CH672635A5 - - Google Patents

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CH672635A5
CH672635A5 CH490/89A CH4908986A CH672635A5 CH 672635 A5 CH672635 A5 CH 672635A5 CH 490/89 A CH490/89 A CH 490/89A CH 4908986 A CH4908986 A CH 4908986A CH 672635 A5 CH672635 A5 CH 672635A5
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CH
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hydrogen atom
group
coor
compounds
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CH490/89A
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Dolatrai M Vyas
Paul M Skonezny
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Bristol Myers Co
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Description

BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen, die in Epipodophyllotoxin und verwandte antineoplastische Wirkstoffe überführt werden können. Im Zusammenhang mit diesen Wirkstoffen und ihrer Herstellung wird ausdrücklich auf das Stammpatent verwiesen.
Epipodophyllotoxin (I) ist ein 4-Hydroxyepimer von Po-dophyllotoxin (II), das ein bekanntes Lignanlacton ist, das von verschiedenen Podophyllum-Species isoliert wurde und zytotoxische Aktivität besitzt. Es sind verschiedene weitere verwandte Verbindungen bekannt, die die charakteristische Aryltetralinringstruktur aufweisen und die entweder in der Natur vorkommen oder von natürlich vorkommenden Verbindungen abgeleitet sind. Einige dieser Verbindungen besitzen antineoplastische Aktivität, während andere Verbindungen in Verbindungen mit einer derartigen Aktivität überführt werden können. Epipodophyllotoxin (I) und Podo-phyllotoxin (II) besitzen die nachstehend gezeigten Strukturen:
oh
"mu,
och ch,0
och
Epipodophyllotoxin (I)
oh och.
och.
Podophyllotoxin (II)
Viele dieser Verbindungen, einschliesslich Podophyllotoxin, können nach einer Totalsynthese hergestellt werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein wirksames und verbessertes Verfahren zur Herstellung der Arylte-tralone (VI) aus den neuen Zwischenverbindungen XIV, die gewünschtenfalls isoliert werden können und die im Schema 2 angegebene Formel besitzen:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
672 635
Schema 2
coor
XIII
coor coor-
VI
Dabei besitzen R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die im Anspruch 1 angeführten Bedeutungen. R9 bedeutet eine Phenyl-oder Niedrigalklgruppe, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, ausgewählt unter Fluor, Chlor und 20 Brom, substituiert ist.
Die Aryltetralonen der allgemeinen Formel VI können durch Reduktion des Ketonrestes in den Verbindungen der allgemeinen Formel VI oder Via und anschliessende Dehy-dratisierung des erhaltenen Alkohols der allgemeinen For-25 mei VII oder Vlla nach dem Fachmann bekannten Verfahren in die Verbindungen der Formel VIII übergeführt werden, wie dies im Schema 3 gezeigt ist.
cooh
Vlla
672 635
4
coor
IX 5
Dabei besitzen R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die zuvor angegebenen Bedeutungen.
Die Aryltetralon-Ausgangsverbindung der Formel VI, worin R1 und R2 zusammen für eine Methylendioxygruppe stehen, R3 für Wasserstoff, CH3 oder C2H5 steht, R4 und R6 eine Methoxygruppe bedeuten und R5 eine Methylgruppe bedeutet, kann man nach dem in J. Am. Chem. Soc., 82, 1714-1727 (1960), (WJ. Gensler et al.) beschriebenen Verfahren herstellen. Die Ausgangsverbindungen der Formel VI, worin R1 für Methoxy und R2 für Wasserstoff oder R1 und R2 zusammen für Methylendioxy stehen, R3 für Wasserstoff oder Ethyl steht, R4 und R6 für Wasserstoff stehen oder R4 und R6 für Methoxy stehen und R5 für Methyl steht,
kann man auch nach dem von W.S. Murphy und S. Watta-nasin in J. C. S. Perkin I, 271-276 (1982) verbesserten Ver-10 fahren herstellen. In alternativer Weise kann man die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI nach dem in den vorliegenden Unterlagen beschriebenen neuen und verbesserten Verfahren herstellen.
Das cis-Aryltetralon der Formel XVI kann man durch 15 Epimerisierung der entsprechenden trans-Aryltetralone VI herstellen. Die Verbindungen der Formel XVI reduziert und dehydratisiert man dann zu den cis-Olefinen der Formel IX gemäss dem Reaktionsschema 4.
Schema 4
20
coor"
""coor3
OR
XVII
or
IX
Das eingesetzte Aryltetralon VI, bei dem sich der Esterrest in der relativen trans-Konfiguration befindet, epimeri-siert man zum cis-Aryltetralon XVI bei niedrigen Temperaturen bei etwa -70 °C bis -20 °C und vorzugsweise bei etwa -78 °C durch Quenchen des Enols unter Verwendung einer starken Base, wie Lithiumhydrid, Kalium-bis-(trimethylsi-lyl)-amid, Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-bis-(trime-thylsilyl)-amid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie THF, und anschliessende Zugabe einer anorganischen Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure.
