CH655848A5 - Mutterkornalkaloide enthaltende weich-gelatinekapseln. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Mutterkornalkaloide 15 enthaltende Weich-Gelatinekapseln.
Die Erfindung betrifft insbesondere eine stabile Weich-Gelatinekapsel sowie ein Verfahren zur Herstellung einer Weich-Gelatinekapsel enthaltend als Wirkstoff ein Mutter-2o kornalkaloid oder Gemische von Mutterkornalkaloiden.
Die Verwendung von Weich-Gelatinekapseln zur Verabreichung von Mutterkornalkaloiden ist seit langem bekannt. Die Vorteile, Pharmazeutika in Form von Weich-Gelatine-kapseln zu verabreichen, sind im Einzelnen in der Literatur 25 beschrieben, zum Beispiel in SOFT ELASTIC GELATIN CAPSULES: A UNIQUE DOSAGE FORM; William R. Ebert; Pharmaceutical Technology; Oktober 1977. Neben dem Vorteil, dass der Wirkstoff in einem flüssigen Medium in Lösung gebracht werden kann, bietet die Weich-Gelatine-30 kapsei die Vorteile einer Dosen-Einheitsform. Zusätzlich wird dank der Kapselschale ein hoher Widerstand gegen Oxydation und Lichtabbau erreicht. Mutterkornalkaloide sind besonders empfindlich gegen diese zwei Abbau-Typen und scheinen ideal für die Weich-Gelatine-Einkapselung zu 35 sein. Es war bisher jedoch nicht möglich, Mutterkornalkaloide in Weich-Gelatinekapseln zu verabreichen, und zwar wegen der offensichtlichen Unbeständigkeit dieser Alkaloide in verträglichen Lösungsmitteln für den Kapselinhalt, d.h. für die Lösung, die in der Weich-Gelatinekapsel eingekapselt 40 ist.
Mit Äthanol, Glycerin und Propylenglykol, zum Beispiel, wird die Stabilität von Mutterkorn-Alkaloiden in Lösung wohl verbessert, aber Äthanol oder Glycerin und Propylenglykol können nicht als Trägerstoffe in der Weich-45 Gelatinekapsel verwendet werden, da sie die Kapselschale angreifen und auflösen. Es wurde gezeigt, dass in flüssigen Polyäthylenglykolen, die die Kapselschale nicht angreifen, die Mutterkornalkaloide äusserst unbeständig sind. Die Ursache dieser Unbeständigkeit ist nicht bekannt. Es wird je-50 doch angenommen, dass sie auf das Ergebnis einer gegenseitigen Beeinflussung zwischen den Mutterkornalkaloiden und dem Polyäthylenglykol zurückzuführen ist, da die Zugabe von Stabilisierungsmitteln und Antioxydantien die Beständigkeit von Mutterkornalkaloiden in diesem Lösungsmittel 55 nicht zu verbessern scheint.
Eine 0,2%-ige Lösung des Gemisches im Gewichtsverhältnis 1:1:1 der Mesylate von Dihydroergokryptin (2:1 a:ß), Dihydroergocornin und Dihydroergocristin in einem 60 Polyäthylenglykol 400 enthaltend 10% Propylenglykol und 1,4% Ascorbinsäure als Stabilisator wurde bei Raumtemperatur in einer Bernsteinflasche gelagert. Der Mutterkornal-kaloidgehalt wurde in verschiedenen Abständen geprüft. Die nachfolgenden Prozentsätze an intaktem Mutterkornalka-65 loid wurden erhalten:
Zeit (Wochen) 0 1 4 7 15
% Mutterkornalkaloid 98,3 92,7 88,4 79,7 71,3
Für ein annehmbares pharmazeutisches Handelsprodukt ist eine Mindestbeständigkeit der Kapselschalt von 2 Jahren bei Raumtemperatur, z. B. 20 bis 30 C, mit 90%, vorzugsweise 95% unabgebautem Mutterkornalkaloid erforderlich. Aus den obigen Daten ist ersichtlich, dass die Lösungen der Mutterkornalkaloide in Polyäthylenglykol und Propylenglykol diese Stabilitätserfordernisse nach dem ersten Lagerungsmonat nicht erfüllen. In Stabilitätsversuchen bei höheren Konzentrationen an Mutterkornalkaloiden und niedrigeren Konzentrationen an Ascorbinsäure werden ähnliche Ergebnisse erhalten. Aus diesen Ergebnissen wird klar, warum bis jetzt keine Mutterkornalkaloide enthaltende Weich-Gelatinekapsel im Handel erhältlich war.
