LU84899A1

LU84899A1 - Derives du furanne et sels d'addition de ces derives,leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique

Info

Publication number: LU84899A1
Application number: LU84899A
Authority: LU
Inventors: Jose Maria Caldero Ges; Eusebio Montserrat Faba
Original assignee: Inke S A Pol Ind Can Pelegri
Priority date: 1983-01-26
Filing date: 1983-07-05
Publication date: 1983-11-23
Also published as: ES8402587A1; ES519286A0

Description

π Dérivés du furanne et sels d'addition de ces dérives, leurs procédés de préparation et leurs applications en thérapeutique.

ABREGE DU CONTENU TECHNIQUE DE L'INVENTION

Nouveaux dérivés du furanne et sels d'addition de ces dérivés qui répondent à la formule : ho-r-nh cx /r\ V“™0* . :;-oh2_^ ^>3H2-s-ch2-3H2-îih/ "H / ® où R est un groupe alkylène, à chaîne linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, les procédés de préparation de ces dérivés et de leurs sels, et les compositions pharmaceutiques qui contiennent ces dérivés ou sels. Ces dérivés du furanne et leurs sels d'addition sont applicables au traitement de l'ulcère gastroduodénal et de tous les syndromes comportant ou accompagnés par une sécrétion acide.

Fig. Néant.

X

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés du furanne, qui présentent des indications thérapeutiques intéressantes y comme par exemple, le traitement de l'ulcère gastroduodénal et de tous les syndromes comportant ou accom-5 pagnês par une sécrétion acide, à des procédés de préparation - de ces dérivés et de leurs sels physiologiquement acceptables, aux compositions pharmaceutiques contenant lesdits dérivés et/ou leurs sels et à l’application thérapeutique de ces compositions.

10 L’invention a pour objet des composés de la formule générale ; ho-h-nh \ Î CH \ \ /-λ c=ch-ïïo2 13 <i; et leurs sels physiologiquement acceptables, formule où R re-2q présente un groupe alkylène, à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant 1 à 6 atomes de carbone.

Les sels physiologiquement acceptables comprennent ceux formés avec des acides inorganiques, tels que les chlo-rydrates, bromhydrates, sulfates, ou avec des acides organi-’ 25 Ques mono ou dicarboxyliques, tels que acétates, oxalates, maléates, fumarates, etc.

Les composés et leurs sels peuvent être administrés par voie orale ou parentérale.

Dans les compositions pharmaceutiques, lesdi.ts compo-30 s®s son* généralement accompagnés d’excipients adéquats. Les formes pharmaceutiques destinées à l’administration par voie orale peuvent être des capsules, comprimés ou sirops.

La posologie journalière par voie orale employée est de ÎOO mg à 1,2 g par jour d'ingrédients^ actifs, sous la forme de doses unitaires contenant de 20 à 200 mg par dose.

fj 2 f L'administration parentérale peut s'effectuer par injections espacées ou par perfusion continue. Les solutions destinées à l'injection peuvent contenir de ÎO à ÎOO mg/ml d'ingrédients actifs.

5 Les principes actifs peuvent être associés à d'autres agents thérapeutiques, selon les conditions spécifiques de l'affection traitée.

Tous les composés de la formule (I) peuvent présenter une tautomérie et il est entendu que la formule couvre tous 10 les tautomeres. De même, il peut y avoir des isomères optiques et il va de soi que la formule couvre tous les diastéréoiso-mères et énantiomères optiques.

Le procédé préféré pour l'obtention des composés suivant l’invention consiste à faire réagir un composé de la for-15 mule (II) °V\ f/~i C=OMK>2 (II) 20 ;; avec une hydroxyalkylamine répondant à la formule générale ho-r-nh2 (III) où R possède.la signification décrite plus haut, dans un mi-25 Heu solvant adéquat.

La réaction chimique qui se produit dans ce procédé peut être schématisée de la façon suivante :

Ch3“S\ 30 fj - C=CH-îî02 + HO-R-iiH^ J /N-CH CHp-S-CH -CH -Nif (III ) CH./ 2 \0/ 2 22 3 (II) i 3

F

ru /-V HO-R-NH.

3\ ! \ j^C=CK-NO_ (I) ^Îi-CK 2-Jf V-Ch2-S-CR2-CH2~NH/ 2 SH 2 o 5

Il est recommandé d'utiliser un léger excès (5 à 15 %) de l'hydroxyalkylamine par rapport à la relation molaire 1:1 de la réaction stoechiométrique dans un milieu solvant adéquat comme le méthanol 1'isopropanol, le chloroforme, et etc. ou 10 des mélanges de ces solvants.

Le procédé peut être mis en oeuvre à des températures comprises entre O °C et la température d'ébullition du solvant utilisé, l'intervalle de 40 à 70 °C étant préféré.

Le produit obtenu, que l'on isole du milieu réaction-15 nel par des méthodes classiques, peut être normalement purifié par cristallisation dans un solvant, par exemple dans 1'isopropanol, 1'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, etc. ou des mélanges de ces solvants.

Dans un autre procédé de préparation de composés de 20 formule générale (I), on fait réagir un composé de la formule générale (IV)

HO-R-NH

a CH - N02 (IV)

HO-R-NH

25 où les deux R doivent être identiques et possèdent la signifi- Λ cation décrite antérieurement, avec un composé de formule (V): CH3 / \\ ^N-CH ‘ Vciî„-S-CH„-CH_-NH0 (V) 30 CH ^ \ O/ * * * dans un milieu solvant adéquat.