Das erhaltene cis-Aryltetralon XVI kann man dann bei selektiven reduzierenden Bedingungen behandeln, um die Reduktion des Ketonrestes zum Alkohol XVII durchzuführen, worin R3 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet. Die Reduktion kann man mittels katalytischer Hydrierung unter Verwendung von Hydrierkatalysatoren, wie Palladium, Platin, Raney-Nickel oder Ruthenium, die gewünschtenfalls auf einen üblichen Träger, beispielsweise Kohlenstoff, Diatomeenerde, usw. aufgebracht sind, in nicht-reduzierbaren inerten Lösungsmitteln, beispielsweise Wasser, Methanol,-Ethanol oder Ethylacetat, durchführen. Die Hydrierung führt man vorzugsweise bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck oder bei geringfügig erhöhtem Druck durch. Vorzugsweise reduziert man das Aryltetralon XVI in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem selektiven Reduktionsmittel, z.B. Naturiumborhydrid, Natriumcyanoborhy-drid, Zinkborhydrid, mit Schwefel behandeltem Natriumborhydrid (NaBH2S3), Disiamylboran, Diboran, Ammo-niakboran, t-Butylaminboran, Pryridinboran, Lithium-tri-s-butylborhydrid oder anderen ähnlichen reduzierenden Mitteln, welche den Carbonsäureesterrest weder reduzieren noch hydrolysieren oder epimerisieren. Den erhaltenen Alkohol XVII kann man dann bei üblichen Dehydratationsbedingun-gen mit einer geringen Menge einer organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure behandeln, wobei man das cis-Olefin IX erhält, worin R3 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet. Die Umsetzung kann man in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Benzol, Ether oder Methylenchlorid, in Gegenwart eines Trocknungsmittels, beispielsweise Na2S04, MgS04, Molekularsieben, etc., durchführen. Vorzugsweise schneidet man das gebildete
55
60
5
672 635
Wasser azeotrop mit einem Dean-Stark-Wasserabschneider oder einer ähnlichen Apparatur ab.
Wünscht man Aryltetralone VI herzustellen, dann führt man die Zyklisierung der entsprechenden Cyclopropylketone XIII bei den gleichen Bedingungen durch, die oben im Zusammenhang für die Herstellung der Enolverbindungen XIV angegeben sind, wobei man jedoch die Umsetzung so lange fortschreiten lässt, bis die Umwandlung in die Aryltetralone VI vollständig ist. Ausserdem wurde gefunden, dass man die Zyklisierungsreaktion mit einer katalytischen Menge von etwa 0,1 Äquivalenten eines Säureanhydrids durchführen kann. Vorzugsweise führt man die Zyklisierung mit etwa 1 Äquivalent eines Säureanhydrids und insbesondere bevorzugt mit 2 Äquivalenten durch, um die Umsetzung in etwa 1
Schema 9
- 2 h zu vervollständigen und um ein reineres Produkt bereitzustellen. Setzt man in dem Verfahren eine schwache Lewis-Säure von beispielsweise ZnCl2, und 2 Äquivalente eines Säureanhydrids ein, dann lässt man vorzugsweise mehr als
5 24 h reagieren. Setzt man in der Zyklisierungsreaktion weniger als etwa 1-2 Äquivalente eines Säureanhydrids ein,
dann sind längere Umsetzungszeiten erforderlich, um die Umsetzung vollständig ablaufen zu lassen.
io Behandelt man eine Verbindung XHIa gemäss dem nachstehend gezeigten Schema 9 mit 1 Äquivalent BF3 • Et20 und 2 Äquivalenten Essigsäureanhydrid, so erhält man in etwa 1 h über die Enzolzwischenverbindung XlVb das Aryltetralon VIb in 96% iger Ausbeute:
15
XHIa cooc2h5
och.
VIb ch3o'
och.