Es wurde nun gefunden, dass, wenn Mutterkornalkaloid-Lösungen eingekapselt werden, überraschenderweise kein weiterer Abbau des Alkaloids stattfindet. Es wurde insbesondere eine der oben erwähnten identischen Mutterkornal-kaloid-Lösung enthaltend 1,4% Ascorbinsäure und 0,2% Mutterkornalkaloid sofort nach Herstellung eingekapselt. Der Beginn des Versuchs zeigte wiederum, dass 98,3% der theoretischen Menge an Mutterkornalkaloiden vorhanden war. Nach 15 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur blieben immer noch 98,2% der ursprünglich vorhandenen Menge an Mutterkornalkaloiden übrig. In ähnlicher Weise verloren Lösungen enthaltend 0,5 mg Mutterkornalkaloid und 0, 0,5 und 1,5% Ascorbinsäure ungefähr 10% des Alkaloidge-haltes nach einem Monat Lagerung in Bernsteinflaschen. Nach der Einkapselung, hingegen, trat praktisch kein weiterer Verlust an Alkaloiden ein.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine Weich-Gelatinekapsel enthaltend eine flüssige Mutterkornalkaloid-Lösung, die die Kapselschale nicht angreift. Die Erfindung betrifft insbesondere eine stabile Mutterkornalkaloid enthaltende Weich-Gelatinekapsel bestehend im wesentlichen aus einer Weich-Gelatinekapselschale enthaltend eine flüssige Lösung, die im wesentlichen aus einer therapeutisch wirksamen Menge eines Mutterkornalkaloids oder Mutterkornal-kaloidgemisches in Lösung in einem pharmazeutisch annehmbaren, polaren, hydrophilen, zum Abfüllen von Weich-Gelatinekapseln geeigneten Lösungsmittel besteht.
Das Mutterkornalkaloid bzw. Mutterkornalkaloidge-misch besteht vorzugsweise aus einer Verbindung der Formel I,
worin
R! Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-men bedeutet,
R3 für Isopropyl, sek.-Butyl, Isobutyl oder Benzyl steht, R4 Methyl, Äthyl oder Isopropyl bedeuten und entweder R5 für Wasserstoff und R6 für Wasserstoff oder Meth-oxy stehen oder
3 655 848
R5 und Rö zusammen eine einfache Bindung bilden,
in freier Form oder in Form eines Salzes bzw. aus einem Gemisch solcher Verbindungen.
Als Halogen bedeutet R, vorzugsweise Brom. 5 Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diese, worin Ri, Rs und R6 Wasserstoff bedeuten, R2 für Methyl und R+ für Isopropyl oder Methyl stehen, wobei R4 nur dann Methyl bedeutet, wenn R3 für Benzyl steht.
Insbesonders bevorzugte Verbindungen, in welchen R, io für Methyl steht und Rl5 R5 und R6 Wasserstoff bedeuten, sind Dihydro-a-ergokryptin (R4 = Isopropyl, R3 = Isobutyl), Dihydro-ß-ergokryptin (R4 = Isopropyl, R5 = sek.-Butyl), Dihydroergocornin (R4 = R3 = Isopropyl), Dihy-droergocristin (R4 = Isopropyl, R3 = Benzyl) und Dihy-15 droergotamin (R4 = Methyl, R3 = Benzyl). Die bevorzugte Verbindung, in welcher R, für Brom steht, ist Bromokryptin (R2 = Methyl, R3 = Isobutyl, R4 = Isopropyl und R5 und R6 bilden zusammen eine einfache Bindung).
Das Mutterkornalkaloid kann in Form der freien Base 20 oder bevorzugt in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes vorliegen.
Geeignete Salze sind Salze von pharmakologisch annehmbaren Säuren, z.B. das Mesylat (oder Methansulfonat), das Maleat und das Tartrat.
