, 2830, 2790, 1620, 1560, 1460, 1405. 1385, 1350, 1220, 1180, 1130, 1060, 1050, 1010, 980, 940, 900, 820, 800, 760 cm"1.

Analyse pour C,4H24N404S (P.M.: 344,44j.

Calculé: C 48.8 H 7,02 N 16,26 S 9,30%

Trouvé: C 48,7 H 7,1 N 17.1 S 9.18%

b) On dilue dans 100 ml d'êthanol (99-100%) un échantillon de 20 g de N-[2-[[(5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannyl)méthyl]thio]-éthyl]-N'-(2-hydroxyéthyl)-2-nitro-1,1 -éthénodiamine) (58 mmol) et on additionne 25 ml d'alcool isopropylique contenant 58 mmol d'acide chlorhydrique. On laisse sous agitation pendant une nuit et le solide qui précipite est ensuite filtré, lavé à l'éthanol et séché, en donnant 18 g de chlorhydrate de N-[2-[[(5-[(diméthylarnino)méthyl]-2-furannyl)méthyl]thio]éthyl]-N'-(2-hydroxyéthyl)-2-nitro-l,l-éthé-nodiamine sous forme de cristaux blancs, solubles dans l'eau et dans le méthanol, d'un point de fusion de 119-122 C.

30 Le spectre de IR présente les bandes suivantes, parmi les plus caractéristiques et les plus significatives: 3600-2500: 1610, 1570, 1460. 1410, 1340. 1225, 1040, 1005, 970. 930. 795, 750 et 695 cm-1.

Analyse pour CI4H,;C1N404S (P.M.: 380,89).

35 Calculé: C 44,14 H 6,61 N 14,7 S 8,41%

Trouvé: C 44,31 H 6.8 N 14,4 S 8,6 %

Exemple 2

A une solution de 95 g de l.l-bis(méthylthio)-2-nitroéthène (0,57 mol; dans 500 ml de toluène à 80 C, on ajoute lentement durant une demi-heure 78 ml de 2-aminoéthanol ( 1,3 mol). L'addition terminée, on maintient le mélange à 80 C pendant une demi-heure, on refroidit à la température ambiante et on filtre le solide qui s'est formé. On lave au chloroforme (2 x 100 ml) et on sèche. On obtient 107 g de N.N'-bis-(2-hydroxyéthyl)-2-nitro-l,l-éthénodi-amine (97-98% de rendement) sous forme de cristaux jaunâtres; p.f.: 145-146 C.

Un échantillon du solide précédent recristallisé dans l'eau et le méthanol présente les caractéristiques physico-chimiques suivantes.

Cristaux blancs, d'un point de fusion de 148-1491 C, légèrement solubles dans le méthanol et l'éthanol, solubles dans l'eau et qui, dans une solution méthanolique, présentent un maximum à 320 nm.

Le spectre de IR (pastille de KBr) présente les bandes suivantes, parmi les plus caractéristiques et les plus significatives: 3300, 3000, 2920, 1620, 1580, 1480, 1400, 1350, 1290, 1260, 1220, 1010, 870, 825, 760, 730, 695 et 660 cm1.

Analyse pour C0H13N3O4 (P.M.: 191,19).

Calculé: C 37,69 H 6,85 N 21,97%

60

Trouvé: C 37,50 H 6.79 N 21,82%

Exemple 3

On obtient de la même façon à partir des hydroxyalkylamines 65 correspondantes, par le procédé décrit à l'exemple 2, les composés suivants:

a) ( ±j-N,N'-bix-f2-hydroxypropyli-2-nitro-l.1-éthénodiamine P.f.: 129-131 C

5

655 721

IR: 3250, 2950, 2920, 1610, 1570, 1460, 1400, 1260, 1210, 1120, 1080, 1000. 930. 910, 840. 750, 690 cm"'.

Analyse pour C8H17N304 (P.M.: 219,24).

Calculé: C 43,83 H 7,81 N 19,17%

Trouvé: C 43,90 H 7,78 N 19,14%

b) N.N'-bis-f 3-hydroxypropyl i-2-nitro-l .1 -éthénodiamine P.f.: 94-96 C

IR: 3300, 2940. 2850, 1605. 1570, 1460, 1400, 1340, 1250, 1210, 1190, 1050, 1030, 1000, 940, 740, 690 cm1.

