CH657055A5

CH657055A5 - Dosierungseinheit zur gleichzeitigen verabreichung von wirkstoffen und die perkutane resorption verstaerkenden mitteln.

Info

Publication number: CH657055A5
Application number: CH903/82A
Authority: CH
Inventors: Patricia S Campbell; Santosh K Chandrasekaran
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1981-02-17
Filing date: 1982-02-12
Publication date: 1986-08-15
Also published as: FR2499859A1; AU7954582A; SE8200892L; HK90687A; SE452407B; MX161285A; FR2499859B1; IE52930B1; GB2093694A; CA1166961A; JPH044295B2; DE3205258C2; AU565178B2; MX166954B; IT8267175A0; IT1218310B; SG68387G; CY1400A; MY8700746A; US4379454A

Description

Die Erfindung betrifft eine Dosierungseinheit zur gleichzeitigen Verabreichung von Wirkstoffen und die perkutane Resorption verstärkenden Mitteln auf einen vorbestimmten Bereich unverletzter Haut über eine vorbestimmte Zeit. Diese Dosierungseinheit ist besonders geeignet, um Oestradiol über die Haut zu verabreichen.

Die Möglichkeit, einen bestimmten Wirkstoff kontinuierlich perkutan zu verabreichen, hängt ab von der Konzentration des Wirkstoffs im Blut, die erforderlich ist, um den gewünschten therapeutischen Erfolg zu erzielen, davon, wie durchlässig die Haut für den Wirkstoff ist, sowie von der Fläche der Haut, die für die Verabreichung zur Verfügung steht. Die zur Verfügung stehende Hautoberfläche liegt, obwohl sie theoretisch nicht begrenzt ist, aus Gründen der Annehmlichkeit für den Patienten typischerweise bei mehr als etwa 5 cm2 und weniger als etwa 100 cm2. Wenn der zur Verfügung stehende Hautbereich auf diesen Bereich begrenzt wird, besteht das Problem darin, ob ausreichend Arzneimittel durch diesen Bereich hindurchgeht, um den gewünschten therapeutischen Erfolg zu erzielen. Wenn das der Fall ist, ist es einfach, den Wirkstoff perkutan zu verabreichen. Wenn jedoch die Durchlässigkeit der Haut für den Wirkstoff so hoch oder so niedrig ist, dass zuviel oder zu wenig Wirkstoff durch den Hautbereich hindurchgeht, muss entweder die Verabreichungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs gesteuert werden, oder die Durchlässigkeit der Haut für den Wirkstoff muss erhöht werden, um eine perkutane Verabreichung möglich zu machen. Die Erfindung bezieht sich auf den Fall, dass die Durchlässigkeit der Haut für das Arzneimittel erhöht werden muss.

Es gibt zahlreiche Veröffentlichungen, die sich auf Verbindungen beziehen, die die perkutane Absorption von Wirkstoffen verstärken. Typischerweise wird eine bestimmte Menge des Mittels zur Verstärkung der perkutanen Resorption zusammen mit einer bestimmten Menge Wirkstoff in einer Zubereitung auf die Haut aufgebracht, wobei es nicht möglich ist, die Geschwindigkeit zu steuern, mit der das Verstärkungsmittel und der Wirkstoff an die Haut abgegeben werden. In diesem Falle sind mehr Wirkstoff und mehr Verstärkungsmittel auf der Oberfläche der Haut vorhanden, als durch die Haut absorbiert werden können. Daher gehen Wirkstoff und Verstärkungsmittel mit maximaler Geschwindigkeit, die meist grösser ist, als es erforderlich ist, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, durch die Haut hindurch.

In der US-PS 4 031 894 ist die vorherige oder gleichzeitige Verabreichung von Mitteln zur Verstärkung der perkutanen Resorption im Zusammenhang mit der gesteuerten perkutanen Verabreichung von Scopolamin angegeben. Das Verstärkungsmittel wird angewandt, um das Stratum cor-neum als Geschwindigkeits-bestimmende Grenzschicht für die Scopolamin-Absorption auszuschalten. Um das zu erreichen, muss das Verstärkungsmittel die Hautdurchlässigkeit so stark erhöhen, dass Scopolamin schneller durch die Haut hindurchgehen kann, als es durch das in dieser Druckschrift beschriebene System auf die Haut aufgebracht wird. Auf diese Weise soll die Verabreichungsgeschwindigkeit von Scopolamin eher durch das System als durch die Haut gesteuert werden. Entsprechend kann die Verabreichungsgeschwindigkeit für das Verstärkungsmittel (wenn es zusammen mit Scopolamin verabreicht wird) entweder durch das

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

657 055

System oder durch die Haut gesteuert werden. In jedem Falle liegt sie jedoch in einer solchen Grössenordnung, dass die Verabreichungsgeschwindigkeit von Scopolamin durch das System gesteuert wird.

In der US-PS 3 797 494 sind Verbände bzw. Binden zur perkutanen Verabreichung von Wirkstoffen beschrieben, bei denen der Wirkstoff mit einem Transportmittel vermischt sein kann, das die Penetration des Wirkstoffs durch die Haut verstärkt. Die Hauptbestandteile dieser Verbände sind eine Unterlage, eine Vorratsschicht für den Wirkstoff, eine mikroporöse Membran und eine Kontaktklebemittelschicht. Die Druckschrift gibt an, dass die Verabreichungsgeschwindigkeit für den Wirkstoff gesteuert wird durch die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff aus der Vorratsschicht durch die mikroporöse Membran diffundiert. Diese Verbände wirken daher auf die gleiche Weise wie die in der US-PS 4 031 894 beschriebenen. Die Verabreichungsgeschwindigkeit wird eher durch den Verband gesteuert als durch die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff von der Haut absorbiert wird.