Dans un autre procédé de préparation de composés de formule générale (I), on fait réagir le composé précédent de Ι formule générale : J! ‘ (V) 4

Ca3\ f~\

avec un composé de formule générale 5 HO-R-NH

= CH - N02 (VI) ch3-s où R a la signification décrite plus haut*

Les composés de la formule (IV) peuvent être obtenus de façon classique par réaction de l’hydroxyalkylamine (III) correspondante avec le l,l-bis(mêthylthio)-2-nitroéthène.

On peut également obtenir les composés de formule générale (I) en faisant réagir un composé de la formule

15 CH3 !-V

n-ch2-/ >-ch2-sh (VII) ch3 / \cr avec un composé de formule générale (VIII) où X est un haio-20 gène

HO-R-NH

C = CH - N0_ / 2 (VIII) * X-CH2-CH2-NH · 25 ou avec un composé de formule générale : HO-R-NH^ "^C = CH - N02 (IX)

CH_-N

30 \/ CH2

De même, dans d’autres procédés, on peut également ob-Jj tenir les composés de formule générale (I) en faisant réagir 5 un composé de formule générale : C\ >N-CH„-/ \-CH,-Y (X) ch/ 2 W 2 5 où Y est de préférence un halogène mais peut également être OH ou un groupe acyle, avec un composé de formule générale : HO-R-NH.

s CH-NO

/ (XI)

1o HS-CH2-CH2-NH

où avec un sel métallique de ce composé, par exemple un sel de Ag, Cu, Zn ou Pb.

Finalement, on peut également obtenir les composés de formule générale (I) en faisant réagir le nitrométhane avec 15 un composé de formule générale :

3\ fl \\ I

/N-Zn2-U \j-Ch2-S-0H2-Ch2-NsC-Nh-R-ÔH - (XII) CH / # 20 , ou L est un groupe lateral ou "saillant". On peut citer comme exemples des groupes latérauxj les groupes de la formule -SR’, -OR», etc., où R» est un groupe alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe phényle.

^5 A titre illustratif et non limitatif de 1*objet de l'invention décrit dans le présent mémoire, on donnera dans la suite en détails quelques exemples concrets.

EXEMPLE 1 a) A une solution de 33,1 g (0,1 mole) de N-/2-//(5-30 ^( diméthylamino)méthyl/-2-f urannyl ) méthyl/thio^ éthyl7-l-méthyl-thio-2-nitro-l-éthênoamine dans 100 ml d * isopropanol, on ajoute

A

// lentement, en une heure, 12,2 g (0,2 mole) de 2-aminoéthanol.

Lorsque l'addition est terminée, on maintient le mélange à 35°C

6 pendant 5 heures, on évapore le solvant sous vide, on ajoute 50 ml d’eau et on extrait par le chloroforme (2 x 50 ml). On sèche l’extrait organique, on le traite par du charbon actif, on le filtre et on le concentre à siccitê, et on obtient 28 g 5 de N-/2-/27'5-Z(dimêthylamino)inêthyl7-2-furannyl)méthyl^thiq/r éthyl7-N’-(2-hydroxyêthyl)*2-nitro-l,l-éthénodiainine qui répond à la formule : HO-CH -CH -NH.

CH3 _ ^C=CH-N02 (la) io ^ n-ch2-/ X-CH^S-O^-CH^NH^^ ch3/ ^ o/ sous la forme d’une huile jaunâtre qui recristallise dans l'alcool isopropylique en donnant naissance à 25 g d'un soli-15 de blanc cristallin, soluble dans le méthanol et dans le chloroforme, d’un point de fusion de 108 à 109 °C et qui présente des maxima d’absorption dans la zone de l’ultraviolet à 23Gnm et à 320 nm. Le spectre des IR présente les bandes suivantes, parmi les plus caractéristiques et les plus significatives : 20 3400, 3150, 2950, 2830, 2790, 1620, 1560, 1460, 1405, 1385, 1350, 1220, 1180, 1130, 1060, 1050, ÎOIO, 980, 940, 900, 820, 800, 760 cra~^.

L’analyse donne la formule C^4H24N404S (P.M. : 344,44)e % Calculé s C : 48,8 % ; H : 7,02 % ; N : 16,26 % ; 25 S : 9,30 % % Trouvé î C ï 48,7 % j H î 7,1 % ; N î 17,1 % j S : 9,18 % b) On dilue dans ÎOO ml d’éthanol (99-100 %) un échantillon de 20 g de N-/2-/2^(5“/(diméthylaniino)méthyl/-2-furan-30 nyl ) méthyl/thio/éthyl/-N* - ( 2-hydroxyé thyl ) -2-nitro-l, 1-éthéno-diamine) (58 mmoles) et on additionne 25 ml d'alcool isopropylique contenant 58 mmoles d’acide chlorydrique. On laisse sous agitation pendant une nuit et le solide qui précipite est ensuite filtré, lavé à l’éthanol et séché, en donnant 18 g de chlorhydrate de 1^-/2-^(5-/(diméthylEunino)méthyl/-2-furan- 7 ί nyl)méthyl/thio/éthyl7-N» -(2-hydroxyéthyl) -2-nitro-l ,I-éthéno-diamine sous la forme de cristaux blancs, solubles dans l'eau et dans le méthanol, d'un point de fusion de 119 - 122 °C.