Analyse pour CsH17N304 (P.M.: 219,24).

Calculé: C 43,83 H 7,81 N 19,17%

Trouvé: C 43.78 H 7.88 N 19,05%

c) ( ± )-N,N'-bis-[( l-hydroxymëthyl)propyl]-2-nitro-l,1-éthéno-diamine

P.f.: 135-136 C

IR: 3250, 2950, 2860, 1600, 1580, 1420, 1350, 1240, 1200, 1150, i 110, 1040, 1000, 940, 920, 840, 760, 690, 630 u.;

Analyse pour C]0H2IN3O4 (P.M.: 247,30).

Calculé: C 48,57 H 8,56 N 17,00%

Trouvé: C 48,49 H 8,63 N 16,92%

d) ( — )-N,N'-bis-[( 1-hydroxyméthyl)propyl]-2-nitro-l,1-éthêno-diamine

P.f.: 133-135'C

IR: 3250, 2950, 2930, 2860, 1600, 1580, 1460, 1410. 1345, 1245, 1200, 1150, 1005, 995. 940, 910, 750, 690, 630 cm"1.

Analyse pour C10H2IN3O4 (P.M.: 247,30).

Calculé: C 48,57 H 8,56 N 17,00%

Trouvé: C 48,62 H 8,50 N 17,13%

Exemple 4

Dans un ballon à fond rond, équipé d'un dispositif d'agitation et de reflux, on ajoute lentement, en une heure, 21,5 g (0,1 mol) de 2-[[[( 5-diméthylamino)méthyl-2-furannyl]méthyl]thio]éthanamine à une solution de 21,96 g (0,115 mol) de N,N'-bis-(2-hydroxyéthyl)-2-nitro-1,1-éthénodiamine dans 100 ml d'eau à 80 C. L'addition terminée, on porte le mélange résultant au reflux pendant trois heures. On refroidit et on extrait par le chloroforme (200 ml + 2 x 100 ml). On évapore l'extrait organique à siccité et on lave le résidu au toluène jusqu'à ce que l'huile résultante présente, en CCM analytique (chloroforme: méthanol: ammoniac, 75/25/1 ), une seule tache de Rf.: 0,42. On dilue le résidu dans l'alcool isopropylique. On traite par le charbon actif, on filtre et on concentre à siccité, on obtient 20 g de N-[2-[[(5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannyl)méthyl]thio]-éthyl]-N'-(2-hydroxyéthyl)-2-nitro-l,l-éthénodiamine sous la forme d'une huile jaunâtre qui cristallise dans l'alcool isopropylique, en donnant 17 g d'un solide blanc possédant les mêmes caractéristiques que le produit obtenu à l'exemple 1, alinéa a).

Exemple S

On obtient de la même façon, par les procédés décrits aux exemples 1 à 4, les composés suivants:

a) Chlorhydrate def ± )-N-[2-[[!5-[tdiméthylamino)méthyl]-2-furannyl )méthyl]thio Jéthyl]-N'-( 2-hydroxypropyl )-2-nitro-l ,1-éthé-nodiamine

P.f.: 119-121 C

IR: 3700-2500, 1610, 1570, 1460, 1400, 1350, 1230, 1130, 1010, 975, 935. 800, 755, 695 cm-'.

Analyse pour C15H26N404S-HC1 (P.M.: 394.92).

Calculé: C 45.62 H 6,89 N 14.19 SP,12%

Trouvé: C 45,49 H 6,78 N 14,23 S 8,18%

b) Chlorhydrate de N-[2-[[(5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furan-nyl imétliylJtliio Jéthyl]-N'-( 3-hydroxypropyl )-2-nitro-l ,1-êthénodi-amine

P.f.: 80-82 C

5 IR: 3700-2500, 1605, 1570, 1460, 1400, 1350, 1225, 1120, 1005, 970, 930, 790, 750, 690 cm-'.

Analyse pour C15H26N404S- HCl (P.M.: 394,92).

Calculé: C 45,62 H 6,89 N 14,19 S 8,12% 10 Trouvé: C 45,45 H 6,71 N 14,10 S 7,98%

c) Chlorhydrate de l ± )-N-[2-[[(5-[(diméthylaminojméthylJ-2-furannyl ) méthvlJthio JéthylJ-N'-f ( 1-hydroxyméthyl ) propylJ-2-nitro-1,1-éthénodiamine

!? P.f.: 98-102 C

IR: 3700-2500, 1605, 1575, 1470, 1410, 1360, 1305, 1240, 1200, 1135, 1045, 1015, 980, 945, 870, 800. 760, 700, 630, 600 cm"1.