25 Besonders bevorzugt sind das Mesylat des Dihydroergotamins (DHE) und das Gemisch im Gewichtsverhältnis 1:1:1 der Mesylate von Dihydroergokryptin (2: la:ß), Dihydroergocornin und Dihydroergocristin (auch bekannt als Dihydroergotoxin-methansulfonat oder co-dergocrine-30 methansulfonat).
Die Verwendung der Mutterkornalkaloide als Pharma-zeutika ist gut bekannt und in der Literatur ausführlich beschrieben, z. B. in der allgemeinen Übersicht ERGOT ALKALOIDS AND RELATED COMPOUNDS; B. Berde 35 und H.O. Schild; Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1978. Das Dihydroergotoxinmethansulfonat kann z.B. in der Behandlung der Zustände, die auf zerebrale Ge-fässstörungen zurückzuführen sind oder der Arteriosklerose eingesetzt werden. Eine geeignete Verabreichungsdosis ist 40 0,5 bis 1,5 mg p.o., vorzugsweise 1 mg zwei- bis dreimal täglich. Das Dihydroergotamin kann z.B. für die Behandlung des orthostatischen Unterblutdrucks und die Prophylaxe der Migräne verwendet werden. Geeignete Dosierungsformen für die orale Anwendung enthalten 0,5 bis 3 mg Dihydroer-45 gotamin und werden zwei- bis dreimal täglich verabreicht. Bromokryptin (2-Brom-a-ergokryptin) kann z.B. zur Behandlung der Amenorrhoea und Galactorrhoea Anwendung finden, wobei eine geeignete Dosierung 1 bis 3 mg zwei- bis dreimal täglich ist.
50 Der Hauptanteil der Mutterkornalkaloidlösungen, die gemäss der vorliegenden Erfindung verwendet werden, ist zweckmässigerweise ein wassermischbares, nicht flüchtiges, flüssiges, polares Lösungsmittel, das Weich-Gelatinekapseln nicht angreift. Es handelt sich z.B. um ein Polyäthylenglykol 55 mit einem Molekulargewicht zwischen 200 und 600, oder Gemischen solcher Verbindungen. Ein besonders geeignetes Polyäthylenglykol ist ein solches mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 400 (PEG 400). Die Polyäthy-lenglykol-Menge muss mindestens genügend sein, um den 60 Anteil der Ascorbinsäure in dem Kapselinhalt in Lösung zu bringen, wobei dieser Anteil von der Mutterkornalkaloid-Menge im Kapselinhalt abhängig ist.
Es kann der übliche Kapselumfang für die Verabrei-65 chung von Pharmazeutika verwendet werden. Der grösste bevorzugte Kapselgehalt beträgt 0,5 ml. Ein Kapselgehalt von 0,2 ml ist besonders bevorzugt. Grössere Kapselgehalte ergeben Kapseln, die nur schwer geschluckt werden können
655 848
und somit weniger vorteilhaft im Vergleich mit Tabletten und Hart-Gelatinekapseln sind.
Das Lösungsmittel in der Kapsel kann auch bis zu 10 Vol-%, bevorzugt bis zu 5 Vol-% Glycerin enthalten. Zweckmässigerweise enthält das Lösungsmittel Propylenglykol, z.B. bis zu 10 Vol-%. Die Lösung kann auch pharmazeutisch annehmbare Mengen von pharmazeutisch verträglichen, acetylierten Glyzeriden und Tensiden enthalten. Normalerweise werden solche Glyzeride und Tenside in Mengen bis zu 30 Vol-% verwendet.
Ein bevorzugter Tensid ist ein Polyalkylen(C2 4)glykol-Steroläther. Solche Äther sind gut bekannt. Der verwendete Sterol ist nicht entscheidend. Es kann z. B. Lanosterol, Dihy-drocholesterol oder vorzugsweise Cholesterol sein. Bevorzugt beträgt die durchschnittliche Polymerisierungszahl des Alkylenglykols ca. 8 bis 70 Einheiten, z.B. 20 bis 25. Bevorzugt ist der Polyalkylenglykol ein Polyäthylenglykol.
Bevorzugt ist der Steroläther ein Polyäthylenglykol-(24)-Cholesteroläther. Ein solcher Äther ist erhältlich unter dem Namen Solulan C-24 (eingetragene Marke). Hersteller ist Amerchol, USA.