Le spectre de IR présente les bandes suivantes, parmi 5 les plus caractéristiques et les plus significatives : 3600-2500 ; 1610, 1570, 1460, 1410, 1340, 1225, 1040, 1005, 970, 930, 795, 750 et 695 cm“1.

Analyse : formule C14H25C1N404S (P.M. : 380,89).

% Calculé : C î 44,14 % ; H : 6,61 % ; N : 14,7 % ; 10 S : 8,41 % % Trouvé : C : 44,31 % ; H ï 6,8 % ; N : 14,4 % ; S : 8,6 % EXEMPLE 2 A une solution de 95 g de 1 ,l-bis(méthylthio) « 2-r.itro-15 éthène (0,57 moles) dans 500 ml de toluène à 80 °C, on ajoute lentement durant une demi-heure, 78 ml de 2-aminoéthanoi (1,3 moles). L'addition terminée, on maintient le mélange à 80 °C pendant une demi-heure, on refroidit à la température ambiante et on filtre le solide qui s'est formé. On lave au 20 chloroforme (2 fois x ÎOO ml) et on sèche. On obtient 107 g de Ν,Ν'-bis (2-hydroxyéthyl)-2-nitro-l, 1-éthénodiamine (97-98 % j de rendement) sous la forme de cristaux jaunâtres ; p.f. s 145 - 146 °C.

Un échantillon du solide précédent recristallisé dans 25 l'eau et le méthanol présente les caractéristiques physicochimiques suivantes.

Cristaux blancs, d'un point de fusion de 148 - 149 °C, légèrement solubles dans le méthanol et l'éthanol, solubles dans l'eau et qui, dans une solution méthanolique, présente 30 un maximum à 320 nm.

Le spectre de IR (pastille de KBr) présente les bandes suivantes, parmi les plus caractéristiques et les plus significatives ï 3300, 3000, 2920, 1620, 1580, 1480, 1400, 1350, 1290, 1260, 1220, 1060, 1010 , 870, 825, 760, 730, 695 et 35J 660 cm-^·.

8 Γ

Analyse : formule C^H N^O^ (P*M. : 191,19).

% Calculé s C : 37,69 % ; H : 6,85 % ; N : 21,97 ».

% Trouvé : C : 37,50 % ; H : 6,79 55 ; N : 21,82 ».

EXEMPLE 3 5 On obtient de la même façon à partir des hydroxyalkyl- amines correspondantes, par le procédé décrit à 1Texemple 2, les composés suivants : a) (+)-N,N*-bis(2-hydroxypropyl)-2-nitro-l,l-éthéno- diamine._ 10 P.f.ï 129-131 °C · IR : 3250, 2950, 2920, 1610, 1570, 1460, 1400, 1260, 1210, 1120, 1080, 1000, 930, 910, 840, 750, 690 cm”1.

Analyse ; formule cgHi7n3°4 (PM * 219,24) 15 % Calculé : C : 43,83 % ; H : 7,81 % ; N : 19,17 » % Trouvé : C : 43,90 % ; H : 7,78 % ; N : 19,14 % I b)- N,Nf-bis(3-hydroxypropyl)-2-nitro-l,1-éthénodiamine

p.f. : 94-96 °C

..............IR : 3300, 2940, 2850, 1605, 1570, 1460, 1400, 1340, 20 1250, 1210, 1190, 1050, 1030, IOOO, 940, 740, 690 cm-*·.

Analyse : formule CgH N^O (PM : 219,24).

% Calculé : C : 43,83 % ; H : 7,81 % ; N : 19,17 % % Trouvé : C : 43,78 % ; H : 7,88 % ; N : 19,05 % 25 c) (+)-N,N,-bis/*(l-hydroxyméthyl)-propyl7'-2-nitro- 1,1-éthénodiamine

P.f. : 135-136 °C

: IR : 3250, 2950, 2860, 1600, 1580, 1420, 1350, 1240, ! 1200, 1150, lllO, 1040, IOOO, 940, 920, 840, 30 760, 690, 630 cm"1.

Analyse : formule c10H2iN304 (PM : 247,30) ! / % Calculé : C : 48,57 % ; H j 8,56 % ; N : 17,00 %

Jp> % Trouvé : C : 48,49 % ; H : 8,63 % ; N : 16,92 % 9 d) ( -) -N,N* -bis/fl-hydroxymethyl)-propyl/-2-nitro- 1,1-êthénodiamine

P.f. : 133-135 °C

IR : 3250, 2950, 2930, 2860, 1600, 1580, 1460, 1410, .5 1345, 1245, 1200, 1150, 1005, 995, 940, 910, 750, 690, 630 cm“1.

c Analvse ï formule C H N O. (PM : 247,30) ’ ' 1U J 4 % Calculé : C : 48,57 % ; H : 8,56 % ; N : 17,00 % % Trouvé : C : 48,62 % ; H : 8,50 % ; N : 17,13 % 10 EXEMPLE 4 ? }