Analyse pour C,6H23N404S ■ HCl (P.M.: 408,95). 20 Calculé: C 47,00 H 7,15 N 13,70 S 7,84%

Trouvé: C 47,15 H 7,02 N 13,61 S 7,77%

d) Chlorhydrate de ( — ) -N-[2-[[ f 5-[ ( diméthylamino) méthylJ-2-furannyl )méthyl]thio]éthyl]-N'-[ f l-hydroxyméthyl)propyl]-2-nitro-1,1-éthénodiamine

25

P.f.: 99-103 C

IR: 3700-2450. 1605, 1575, 1470, 1410, 1360, 1305, 1240, 1200, 1135, 1045, 1015, 980, 945, 870, 800, 760, 700, 630, 600 cm"1.

Analyse pour C1(5H2!!N404S-HC1 (P.M.: 408,95). 30 Calculé: C47.00 H 7,15 N 13,70 S 7,84%

Trouvé: C 47,15 H 7,02 N 13,61 S 7,77%

Exemple 6

A une solution de 17,8 g (0,1 mol) de N-(hydroxyéthyl)-l-méthylthio-2-nitro-l-éthénoamine dans 60 ml d'eau, on ajoute lentement. en une heure, 21,5 g (0,1 mol) de 2-[[[(5-diméthylamino)mé-thyl-2-furannyl]méthyl]thio]éthanamine. L'addition terminée, on 4n maintient le mélange à 35 C pendant 8 heures. On extrait par le chloroforme (2 x 50 ml) et on sèche l'extrait organique sur MgS04 anhydre, on traite par le charbon actif, on filtre et on concentre à siecilé, en obtenant 26 g de N-[2-[[(5-[(dimélhy!amino)méthyl]-2-furannyl )méthyl]thio]éthyl]-N '-( 2-hydroxyéthyl )-2-nitro-l, 1 -éthéno-45 diamine qui se présente sous la forme d'une huile jaunâtre qui, par cristallisation dans l'alcool isopropylique, donne naissance à 23 g d'un solide blanc cristallin qui présente les mêmes caractéristiques que le produit obtenu à l'exemple 1, alinéa a).

50

Exempte 7

A une solution agitée de 2,61 g (10 mmol) d'oxalate de 5-[(dimé-thylamino)méthyl]-2-furanneméthanothiol ( 1:1 ) et 2,09 g ( 10 mmol) de N-( 2-chloroéthyl )-N -(2-hydroxyéthyl)-2-nitro-1,1 -éthénodiamine 55 dans 20 ml d'eau à 45 C et sous atmosphère d'azote, on ajoute lentement une solution de 2.24 g (40 mmol) d'hydroxvde de potassium dans 15 ml d'eau. On agite la solution à 45 C pendant 2,5 heures et à la température ambiante pendant 15 heures. On fait passer un courant d'air dans le mélange pendant 15 minutes, on extrait par 60 l'éther (2 x 15 ml) et on évapore la fraction aqueuse sous vide. Au résidu, on ajoute du tétrahydrofuranne (70 ml), un excès de carbonate de sodium anhydre et du charbon actif. On filtre, on décante la phase organique et on concentre sous vide, pour obtenir 1,9 g d'une huile jaunâtre qui, par cristallisation dans l'alcool propylique-éther 65 éthylique donne 1,3 g de N-[2-[[(5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furan-nyl)mèthyl]thio]éthyl]-N'-(2-hydroxyéthyl)-2-nitro-l, 1 "éthénodiamine qui possède les mêmes caractéristiques que le produit obtenu à l'exemple 1, alinéa a).

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6

Exemple 8

A un mélange de 0,13 g (0,5 mmol) d'Oxalate de 5-[(diméthylami-no)]-2-furanneméthanothiol (1:1), de dithionite de sodium (0,05 g) et de carbonate de sodium anhydre (0,15 g) dans l'eau (0,4 ml), on ajoute de l'éther êthylique (15 ml) et un excès de carbonate de sodium anhydre. On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous vide.

