CH656387A5 - Verfahren zur herstellung von halbsynthetischen cephalosporinen. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von halbsynthetischen Cephalosporinen der allgemeinen Formel
0
•CH-C-NH—-
NH f
R
COO-Rl
n-
co-ch.
wobei deren CHrGruppe mit dem Stickstoffatom verbunden ist, bedeuten, in ein Mischanhydrid der allgemeinen Formel IV
(iv)
in welcher R, Xt und X: die obigen Bedeutungen besitzen, überführt wird und dieses einer selektiven Aminolyse mit einem 7-Aminodeacetoxy-cephalosporan-säureester der allgemeinen Formel V
50
in welcher R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe und R' Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe bedeuten.
Die gemäss der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindungen der Formel (I), in welcher R und R' von Wasserstoff verschieden sind, stellen Zwischenverbindungen für die Synthese des Cefalexins (Verbindung der Formel I, in welcher R und R' jeweils für Wasserstoff stehen) dar, das ein ausgesprochen breites antibakterielles Wirkungsspektrum sowie eine erhöhte 45 Säurebeständigkeit aufweist und darum erfolgreich als eines der oralen halbsynthetischen Cephalosporine in der Humanmedizin eingesetzt wird [M.L. Sassiver, B.A. Lewis, Advan. Appi. Microb. 13(1970) 163; R.RChauvette, J. Org. Chem. 36(1971) 1259; C.W. Ryan, R.L. Simon, E.M. Van Heyningen, J. Med. Chem. 12(1969) 310],
Es sind zahlreiche Verfahren zur Herstellung von Cefalexin (Verbindung der Formel I, in welcher R und R' jeweils für Wasserstoff stehen) und anderen halbsynthetischen Cephalosporinen bekannt (F.P. Doyle,.F.H. Nayler, Advancesin Drug 55 Research, Ed. N.J. Harper& Simmods, Vol. 1, Academic Press, London 1964, S. 1;G.V. Kaiser und S. Kukol ja, Cephalosporins and Penicillins, Ed. E.H. Flynn. Academic Press, New York 1972, S. 74).
Die Methode über die Mischaiihvdi ide, inshc"-oì<i.!eiv dk-60 Carbonsäureanhydnu«. sowie die Köhlens;iiu Mm-nooskT •'.wd auch beiderSynthev \om iithctr-ciseii ( cpiial-isiiori'i.;:; eingesetzt[J.L. Spe-ivr. h.i 1. i lynn. R.W. R.iev«*. i\'i v ■ and R.R. Chauvette, J. Med. Chem. 9 (1966) 746; C.W. Ryan, R.L. Simon and E.M. Van Heyningen,.!. Med. Chem. 12(1969) 65 3101.
Unlängst wurde veröffentlicht, dass Amide, Peptide und halbsynthetische Penicilline erfolgreich durch die Aminolyse von Mischanhvdriden, welche durch die Reaktion von Carbonsäiiren
3
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H2 N-tY
(v)
mit N-Chlorcarbonyl-sek.-amiden oder -lactamen zugänglich in welcher R, X( und X2 die obigen Bedeutungen besitzen,
sind, hergestellt werden können (Schweizer Patent Nr. 651017). überführt wird und dieses einer selektiven Aminolyse mit einem
Ausserdem wurde unlängst veröffentlicht, dass man bei der 7-Aminodeacetoxy-cephalosporansäureester der allgemeinen Synthese Cefalexins mit gutem Erfolg auch die y-Chlorbutyryl- Formel V
gruppo als Aminoschutzgruppe unter einer gewissen Racemisie- 5 ^
rung einsetzen kann, wobei man die erhaltenen Cefalexin- " 11 ^
Diastereoisomere mittels Kristallisierung mit gutem Ergebnis auftrennen kann [Z. Madie, J. I-Ierak, M. Tomic, B. Vranesic,
M. Kovacevicund B. Gaspert, Croat. Chem. Acta54 (1981)
127], Dadurch wird die Möglichkeit gegeben, dass die oben 10 beschriebene Aktivierungsreaktion mittels N-y-Chlorbutyryl-D,L-a-phenylglycin ausgeführt wird, und nach beendeter Kondensierung wird das D-Epimer durch Kristallisierung abge- . , •