Das Verhältnis zwischen Mutterkornalkaloid und Steroläther liegt zweckmässigerweise zwischen ca. 1:2 und ca. 1:8.
Die Erfindung betrifft insbesondere eine Weich-Gelatinekapsel, in welcher eine Lösung enthalten ist, bestehend im wesentlichen aus 1 mg Dihydroergotoxin-methansulfonat oder Dihydroergotamin-methansulfonat oder 2,5 mg Bro-mokryptin-methansulfonat, 3 mg Ascorbinsäure, 0,05 ml Propylenglykol und der Menge Polyäthylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von ca. 400, die nötig ist, um das Lösungsvolumen auf ca. 0,5 ml zu bringen.
Im Falle von Dihydroergotoxin-methansulfonat können auch 0,02 ml Propylenglykol anwesend sein, wobei das Lösungsvolumen 0,2 ml beträgt.
Falls erwünscht, kann Dihydroergotoxin-methansulfo-nat in einer einzigen täglichen Dosis von z.B. bis zu 6 mg, bevorzugt 4,5 mg verabreicht werden.
Die Lösung in der Kapsel kann auch Ascorbinsäure enthalten, um den Abbau vor und während der Einkapselung herabzusetzen. Vorzugsweise enthält die Lösung in der Kapsel ca. 0,5 bis 1,5% Gew. zu Vol. Ascorbinsäure.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Weich-Gelatinekapsel enthaltend eine flüssige Mutterkornalkaloid-Lösung, die die Kapselschale nicht angreift, dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst eine flüssige Lösung eines Mutterkornalkaloids in einem Lösungsmittel, das Weich-Gelatinekapselschalen nicht angreift, herstellt und dann die flüssige Lösung in Weich-Gelatinekapseln abfüllt.
Die Lösung in der Kapsel kann nach an sich zur Herstellung von Lösungen in Weich-Gelatinekapseln bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise werden die Füllstoffe in ca. drei Viertel des Polyäthylenglykols bei einer Temperatur zwischen 40 und 50 C aufgelöst. Die Temperatur sollte bevorzugt unter 50 X liegen. Die Lösung kann auf 20 bis 25 C gekühlt werden, dann wird das Mutterkornalkaloid zugegeben. Das Gemisch kann bis zur Auflösung des Mutterkornalkaloids gerührt werden, dann kann Polyäthylenglykol bis zum Erhalten des gewünschten Volumens zugegeben werden. Die Lösung kann eingekapselt werden, solange die Konzentration an Mutterkornalkaloid nicht unter 90% des ursprünglichen Wertes fällt. Vorzugsweise wird die Lösung innerhalb 72 Stunden, insbesondere 24 Stunden nach deren Herstellung abgefüllt. Vorzugsweise ist der Mut-terkornalkaloidgehalt zum Zeitpunkt der Einkapselung nicht unter 95% des Ausgangswertes gefallen.