XlVb
Setzt man beispielsweise die Verbindung XHIa mit 1 Äquivalent ZnCl2 und 2 Äquivalenten Essigsäureanhydrid um, so erhält man in etwa 24 h die Enolverbindung XlVb in mehr als 90% iger Ausbeute.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI
coor-
Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet. Bei diesem Verfahren wird eine Cyclopropylverbindung der allgemeinen Formel XIII
coor"
XIII
60
worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten und R5 ein
65
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegbenen Bedeutungen besitzen, durch Behandlung mit mi;' bestens 0,5 Äquivalenten einer Lewis-Säure und mindestens einer katalytischen Menge eines Säureanhydrids der Formel
O
(R9C-)20
worin R9 eine Phenyl- oder Niedrigalkylgruppe bedeutet, die
672 635
gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, die ausgewählt sind unter Fluor, Chlor und Brom, in einem inerten organischen Lösungsmittel zyklisiert, bis im wesentlichen das trans-Aryltetralon der allgemeinen Formel VI
coor
10
VI
Äquivalent einer Lewis-Säure und mit etwa 1 bis 2 Äquivalenten eines Säureanhydrids der Formel
O
II
(R9C-)20
worin R9 eine gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, ausgewählt unter Fluor, Chlor und Brom, substituierte Niedrigalkylgruppe bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel zyklisiert, bis man im wesentlichen das trans-Aryltetralon der allgemeinen Formel VIc
0
erhalten wird, worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Eine bevorzugte erfindungsgemässe Ausführungsform 20 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von trans-Aryltetralo-nen der allgemeinen Formel VIc ch30
oor"
och.
VIc ch3o oor*
och.
VIc worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeuten, wobei man eine Cyclopropylverbindung der allgemeinen Formel Xlllb oor*
30
35
och.
erhält, worin R3 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen 25 besitzen. Gewünschtenfalls entfernt man die Schutzgruppen selektiv und erhält so eine Verbindung der allgemeinen Formel VIc, worin R3 ein Wasserstoffatom und R5 eine Phenolschutzgruppe bedeuten oder worin R5 ein Wasserstoffatom und R3 eine Carboxyschutzgruppe bedeuten.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert. Die Temperaturangaben beziehen sich auf °C. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden auf einer Tho-mas-Hoover-Kapillarschmelzpunktapparatur bestimmt und sind unkorrigiert.
Dünnschichtchromatographische Untersuchungen (TLC) wurden mit vorbeschichteten Silikagelplatten (60F-254) durchgeführt, wobei UV-Licht und/oder Joddämpfe zur Sichtbarmachung eingesetzt wurden. Flashchromatographische Untersuchungen wurden mit Woelm-Silikagel (32 - 63 40 um) durchgeführt, wobei die Lösungsmittel angegeben sind. Alle Verdampfungen von Lösungsmitteln wurden bei vermindertem Druck durchgeführt. Der in den vorliegenden Unterlagen verwendete Ausdruck «Skellysolve B» bezeichnet eine Petroletherfraktion mit einem Siedepunkt von 60 - 68 Xlllb 45 °C. Diese Fraktion besteht im wesenthchen aus n-Hexan.
Mit dem Ausdruck «Ether» ist der Diethylether bezeichnet. Die obigen Angaben gelten nur insoweit, als nichts anderes angegeben ist.
50
worin R3 eine Carboxylschutzgruppe und R5 eine Phenolschutzgruppe bedeuten, durch Behandlung mit etwa einem
Beispiel 1
Ethyl-2-(3,4- methylendioxybenzoyl)-3- (3,4,5-trimeth-oxyphenyl)- cyclopropan-carboxylat (XHIa)
ooc2h5
XXIIa
, (J) y och- (ch,) -sch-co-c-h- ch^o ^"3
j 32 2 2 2 5 OCH
Bx© 3
XHIa
In einem 11 Dreihalsrundkolben, der mit einem Magnet- ner Schneidewand ausgestattet ist, gibt man Natriumhydrid rührer, einem Tropftrichter, einem Stickstoffeinlass und ei- (8,2 g; 0,17 Mol; 50%ige Dispersion). Man wäscht die Di-
7
672 635
spersion mit Petrolether (2 x 100 ml) und trocknet unter Stickstoff. Man gibt Trimethylsulfoxoniumjodid (37,7 g; 0,17 Mol) und anschliessend tropfenweise während eines Zeitraums von 30 min trockenes Dimethylsulfoxid (45 ml) mittels einer Spritze zu. Man rührt die Suspension 1,5 h bei Raumtemperatur und gibt dann eine Lösung von Carbeth-oxymethyldimethylsulfoniumbromid (41,2 g; 0,18 Mol) in 60 ml Dimethylsulfoxid während eines Zeitraums von 10 min unter kontinuierlichem Rühren zu. Man rührt die milchweis-se Suspension weitere 1,5 h bei Raumtemperatur. Eine Suspension von 3,4,5-Trimethoxy-3', 4'-methylendioxychalkon XXIIa (55,9 g; 0,16 Mol) (hergestellt gemäss dem von S. Wattanasin und W.S. Murphy in «Synthesis», 647 (1980) beschriebenen verfahren) in 185 ml Dimethylsulfoxid gibt man während eines Zeitraums von 5 min in einem ständigen Strom zu. Anschliessend rührt man die Reaktionsmischung 17 h bei Raumtemperatur. Man giesst die Reaktionsmischung in kalte 0,1N HCl (700 ml) und trennt das erhaltene gummiartige Material von der wässrigen Lösung ab. Man extrahiert die wässrige Lösung mit 2 x 500 ml Ether. Man verwendet den vereinigten Extrat zusammen mit einer zusätzlichen Menge Ether (500 ml), um das gummiartige Präzipitat zu lösen. Man wäscht die etherische Lösung nacheinander mit einer wässrigen NaHC03-Lösung (500 ml; 5%) und
Wasser, trocknet über Na2S04 und MgS04 und engt ein, wobei man das a-Isomer der Titelverbindung (68,0 g) als hellgelbes Glas erhält. Das 'H-NMR-Spektrum dieses Materials ist identisch mit dem von W.S. Murphy und S. Wattanasin, 5 J.C.S. Perkin I, 271 (1982) beschriebenen a-Isomer.