trennt. Auf diese Weise wird die vorherige Abtrennung des a- in welcherR die obige Bedeutung besitzt, unterworfen wird. Phenylglycin-Enantiomers umgangen, und der7-Aminodeace- 15 Diese Reaktion fuhrt zu verschiedenen Derivaten des N,0-toxv-cephalosporansäureester kann nach üblichen chemischen geschützten Cefalexms welche auf übliche Weise in das Cefa-oder biochemischen Methoden aus dem L-Epimer regeneriert cxm uberfuhrt werclen können [Croat. Chem. Acta M ( 1% 1) werden 127,J. Org. Chem. 36 (1971) 1259],
Nach dem vorliegenden erfindungsçemassen Verfahren wer- Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmässig derart den halbsynthetische Cephalosporine der allgemeinen Formel (I) 20 ausgeführt, dass ein N-geschutztes a-Phenylg lycin m einem
J 1 ' v - nnrtiiYnnfr>n 1 rt/ir+r» «i nrn'inii'nlinn I rti'imiirmittn <n A rnnrtiv»n Ii derart hergestellt, dass ein «-Phenylglycin der allgemeinen For-
geeigneten inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit
I jj einertert. org. BasemitN-Chlorcarbonyl-lactamoder-sek.-
Amid umgesetzt wird. Inerte organische Lösungsmittel sind halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise 25 Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan oder Chloroform. DasReak-
(II) tionsgemisch wird mit dem 7-Aminodeacetoxy-cephalosporan-säureester versetzt, welcher gegebenenfalls im oben angeführten Lösungsmittel gelöst worden ist. Beide Reaktionsschritte werden vorzugsweise bei etwa 0° C ausgeführt, es ist jedoch ein Tempera-
30 turbereich von-15° C bis +25° C möglich, wie durch die Beispiele glaubhaft gemacht worden ist. Die Herstellung der Zwischenver-in welcher R die obige Bedeutung besitzt, mit einem N-Chlorcar- bindung dauert etwa 5 bis 40 min und die selektive Aminolyse bonyl-sek.-Amid oder -Lactam der allgemeinen Formel III etw5 « bis 120 min, jeweils unter Ruhren.
J In beiden Reaktionsstufen werden die Reagenzien vorteilhaft
U . 35 in etwa stöchiometrischen Mengen eingesetzt.
JJ jT V Das anfallende Produkt (I) wird auf übliche Weise aus dem pi 1- ài * Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt, z. B. durch Zugabe von
(III) kaltem Wasser, Trennung der organischen Schicht, Waschender
V,
Reihe nach mit verdünnter HCl, Wasser, einer Nal lCOrLösung
' e
' L 40 und erneut mit Wasser, und durch die anschliessende Trocknung jj und Verdampfung des Lösungsmittels. Der verbliebene Rück-
n stand wird durch Umkristallisierung aus einem geeigneten orga-
^ nischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthylacetat,Tetrachlorkohlen-
in welcher X, eine Propylgruppe ist, X, eine Methyl-, Phenyl oder stoff< ^Propanoloder Benzol oder durch Auflösung in einem Benzylgruppe ist oder X, eine Phenylgruppe und X, eine Methyl- « Sec'Sn^en Losungsmittel, wie Methylenchlor.d, und anschhes-gruppe sind, oder (X,+X,) ein -(Cl L)n-Rest, in welchem n für 3 sen^e Chromatographie gereinigt oder 5 steht oder die Gruppe ~ J Zur Herste lung Cefalexms werden die N.O-Schutzgruppen des Produktes (I) auf ubuche Weise entfernt, und es werden -CHj-CH-S-C (CH^) 2"" Cefalexin oder dessen Monohydrat isoliert [Croat. Chem. Acta so 54 (1981) 127, J. Org. Chem. 36 (1971) 1259],
Die Erfindung soll durch die folgenden Beispiele erläutert, jedoch keineswegs eingeschränkt werden (falls nicht anders vermerkt, bedeuten % Massenprozente).
