CH657363A5 - Verbindungen, verwendbar als zwischenstufen zur herstellung von picropodophyllin und verwandten verbindungen, sowie verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Verbindungen, verwendbar als zwischenstufen zur herstellung von picropodophyllin und verwandten verbindungen, sowie verfahren zu deren herstellung. Download PDF

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CH657363A5 CH5351/84A CH535184A CH657363A5 CH 657363 A5 CH657363 A5 CH 657363A5 CH 5351/84 A CH5351/84 A CH 5351/84A CH 535184 A CH535184 A CH 535184A CH 657363 A5 CH657363 A5 CH 657363A5
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung gemäss Anspruch 1 und auf ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen gemäss Anspruch 2. Diese Verbindungen sind Zwischenstufen, die in Podophyllotoxin und verwandte Verbindungen umgewandelt werden können, die bekannte anti-neoplastische Mittel sind.
Podophyllotoxin (I), ein bekanntes Lignanlacton, aus verschiedenen Podophyllum-Species isoliert, ist ein starkes zytotoxisches Mittel. Zahlreiche andere verwandte Verbindungen mit der charakteristischen Aryltetralin-Ringstruktur, entweder natürlich vorkommend oder von einigen natürlich vorkommenden Verbindungen abgeleitet, sind bekannt. Einige dieser Verbindungen besitzen antineoplastische Aktivität, während andere für die Umwandlung in Verbindungen mit solcher Aktivität brauchbar sind. Podophyllotoxin hat die folgende Struktur:
Picropodophyllin (II)
Picropodophyllin ist das cis-Lacton-Isomere von Podophyllotoxin (I) und kann zu Podophyllotoxin (I) nach der Arbeits-4» weise von Gensler et al., beschrieben in J. Org. Chem. 31, 404-8 (1966) epimerisiert werden. Die Epimerisierung erfolgt durch Herstellen des O-Tetrahydropyranyl-Derivats von Picropodophyllin, dessen Umwandlung in das Natrium-enolat durch Behandeln mitTriphenylmethylnatrium und 45 Versetzen des Enolats mit überschüssiger Essigsäure.
InJ. Am. Chem. Soc. 82,1714-1727 (1960) berichten Gensler et al. die Totalsynthese von Picropodophyllin (II) nach einer langwierigen Arrbeitsweise mit 14 Stufen bei geringer Gesamtausbeute.
so In jüngerer Zeit ist in der US-PS 4 122 092 ein einfacherer, direkterer Weg zur Herstellung von Picropodophyllin (II) beschrieben worden, unter Beteiligung eines Tetraions der Formel (III) als Zwischenstufe (dort XV) nachfolgender Struktur:
55
O
60 \0
65
O II
CIO
CH O
III
OR
657 363
worin R2 Alkyl und R Methyl oder Wasserstoff ist. Die Verbindung III wird nach einer vierstufigen Arbeitsweise unter Verwendung von 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)äthylmesylat als Ausgangsmaterial hergestellt, wobei die unmittelbare Vorstufe für das Tetraion (III) das entsprechende Tetralin ist. Doch kann die Oxidation des Tetralins in das Tetraion III nicht leicht in grösserem Massstab als 0,2 g durchgeführt werden und bietet somit eine volumenmässige Begrenzung für die Synthese. Die Umwandlung des Tetraions III in Picropodophyllin (II) erfolgt dann nach der in der vorerwähnten US-PS 4122 092 offenbarten vierstufigen Arbeitsweise.
Die US-PS 3 524 844 offenbart 4'-Desmethylepipodophyl-lotoxin-ß-D-(substituierte) Glucoside der Formel worin R1 Alkoxy oder Aralkoxy, R2 Wasserstoff, Alkoxy, Aralkoxy, Alkyl, Aralkyl, oder R1 und R2 zusammen die Gruppe -O-CH2-O-, bedeuten, R3 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Acyl oder eine Schutzgruppe, Y Cl, Br, I oder eine 5 austretende Gruppe und X Cl, Br oder I bedeutet.
Die Erfindung führt auch zu einem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen VI in einer einzigen Stufe, wobei X und Y die gleiche Bedeutung haben und Cl, Br oder I bedeuten und R3 wie zuvor definiert ist, mit der Ausnahme, 10 dass es in diesem Falle keine Schutzgruppe bedeutet.