Dans un ballon à fond rond, équipé d'un dispositif d»agitation et de reflux, on ajoute lentement, en une heure, 21,5 g (0,1 mole) de 2-/Z?(5-dimêthylaraino)méthyl-2-furannyl7 méthyl/thiq7éthanamine à une solution de 21,96 g (0,115 mole) 15 de N,N»-bis (2-hydroxyêthyl)-2-nitro-l,l-éthénodiamine dans ^ ÎOO ml d'eau à 80 °C. L'addition terminée, on porte le mélan ge résultant au reflux pendant trois heures. On refroidit et on extrait par le chloroforme (200 ml + 2 x ÎOO ml). On évapore l'extrait organique à. siccité et on lave le résidu au 2o toluène jusqu'à ce que l'huile résultante présente, en CCM analytique (chloroforme : méthanol : ammoniac, 75/25/1,) une seule tache de Rf. ; 0,42. Qn dilue le résidu dans l'alcool isopropylique. On traite par le charbon actif, on filtre et on concentre à siccité, on obtient 20 g de N-/2-/}f(5-/(dimé-25 thylamino)méthy^/—2-f urannyl) mêthyl/thiq7éthyl/-N» - ( 2-hydro-xyêthyl)-2-nitro-l,l-ethénodiamine sous la forme d'une huile jaunâtre qui cristallise dans l'alcool isopropylique, en donnant 17 grammes d'un solide blanc possédant les mêmes caractéristiques que le produit obtenu à l'exemple 1, alinéa a).

30 EXEMPLE 5

On obtient de la même façon, par les procédés décrits aux exemples 1 à 4, les composés suivants î * a) Chlorhydrate de (±)-N-/2^5_/(diinéthylaraino)roéthyl/^ -2-f urannyl)methvl/thiq7éthy \J-N»-(2-hydroxypropyl)-2-nitro- 10 1,1-éthénodiamine____

P.f. î 119-121 °C

IR : 3700-2500, 1610, 1570, 1460, 1400, 1350, 1230, 1130, ÎOIO, 975, 935, 800, 755, 695 cm"1.

5 Analyse î formule : C15H26N404S· HC1 (PM : 394,92) % Calculé : C î 45,62 % ; H s 6,89 55 ; N s 14,19 %; S : 8,12 %

Vo Trouvé ï C ï 45,49 % ; H î 6,78 S j N s 14,23 S : 8,18 % 10 b) Chlorhydrate de N-/2//(5*-/(dimêthylainino)mêthyl7-2- f ur annyl )méthy3/thiq7éthy3,7 -N1 - ( 3-hydroxypropyl ) -2- nitro-1,1-éthénodiamine._

P.f. : 80-82 °C

IR : 3700-2500, 1605, 1570, 1460, 1400, 1350, 1225, 15 1120, 1005, 970, 930, 790, 750, 690 cm"1.

Analyse ï formule C-^H^N O S. HC1 (PM : 394,92) % Calculé : C 45,62 % ; H î 6,89 % ; N : 14,19 % ; S : 8,12 % % Trouvé : C 45,45 % ; H : 6,71 % ; N : 14,10 % ; 20 S : 7,98 % c) Chlorhydrate de (+)-N-72-//Î(5-/^diméthylamino)mé~ thyl,/-2-furannyl) 11^1^17^107^1^1/-1^ -/(l-hydroxy-méthyl)-propyl/—2-nitro-l,1-éthénodiaraine._

P.f. : 98-102 °C

25 IR ï 3700-2500, 1605, 1575, 1470, 1410, 1360, 1305, 1240, 1200, 1135, 1045, 1015, 980, 945, 870, 800, 760, 700, 630, 600 cm"1.

Analyse : formule ï C16H28N4°4S· HC1 -î™ : 408,95) % Calculé : C : 47,00 % ; H : 7,15 % ; N : 13,70 % 30 S : 7,84 % % Trouvé : C : 47,15 % ; H ; 7,02 % ; N : 13,61 % S : 7,77 %.

d) Chlorhydrate de (-)-N-/2-/2r(5-/(<iiInéthylamino)mé- i thyl7-2-furannyl)πléthyl7thiq/éthyl7-N, -/^1-hydroxy- 35 U méthyl)-propyl/-2-nitro-l,1-éthénodiamine._ 11

P.f. : 99-103 °C

IR : 3700-2450, 1605, 1575, 1470, 1410, 1360, 1305, 1240, 1200, 1135, 1045, 1015, 980, 945, 870, 800, 760, 700, 630, 600 cm“1.

5 Analyse : formule : Ci5H28N4°4S* HC1 (pM : 408,95) % Calculé : C 47,00 % ; H : 7,15 % ; N : 13,70 % · S: 7,84 % % Trouvé ï C 47,15 % ; H : 7,02 % ; N : 13,61 % j S: 7,77 % 10 EXEMPLE 6 A une solution de 17,8 g (0,1 mole) de N-(hydroxyéthyl) , -1— méthylthio-2-nitro-l-éthénoamine dans 60 ml d'eau, on ajou- % te lentement, en une heure 21,5 g (0,1 mole) de 2-/]f/(5-dimé- thylamino)méthyl-2-furannyl/méthyl/thiq/éthanamine. L'addition < terminée, on maintient le mélange à 35 °C pendant 8 heures. On extrait par le chloroforme (2 χ 50 ml) et on sèche l'extrait organique sur MgSO^ anhydre, on traite par le charbon actif, on filtre et on concentre à siccité, en obtenant 26 g de N- ^2-/Z( 5-/”( diméthylamino)mêthyl7-2-f urannyl Jméthyl/thio/éthylJ 2o -N'-(2-hydroxyéthyl)-2-nitro-l,l-éthénodiamine qui se présente sous la formejd'une huile jaunâtre qui, par cristallisation dans l'alcool isopropylique, donne naissance à 23 g d'un solide blanc cristallin qui présente les mêmes caractéristiques que le produit obtenu à l'exemple 1 alinéa a).