Die Weich-Gelatinekapselschalen können in üblicher Weise nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Es können Gelatine, Weichmacher wie Glyzerin oder Sorbit und Wasser verwendet werden. Ferner können Färb- und Aromastoffe, Mittel zur Haltbarkeit wie z. B. Methyl- und Propylparaben oder Sorbinsäure und Trübungsmittel wie s Titandioxyd zugegeben werden. Die Härte der Kapsel kann durch den Weichmacher-Gehalt geregelt werden. Für die Weich-Gelatinekapsel der vorliegenden Erfindung liegt das Verhältnis von Gelatine zu Weichmacher vorzugsweise zwischen ca. 1:0,5 und 1:1 und beträgt insbesondere 1:0,67. io Das Verhältnis von Wasser zu Gelatine in der feuchten Kap-selschale-Zusammensetzung liegt bevorzugt zwischen ca. 0,75:1 und 1:1. Die Schalen-Zusammensetzung kann in Streifen verarbeitet werden und die Mutterkornalkaloidlö-sung kann mittels einer rotierenden Färbe- und Einkapseis lungs-Maschine nach der üblichen Fabrikationstechnik eingekapselt werden, wobei Kapseln der gewünschten Form und Grösse erhalten werden können. Die Kapseln können vorzugsweise bei Raumtemperatur bis zu einem Gleichgewichtspunkt mit 20 bis 30%) Feuchtigkeit getrocknet werden. 20 Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Gemäss dem oben beschriebenen Verfahren wurden mehrere Weich-Gelatinekapsel-Lösungen hergestellt, wobei 25 als Mutterkornalkaloid Dihydroergotoxin-methansulfonat verwendet wird. Die Zubereitungen wurden vor der Einkapselung in Bernsteinflaschen bei Raumtemperatur gelagert. Die aus diesen Zubereitungen hergestellten Weich-Gelatinekapseln wiesen folgende Zusammensetzung auf:
30
Komponente
Zubereitung ABC
D
35
Dihydroergotoxinmethan-
sulfonat (mg)
1,0
1,0
1,0
1,0
1,0
Ascorbinsäure (mg)
-
-
1,0
3,0
7,0
Propylenglykol (ml)
-
0,02
0,02
0,02
0,05
PEG 400 (q.s.) (ml)
0,2
0,2
0,2
0,2
0,5
Die Zubereitungen A bis D wurden in eiförmigen opakblaue «B» Kapseln, Grösse 4 mm, ungefähr 3 Wochen nach Herstellung eingekapselt. Die Zubereitung E wurde in länglichen opak-weissen «A» Kapseln, Grösse 9,5 mm sofort nach 45 Herstellung eingekapselt.
Die Kapseln wurden bei Raumtemperatur gelagert und der Inhalt in verschiedenen Abständen zur Bestimmung des Abbaus geprüft.
Folgende Prozentsätze an intaktem Mutterkornalkaloid 50 wurden erhalten:
Intaktes Mutterkornalkaloid (%)
D
55
Ausgangsversuch 98,5 101,1 98,8 98,0 98,3
Füllungsversuch 89,0 88,0 90,4 93,6 98,3 Einkapselungsversuch nach ca. 5 Wochen 89,0 - - - 98,2 60 Einkapselungsversuch nach ca. 30 Monaten 90,0 91,5 94,3 92,7 -
Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, dass nach ungefähr 4 Wochen die Stabilität der nicht eingekapselten Lö-65 sungen unter die Minimalgrenze von 90% unabgebautem Mutterkornalkaloid fällt. Um den Gehalt an intaktem Mutterkornalkaloid oberhalb dieser Grenze zu halten, muss die Lösung vor diesem Zeitpunkt eingekapselt werden. Um den
5
655 848
Gehalt oberhalb der gewünschten 95%-igen Grenze zu halten, darf die Lösung schätzungsweise nicht länger als 72 Stunden nach Herstellung eingekapselt werden.
Es wurden beschleunigte Alterungsstudien bei 50, 60, 70 und 80 °C durchgeführt, um die Lagerungsbeständigkeit der Zusammensetzung E zu bestimmen. Die Ergebnisse zeigen, dass die Konzentration des Dihydroergotoxin-mesylats in der Zusammensetzung E nach 4 Jahren bei 30 °C bzw. 5 % Jahren bei 25 °C unter die 90%-ige Minimalgrenze fallen würde.
Schätzungsweise kann gesagt werden, dass in Kapseln mit der Formulierung E bei Raumtemperatur die Konzentration nach 3 lA Jahren auf 95% des ursprünglichen Wertes fallen würde.
Beispiel 2
Es wird ein Gemisch bestehend aus 3000 ml PEG 400 und 400 ml Propylenglykol in einem geeigneten Gefass auf 45-50 °C erwärmt. Anschliessend werden 56 g Ascorbinsäure in diese Mischung unter Rühren aufgelöst und die erhaltene Lösung wird auf 20-25 °C gekühlt. Dazu werden 8,15g Dihydroergotoxin-methansulfonat (98,1% intakt) gegeben. Die Mischung wird gerührt bis das Alkaloid vollständig in Lösung gegangen ist und es wird dann PEG 400 zugegeben bis die Zusammensetzung ein Endvolumen von 4000 ml aufweist. Die Zusammensetzung wird innerhalb 24 Stunden in länglichen opak-weissen «A» Kapseln, Grösse 9,5 mm, eingekapselt und verpackt. Das Endprodukt besitzt alle Vorteile einer Weich-Gelatinekapsel und weist eine mehr als drei-s jährige Lagerungsbeständigkeit auf.