Au résidu, on ajoute 0,087 g (0,5 mmol) de N-(2-hydroxyéthyl)-a-(nitrométhyIène)-l-aziridinométhanoamine et 4 ml de méthanol. On évapore le mélange à siccité et on chauffe le résidu à 95-100 C pendant une heure et on soumet à une Chromatographie sur silice (méthanol-0,88 NH3; 79:1). On évapore sous vide l'éluat approprié pour donner 0,12 g de N-[2-[[(5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furan-nyl)méthyl]thio]êthyl]-N'-(2-hydroxyéthyl)-2-nitro-1,1 -éthénodiamine qui possède les mêmes caractéristiques que le produit obtenu à l'exemple 1, alinéa a).

Exemple 9

On chauffe pendant 22 heures à 98-100 C une solution de 2 g de N-[2-[[(5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannyl)méthyl]thio]éthyl]-N'-(2-hydroxyéthyl)-S-méthylthio-urée dans 8 g de nitrométhane. On évapore le mélange sous vide et on dissout le résidu huileux dans 10 ml d'alcool isopropylique, on traite par du charbon actif, on filtre et on refroidit à 5e C, en précipitant 1,3 g de N-[2-[[(5-[(diméthylami-no)méthyl]-2-furannyl)méthyl]thio]éthyl]-N'-(2-hydroxyéthyl)-2-nitro-1,1-éthénodiamine possédant les mêmes caractéristiques que le produit obtenu à l'exemple 1, alinéa a).

Exemple 10

A une solution agitée de 2,1 g (10 mmol) de chlorhydrate de 5-[(diméthylamino)méthyl]-2-chlorométhylfuranne et de 2,07 g (10 mmol) de N-(2-hydroxyéthyl)-N'-(2-mercaptoéthyl)-2-nitro-l,l-éthénodiamine dans 10 ml d'eau à 45° C et sous atmosphère d'azote, on ajoute lentement une solution de 2,24 g (40 mmol) d'hydroxyde de potassium dans 15 ml d'eau. On agite la solution à 45" C pendant 2 heures et à la température ambiante pendant 5 heures. On fait passer un courant d'air dans le mélange pendant 15 minutes, on extrait par l'éther et on extrait la phase aqueuse par le chloroforme (2 x 25 ml). On sèche l'extrait chloroformique sur du sulfate de sodium anhydre, on traite par le charbon actif, on filtre et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans 8 ml d'alcool isopropylique, et on laisse à la glacière 0,9 g de N-[2-[[(5-[(diméthylamino)mé-thyl]-2-furannyl)méthy]]thio]êthyl]-N'-(2-hydroxyéthyl)-2-nitro-l,l-éthénodiamine précipitée, possédant les mêmes caractéristiques que le produit obtenu à l'exemple 1, alinéa a).

Exemple 11

Cet exemple concerne la préparation de diverses compositions pharmaceutiques qui contiennent comme principe actif le composé de l'exemple 1, b), le chlorhydrate de N-[2-[[(5-[(diméthylamino)mé-thyl]-2-furannyl)méthyl]thio]êthyl]-N'-(2-hydroxyéthyl)-2-nitro-l,l-éthénodiamine.

a) On produit 1000 capsules de gélatine N° 1, dont chacune contient 165,89 mg du composé (exemple 1, b)) préalablement compacté.

La composition est la suivante:

Pour 1000 capsules

Composé exemple 1, b) 165,89 g

Cellulose microcristalline 54,11g

Bioxyde de silicium 3,00 g

Stéarate de magnésium 2,00 g

Après avoir tamisé les composants, on mélange jusqu'à homogénéité et on introduit la poudre résultante dans les capsules de gélatine, dans une machine de remplissage appropriée.

b) On produit 1000 comprimés dont chacun contient 165,89 mg du composé (exemple 1, b)) à partir des ingrédients suivants:

Composé exemple 1, b) Cellulose microcristalline Bioxyde de silicium 5 Stéarate de magnésium

Pour 1000 comprimés 165,89 g 118,11 g 12,00 g 4,00 g

On mélange le composé (exemple 1, b)) préalablement compacté avec le mélange de cellulose microcristalline et le bioxyde de silicium, et ultérieurement avec le stéarate de magnésium. Après homogénéisation, on comprime le mélange dans une presse pour former io 1000 comprimés dont chacun contient 165,89 mg de composé (exemple 1, b)).