25 EXEMPLE 7 A une solution agitée de 2,61 g (10 mmoles)d'oxalate de 5-/‘(diméthylamino)méthyl7-2-furanneméthanothiol (1:1) et 2,09 g (10 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N*-(2~hydroxyéthyl)-2-nitro-l,l-éthénodiamine dans 20 ml d’eau à 45 °C et sous at-30 mosphère d'azote, on ajoute lentement une solution de 2,24 g (40 mmoles) d'hydroxyde de potassium dans 15 ml d'eau. On agite la solution à 45 °C pendant 2,5 heures et à la température ambiante pendant 15 heures. On fait passer un courant d'air dans le mélange pendant 15 minutes, on extrait par l'éther 35 (2 χ 15 ml) et on évapore la fraction aqueuse sous vide. Au 12 r résidu, on ajoute du tétrahydrofuranne (70 ml), un excès de carbonate de sodium anhydre et du charbon actif. On filtre, on décante la phase organique et on concentre sous vide, pour obtenir 1,9 g d’une huile jaunâtre qui, par cristallisation dans 5 1* alcool propylique-éther éthylique donne 1,3 g de N-/2-/^(5- £{ dimé thylamino)méthyl/-2-furanny 1 JméthyDj/t hiq7éthy l/-N’ -(2- hydroxyéthyl)-2-nitro-l,l-éthénodiamine qui possède les mimes caractéristiques que le produit obtenu à 1*exemple 1, alinéa a).

EXEMPLE 8 10 A un mélange de 0,13 g (0,5 mmoles) d’oxalate de 5- (jdimêthylaminc^-2-furannemêthanothiol (lîl), de dithionite de sodium (0,05 g) et de carbonate de sodium anhydre (0,15 g) dans l’eau (0,4 ml), on ajoute de l’éther éthylique (15 ml) et un excès de carbonate de sodium anhydre. On filtre le mélange et 15 on évapore le filtrat sous vide.

Au résidu, on ajoute 0,087 g (0,5 mmoles) de N-(2-hy-droxyéthyl)- -(nitrométhylène)-l-aziridinomèthanoamine et 4 ml de méthanol. On évapore le mélange à siccité et on chauffe le résidu à 95-100 °C pendant une heure et on soumet à une .20 chromatographie sur silice (méthanol-0,88 NH_j 79ïl). On éva- ά ' ; pore sous vide l’éluat approprié pour donner 0,12 g de N-^2-/ £{ 5-^(dùréthylamino ) méthyl/-2-f urannyl ) méthyl/thio/ éthy^T-N* -(2-hydroxyéthyl)-2-nitro-l,l-êthénodiaraine qui possède les mêmes caractéristiques que le produit obtenu à l’exemple 1, 25 alinéa a) · EXEMPLE 9

On chauffe pendant 22 heures à 98-100 °C une solution de 2 g de N-/2-.//( 5-,/( diméthylamino)méthy3k7-2rfurannyl)méthyl7 thiq7éthyl)-N»-(2-hydroxyéthyl)-S-méthylthiourée dans 8 g de 30 nitrométhane. On évapore le mélange sous vide et on dissout le résidu huileux dans ÎO ml d’alcool isopropylique, on traite par du charbon actif, on filtre et on refroidit à 5 °C, en précipitant l,3j de N-/2-//'(5-/(diiréthylairiino)méthyl/-2-furannyl)mé-thyl/thio7éthyl7-N' -(2-hydroxyéthyl) -2-nitro-l ,1-éthénodiamine 35 / possédant les mêmes caractéristiques que le produit obtenu â 13 Γ l'exemple 1, alinéa a).

EXEMPLE 10 A une solution agitée de 2,1 g (ÎO mmoles) de chlorhydrate de 5-/(diméthylaiiiino)mêthyl7-2-chlorométhylfuranne et de 5 2,07 g (10 mmoles) de N-(2-hydroxyéthyl)-N'-(2-mercaptoéthyl)- 2-nitro-l,1-éthénodiamine dans 10 ml d'eau à 45 °C et sous atmosphère d'azote, on ajoute lentement une solution de 2,24 g (40 mmoles) d'hydroxÿde de potassium dans 15 ml d'eau. On agite la solution à 45 °C pendant 2 heures et à la température am-ÎO biante pendant 5 heures. Oi fait passer un courant d'air dans le mélange pendant 15 minutes, on extrait par l'éther et on extrait la phase aqueuse par le chloroforme (2 x 25 ml). On sèche l'extrait chloroformique sur du sulfate de sodium anhydre, on traite par le charbon actif, on filtre et on concentre 15 sous vide.· On dissout le résidu dans 8 ml d'alcool isopropyli-que, et on laisse à la glacière. 0,9 g de N-/2-/^( 5-/(diméthyl-amino)mêthyl7“2-furainnyl)méthyl7thio^éthyl/-N*-(2-hydroxyêthyl) -2-nitro-l,l-éthênodiamine précipitée,possédant les mêmes caractéristiques que le produit obtenu à l'exemple 1, alinéa a).