Die US-PS 3 053 255 beschreibt eine Einheit aus mehreren Schichten zur perkutanen Verabreichung von Wirkstoffen, die aus den folgenden Schichten besteht, beginnend mit der der Haut zugewandten Schicht: Einer faserigen Trägerschicht, in der der Wirkstoff adsorbiert ist, einer undurchlässigen Trennschicht, einer Vorratsschicht, in der ein flüssiges Transportmittel, das ein Lösungsmittel für den Wirkstoff darstellt, absorbiert ist, und einer undurchlässigen Deckschicht. Ein oder mehrere Dochte erstrecken sich zwischen der Vorratsschicht und der Trägerschicht und dienen als Leitungen für das Transportmittel aus der zuerst genannten in die zuletzt genannte Schicht. Bei der Anwendung fliesst das Transportmittel von der Vorratsschicht über die Dochte in die Trägerschicht. Das Transportmittel löst den in der Trägerschicht absorbierten Wirkstoff beim Durchgang und wird dann zusammen mit dem gelösten Wirkstoff von der Haut resorbiert. Der Querschnitt der Dochte «muss so sein, dass zumindest so viel des Trägers (einschliesslich dem darin gelösten Wirkstoff) hindurchfliessen kann, wie an Wirkstoff/ Träger von der Haut resorbiert wird». Das bedeutet, dass die Mengen an Wirkstoff und Transportmittel, die für die Haut zur Verfügung stehen, gleich oder grösser sind als die Mengen, die die Haut resorbieren kann.

Die Erfindung betrifft eine Dosierungseinheit zur gleichzeitigen Verabreichung eines Wirkstoffs und eines die perkutane Resorption verstärkenden Mittels auf einen vorbestimmten Bereich unverletzter Haut. Die Dosierungseinheit umfasst einen Körper, der

(a) eine Grundfläche besitzt, die

(i) mindestens gleich gross ist wie der Hautbereich,

(ii) geeignet ist, über den Zeitraum mit der Haut in Berührung zu bleiben, und

(iii)über die der Wirkstoff und das Verstärkungsmittel für die Haut zur Resorption bereitgestellt werden;

(b) einen Vorrat des Wirkstoffs enthält, der mit der Grundfläche in Verbindung steht, um den Wirkstoff über die Zeit an die Grundfläche zu liefern, so dass über einen wesentlichen Teil der Zeit die Menge an Wirkstoff grösser ist als die Menge, die von dem Hautbereich resorbiert werden kann;

(c) einen Vorrat des die perkutane Resorption verstärkenden Mittels enthält, der ebenfalls über den Zeitraum mit der Grundfläche in Verbindung steht, und

(d) ein die Freigabegeschwindigkeit des Verstärkungs-mittels steuerndes Mittel umfasst, um die Geschwindigkeit, mit der das Verstärkungsmittel an die Grundfläche geliefert wird, über einen wesentlichen Teil der Zeit konstant zu halten. Die Dosierungseinheit ist dadurch gekennzeichnet, dass die Abgabegeschwindigkeit für das Verstärkungsmittel

(i) unter der maximalen Geschwindigkeit liegt, mit der der Hautbereich das Verstärkungsmittel zu resorbieren vermag, und

(ii) ausreichend hoch ist, um die Durchlässigkeit des Hautbereichs für den Wirkstoff soweit zu erhöhen, dass der Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit resorbiert wird, die einen therapeutisch wirksamen Gehalt an Wirkstoff in dem Blut des Patienten erzeugt.

Folglich wird die Geschwindigkeit der Wirkstoffverabreichung gesteuert durch die Geschwindigkeit, mit der die Haut den Wirkstoff resorbiert, während die Geschwindigkeit des Verstärkungsmitteis für die perkutane Resorption gesteuert wird durch die Geschwindigkeit, mit der dieses Verstärkungsmittel aus der Dosierungsform an die Hautoberflä-che abgegeben wird. Die Geschwindigkeit der Wirkstoffverabreichung wird daher indirekt gesteuert durch die gesteuerte gleichzeitige Freigabe des Verstärkungsmitteis, da dieses die Geschwindigkeit beeinflusst, mit der die Haut den Wirkstoff resorbiert.

Der Ausdruck «wesentlicher Teil der Zeit» bedeutet in der Regel zumindest ungefährt 60%, vorzugsweise mindestens etwa 90%, des Zeitraums (der Behandlung). Entsprechend bedeutet der Ausdruck «konstant» in der Regel eine Variation von weniger als ungefähr + 20%, vorzugsweise weniger als ungefähr + 10%, über den wesentlichen Teil der Zeit.

Die oben beschriebene Dosierungsform ist besonders geeignet zur gleichzeitigen perkutanen Verabreichung von Östradiol und Ethanol zur Behandlung von Krankheitszu-ständen, die verbunden sind mit einem natürlichen Östra-diolmangel, wie Osteoporose und Kopfschmerzen, Übelkeit, Depressionen, Hitzewallungen u.a. Störungen, die häufig während der Menopause auftreten.

Bei den beiliegenden Zeichnungen ist Fig. 1 ein vergrösserter schematischer Schnitt durch eine erste Ausführungsform einer erfmdungsgemässen Dosierungsform,

Fig. 2 ein vergrösserter schematischer Schnitt durch eine zweite Ausführungsform,

Fig. 3 ein vergrösserter schematischer Schnitt durch eine dritte Ausführungsform,

Fig. 4 ein vergrösserter schematischer Schnitt durch eine vierte Ausführungsform,

Fig. 5 eine Kurve, die die Beziehung zwischen dem Fluss des Wirkstoffs durch die Haut und dem Fluss des Verstärkungsmitteis durch die Haut zeigt und die typisch ist für viele Kombinationen aus Wirkstoff und Verstärkungsmittel,

Fig. 6 eine Kurve, die den Fluss von Östradiol gegen die Zeit für die Dosierungsform des Beispiels 1 sowie für ein ge-liertes Östradiol-Ethanol-Gemisch zeigt,

Fig. 7 eine Kurve, die den Fluss von Ethanol gegen die Zeit für die Dosierungsform nach Beispiel 1 und für ein ge-liertes Östradiol-Ethanol-Gemisch zeigt,

Fig. 8 eine Kurve, die die Plasma-Konzentration an Östradiol zeigt, die erhalten wird durch Verabreichung von Östradiol mit Hilfe einer erfindungsgemässen Dosierungsform und einer handelsüblichen Salbe, und

Fig. 9 eine Kurve, die den Fluss (bzw. Durchgang) von Östradiol gegen den Fluss von Ethanol für die Dosierungsform des Beispiels 2 zeigt.