1 ii-
CO ^-^2 55 Beispiel 1
7-[N-(4-Chlorbutyryl)-D-a-phenyIglycylamido]-3-methyl-3-wobei deren CT L-Gruppe mit dem Stickstoffatom verbunden ist, cephem-4-carbonsäure-(2,2,2-trichIoräthyIester)
in ein Mischanhydrid der allgemeinen Formel IV Eine Lösung von N-Chlorcarbonylpyrrolidin-2-on (2,95 g,
0,02 Mol), Pyridin ( 1,6 g, 0,02 Mol) und Methylenchlorid (60 ml ) 00 wird unter Rühren bei 0° C mit N-(4-Chlorbutyryl)-D,L-a-phenylglycin (5,12g, 0,02Mol) versetzt, und das Reaktionsge-CH-C-0-C ~~ N ' misch wird 5 min weitergerührt. Dann wird im Laufe von 10min
'\V //' i « y (IV) tropfenweise mit einer Lösung von 7-Aminodeacetoxycephalo-
' 2 sporansäure-(2,2.2-trichloräthylester) (6,55 e, 0,018 Mol) in
NH C ' 65 Methylenchlorid (40 ml) versetzt, und die Reaktionslösung wird noch 2 h bei 0° C weitergerührt.
Nach Zugabe von Wasser (80 ml) und Rühren während 5 min wird die organische Schicht abgetrennt, mit einer 1 N NaHCO-,-
0 0
\ r£ « r « l'
II
R 0
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15
Lösung (40 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen und anschliessend getrocknet (MgS04). Der Verdampfungsrückstand wird in Äthylacetat (11 ml) gelöst und über Nacht bei 0° C gelassen. Das ausgeschiedene kristallinische Produkt wird abgesaugt und mit kaltem Äthylacetat gewaschen. 5
Ausbeute: 4,12 g (40%) des D-Epimers des Cefalexins; die spektroskopischen Charakteristika sind identisch wie in der Literatur angegeben [Croat. Chem. Acta 54 (1981) 127].
Aus dem Filtrat wird nach der Kristallisierung des D-Epimers das L-Epimer (3,27 g, 31,2%) auf die in der zitierten Literatur 10 angeführte Weise isoliert.
Beispiel 2
7-[N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-D-(-)-a-phenylglycyl-amido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-(2,2,2-trichIoräthyl-
ester)
a)N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-D-a-phenylglycin (6,54 g, 0,02 Mol) wird in Methylenchlorid (100 ml) gelöst, auf 0° C abgekühlt, mit Pyridin (1,6 g, 0,02 Mol) versetzt und anschliessend mit einer Lösung von N-chlorcarbonyl-pyrrolidin-2-on (2,95 g, 0,02 Mol) in Methylenchlorid (50 ml) im Laufe von 10 min versetzt.
Die Reaktionslösung wird weitere 10 min gerührt, wonach während 10 min tropfenweise mit einer Lösung von 7-Aminode- 25 acetoxy-cephalosporansäure-(2,2,2-trichloräthylester) (5,76 g, 0,0167 Mol) in Methylenchlorid (50 ml) versetzt wird. Die Reaktionslösung wird 1 h bei 0° C weitergerührt und dann mit Wasser (100 ml) versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 5%iger HCl (50 ml), Wasser (100 ml), IN NaHC03 30 (50 ml) und erneut mit Wasser (100 ml) gewaschen und anschliessend getrocknet (MgSO.,). Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Tetrachlorkohlenstoff (20 ml)
gelöst und daraus das Produkt kristallisiert.
Ausbeute: 9,3 g (84,6%), Fp. 96° C (Lit. Fp. 95° C) 35
Die IR und lH NMR-Spektren sind identisch wie in der Literatur angegeben [R.R. Chauvetteetal, J. Org. Chem. 36 (1971) 1259].
b) Eine Lösung von N3-Chlorcarbonyl-Ns-acetyl-7,7-dime-thyl-6-thia-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-on (0,554g, 0,002 40 Mol) in Methylenchlorid (10 ml) wird bei 0° C mit einer Lösung vonN-2,2,2-Trichloräthoxy-carbonyI-D-a-phenylglycin
(0,654 g, 0,002Mol), Pyridin (160 mg, 0,002Mol) und Methylenchlorid (5 ml) versetzt und 5 min gerührt, wonach eine Lösung von 7-Aminodeacetoxy-cephalosporansäure-(2,2,2-trichloräthy- 45 lester) (0,576 g, 0,00167 Mol) in Methylenchlorid (10 ml) zugegeben wird. Nach 1 h Rühren bei 0°C wird mit Wasser (10 ml)
versetzt und das Produkt auf die unter a) beschriebene Weise isoliert.