20 EXEMPLE 11

Cet exemple concerne la préparation de diverses compositions pharmaceutiques qui contiennent comme principe actif le composé de l'exemple l,b), le chlorhydrate de N-/2di-méthylamino)méthyl/-2-furannyl)méthyl/thic*7éthyl/-N* -(2-hydro-25 xyéthyl)-2-nitro-l,l-éthénodiamine.

a) On produit 1 OOO capsules de gélatine n°l, dont chacune contient 165,89 mg du composé (exemple 1, b) ) préalablement compacté.

La composition est la suivante : 30 Pour 1 OOO capsules

Composé exemple l,b) ............. 165,89 g

Cellulose microcristalline ....... 54,11 g

Bioxyde de silicium.............. 3,00 g «Stéarate de magnésium............. 2,00 g 35W> Après avoir tamisé les composants, on mélange jusqu'à f 14 homogénéité et on introduit la poudre résultante dans les capsules de gélatine, dans une machine de remplissage appropriée.

b) On produit 1 OOO comprimés dont chacun contient 165.89 mg du composé (exemple 1, b) ) à partir des ingrédients 5 suivants :

Pour 1 OOP comprimés

Composé exemple 1, b) ............. 165,89 g

Cellulose microcristalline .......... 118,11 g

Bioxyde de silicium ............... 12,00 g -10 Stéarate de magnésium .............. 4,00 g

On mélange le composé (exemple 1, b) ) préalablement compacté avec le mélange de cellulose microcristalline et le bioxyde de silicium, et ultérieurement avec le stéarate de magnésium. Après homogénéisation, on comprime le mélange dans 15 une presse pour former 1,000 comprimés dont chacun contient 165.89 mg de composé (exemple 1, b)).

c) On produit 10 litres de sirop contenant 165,89 mg 3 de composé (exemple 1, b) ) par dose de 5 cm à partir des ingrédients suivants : 20 Pour 10 litress

Composé (exemple l,b) ) 331,78 g

Saccharose 7 000,00 g

Glycérine U.S.P. 500,00 g

Chlorure de sodium 80,00 g 25 P-hydroxybenzoate de méthyle 10,00 g P-hydroxybenzoate d'isopropyle 2,00 g

Acide sorbique 10,00 g

Hydroxyde de sodium Quantité nécessaire

Edulcorant et arômes Quantité nécessaire 30 Eau distillée jusqu'à 10 litres

Dans une quantité adéquate d'eau distillée, on dissout en chauffant légèrement le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'isopropyle et l'acide sorbique et les autres substances, à l'exception des arômes, que l'on incorpore 35 | à la fin, à froid, avant de compléter à ÎO litres.

f 15 d) On produit 1000 ampoules injectables contenant 55,29 mg de composé (exemple l,b) ) par dose de 5 cm à partir des ingrédients suivants :

Composé (exemple lf b) ) ........ 55,29 g 5 Chlorure de sodium .............. 35,00 g

Eau pour compositions injectables jusqu'à 5 litres...... 5 litres

Dans la quantité d'eau appropriée pour compositions injectables, on dissout sous agitation le composé (exemple 10 l, b) ) et le chlorure de sodium, on complète à 5 litres, on filtre et on procède à la stérilisation.

EXEMPLE 12

On prépare le composé pharmaceutique de l'exemple 11, de la même façon à partir des composés correspondants de 15 l’exemple 5.

DESCRIPTION PHARMACOLOGIQUE

Les composés selon l’invention possèdent principalement une activité de blocage des récepteurs de l’histamine, une activité inhibitrice de la secrétion d'acide gastrique, un ef-20 fet protecteur vis-à-vis des ulcères gastriques ; sa toxicité est très faible et sa tolérance est très bonne.

Activité de blocage des récepteurs 1¾ de l'utérus de la rate

Dans cette expérience, on détermine la sélectivité du produit de l'exemple 1, b) vis-à-vis des récepteurs de l'his-25 tamine et on le compare à la ranitidine.

On utilise des rates en oestrus, et on leur administre 100 mcg d’estilbestrol' par voie intramusculaire (i.m.) 30 heures avant d'extraire l'utérus. Le jour de l'expérience, on a extrait la trompe de l'utérus et on l'a suspendue dans une so-30 lution de De Jalon, maintenue à 28 °C et gazéifiée par un mélange de 95 % de 0_ et 5 % de CO2 . Ensuite, on a induit une contraction utérine soutenue par addition de solution de C1K de façon à obtenir une concentration de 4,2 mg/ml dans le bain d'organes, c’est-à-dire une concentration dix fois supérieure 35//à. celle du sérum de De Jalon. On a obtenu la relaxation de l’u- f 16 térus par l'addition d’une quantité d’histamine nécessaire pour obtenir une bonne réponse.

On a réalisé la même expérience en ajoutant le produit de 1*exemple 1, b) ou de la ranitidine, avant l’histamine, en 5 ajoutant ensuite 1*histamine à la même dose que dans l’essai de référence.