Fig. 1 zeigt ein selbstklebendes Hautpflaster 11, das dafür vorgesehen ist, auf unverletzte Haut 12 aufgebracht zu werden. Das Pflaster 11 ist ein Laminat, das aus vier Schichten besteht: einer oberen Rückseite 13, einer Vorratsbzw. Reservoirschicht 14 für den Wirkstoff und das Verstärkungsmittel, einer Diffusionsmembranschicht 15 und einer

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

657 055

4

Kontaktklebeschicht 16. Die Rückseite 13 bildet die Oberseite des Pflasters. Sie besteht aus einem Material oder einer Kombination von Materialien, die im wesentlichen für die Bestandteile des Reservoirs 14 undurchlässig sind. Sie dient als Schutzschicht für das Pflaster, verhindert, dass die Bestandteile aus der Reservoir-Schicht 14 (nach oben) aus dem Pflaster austreten, und dient als Stützschicht. Beispiele für Materialien, die zur Herstellung der Schicht 13 angewandt werden können, sind HD- und LD-Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid und Polyethylenterephthalat. Bei Ausführungsformen der erfindungsgemässen Dosierungsform, bei denen die Vorratsschicht bzw. Reservoir-Schicht flüssig ist, ragt der äussere Rand der Rückseite über den Rand der Reservoir-Schicht hinaus und wird durch Verkleben oder Verschmelzen mit der Diffusionsmembranschicht dicht verbunden. Bei derartigen Strukturen ist die Vorratsschicht vollständig zwischen der Rückseite und der Membran eingeschlossen und liegt nicht frei. Die Rückseite bzw. Unterlage und die Diffusionsmembran sind bei derartigen Ausführungsformen entweder selbst miteinander dicht verbindbar (sealable) oder enthalten zusätzlich Mittel, um eine solche dichte Verbindung zu ermöglichen, wie eine zusätzliche Schicht oder ein Klebemittel.

Die Vorratsschicht 14 befindet sich unmittelbar unterhalb der Rückseite 13 und enthält sowohl einen Vorrat an dem die perkutane Resorption verstärkenden Mittel als auch an dem Wirkstoff. Die Menge an Wirkstoff in dem Reservoir hängt ab von der Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff aus dem Verband bzw. Pflaster durch die Haut resorbiert wird, und der beabsichtigten Dauer der Behandlung. Entsprechend hängt die Menge an Verstärkungsmittel in dem Reservoir ab von der Geschwindigkeit, mit der dieses aus dem Verband bzw. Pflaster an die Haut verabreicht wird, um die gewünschte Verstärkung der Durchlässigkeit der Haut für den Wirkstoff während der Behandlungszeit zu erreichen. Die Vorrats- oder Reservoir-Schicht 14 kann Verdünnungsmittel, Stabilisatoren, Träger, Gelierungsmittel u.a. neben dem Wirkstoff und dem Verstärkungsmittel enthalten.

Bei einer Ausführungsform, bei der Östradiol und Ethanol zusammen verabreicht werden, sind die Hauptbestandteile der Schicht 14 Östradiol und Ethanol. Das Östradiol ist entweder vollständig gelöst oder gelöst und ungelöst in fein-teiliger Form gleichmässig verteilt in einer kontinuierlichen Ethanolphase vorhanden. Die kontinuierliche Phase enthält Östradiol während der gesamten Lebensdauer der Dosierungsform, und die minimale Menge an Östradiol in der Schicht 14 hängt ab von dessen Löslichkeit in der kontinuierlichen Phase und der beabsichtigten Lebensdauer bzw. Anwendungszeit des Verbandes bzw. Pflasters. Typischerweise sind in der Vorratsschicht ungefähr 0,2 bis 12 mg Östradiol enthalten. Ähnlich ist die minimale Menge an Ethanol in der Schicht 14 so, dass sie ausreicht, um einen im wesentlichen konstanten Durchgang von ungefähr 100 bis 800 ng/cm2.h, vorzugsweise von 100 bis 400 (ig/cm2.h, Ethanol auf den zu behandelnden Hautbereich während im wesentlichen der vorgesehenen Anwendungszeit des Verbandes zu ergeben. Die kontinuierliche Ethanolphase kann auch einen oder mehrere zusätzliche Träger wie Wasser zusammen mit Ethanol enthalten, um die Löslichkeit des Östradiols in der kontinuierlichen Phase zu verändern. Durch Verringerung der Löslichkeit an Östradiol in der Schicht kann die Menge an Östradiol in der Schicht wesentlich verringert werden. Wenn z. B. Wasser als zweiter Träger in einer Menge von 40 Gew.-% verwendet wird, kann die Menge an Östradiol um nahezu zwei Grössenordnungen verringert werden. Vorzugsweise liegt die kontinuierliche Phase in Form eines Gels vor, das 50 bis 75 Gew.-% Wasser enthält, so dass es leicht bei der Herstellung des Pflasters bzw. Verbandes gehandhabt werden kann. Bekannte Gelierungsmittel wie Carboxypolymethylen, Ethylenmaleinsäureanhydrid, Hydroxyethylcellulose, Polyacrylamid, Ethylhydroxyethyl-cellulose, Hydroxypropylcellulose und Poly(methylvinyI-äther-Maleinsäureanhydrid) können in der kontinuierlichen Phase enthalten sein, um ein Gel zu bilden. Die Viskosität dieser Gele ist so, dass die Östradiol-Ethanol-Schicht vollständig zwischen der Rückseitenschicht und der Diffusionsmembran in der oben beschriebenen Weise enthalten ist.