c) On produit 10 litres de sirop contenant 165,89 mg de composé (exemple 1, b)) par dose de 5 cm3 à partir des ingrédients suivants:

Pour 10 litres

15 Composé (exemple l.b)) 331,78 g

Saccharose 7000,00 g

Glycérine U.S.P. 500,00 g

Chlorure de sodium 80,00 g

P-hydroxybenzoate de méthyle 10,00 g

20 P-hydroxybenzoate d'isopropyle 2,00 g

Acide sorbique 10,00 g

Hydroxyde de sodium quantité nécessaire

Edulcorant et arômes quantité nécessaire

Eau distillée jusqu'à 10 litres

Dans une quantité adéquate d'eau distillée, on dissout en chauffant légèrement le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'isopropyle et l'acide sorbique et les autres substances, à l'exception des arômes, que l'on incorpore à la fin, à froid, avant de compléter à 10 litres.

d) On produit 1000 ampoules injectables contenant 55,29 mg de composé (exemple 1 ,b) ) par dose de 5 cm3 à partir des ingrédients suivants:

Composé (exemple 1, b)) 55,29 g

Chlorure de sodium 35,00 g

Eau pour compositions injectables jusqu'à 5 litres 5 litres

Dans la quantité d'eau appropriée pour compositions injectables, on dissout sous agitation le composé (exemple 1, b)) et le chlorure de sodium, on complète à 5 litres, on filtre et on procède à la stérilisation.

Exemple 12

On prépare le composé pharmaceutique de l'exemple 11, de la même façon à partir des composés correspondants de l'exemple 5.

25

45

50

Description pharmacologique

Les composés selon l'invention possèdent principalement une activité de blocage des récepteurs H, de l'histamine, une activité inhi-bitrice de la sécrétion d'acide gastrique, un effet protecteur vis-à-vis des ulcères gastriques: sa toxicité est très faible et sa tolérance est très bonne.

Activité de blocage des récepteurs H1 de l'utérus de la rate

55 Dans cette expérience, on détermine la sélectivité du produit de l'exemple 1, b) vis-à-vis des récepteurs H2 de l'histamine et on le compare à la ranitidine.

On utilise des rates en œstrus, et on leur administre 100 meg d'es-tilbestrol par voie intramusculaire (i.m.) 30 heures avant d'extraire 60 l'utérus. Le jour de l'expérience, on a extrait la trompe de l'utérus et on l'a suspendue dans une solution de De Jalon, maintenue à 28' C et gazéifiée par un mélange de 95% de O, et 5% de C02. Ensuite, on a induit une contraction utérine soutenue par addition de solution de C1K de façon à obtenir une concentration de 4,2 mg/ml dans 65 le bain d'organes, c'est-à-dire une concentration dix fois supérieure à celle du sérum de De Jalon. On a obtenu la relaxation de l'utérus par l'addition d'une quantité d'histamine nécessaire pour obtenir une bonne réponse.

7

655 721

On a réalisé la même expérience en ajoutant le produit de l'exemple 1, b) ou de la ranitidine, avant l'histamine, en ajoutant ensuite l'histamine à la même dose que dans l'essai de référence.

L'histamine, à une concentration de 5,43 x 10_5M dans le bain d'organes, entraînait une inhibition de 74,5% de la contraction provoquée par le C1K.

L'addition préalable du produit de l'exemple 1, b), ou de ranitidine, à différentes concentrations, était antagoniste à la réponse due à l'histamine à un degré distinct proportionnel à la concentration. Les résultats obtenus sont exprimés par le tableau suivant:

Concentration dans le bain d organes

Antagonisme (% de réduction) de la réponse due à l'histamine dans l'utérus de rate contracté par C1K

Ranitidine HCl

Produit de l'exemple 1, b)

4,34 x 10~SM

0

4,34 x 10~7M

20

22,2

4,34 x 10~6M

42,2

47,3

4,34 x 10~5M

73,8

81,8

et au graphique (fig. unique) qui accompagne le présent mémoire, et sur lequel M est la concentration, Z est l'antagonisme (en % de réduction).

Des résultats obtenus, on déduit la concentration capable de neutraliser à 50% la réponse due à l'histamine (CE50). Pour le produit de l'exemple 1, b), elle est de 5,5 x 10~6M et pour la ranitidine, de 8,25 x 10_6M dans les conditions expérimentales décrites.