Ausbeute: 0,85 g (77,3%) des Produktes wie ad a). 50
Beispiel 3
7-[N-(BenzyloxycarbonyI)-D-a-phenyIglycylamido]-3-me-thyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester a) Eine Lösung von N1-Chlorcarbonyl-Ns-acetyl-7,7-dime- 55 thyl-6-thia-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-on(0,552g,0,002 • Mol) in Methylenchlorid (10 ml) wird auf 0° C abgekühlt und anschliessend mit einer Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-D-a-phenylglycin (0,57 g, 0,002 Mol) in Pyridin (0,162 g, 0,0023 Mol) in Methylenchlorid (5 ml) versetzt und 15 min bei 0° C gerührt. 00 Danach wird eine Lösung von 7-Aminodeacetoxy-cephalospo-ransäure-diphenylmethylester (0,608 g, 0,0016 Mol) und Methylenchlorid (5 ml) zugetropft und 1 h weitergerührt. Nach Zugabe von Wasser werden die Schichten getrennt, die organische Schicht der Reihe nach mit einer 5%igen Na HC03-Lösung fi5 (10 ml) und mit Wasser ( 10 ml) gewaschen und getrocknet (MgS04). Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird der Rückstand in Methylenchlorid (2 ml) gelöst und über eine Silicagel-
Säule geführt. Die Eluierung mit einem Methylenchlorid/Äther-Gemisch (95:5) ergibt das Produkt als kristallinische Masse.
Ausbeute: 0,873 g (84%), Fp. 203-205° C.
IR-Spektrum (KBr): 3300 (m), 1780 (vs), 1720 (vs), 1670 (vs) 1500 (s), 1450 (m), 1370 (s), 1220 (vs) cm"1.
'H NMR (CDClj)ö: 2,00 (s, C3-CH3), 3,3-3,5 (m, C2-H2), 5,0 (d, J=4 Hz, Q-H), 5,08 (s, Ph-C.IL), 5,5 (d, J=8 Hz, Ph-CH), 5,5-5,85 (m, CrH), 6,87 (s, Ph,-CH), 7,2-7,7 (4Ph), 8,05 (d, J=8 Hz, NH), 9,3 (d, J=8 Hz, CrNH).
b) Eine Lösung von N-Chlorcarbonyl-N-propyl-benzamid (3,38 g, 0,015 Mol) in Methylenchlorid (50 ml) wird auf —15° C abgekühlt und darauf mit einer Lösung von N-Benzyloxycarbo-nyl-D-a-phenylglycin (4,27 g, 0,015 Mol) in Pyridin (1,20 g, 0,015 Mol) und Methylenchlorid (20 ml) versetzt und 15 min bei -10° C gerührt. Dann wird innerhalb von 15 min mit einer Lösung von 7-Aminodeacetoxy-cephalosporansäure-diphenylmethylester (3,8 g, 0,01 Mol) in Methylenchlorid (20 ml) tropfenweise versetzt und 1 h bei —10° C weitergerührt. Nach Zugabe von Wasser (30 ml) wird die organische Schicht abgetrennt, mit einer 5%igen NaHCOj-Lösung (20 ml) und mit Wasser (20 ml) gewaschen, über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft. Der trockene Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert und darauf bei 50° C getrocknet.
Ausbeute: 5,08 g (78,5%) des Produktes wie ad a).
c) N-Benzyloxycarbonyl-D-a-phenylglycin (4,27 g, 0,015 Mol) wird in 1,2-Dichloräthan (50 ml) unter Zugabe von Pyridin (1,20 g, 0,02 Mol) gelöst, auf 0° C abgekühlt und darauf mit einer Lösung von N-Chlorcarbonylacetanilid (3,94g, 0,02 Mol) in Dichloräthan (50 ml) innerhalb von 10 min tropfenweise versetzt. Die Reaktionslösung wird 30 min bei dieser Temperatur weitergerührt und darauf mit einer Lösung von 7-Aminodeacetoxy-cephalosporansäure-diphenylmethylester (5,7 g, 0,015 Mol) in Dichloräthan (50 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0° C weitergerührt und anschliessend auf die ad a) oder b) beschriebene Weise aufbereitet.