Die Diffusionsmembranschicht 15, die nächste Schicht des Laminats, kann aus einer dichten oder mikroporösen Polymerfolie bestehen, die die erforderliche Durchlässigkeit für den Wirkstoff und das Verstärkungsmittel besitzt. Diese Schicht stellt den Teil des Pflasters 11 dar, der die Geschwindigkeit bestimmt, mit der das Verstärkungsmittel an die Haut verabreicht wird. Sie bestimmt jedoch nicht die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff verabreicht wird. In anderen Worten: sie stellt im wesentlichen eine Barriere für das Verstärkungsmittel dar, aber im wesentlichen keine Barriere für den Wirkstoff. Die jeweiligen Durchgangsmengen bzw. Geschwindigkeiten (fluxes) des Wirkstoffs und Verstärkungsmitteis durch die Schicht 15 hängen ab von der Dicke der Schicht und ihren Diffusionskoeffizienten in Beziehung auf den Wirkstoff und das Verstärkungsmittel. Die Diffusionskoeffizienten können nach Standardverfahren bestimmt werden. Entsprechend können Folien, die die erforderlichen Durchgangsgeschwindigkeiten für Wirkstoff und Verstärkungsmittel besitzen, aufgrund ihrer Diffusionskoeffizienten und Dicke ausgewählt werden. Vorzugsweise ist die Membranschicht 15 für andere Komponenten der Vorratsschicht undurchlässig. Beispiele für Polymerfolien, die zur Herstellung der Schicht 15 angewandt werden können, sind in den US-PSen 3 797 494 und 4 031 894 angegeben.

Die Kontaktklebemittelschicht 16 befindet sich unmittelbar unter der Diffusionsmembranschicht 15. Sie stellt das Mittel dar, mit dessen Hilfe der Verband bzw. das Pflaster 11 auf dem zu behandelnden Hautbereich befestigt wird.

Ihre Zusammensetzung und Dicke werden zweckmässig so gewählt, dass sie im wesentlichen keine Barriere für den Durchgang des Wirkstoffs und Verstärkungsmitteis darstellt. In anderen Worten: sie sollte wesentlich durchlässiger sein für das Verstärkungsmittel als die Schicht 15 und zumindest ebenso durchlässig für den Wirkstoff wie die Schicht 15. Während des Zeitraums zwischen der Herstellung und der Anwendung des Pflasters 11 kann die Schicht 16 Verstärkungsmittel und Wirkstoff in Mengen absorbieren, die von der Zusammensetzung und Dicke der Schicht 16 und der Zeitdauer abhängen. Wenn diese Zeitspanne verhältnismässig lang ist, absorbiert die Schicht 16 das Verstärkungsmittel und den Wirkstoff, bis sie gesättigt ist. Die Abgabe dieses absorbierten Verstärkungsmitteis aus der Schicht 16, wenn das Pflaster auf die Haut aufgebracht worden ist, kann dazu führen, dass die Abgabe von Verstärkungsmittel aus dem Pflaster für kurze Zeit über den gewünschten Gleichgewichtszustand hinausgeht. Dieser Zustand geht jedoch vorüber und beeinträchtigt die Wirkungsweise des Pflasters bzw. Verbandes zur Durchführung einer gesteuerten Therapie nicht. Kontaktklebemittel, die zur Herstellung der Schicht 16 angewandt werden können, sind in den US-PSen 3 797 494 und 4 031 894 angegeben.

Vor der Anwendung umfasst das Pflaster bzw. der Verband 11 auch eine untere Schutzschicht (nicht gezeigt). Unmittelbar vor der Anwendung wird diese Schutzschicht von der Schicht 16 abgezogen und verworfen. Sie wird hergestellt aus Materialien, die für den Wirkstoff, das Verstärkungsmittel u.a. Bestandteile der Schicht 16 im wesentlichen undurchlässig sind. Die gleichen Materialien, die zur Herstellung der

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

657 055

Rückseite 13 verwendet werden, können angewandt werden, um die Schutzschicht herzustellen, vorausgesetzt, dass sie z. B. durch Siliconbehandlung abziehbar gemacht werden.

Das Pflaster 11 wird auf einen möglichst wenig behaarten Bereich der Haut 12 aufgebracht, der frei ist von Falten und Furchen. Verschiedene Stellen am Rumpf wie die Lende oder Schulter stellen geeignete Stellen zum Aufbringen des Pflasters dar. Wie oben angegeben, beginnt, wenn das Pflaster auf die Haut aufgebracht worden ist, die gemeinsame Verabreichung von Wirkstoff und Verstärkungsmittel an den Patienten, wobei das Verstärkungsmittel mit einer im wesentlichen konstanten Geschwindigkeit verabreicht wird (nach einem vorübergehenden Anfangsstoss), und der Wirkstoff wird mit einer Geschwindigkeit abgegeben, mit der er von der mit dem Verstärkungsmittel behandelten Haut resorbiert werden kann. Die Geschwindigkeit, mit der die behandelte Haut den Wirkstoff resorbieren kann, wird beein-flusst durch den Fluss des Verstärkungsmitteis. Daher wird die Wirkstoffabgabe, obwohl sie grundsätzlich durch die Haut geregelt wird, indirekt über den Fluss des Verstärkungsmitteis geregelt. Bei der Ausführungsform, bei der Östradiol und Ethanol zusammen verabreicht werden, beträgt die Abgabegeschwindigkeit für Ethanol aus dem Pflaster im Gleichgewichtszustand ungefähr 100 bis 800 |ig/ cm2.h, vorzugsweise 100 bis 400 |ag/cm2.h. (mcg/cm2/h.) Solche Geschwindigkeiten der Ethanol-Freigabe erlauben eine perkutane Resorption von Östradiol mit einer therapeutisch wirksamen Geschwindigkeit. In diesem Zusammenhang ist die Gleichgewichtskonzentration an Östradiol in dem Plasma um ungefähr 15 bis 40 pg/ml/jig Östradiol, das pro Stunde verabreicht wird, erhöht.