Mit Hilfe dieser Verbindungen VI können Verbindungen VH-a und VH-b der Struktur
Vll-a; j = 1 VII-b;j =0
worin unter anderem R1 Wasserstoff und R2 ein Alkyl- oder ein 2-Thienylrest ist. Diese Verbindungen werden aus dem nachfolgend wiedergegebenen 4'-Desmethylepipodophyllo-toxin V hergestellt:
OH
erhalten werden, worin R1, R2 und R3 wie zuvor definiert sind, j eine ganze Zahl mit einem Wert 0 oder 1 ist, Z1 eine nichtreagierende, elektronenziehende Gruppe und Z2 eine 35 nichtreagierende, elektronenziehende Gruppe oder Wasserstoff ist, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Alkoxy oder Aralkoxy bedeuten und R7 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Acyl bedeuten. Die Verbindungen Vll-a können aus Verbindungen VI durch «Ein-40 schub-Cyclisierung» hergestellt werden.
Verbindungen Vll-a können dann in das nachfolgende Tetraion Ill-a umgewandelt werden
OH
die wiederum aus Podophyllotoxin hergestellt wird. Die beiden letzteren Umwandlungen sind in der US-PS 3 524 844 beschrieben. Die 4'-Desmethylepipodophyllotoxin-ß-D(sub-stituierten) Glucoside sind antineoplastische Mittel. Die Erfindung führt zu Verbindungen der Struktur 60
III-a
OR7
VI
worin R1, R2, R3, Z1, Z2, R7, R8 und R9 wie zuvor definiert sind. Bestimmte dieser Verbindungen, d.h. wenn Z' und Z2 jeweils COO(Niederalkyl) sind, R8 und R9 jeweils Methoxy 65 sind und R7 Methyl ist, nachfolgend Tetraion Ill-b, können wiederum leicht in Picropodophyllin (II) und das nachfolgend gezeigte Picrosikkimotoxin (VIII) umgewandelt werden:
657363
oh ch3o ch o och.
Picrosikkimotoxin (Vili)
und zwar nach den in der US-PS 4122 092, Spalte 7, Zeile 36 bis Spalte 8, Zeile 17, offenbarten Arbeitsweisen.
Die letzteren Verbindungen, d.h. die Verbindungen II und VIII, werden leicht in die antineoplastischen Mittel Podophyllotoxin (I) und das nachfolgend gezeigte Sikkimotoxin (IX) umgewandelt:
oh och.
Sikkimotoxin (IX),
und zwar nach der zuvor beschriebenen Enolat-Methode von Gensler. Podophyllotoxin wird in die antineoplastischen Mittel 4'-Desmethylepipodophyllotoxin-ß-D-(substituierten) Glucoside (IV) nach der Arbeitsweise der US-PS 3 524 844 umgewandelt.
So liefert die Erfindung eine Zwischenstufe zur Herstellung bekannter antineoplastischer Mittel. Die Verwendung der Zwischenstufen gemäss der Erfindung vermeidet die volumetrisch begrenzende Tetralin — Tetralon-Oxidations-stufe des Standes der Technik. Zudem können die erfin-dungsgemässen Zwischenstufen leicht aus weniger komplexen, häufig handelsüblichen Ausgangsmaterialien, wie Piperonal, hergestellt werden.
Gemäss einem Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel
R1 R2
or3 :
VI
10
zur Verfügung gestellt werden, worin R1 Alkoxy oder Aralkoxy, R2 Wasserstoff, Alkoxy, Aralkoxy, Alkyl oder Aralkyl oder R1 und R2 zusammen die Gruppe -O-CH2-O-bedeuten, R3 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Acyl oder eine 15 Schutzgruppe, die gegenüber wasserfreien Basen, wie Alkyl-lithium, stabil ist, bedeuten. Schutzgruppen, die gegenüber wasserfreien Basen stabil sind, sind dem Fachmann wohlbekannt und umfassen Reste, wie Tetrahydropyranyl, Trial-kylsilyl, Methoxymethyl, a-Äthoxyäthyl und dgl. Andere 20 geeignete Schutzgruppen sind in Protective Groups In Organic Chemistry, McOmie (Plenum Press, 1973), Kapitel 3, offenbart, worauf hiermit Bezug genommen wird. Y bedeutet Cl, Br, I oder eine herkömmliche austretende Gruppe. Geeignete austretende Gruppen sind dem Fach-25 mannn wohlbekannt und umfassen z.B. Tosylat, Brosylat, Nosylat, Mesylat, Triflat, Nonafiat, Tresylat usw., und X bedeutet Cl, Br oder I, vorzugsweise Br oder I.