Verwendet man anstelle des Dihydroergotoxin-mesylats 16 g Dihydroergotamin-methansulfonat oder 20 g 2-Brom-a-ergokryptin-methansulfonat, so erhält man Weich-Gelatinekapseln mit ebenso guter Lagerungsbeständigkeit.
10
Beispiel 3
Es wird ein Gemisch bestehend aus 1500 ml PEG 400 und 200 ml Propylenglykol in einem geeigneten Gefass auf 15 45-50 °C erwärmt. Anschliessend werden 30 g Ascorbinsäure in diese Mischung unter Rühren aufgelöst und die erhaltene Lösung wird auf 20-25 °C gekühlt. Dazu werden 10,11 g Dihydroergotoxin-methansulfonat (98,1% intakt) gegeben. Die Mischung wird gerührt bis das Alkaloid vollständig in 20 Lösung gegangen ist und es wird dann PEG 400 zugegeben bis die Zusammensetzung ein Endvolumen von 2000 ml aufweist. Die Zusammensetzung wird innerhalb 24 Stunden in opak-blaue Kapseln eingekapselt und verpackt. Das Endprodukt besitzt alle Vorteile einer Weich-Gelatinekapsel und 25 weist eine mehr als dreijährige Lagerungsbeständigkeit auf.
35
40
45
50
55
60
S
Claims (10)
1. Eine Weich-Gelatinekapsel enthaltend eine flüssige Mutterkornalkaloid-Lösung, die die Kapselschale nicht angreift.
2. Eine Weich-Gelatinekapsel gemäss Anspruch 1 bestehend im wesentlichen aus einer Weich-Gelatinekapselschale enthaltend eine flüssige Lösung, die im wesentlichen aus einer therapeutisch wirksamen Menge eines Mutterkornalka-loids oder Mutterkornalkaloidgemisches in Lösung in einem pharmazeutisch annehmbaren, polaren, hydrophilen, zum Abfüllen von Weich-Gelatinekapseln geeigneten Lösungsmittel besteht.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Eine Weich-Gelatinekapsel gemäss Anspruch 1, worin die Lösung im wesentlichen aus 1 mg Dihydroergotoxin-methansulfonat oder Dihydroergotamin-methansulfonat oder 2,5 mg Bromokryptinmethansulfonat, 3 mg Ascorbin-säure, 0,05 ml Propylenglykol und Polyäthylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von ca. 400 besteht.
4. Eine Weich-Gelatinekapsel gemäss Anspruch 1, worin die Lösung im wesentlichen aus 1 mg Dihydroergotoxin-methansulfonat, 3 mg Ascorbinsäure, 0,02 ml Propylenglykol und Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von ca. 400 besteht.
5. Verfahren zur Herstellung einer Weich-Gelantinekap-sel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst eine flüssige Lösung eines Mutterkornalkaloids in einem Lösungsmittel, das Weich-Gelatinekapselschalen nicht angreift, herstellt und dann die flüssige Lösung in Weich-Gelatinekapseln abfüllt.
6. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Mutterkornalkaloid aus einer Verbindung der Formel I besteht,
worin
Rj Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 für Isopropyl, sek.-Butyl, Isobutyl oder Benzyl steht, R4 Methyl, Äthyl oder Isopropyl bedeuten und entweder Rs für Wasserstoff oder R6 für Wasserstoff oder Meth-oxy stehen oder
Rs und R6 zusammen eine einfache Bindung bilden, in freier Form oder in Form eines Salzes, oder aus einem Gemisch solcher Verbindungen.
7. Verfahren gemäss Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Mutterkornalkaloid Dihydroer-gotoxin, Dihydroergotamin oder Bromokryptin als freie Base oder in Form eines Säureadditionssalzes verwendet.
8. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der flüssigen Lösung Ascorbinsäure verwendet.
9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der flüssigen Lösung Polyäthylenglykol verwendet.
10. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 5 bis 9, da-s durch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der flüssigen Lösung von Polyalkylenglykol Steroläther verwendet.
10
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