L’histamine, à une concentration de 5,43 x 10 5M dans le bain d’organes, entraînait une inhibition de 74,5 % de la contraction provoquée par le C1K.

ÎO L’addition préalable du produit de l’exemple 1, b), ou de ratinidine, â différentes concentrations, était antagoniste à la réponse due à l’histamine à un degré distinct proportionnel à la concentration. Les résultats obtenus sont exprimés par le tableau suivant : 15 __;

CONCENTRATION DANS ANTAGONISME (% DE REDUCTION) DE LA REPONSE LE BAIN D'ORGANES DUE A L'HISTAMINE DANS L'UTERUS DE RATE

CONTRACTE PAR C1K_j_ ___RANITIDINE HCl PRODUIT DE L'EXEMPLE l,b)

20 4,34 x 10“% O O

4.34 x 10“7M 20 % 22,2 % 4.34 x 10“6M 42,2 % 47,3 % j

4.34 x 10"5M 73,8 % 81,8 % J

? : f * et au graphique (Fig.unique) qui accompagne le présent mémoire, 25 et sur lequel M est la concentration, Z est l'antagonisme (en % de réduction).

Des'résultats obtenus, on déduit la concentration capable de neutraliser â 50 % la réponse due à l’histamine (CE50). Pour le produit de l'exemple 1, b), elle est de 5,5 x »6 6 30 10~ M et pour la ranitidine, de 8,25 x 10” M dans les condi tions expérimentales décrites.

Dans cette expérience, on peut donc démontrer l’action ( sélective du produit de l’exemple 1, b) sur les récepteurs de l’utérus de la rate et démontrer que cette substance est plus 17 $ » active que la ranitidine, son CE50 étant de 50 % inférieur à celui de la ranitidine.

Ligature du pylore

On suit la méthode décrite par Visscher et ses colla-5 borateurs, (J. Pharinac. Exp. Ther. HOt 188, 1954) comme on l’indique dans la suite.

On a utilisé des rats Wistar, mâles, d’un poids compris entre 250 et 300 g. Les animaux, répartis en lots de ÎO rats chacun, ont été maintenus 24 heures à jeun avant de com-10 mencer l’expérience, jusqu’à ce qu’ils trouvent libre accès à l’eau.

On a anesthésié les rats à l'éther éthylique, on a*pra-tiqué une laparotomie, on leur a fait une ligature du pylore, puis on a recousu 1J incision abdominale.

15 Le traitement a été effectué : B-l) par voie intravei neuse, à travers la veine fémorale. B-2) par voie intraduodé-nale, avant de coudre l'incision abdominale.

Trois heures après la ligature du pylore, on a mesuré le volume du suc gastrique et on a déterminé le pH au moyen 20 d'un pH-mètre de Beckman, modèle Century SS-1 et on §. déterminé l'acidité totale peu: évaluation avec 0,1 N NaOH. '

Les résultats obtenus sont résumés aux tableaux B-l ! et B-2.

Tableau B-l

25 · Volume, pH et acidité totale (évaluation avec NaOH

0,1 N) pourcentage de variation par rapport au témoin, pourcentage des valeurs correspondantes des animaux traités par voie intraveineuse avec le produit de l’e- h xemple 1, b), la ranitidine ou la cimétidine* 30 yl

A

f 18

PRODUIT DOSE RATS VOLUME pH ACIDITE

INTRAVEINEUSE TOTALE

(rog/kg)

Produit de 5 1* exemple I 4* • l.b) ÎO 3 *51,9% 1263,2% I - 5 |62,6% Ü19,2% ** 89,2% 8 J 0% |134,4% |78,2%

Ranitidine ΙΟ 2 1ό8,1% 1*200,8% , - 5 j.61,4% f 88,5% »81,8% 10 8 |21% J104,2% j72,7% 3imétidine 10 2 *41,0% f 50,4% , - 5 ^23,2% - 411,7% _8 1 7,3% I 64,9% |52,7%

Cableau B-2 15 Volume, pH, acidité totale (évaluation par NaOH 0,1N) pourcentage de variation, par rapport au témoin, des valeurs qui correspondent aux animaux traités par voie intraduodénale avec le produit de 1»exemple l,b), la ranitidine, ou la cimétidine.

20 & r 19

PRODUIT DOSE INTRA- RATS VOLUME pH ACIDITE

DUODENALE TOTALE

(mg/kg)

Produit 1 4 * 1% 16% ^14% 5 de 1 *e- 5 J15% ^ 50% il3% ; » xemple 3 5 |30% * 25% *58% l,b) 10 5 {,46% ^ 83% ^81% 5 ^57% *313% V82% 8 J, 2,9% Tl63% jr41% 10 25 5 |62% *170% £85%

Ranitidine 1 4 ^46,2% * 17% ^38% 5 * 6% 1 60% ΊΊ8% 3 5 4, 5% f 46% 4,47% 10 5 |30% * 95% 466% 15 5 4,58% *202% 475% 8 j,12% * 97,4% f50% 25 5 455% Î210% 4^83%

Cimetidine 1 4 414% "T 46% 44®ï> 3 4 :|23% 4* 29% 448% 20 ÎO 4 ^ 1 28% 4 50% 484% ! 4 |51% 4178% i82% 1 8 4. 6,6% 4100% 440% j 25 5 4,35,4% jllO% 451,5% |

Les résultats obtenus montrent que lfacidité du pro-25 duit de l’exemple 1, b), après le traitement par voie intraveineuse et par voie intraduodénale, est très élevée, qu’elle diminue le volume et augmente le pH du suc gastrique. Si on le compare avec la ranitidine, on voit que le produit de l’exemple l,b) possède pratiquement la même activité par voie 30 intraduodénale et une activité légèrement supérieure par voie intraveineuse. Le produit de l’exemple l,b) est plus actif que la cimêtidine, aussi bien par voie intraduodénale que par voie intraveineuse.