Unter diesen erfindungsgemässen Verbindungen werden Verbindungen der Formel
30 or1»
r1
35 R2
Vl-a besonders erwähnt, worin R1, R2 und X wie zuvor definiert sind und R4 die gleiche Bedeutung wie R3 hat, mit der Aus-40 nähme, dass R4 keine Schutzgruppe sein kann. So bedeutet R4 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Acyl. Bevorzugt bedeutet X Br. Ferner bedeutet R4 bevorzugt Niederalkyl, d.h., eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, am meisten bevorzugt Methyl. Ferner bedeuten R1 und R2 bevorzugt beide 45 Methoxy oder zusammen die Gruppe -O-CH2-O-. Sehr bevorzugt bedeuten R1 und R2 zusammen die Gruppe -O-CH2-O-.
Die Herstellung von Verbindungen VI kann in jeder geeigneten Weise erfolgen. Die Verbindungen Vl-a werden gemäss 50 einem weiteren Aspekt der Erfindung in einer Stufe aus dem entsprechenden (substituierten) Styrol durch Behandeln mit irgendeiner Quelle für elektrophiles Brom, Jod oder Chlor zusammen mit R4OH, worin R4 wie zuvor definiert ist, d.h. Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Acyl, hergestellt. Die Her-55 Stellung der Verbindungen Vl-a ist nachfolgend gezeigt:
XI
Vl-a
5
657 363
Quellen für elektrophile Halogene sind z.B. im Falle von Brom elementares Brom und N-Bromamide, wie N-Bromsuc-cinimid oder N-Bromacetamid, im Falle von Chlor elementares Chlor und N-Chloramide und im Falle von Jod eine Lösung von Jod mit einem Oxidationsmittel, wie HgO, HJCb usw.
Wenn R4OH ein Alkohol ist, d.h., wenn R4 Alkyl oder Aralkyl ist, kann der Alkohol auch das Lösungsmittel sein. Wenn R4OH Wasser oder eine Carbonsäure ist, sollte ein Cosolvens, wie Aceton, Dimethylsulfoxid oder Dioxan, vorzugsweise Aceton, verwendet werden. Ausserdem wird, wenn R4OH Wasser oder eine Carbonsäure ist, ein Alkalisalz einer Carbonsäure vorzugsweise verwendet. So wird z.B. wenn R4OH Wasser oder Essigsäure ist, die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von Natriumacetat durchgeführt. Wenn die Säure eine andere als Essigsäure ist, wird vorzugsweise das entsprechende Säuresalz eingesetzt.
Die obige Umsetzung erfolgt bequemerweise bei einer Temperatur zwischen etwa —20 und etwa +30°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, d.h. 23°C. Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Quelle für elektro-philes Halogen elementares Brom und R4OH umfasst einen (Nieder)Alkylalkohol, d.h. einen solchen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, t-Butylal-kohol usw., am meisten bevorzugt Methanol.
Wenn gewünscht, können die Verbindungen VI nach einem Stufenverfahren hergestellt wrden, z.B. durch Haloge-nieren eines (substituierten) Benzaldehyds zum ortho-halogen-(substituierten) Benzaldehyd, Umwandeln des o-halogen (substituierten) Benzaldehyds zum entsprechenden Styrol und Behandeln des Styrols mit einer Quelle elektrophilen Halogens, das das gleiche oder ein anderes Halogen als das Ringhalogen sein kann, zusammen mit R4OH. So kann z.B, 3,4-Methylendioxybenzaldehyd (Piperonal) mit Jod und einem Silbersalz zu 3,4-Methylendioxy-6-jodbenzaldehyd behandelt werden. Letzterer wird in das entsprechende Styrol durch Behandeln mit (Methyl)Triphenyl-phosphoniumbromid und einer geeigneten Base, wie Kali-umcarbonat oder n-Butyl-lithium, nach der Wittig-Reaktion umgewandelt, um o-Jod-(substituiertes) Styrol zu ergeben. Das Styrol wird mit Brom oder Chlor in einem einfachen Alkohol, d.h. Methanol, Äthanol usw., behandelt, um die Verbindung VI zu ergeben, worin Y Brom oder Chlor und X Jod ist. Die Verbindungen VI oder Vl-a können, wenn gewünscht, behandelt werden, um das Seitenkettenhalogen in eine andere austretende Gruppe umzuwandeln und/oder R3 oder R4 in irgendeine der zuvor aufgezählten Schutzgruppen nach dem Fachmann bekannten Massnahmen umzuwandeln.
Das folgende Beispiel dient der Veranschaulichung der Zwischenstufen und dem Verfahren gemäss der Erfindung.