Fig. 2 zeigt eine andere Ausführungsform, die allgemein als 17 bezeichnet wird und bei der der Wirkstoff und das Verstärkungsmittel in getrennten Vorratsschichten bzw. Reservoirs enthalten sind. Die Dosierungsform 17 ist ein Laminat aus vier Schichten: Einer Rückseite 18, einer Vorratsschicht 19 für das perkutane Verstärkungsmittel, einer Diffusionsmembranschicht 22, einer Wirkstoffvorrats-Klebe-mittel-Schicht 23. Die Schicht 18 ist in Struktur und Funktion mit der Schicht 13 der Dosierungsform 11 identisch. Die Schicht 19 enthält den Vorrat an Verstärkungsmittel für die perkutane Resorption. Wie bei der Dosierungsform 11 hängt die Menge an Verstärkungsmittel in der Schicht 19 ab von der erforderlichen Verabreichungsgeschwindigkeit des Ver-stärkungsmittels, um die gewünschte Verstärkung der Durchlässigkeit für den Wirkstoff zu erzielen. Sie kann Verdünnungsmittel, Stabilisatoren, Träger, Gelmittel u.a. Zusätze neben dem Verstärkungsmittel enthalten. Die Schicht 22 ist der Bestandteil des Verbandes bzw. Pflasters 17, der die Abgabegeschwindigkeit des Verstärkungsmitteis an die Haut regelt. In diesem Sinne ist er strukturell, nach der Zusammensetzung sowie funktionell ähnlich der Membran 15 der Ausführungsform 11. Da der Wirkstoff nicht durch die Schicht 22 hindurchgeht, braucht diese für den Wirkstoff nicht durchlässig zu sein. Tatsächlich ist es bevorzugt, dass sie für den Wirkstoff im wesentlichen undurchlässig ist, um eine Wanderung des Wirkstoffs aus der Vorratsschicht 23 nach oben möglichst gering zu halten. Die Schicht 23 enthält den Vorrat an Wirkstoff im Gemisch mit einem Kontaktklebemittel, wobei die Menge an Wirkstoff abhängt von der Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff von der Haut resorbiert wird, und der Dauer der Therapie. Das Kontaktklebemittel kann das gleiche Material sein, wie es zur Herstellung der Schicht 16 der Dosierungsform 11 angewandt wird. Wahlweise kann die Schicht 23 aus zwei getrennten Schichten, nämlich der Vorratsschicht für den Wirkstoff, die aus dem Wirkstoff und einem geeigneten Matrix-Material besteht, und einer getrennten Kontaktklebemittelschicht, die unter der Vorratsschicht für den Wirkstoff liegt, bestehen.

Ausführungsformen wie dem Pflaster bzw. Verbände 17, bei denen die Vorräte an Wirkstoff und Verstärkungsmittel 5 voneinander getrennt sind, können vorteilhaft oder erforderlich sein in Fällen, bei denen die Herstellung oder Lagerung eines Gemisches aus Wirkstoff und Verstärkungsmittel unpraktisch oder unerwünscht ist, oder wenn eine Trennung des Wirkstoffs von dem Verstärkungsmittel die Wahl der io Diffusionsmembran erleichtert.

Fig. 3 zeigt eine andere Ausführungsform einer erfin-dungsgemässen Dosierungsform, die allgemein als 25 bezeichnet wird und bei der die Vorräte für Wirkstoff und Verstärkungsmittel voneinander getrennt sind. Die Dosierungs-15 form 25 ist ein Laminat aus zwei Schichten, einer Rückseite 26 und einer heterogene Mikrokapseln enthaltenden Grundschicht 27. Die Rückseite 26 ist in ihrer Struktur, Zusammensetzung und Wirkungsweise identisch mit der Schicht 13 bei der Ausführungsform 11. Die heterogene Grundschicht 20 27 besteht aus einer kontinuierlichen Matrix 28, in der das Verstärkungsmittel enthaltende Mikrokapseln 29 und der Wirkstoff 32 dispergiert sind. Die kontinuierliche Matrix-Phase 28 ist ein festes, halbfestes oder gelförmiges Mittel, das für das Verstärkungsmittel und den Wirkstoff durchläs-25 sig ist. Es klebt vorzugsweise auf der Haut. Falls es dies nicht tut, muss eine zusätzliche Klebeschicht angewandt werden, um die Dosierungsform 25 in Kontakt mit der Haut zu halten. Die Kontaktklebemittel, die angewandt werden, um die Kontaktklebeschichten bei den Ausführungsformen 11 und 30 17 herzustellen, sind üblicherweise geeignet als kontinuierliche Matrix-Phase 28. Die Mikrokapseln 29 bestehen jeweils aus einem inneren Kern aus dem die perkutane Resorption verstärkenden Mittel, der eingekapselt ist von einer Diffusionsmembran. Die Diffusionsmembran wirkt wie die Diffu-35 sionsmembran 15 bzw. 22 und kann aus den gleichen Materialien hergestellt und nach den gleichen Kriterien ausgewählt werden wie die Membranen 15 bzw. 22. Folglich regelt die Diffusionsmembran jeder Mikrokapsel die Geschwindigkeit, mit der das Verstärkungsmittel aus der Mikrokapsel 40 abgegeben wird, und regelt damit die Geschwindigkeit, mit der das Verstärkungsmittel freigesetzt wird. Die Freisetzung des Verstärkungsmitteis aus allen Mikrokapseln bestimmt ihrerseits wieder die Freisetzungsgeschwindigkeit des Ver-stärkungsmittels aus der Dosierungsform 25. Wie im Falle 45 der anderen Ausführungsformen hängt die Menge an Verstärkungsmittel in der Schicht 27 in mikroverkapselter Form ab von der erforderlichen Abgabegeschwindigkeit des Ver-stärkungsmittels und der beabsichtigten Dauer der Therapie. Die Mikrokapseln 29 können nach üblichen Verfahren zur so Herstellung von Mikrokapseln hergestellt werden. Der Wirkstoff 32 ist in der kontinuierlichen Phase 28 entweder in gelöster oder sowohl in gelöster als auch in ungelöster Form vorhanden. Die in der Schicht 27 vorhandene Wirkstoffmenge ist grösser als diejenige, die erforderlich ist, um eine konti-55 nuierliche Quelle von Wirkstoff für die Haut zur Verfügung zu stellen. Die spezielle Menge, die in einem bestimmten Fall vorhanden ist, hängt ab von der Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff aus der Schicht 27 von der Haut resorbiert wird und der beabsichtigten Dauer der Therapie. Die Dicke 60 und Zusammensetzung der kontinuierlichen Phase 28 sollten so gewählt werden, dass diese Phase im wesentlichen keine Barriere für den Durchgang des Verstärkungsmitteis und des Wirkstoffes darstellt.