Dans cette expérience, on peut donc démontrer l'action sélective du produit de l'exemple 1, b) sur les récepteurs H2 de l'utérus de la rate et démontrer que cette substance est plus active que la ranitidine, son CE50 étant de 50% inférieur à celui de la ranitidine.

Ligature du pylore

On suit la méthode décrite par Visscher et ses collaborateurs («J. Pharmac. Exp. Ther.» 110, 188, 1954) comme on l'indique dans la suite.

On a utilisé des rats Wistar, mâles, d'un poids compris entre 250 et 300 g. Les animaux, répartis en lots de 10 rats chacun, ont été maintenus 24 heures à jeun avant de commencer l'expérience,

jusqu'à ce qu'ils trouvent libre accès à l'eau.

On a anesthésié les rats à l'éther éthylique, on a pratiqué une laparotomie, on leur a fait une ligature du pylore, puis on a recousu l'incision abdominale.

Le traitement a été effectué: B-l) par voie intraveineuse, à travers la veine fémorale. B-2) par voie intraduodénale, avant de coudre l'incision abdominale.

Trois heures après la ligature du pylore, on a mesuré le volume du suc gastrique et on a déterminé le pH au moyen d'un pH-mètre de Beckman, modèle Century SS-1 et on a déterminé l'acidité totale par évaluation avec 0.1N NaOH.

Les résultats obtenus sont résumés aux tableaux B-l et B-2. •

Tableau B-l

Volume, pH et acidité totale (évaluation avec NaOH 0,1 N) pourcentage de variation par rapport au témoin, pourcentage des valeurs correspondantes des animaux traités par voie intraveineuse avec le produit de l'exemple 1, b), la ranitidine ou la cimétidine.

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë chez le rat et la souris du produit de l'exemple l, b) est faible comme l'indique le tableau suivant:

Produit

Dose intraveineuse

Rats

Volume

Ph

Acidité totale

(mg/kg)

(%)

Produit

de l'exemple l,b)

10

3

151,9

|263,2

—

5 8

4.62,6

4 o

1119,2 1134,4

489,2 478,2

Ranitidine

10

2

468,1

|200,8

5 8

461,4 421

t 88,5 1104,2

481,8 472.7

Cimétidine

10

2

441,0

t 50,4

—

5 8

423,2 4 7,3

t 64,9

411,7 452,71

Tableau B-2

Volume, pH, acidité totale (évaluation par NaOH 0,1N) pourcentage de variation, par rapport au témoin, des valeurs qui correspondent aux animaux traités par voie intraduodénale avec le produit de l'exemple 1, b), la ranitidine, ou la cimétidine.

Dose

Volume

Ph

Acidité

Produit

Rats intraduodénale totale

(mg/kg)

(%)

Produit

de l'exemple l,b)

1

4

î 1

î 16

î 14

5

415

f 50

413

3

5

430

t 25

458

10

5

446

t 83

481

.

5

457

|313

482

8

4 2,9

1163

441

25

5

462

1170

485

Ranitidine

1

4

446,2

î 17

438

5

t 6

t 60

418

3

5

4 5

t 46

447

10 '

5

430

t 95

466

5

458

Î202

475

8

412

t 97,4

450

25

5

455

|210

483

Cimétidine

1

4

414

t 46

448

3

4

423

î 29

448

10

4

428

t 50

484

4

|51

1178

482

8

4 6,6

Î100

440

25

5

435,4

ìlio

451,5

Les résultats obtenus montrent que l'acidité du produit de l'exemple 1, b), après le traitement par voie intraveineuse et par voie intraduodénale, est très élevée, qu'elle diminue le volume et augmente le pH du suc gastrique. Si on le compare avec la ranitidine, on voit que le produit de l'exemple 1, b) possède pratiquement la même activité par voie intraduodénale et une activité légèrement supérieure par voie intraveineuse. Le produit de l'exemple 1, b) est plus actif que la cimétidine, aussi bien par voie intraduodénale que par voie intraveineuse.

Espèce

Voie

DL50 (mg/kg)

Rat orale

>10000

Souris orale

> 6000

Souris intraveineuse

200

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

R

1 feuille dessin

Claims

655 721 2 REVENDICATIONS Ch3

1. Dérivés du furanne de formule générale: ^N-CH \_CH„-S-CH_-CH_-NH_ (V)

ch/ 2 2

UO-H-NH 3

CH3 ' ^ C=CH-?i02

^ N-CH0. / VcH.-S-CHa-CHa-rfl/ m dans un milieu solvant approprié.