Ausbeute: 6,82 g (70%) des Produktes wie ad a).
d) Eine Lösung von N-Chlorcarbonyl-N-propyl-phenylacet-amid (3,58 g, 0,015 Mol) in Chloroform (100 ml) wird auf -10° C abgekühlt und darauf mit einer Lösung von N-Benzyloxycarbo-nyl-D-a-phenylglycin (4,27 g, 0,015 Mol) in Pyridin (1,6 g, 0,02 Mol) in Chloroform (100 ml) versetzt und 5 min bei 0° Cgerührt. Dann wird mit einer Lösung von 7-Aminodeacetoxy-cephalo-sporansäure-diphenylmethylester (3,8 g, 0,01 Mol) in Chloroform (50 ml) tropfenweise versetzt und 1 h bei 0° C weitergerührt. Das Produkt wird auf die ad a) oder b) beschriebene Weise gewonnen.
Ausbeute: 4,98 g (77%) des Produktes wie ad a).
e) Eine auf —10° C abgekühlte Lösung von N-Benzyloxycar-bonyl-D-a-phenylglycin (5,7 g, 0,02 Mol), Pyridin (1,6 g, 0,02 Mol) und Methylenchlorid (100 ml) wird mit einer Lösung von N-Chlorcarbonylpyrrolidin-2-on (2,95 g, 0,02 Mol) in Methylenchlorid (50 ml) innerhalb von 10 min tropfenweise versetzt und 10 min weitergerührt. Dann wird mit einer Lösung von 7-Amino-deacetoxy-cephalosporansäure-diphenylmethylester (7,0 g, 0,0185 Mol) in Methylenchlorid (50 ml) innerhalb von 15 min versetzt und danach wird das Raktionsgemisch 2 h weitergerührt. Es wird mit Wasser (100 ml) versetzt, 5 min bei 0° C gerührt, die organische Schicht wird abgetrennt und der Reihe nach mit 5%igerHCl (50 ml), Wasser ( 100 ml), IN NaHCO, (50 ml) und erneut mit Wasser (100 ml) gewaschen und über MgSOj getrocknet. Das Lösungsmittel vvird verdampft und der Rückstand unter Erwärmen (60° C) in Benzol (25 ml) gelöst. Durch Abkühlung wird das Produkt als kristallinische Masse erhalten.
Ausbeute: 9,4 g (78,4%) des Produktes wie ad a).
Beispiel 4
7-[N-(2,2,2-TrichIoräthoxycarbonyl)-D-a-phenylglycyl-amido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester
a) Eine auf —5° C abgekühlte Lösung von N-Chlorcarbonyl-pyrrolidin-2-on (2,95 g, 0,02 Mol) in Methylenchlorid (20 ml) wird mit einer Lösung von N-Trichloräthoxycarbonyl-D-a-phe-nylglycin (6,54 g, 0,02 Mol) in Methylenchlorid (50 ml) und Pyridin ( 1,6 g, 0,02 Mol) innerhalb von 15 min unter Rühren tropfenweise versetzt und 15 min weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 7-Aminodeacetoxy-cephalo-sporansäure-diphenylmethylester (5,7 g, 0,015 Mol) innerhalb von 20 min tropfenweise versetzt und 2 h bei 0° C weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (30 ml) versetzt, die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer 5%igen NaHC03-Lösung (20 ml) und erneut mit Wasser (20 ml) gewaschen und anschliessend getrocknet (MgSOj). Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der trockene Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert und das erhaltene Produkt bei 50° C unter vermindertem Druck getrocknet.