Fig. 4 zeigt eine weitere Ausführungsform einer erfln-65 dungsgemässen Dosierungsform, die allgemein als 33 bezeichnet wird. Die Komponenten der Ausführungsform 33 sind eine Rückseite 34, eine Vorratsschicht 35, die das Verstärkungsmittel für die perkutane Absorption und den Wirk

657 055

stoff enthält, eine Diffusionsmembran 36 und ein umlaufender Ring 37 aus Kontaktklebemittel. Die Ausführungsform 33 ist in ihrer Struktur, Funktion und Zusammensetzung identisch mit der Dosierungsform 11 mit den folgenden Ausnahmen: Erstens ist das Kontaktklebemittel bei der Ausführungsform 33 in Form eines Ringes am Aussenrand der Vorrichtung angebracht und nicht als kontinuierliche Unterschicht. Weder der Wirkstoff noch das Verstärkungsmittel gehen durch den Ring 37 hindurch, und er muss daher für diese Mittel nicht durchlässig sein. Zweitens ist bei der Ausführungsform 33 die untere Seite, von der der Wirkstoff und das Verstärkungsmittel auf die Haut übertragen werden, durch die Diffusionsmembranschicht 36 bestimmt. Drittens ist die Rückseite nicht flach, sondern bildet statt dessen eine Tasche oder einen Hohlraum, in dem die Vorratsschicht festgehalten wird. Schliesslich ist der äussere Rand der Rückseite dicht mit dem umlaufenden Ring aus Kontaktklebemittel verbunden.

Die Ausführungsformen der Fig. 1 bis 4 können so ausgebildet sein, dass der Wirkstoff und das Verstärkungsmittel mit optimalen Geschwindigkeiten verabreicht werden, um die gewünschte Therapie zu erreichen. Um die optimale Geschwindigkeit für eine vorgegebene Kombination aus Wirkstoff und Verstärkungsmittel zu bestimmen, ist es erforderlich, die Beziehung zwischen dem Durchgang des Wirkstoffs durch die Haut und dem Durchgang des Verstärkungsmit-tels durch die Haut zu bestimmen. Fig. 5 zeigt eine Kurve, bei der der Durchgang des Verstärkungsmitteis gegen den Durchgang des Wirkstoffs aufgetragen ist und die für viele derartige Kombinationen typisch ist. Der Durchgang des Wirkstoffs nimmt bei Werten zwischen 0 und a für den Durchgang des Verstärkungsmitteis im wesentlichen linear zu. Bei einem Wert von a für den Durchgang des Verstärkungsmitteis bleibt der Wert für den Durchgang des Wirkstoffes auf dem Wert Y und wird durch weitere Zunahme des Durchgangs des Verstärkungsmitteis über a hinaus nicht weiter erhöht. Bei einer optimalen Ausgestaltung der erfin-dungsgemässen Dosierungsform umfassend Wirkstoff-Verstärker-Kombinationen mit einer derartigen Beziehung wird ein Durchgang des Verstärkungsmitteis mit einem Wert gering oberhalb a angewandt. Bei einem derartigen Wert geht der Wirkstoff mit maximaler Geschwindigkeit durch die Haut, und diese wird durch geringe Veränderungen des Durchgangs des Verstärkungsmitteis nicht beeinflusst.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Verbände bzw. Pflaster zur gleichzeitigen Verabreichung von Ethanol und Östradiol wurden folgendermassen hergestellt: Eine Lösung von Östradiol in 95%-igem Ethanol wurde hergestellt durch Vermischen von 0,0315 Teilen 17ß-Östradiol in 1,000 Teilen 95%-igem Ethanol. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 0,0210 Teilen Hydroxypropylcellu-lose (MG 1 000 000, Klucel) unter Vermischen geliert.

Anschliessend wurde ein Kontaktklebemittel hergestellt durch Vermischen von Polyisobuten (MG 1 200 000), Poly-isobuten (MG 35 000) und einem leichten Mineralöl im Gewichtsverhältnis 1:1,25:2. Eine 50 [im dicke Schicht dieses Kontaktklebemittels wurde auf eine 75 um dicke Folie aus mit Silicon behandeltem Polyethylenterephthalat aufgegossen. Die Kontaktklebemittelschicht des erhaltenen zweischichtigen Aufbaus wurde mit einem 50 (im dicken Film aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer (EVA, 9% Vinylacetat) laminiert. Der erhaltene dreischichtige Aufbau wurde in Stük-ke von 15 x 11 cm geschnitten. Vier Anteile von je 400 mg des gelierten Östradiol-Ethanol-Gemisches wurden in gleich-mässigem Abstand auf die EVA-Copolymerseite jedes Stük-

kes aufgebracht und ein 63,5 (im dicker Film für die Rückseite aus aluminisiertem Polyethylenterphthalat mit einem mit EVA in der Hitze versiegelbaren Überzug wurde über die Gele gelegt. Die Rückseitenfolie wurde am äusseren Rand jedes Stückes bei 130 rC und 27 kg mit dem EVA Co-polymer versiegelt. Die fertigen Pflaster wurden aus dem Laminat mit einer Stanze mit einem Durchmesser von 4 cm ausgestanzt.