Beispiel
2-Methoxy-2(6-brom-3,4-methylendioxyphenyl)-l-brom-äthan (Vl-a, X = Br, R1 und R2 = O-CH2-O-, R4 = CHs) a) Herstellung des Ausgangsmaterials : 3,4-Methylendioxy-5 styrol
Zu einer gerührten Suspension von (Methyl)triphenyl-phosphoniumbromid (17,1 g, 48 mMol) und Kaliumcarbonat (6,63 g, 48 mMol) in THF (200 ml) wurde Piperonal (6,0 g, 40 mMol) und 18-Krone-6 (120 mg, 0,46 mMol) gegeben. Das 10 Gemisch wurde unter Stickstoff auf Rückfluss erhitzt und 36 h rückflussgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und das Filtrat bei 15°C zur Trockne eingeengt. Der anfallende Feststoff wurde in 100 ml kaltem Diäthyläther zum Lösen des gewünschten Pro-15 dukts gerührt, dann zum Entfernen anorganischer Salze filtriert und das Filtrat bei 15°C eingeengt. Dieses Vorgehen wurde ein zweites Mal wiederholt. Das Produkt wurde durch 60 g basisches Aluminiumoxid (Pentan/Äther, 24/1) filtriert und das Lösungsmittel wie zuvor entfernt, um 5,36 g (89%) 20 des flüssigen Styrols zu ergeben. NMR (CDCb) 6,89 (1 H, Singulett), 6,70-6,74 (2 H, zwei überlappende Singuletts), 6,43-6,7 (1 H, teilweise verdecktes Dublett), 5,84 (2 H, Singulett), 5,50 (1 H, Dublett), 5,06 (1 H, Dublett).
25 b) Herstellung der Titelverbindung:
Brom (3,15 ml, 61,4 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3,4-Methylendioxystyrol (3,0 g, 20,0 mMol) in trockenem Methanol (60 ml) unter Stickstoff bei 0°C getropft. Die anfallende Lösung wurde 15 min bei 0°C, dann 30 36 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf ein weisser Niederschlag auftrat, und die Reaktion war laut Dünnschichtchromatographie (Äther/Cyclohexan, 1/1) beendet. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und filtriert und das Produkt mit kaltem Methanol gewaschen, was 4,07 g 35 ergab. Die Mutterlaugen wurden eingeengt und der Rückstand in Wasser gegossen, das mehrere Spatelspitzen Natri-umbisulfit enthielt. Nun wurde mit Methylenchlorid dreimal extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natri-40 umchloridlösung gewaschen, durch Natriumsulfat filtriert und eingeengt. Der anfallende, fast weisse Feststoff wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert, um weitere 0,67 g der Titelverbindung zu ergeben. Gesamtausbeute 5,34 g (79%), Schmp. 87-88,5°C, NMR (CDCb) Ô 6,92 (1 H, Singulett), 45 6,88 (1 H, Singulett), 5,94 (2 H, Singulett), 4,68 (1 H,
Dublett), 3,44 (2 H, Multiplett), 3,29 (3 H, Singulett), Massenspektrum 340,388,336 (M+).
Wenngleich die Erfindung in ihren Einzelheiten unter besonderer Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausfüh-50 rungsformen beschrieben worden ist, können Abwandlungen und Modifikationen innerhalb des Rahmens der Erfindung, wie zuvor beschrieben, und wie in den Ansprüchen definiert, vorgenommen werden.
B

Claims (2)

  1. 657363
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel
    OR3
    vi,
    worin
    R1 Alkoxy oder Aralkoxy,
    R2 Wasserstoff, Alkoxy, Aralkoxy, Alkyl, Aralkyl,
    oder R1 und R2 zusammen die Gruppe -O-CH2-O-bedeuten,
    R3 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Acyl oder eine Schutzgruppe, Y Cl, Br, J oder eine austretende Gruppe und XC1, Broder J bedeuten.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    OR1*
    Via worin
    R1 Alkoxy oder Aralkoxy,
    R2 Wasserstoff, Alkoxy, Aralkoxy, Alkyl oder Aralkyl,
    oder R1 und R2 zusammen die Gruppe -O-CH2-O-bedeuten,
    R4 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Acyl und X Cl, Br oder J bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    OCH
    is Podophyllotoxin (I)
    Podophyllotoxin ist auch synthetisch hergestellt worden. Die Synthese umfasst die Herstellung von Picropodophyllin (II) mit folgender Struktur:
    OH
    25
    c
    30
    CH
    OCH
    XI,
    worin
    R1 und R2 wie zuvor definiert sind, mit
    A) einer Quelle für elektrophiles Chlor, Brom oder Jod und
    B) einer Verbindung der Formel R4OH, worin R4 wie zuvor definiert ist, behandelt wird.
CH5351/84A 1980-03-05 1981-02-27 Verbindungen, verwendbar als zwischenstufen zur herstellung von picropodophyllin und verwandten verbindungen, sowie verfahren zu deren herstellung. CH657363A5 (de)

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