Ausbeute: 8,7 g (84%) des Produktes, dessen Charakteristika identisch mit den Literaturangaben (DT-OS 2311597) sind.
b) Eine Lösung von N-Chlorcarbonyl-N-propylbenzamid (3,38 g, 0,015 Mol) in Methylenchlorid (50 ml) wird auf -15° C abgekühlt, darauf wird innerhalb von 15 min mit einer Lösung von N-Trichloräthoxycarbonyl-D-a-phenylglycin (3,27 g, 0,01 Mol) in Methylenchlorid (50 ml) und Pyridin (0,8 g, 0,01 Mol) versetzt und 15 min weitergerührt. Die Reaktionslösung wird innerhalb von 10 min mit einer Lösung von 7-Aminodeacetoxy-cephalosporansäure-diphenylmethylester (3,8 g, 0,01 Mol) tropfenweise versetzt und 1 h bei -15° C weitergerührt. Das Reak5 656 387
tionsgemisch wird auf die ad a) beschriebene Weise aufbereitet.
Ausbeute: 4,7 g (67%) des Produktes wie ad a).
c) Eine Lösung von N3-Chlorcarbonyl-Ns-acetyl-7,7-dime-
s thyl-6-thia-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-on (1,1 g, 0,004Mol) in Methylenchlorid (20 ml) wird in einer einzigen Portion mit einer Lösung von N-Trichloräthoxycarbonyl-D-a-phenylglycin (1,3 g, 0,004 Mol) in Pyridin (0,24 g, 0,004 Mol) und Methylenchlorid (10 ml) versetzt und 30 min bei 25° C gerührt. Das
10 Reaktionsgemisch wird darauf mit einer Lösung von 7-Amino-deacetoxy-cephaiosporansäure-diphenylmethylester (1,25 g, 0,004 Mol) in Methylenchlorid (10 ml) versetzt, und das Gemisch wird 2 h bei 25° C gerührt. Die Reaktionslösung wird gemäss der ad a) beschriebenen Verfahrensweise behandelt.
15 Ausbeute: 2,07 g (75%) des Produktes wie ad a).
d) Eine Lösung von N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-D-a-phenylglycin (6,5 g, 0,02 Mol), Pyridin (1,6 g, 0,02 Mol) und Methylenchlorid (70 ml) wird innerhalb von 10 min bei —10° C unter Rühren mit einer Lösung von N-Chlorcarbonylcaprolac-
-o tarn (3,68 g, 0,021 Mol) in Methylenchlorid (30 ml) tropfenweise versetzt. Die Lösung wird 10 min weitergerührt und darauf mit einer Lösung von 7-Aminodeacetoxy-cephalosporansäure-diphenylmethylester (7 g, 0,0185 Mol) in Methylenchlorid (50 ml) innerhalb von 15 min versetzt. Die Lösung wird bei
25 —10° C 45 min weitergerührt, und anschliessend wird sie wie ad a) behandelt.
Ausbeute: 8,75 g (68,7%) des Produktes wie ad a).
M
Claims (4)
- 656 3879PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von ha Ibsynthetischen Cephalosporinen der allgemeinen Formel(I)10in welcher R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe und R' 15 Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein a-Phenylglycin der allgemeinen Formel IICH-C00H INH(io21)(V)in welcher R' die obige Bedeutung besitzt, unterworfen wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellung des intermediären Mischanhydrids (IV) in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und in Gegenwart einer organischen tert. Base bei einerTemperatur von -15° C bis +25° C ausgeführt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die selektive Aminolyse der Zwischenverbindung (IV) bei einer Temperatur von -15° C bis +25° C und in Anwesenheit desgleichen inerten organischen Lösungsmittels wie bei der Herstellung des Mischanhydrids ausgeführt wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch I oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das intermediäre Mischanhydrid vor der selektiven Aminolyse nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.Rin welcher R die obige Bedeutung besitzt, mit einem N-Chlorcar-bonyl-sek.Amid oder -Lactam der allgemeinen Formel III0 IICl - C—N301(hi)ii0in welcher X[ eine Propylgruppe ist, X2 eine Methyl-, Phenyl oder Benzylgruppe ist oder X, eine Phenylgruppe und X2 eine Methylgruppe sind, oder (X|+X:) ein -(CH,)n-Rest, in welchem n für 3 oder 5 steht oder die Gruppe-ch2-ch-s-c(ch3)2~ch-■1035
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