In-vitro Tests wurden durchgeführt, um den Durchgang bzw. Austritt von Östradiol und Ethanol aus den oben beschriebenen Pflastern zu bestimmen. Dabei wurde das grundlegende Verfahren von Chandrasekaran, et al., Am. Inst. Chem. Eng. J., 22, 828 (1976) angewandt. Die Östra-diol-Konzentration in der Rezeptor-Flüssigkeit wurde chromatographisch bestimmt. Zum Vergleich wurde der gleiche Test durchgeführt durch Aufbringen von 2 ml des oben angegebenen gelierten Östradiol-Ethanol-Gemisches auf die Stratum corneum Seite von Haut in Diffusionszellen. Die Fig. 6 und 7 zeigen in Kurven die Ergebnisse dieser Versuche. Fig. 6 zeigt den Durchfluss von Östradiol und Fig. 7 von Ethanol. Wie aus diesen Kurven hervorgeht, war der Durchfluss aus dem auf die Haut aufgetragenen gelierten Östradiol-Ethanol-Gemisch nicht linear, ungeachtet eines sehr hohen im wesentlichen konstanten Ethanolflusses. Im Gegensatz dazu waren der Fluss von Östradiol und Ethanol bei den Pflastern im wesentlichen konstant.

Es wurden in vitro Tests durchgeführt durch Aufbringen von zwei der oben beschriebenen Pflaster auf die Haut an der Hüfte von vier Frauen nach der Menopause. Die Ergebnisse wurden mit denjenigen verglichen wie sie angegeben sind von Strecker, et al., Maturitas, 1:183 — 190 (1979). Diese beschriebenen Versuche wurden durchgeführt durch Aufbringen von Östrogelsalbe auf die Haut des Bauches (eine Menge enthaltend 3 000 (ig Östradiol wurde auf einen 400 cm2 breiten Hautbereich eingerieben). Bei der Untersuchung der erfindungsgemässen Pflaster wurden den Versuchspersonen in regulären Zeitabständen Plasmaproben entnommen und durch Radioimmunoassays auf den Östra-diolgehalt untersucht.

In Fig. 8 sind die Ergebnisse dieser Analysen zusammen mit den aus der Literatur entnommenen Werten für die Salbe aufgetragen. Wie daraus hervorgeht, führt die Verabreichung von Östradiol mit Hilfe der Pflaster dazu, dass die Konzentration an Östradiol im Plasma schnell auf ungefähr 70 pg/ml steigt und auf dieser Höhe gehalten wird. Im Gegensatz dazu führt die Verabreichung von Östradiol in Form einer Salbe dazu, dass die Konzentration an Östradiol in dem Plasma schnell auf ungefährt 80 pg/ml steigt und dann während der folgenden 20 h kontinuierlich auf ungefähr 25 pg/ml absinkt.

Beispiel 2

Die Abhängigkeit des Östradiolflusses von dem Ethanolfluss in dem Pflaster wird durch die folgenden Versuche gezeigt.

Es wurden vier Pflaster wie in Beispiel 1 hergestellt mit der Ausnahme, dass die Ethanolkonzentration verändert wurde, um den Ethanolfluss zu verändern. Die Durchgangsmengen von Ethanol und Östradiol aus diesen Pflastern wurden entsprechend Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Fig. 9 angegeben. Wie aus dieser Kurve hervorgeht, ist der Östradiolfluss direkt proportional dem Ethanolfluss in dem angegebenen Bereich.

Beispiel 3

Dieses Beispiel illustriert die Verwendung von Wasser als zusätzlichen Träger zusammen mit Ethanol in der Vorratsschicht. Es wurden drei Reihen von Pflastern wie in Beispiel

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

657 055

1 hergestellt mit der Ausnahme, dass ein Film aus EVA mit 12 statt mit 19% Vinylacetat verwendet wurde und das 95%-ige Ethanol ersetzt wurde durch Gemische von Ethanol und Wasser von etwa 75:25, 60:40 bzw. 50:50. Der Östradiolge-halt pro Pflaster betrug 8,5, 3,6 bzw. 1,3 mg. Es wurden wie in Beispiel 1 in vitro Versuche durchgeführt und die Durchfluss- bzw. Austrittsmengen von Ethanol und Östradiol waren vergleichbar mit denjenigen der Pflaster nach Beispiel 1.

Wie oben angegeben und gezeigt, können die erflndungs-gemässen Dosierungsformen angewandt werden, um auf bequeme Weise die Konzentration an Östradiol im Plasma auf konstante Werte anzuheben. In diesem Zusammenhang wird angenommen, dass Gesamtgehalte an Östradiol im Plasma im Bereich von ungefahrt 25 bis 60 pg/ml besonders vorteilhaft sind zur Behandlung von Zuständen, die mit der Menopause auftreten, und dass Gehalte im Bereich von ungefähr 25 bis 40 pg/ml besonders günstig sind zur Behandlung von Zuständen nach der Menopause (klimakterischen Beschwerden), die verbunden sind mit einer natürlichen Abnahme des Östradiols nach Rückgang bzw. Erlöschen der Funktion der Eierstöcke. So wird, um einen bestimmten Patienten zu behandeln, zunächst das Ausmass bestimmt, in dem die Konzentration erhöht werden muss, um die oben angegebenen Östradiolgehalte zu erreichen. Dann wird ein Pflaster aufgebracht, das einen entsprechenden wirksamen Oberflächenbereich besitzt, der zu einem Östradiolfluss führt, mit dessen Hilfe die gewünschte Hebung des Östradiolgehalts erreicht wird. Auf der Grundlage des Östradiolflusses pro Flächeneinheit der behandelten Haut und der Hebung des Östradiolgehalts im Plasma pro jag Östradiol, das pro Stunde verabreicht wird, beträgt die Grösse der zu behandelnden Hautoberfläche üblicherweise 5 bis 20 cm2.