/ " 6. Procédé de préparation de dérivés du furanne selon la reven-

CH dication I, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de

J io formule:

où R représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et leurs sels d'addition avec des ch2-sh (VII)

acides pharmaceutiquement acceptables.

2. Dérivés du furanne selon la revendication 1, caractérisés en ce 15 que, le symbole R représentant un groupe — CH2 —CH, —, le composé répond à la formule: avec un composé de formule générale:

H0-CHo—CK„-KHv HO-R-NH^

■*2—

\ 20 = CH-NO„ (VIII)

X r\ /

m—ntf —!' _<3—_r«y _kh'

^-CAZ-U CH2-S-CK2-CH2-îir (la) 2 2"

x-ch„-ch„-nh-

khi " j i ;n ••.'«••i :n ni :n mi'; n » i m,t î

• ,

J où X est un halogène et R a la signification donnée a la revendica-

25 tion 1.

et son nom est la N-[2-[[(5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannyl)mé- 7. Procédé de préparation de dérivés du furanne selon la reven-

lhyl]thio]éthyl]-N'-(2-hydroxyéthyl)-2-nitro-l,l-êthénodiamine. dication I, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de

3. Procédé de préparation de dérivés du furanne selon la reven- formule:

dication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une hydroxyalkylamine de formule générale (III) HO—R—NH,, où R a la signification 30 3'

définie à la revendication 1, avec un composé de formule: J-^N-CH2 _CH2-SH (VII)

CH -S. CH_

Ó \ J

CH3\_ / y ">CH-NO2

^>N-ch2^ oJ>-ch2-S-ch2-ch2-nh^ (ii)35 avec un comP°sé de formuIe générale:

CH3 x HO-R-NH..

= CH-N02 (IX)

dans un milieu adéquat. \H2"}N

4. Procédé de préparation de dérivés du furanne selon la reven- 40 ^ /

dication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule 2

generale. où R a la signification donnée à la revendication 1.

_ .„T 8. Procédé de préparation de dérivés du furanne selon la reven-

ho-r-nh\ ,. ... „ . , .

\ dication 1, caractérisé en ce qu on fait reagir un compose de c = ch-no2 (IV) "'s formule:

ho-r-n1k

CH3

où les deux R doivent être identiques et possèdent la signification CH3~" (X)

définie à la revendication I, avec un composé de formule: \o'

50 3

CH3 où Y est un halogène et peut également être —OH ou un groupe

^ ^^>_œ2-S-CH2- CHa-NH a (V) aCy'e avec un composé de formule générale:

ch-N0o (XI)

>t-ch2-

\ O'

CH'— HO-R-NH%

3 55

dans un milieu solvant approprié. kS-CH0-CH2-kh/

5. Procédé de préparation de dérivés du furanne selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule où R a la signification donnée à la revendication 1, ou avec un sel générale: 60 métallique de ce composé.

9. Procédé de préparation de dérivés du furanne selon la reven-

HO-R-NH dication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le nitrométhane avec

C = CH-no2 (VI) un composé de la formule:

CHS"S ^ 65 CH3\-ch JT\ '

où R a la signification définie à la revendication 1, avec un composé y/ "2-"1S "^2 Ciig-N-C-NH-R-OH (XII)

de formule: cl*3

3

655 721

où L est un groupe saillant et R a la signification donnée à la revendication 1.

10. Composition pharmaceutique pour le traitement de l'ulcère gastroduodénal et de tous les syndromes comportant, ou accompagnés par, une sécrétion acide, comprenant comme principe actif un composé selon l'une des revendications 1 ou 2, en association avec des excipients et/ou autres ingrédients actifs pharmaceutiquement acceptables.

11. Composition pharmaceutique suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'elle contient le principe actif sous une forme appropriée pour l'administration orale ou parentérale.

où R possède la signification décrite plus haut, dans un milieu solvant adéquat.

La réaction chimique qui se produit dans ce procédé peut être schématisée de la façon suivante:

CH,/

N-CH„

V

ch

2

(II)

CH3~S\

ch—nog

-s-ch2-ch -nh

+ ho-k-nk2 (III)