Toxicité aiguë 35 La toxicité aiguë chez le rat et la souris du produit de l’exemple l,b) est faible comme l’indique le tableau sui-[ vant : 20 r ESPECE VOIE DL50 (mg/kg)

Rat orale > 10 OOO

Souris orale ? 6 OOO

Souris intraveineuse 200 mg/kg fri H ......- ....... ...

| r

Claims

21

1. Dérivés du furanne de formule générale : HO-R-NH PR \

2. Dérivés du furanne selon la revendication 1, caractérisés en ce que, le symbole R représentant un groupe -CH^-CH^-, le composé répond à la formule 15 X e—\ /=Cr;":,02 ,N-Ch2-(/ cri^S-CH^Ch^Nh7 Ch/ 20 3 s (la)

3. Dérivés du furanne selon la revendication 2, caractérisés en ce que le nom du produit est la N-/2-/Z(5-/(di- 25 méthylamino)raéthyl/-2-furannyl)méthyl/thiq/éthyl/-NT -(2-hydro-xyéthyl)-2-nitro-l,1-éthénodiamine.

3 CrrCH-NCL : XN-CH2_V/ N\_CH2-S-CH2-CH2-NH ' ^ ch3 où R représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou rami-10 fiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et leurs sels d*addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.

4. Procédé de préparation de dérivés du furanne selon la revendication 1, caractérisé en ce qu*on fait réagir une hydroxyalkylamine de formule générale (III) HO-R-NH^, où 30. a la signification définie à la revendication 1, avec un comDosé de formule : C,I3-\ Cil __k \ 3 ^ / λ \c=CH-N02 // . N~CH2 \ >CU2-S-CH2-CH2-m'^ 35 > CH3 W 4 (II) 22 dans un milieu adéquat.

5 CH3 /-¾ -0^ch2-sh <vii> lO avec un composé de formule générale : HO-R-NH = ch-no2 (VIIÏ) X-CH2-CH2-NH/ 1 15 où X est un halogène et R a la signification donnée à la revendication 1.

5 HO-R-NHv^ = CH-NO- (IV) / * HO-R-NH où les deux R doivent être identiques et possèdent la signification définie à la revendication 1, avec un composé de for-10 mule : ch3 \_CH2-S-CH2- CH2-NH 2 (v) ch3^ \ 15 dans un milieu solvant approprié.

5. Procédé de préparation de dérivés du furanne, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu*on fait réagir un composé de formule générale :

6. Procédé de préparation de dérivés du furanne selon la revendication 1, caractérise en ce qu*on fait réagir un composé de formule générale : -20 ’ HO-R-NH*. c; = ch-no2 (vi) ch3-s ^ 25 où R a la signification définie à la revendication 1, avec un composé de formule : , î*-ch —/ Vxh2-s-ch2-ch2-nh2 (V) ch/" XoX dans un milieu solvant approprié. /(* 30 23 f

7. Procédé de préparation de dérivés du furanne selon la revendication 1, caractérisé en ce qu*on fait réagir un composé de formule :

8. Procédé de préparation de dérivés du furanne, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu’on fait réagir un composé de formule : 20 ch3 N-ch2 μ ^\_CH2-SH (Vli) ch/ \o/ avec un composé de formule générale „ HO-R-NHv = CH-NO_ (IX) ^ *

30 CH2 ,où R a la signification donnée à la revendication I . K 24 !

9. Procédé de préparation de dérivés du furanne selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : 5 ^3 ^ N-CH2 -f\-CH2-Y (X) ch3 / Xo/ où Y est un halogène et peut également être -OH ou un groupe 10 acyle avec un composé de formule générale î HO-R-NH. X C = CH—NO_ (XI) / HS-Cï^-CH -NH x 15 où R a la signification donnée à la revendication 1, ou avec un sel métallique de ce composé, par exemple un sel de Ag, Cus Zn et Pb.

10. Procédé de préparation de dérivés du furanne se» 2q Ion la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir 1¾ nitrométhane avec un composé de la formule : \ o« JT\ i Λ ^ch2-s-cH2-ch2-rr=c-rm-R-Oii (ni ) ^ 25 v ’ où L est un groupe saillant et R a la signification donnée à la revendication 1.

11. Composition pharmaceutique pour le traitement de 30 l'ulcère gastroduodénal et de tous les syndromes comportant ou accompagnés par une secrétion acide, comprenant oottrre princiœ actif un composé selon l’une quelconque des revendications 1 à h 3, en association avec des excipients et/ou autres ingrédients vif actifs pharmaceutiquement acceptables. 25 t

12. Composition pharmaceutique suivant la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle contient le principe actif sous une forme appropriée pour l'administration orales ou parentérale. A - -