Beispiel 4

Pflaster mit deren Hilfe gleichzeitig Ethanol und Östradiol verabreicht werden kann, wurden folgendermassen hergestellt: eine Lösung von Östradiol in 95%-igem Ethanol wurde hergstellt durch Vermischen von 2 g Östradiol mit 100 ml 95%-igem Ethanol. Eine gelierte Lösung von Etha- • noi wurde hergestellt durch Vermischen von 215,5 g 95%-igem Ethanol mit 353,5 g Wasser und Zugabe von 0,5 g Hy-droxypropylcellulose (MG 1 000 000, Klucel) unter Mischen.

Anschliessend wurde eine Kontaktklebemittelschicht hergestellt durch Vermischen von Polyisobuten (MG 1 200 000), Polyisobuten (MG 35 000) und leichtem Mineralöl im Gewichtsverhältnis von 1:1,25:2. Eine 50 |am dicke Schicht dieses Klebemittels wurde auf einen 75 Jim dik-ken Film von mit Silicon behandeltem Polyethylentereph-thalat gegossen. Die Seite mit dem Kontaktklebemittel des erhaltenen zweischichtigen Aufbaus wurde mit einem 38 um dicken Film von Polyethylen-Vinylacetat-Copolymer (EVA, 12% Vinylacetat) laminiert. Der erhaltene dreischichtige Aufbau wurde in Stücke von 8 x 5 cm geschnitten. 580 mg des gelierten Ethanolgemisches und 20 mg der Östradiollö-sung in Ethanol wurden in gleichmässigem Abstand auf die EVA-Copolymerseite jedes Stücks aufgebracht und ein 45,7 [im dicker Rückseitenfilm aus Polyethylenterephthalat mit einer mit EVA in der Hitze versiegelbaren Beschichtung wurde über die Gele gelegt. Die Rückseiten wurden in der Hitze mit der EVA-Copolymerschicht am äusseren Rand der einzelnen Stücke bei 150°C und 23 kg versiegelt. Die fertigen Pflaster wurden aus dem Laminat mit einer runden Stanze mit einem Durchmesser von 4 cm ausgestanzt.

s io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

S

2 Blatt Zeichnungen

Claims

657 055

2

PATENTANSPRÜCHE

1. Dosierungseinheit zur gleichzeitigen Verabreichung von Wirkstoffen und die perkutane Resorption verstärkenden Mitteln auf einen vorbestimmten Bereich unverletzter Haut über eine vorbestimmte Zeit, wobei die Dosierungseinheit einen Körper umfasst, der

(a) eine Grundfläche besitzt, die

(i) mindestens gleich gross ist wie der Hautbereich,

(ii) geeignet ist, über den Zeitraum mit der Haut in Berührung zu bleiben, und

(iii)über die der Wirkstoff und das Verstärkungsmittel für die Haut zur Resorption bereitgestellt werden;

(b) einen Vorrat des Wirkstoffes enthält, der mit der Grundfläche in Verbindung steht, um den Wirkstoff über die Zeit an die Grundfläche zu liefern, so dass über einen wesentlichen Teil der Zeit die Menge an Wirkstoff grösser ist als die Menge, die von dem Hautbereich resorbiert werden kann;

(c) einen Vorrat des die perkutane Resorption verstärkenden Mittels enthält, der ebenfalls über den Zeitraum mit der Grundfläche in Verbindung steht, und

(d) ein die Freigabegeschwindigkeit des Verstärkungs-mittels steuerndes Mittel umfasst, um die Geschwindigkeit, mit der das Verstärkungsmittel an die Grundfläche geliefert wird, über einen wesentlichen Teil der Zeit konstant zu halten, dadurch gekennzeichnet, dass die Abgabegeschwindigkeit für das Verstärkungsmittel

(i) unter der maximalen Geschwindigkeit liegt, mit der der Hautbereich das Verstärkungsmittel zu resorbieren vermag, und

(ii) ausreichend hoch ist, um die Durchlässigkeit des Hautbereichs für den Wirkstoff soweit zu erhöhen, dass der Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit resorbiert wird, die einen therapeutisch wirksamen Gehalt an Wirkstoff in dem Blut des Patienten erzeugt.
2. Dosierungseinheit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Grundfläche ein für den Wirkstoff und das Verstärkungsmittel durchlässiges Kontaktklebemittel umfasst, mit dessen Hilfe die Dosierungseinheit an der Haut befestigt werden kann.
3. Dosierungseinheit nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Vorrat an Wirkstoff und der Vorrat an Verstärkungsmittel miteinander vermischt sind und sich in einem gemeinsamen Reservoir befinden.
4. Dosierungseinheit nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Vorrat an Wirkstoff und der Vorrat an Verstärkungsmittel in getrennten Reservoirs enthalten sind.
5. Dosierungseinheit nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das die Abgabegeschwindigkeit des Verstärkungsmitteis steuernde Mittel eine Diffusionsmembran ist, die sich zwischen dem Vorrat des Verstärkungsmitteis und der Grundfläche befindet und durch die das Verstärkungsmittel hindurchtreten muss, um die Grundfläche zu erreichen.
6. Dosierungseinheit nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Geschwindigkeit, mit der das Verstärkungsmittel an die Grundfläche geliefert wird, grösser ist als die Geschwindigkeit, bei der die Geschwindigkeit der Resorption des Wirkstoffs durch den Hautbereich mit zunehmender Liefergeschwindigkeit des Verstärkungs-mittels nicht mehr signifikant zunimmt.
7. Dosierungseinheit nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Vorrat an Wirkstoff und Verstärkungsmittel aus in geliertem Ethanol dispergiertem Oestradiol besteht und das Verstärkungsmittel mit einer Geschwindigkeit von 100 bis 800 [xg/h.cm2 des Hautbereiches abgegeben wird.