In einem weiteren Experiment lässt man das bei der oben beschriebenen Arbeitsweise eingesetzte Trimethylsulfoxoniumjodid weg. Man erhält ebenfalls in hoher Ausbeute das a-Isomer der Titelverbindung. Dabei gibt man zu einer Lösung io von Natriumhydrid (0,67 g; 1,4 mM; 50%ige Dispersion) in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid Carbethoxymethyldime-thylsulfoniumbromid (2,98 g; 1,2 mM) und anschliessend weitere 19 ml Dimethylsulfoxid. Nach etwa 45 min gibt man eine Lösung des Chalkons XXIIa (3,42 g; 1,0 mM) in 21 ml 15 Tetrahydrofuran und 4 ml des Dimethylsulfoxids langsam während eines Zeitraums von 35 min zu. Man arbeitet die Reaktionsmischung wie bei der oben beschriebenen Arbeitsweise auf und erhält das a-Isomer der Titelverbindung in 96%iger Ausbeute.
20
Beispiel 2
trans-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methylendioxyd-4oxo-l-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carboxylat (VIb)
c02c2h5
ch,0 "y" 'och. 3
XHIa
cooc2h5
CH-0 Y 0CH-j
6ch3 j
VIb
Zu einer Lösung des Cyclopropylketons XHIa (0,8 g; 1,8 mM) in 40 ml Methylenchlorid gibt man BF3 • Et20 (,24 ml; 19 mM) und anschliessend Essigsäureanhydrid (0,36 ml; 3,8 mM). Man rührt die Lösung 2,5 h bei Raumtemperatur und verdünnt dann mit 50 ml 0,2N Natriumhydroxidlösung und 50 ml Methylenchlorid. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht mit H20, trocknet über MgS04 und engt zu einem öligen Feststoff (0,72 g) ein. Nach Umkristallisation aus absolutem Ethanol mit Kohlebehandlung erhält man die Titelverbindung als weissen kristallinen Feststoff (0,46 g) mit einem Schmp. von 157 - 159 °C. Das 'H-NMR-Spektrum ist mit dem in Ubereinstimmung, das von W.S. Murphy und S. Wattanasin, J.C.S. Perkin I, 271 (1982) beschrieben wird.
Beispiel 3
trans-Ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-l -(3,4,5-trimethoxyphenyl)naphthalin-2-carboxylat (VIb)
Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 2 mit 50 mg (0,12 mM) Cyclopropylketon XHIa, wobei man jedoch das dort eingesetzte Methylenchlorid durch Nitromethan ersetzt. Man erhält so 45 mg der Titetverbindung. Das Dünn-schichtchromatogramm [ Silikagel/Ether:Skellysolve B (3:2) ] ergibt einen RrWert von 0,26. Das 'H-NMR-Spektrum ist identisch mit dem gemäss Beispiel 2 hergestellten Produkt.
Beispiel 4
trans-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methylendioxy-4oxo-l-(3,4,5-trimethoxyphenyl)naphtalin-2-carboxylat (VIb)
45
40 (a) Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 2 in Methylenchlorid mit 50 mg (0,12 mM) Cyclopropylketon Xllla, wobei man das dort eingesetzte BF3 ■ EtzO durch SnCl4 ersetzt. Man erhält so die Titelverbindung in etwa 90%iger Ausbeute.
(b) Die oben unter (a) beschriebene Arbeitsweise wiederholt man, ersetzt jedoch das dort verwendete Methylenchlorid durch Nitromethan, und erhält so die Titelverbindung in 90%iger Ausbeute.
(c) Man wiederholt die oben unter (a) beschriebene Ar-50 beitsweise, wobei man jedoch das dort eingesetzte Methylenchlorid durch Benzol ersetzt. Man erhält so die Titelverbindung.
Die Dünnschichtchroatogramme [ Silika/Ether:Skellysol-ve B (3:2) ] jedes der oben beschriebenen drei Produkte ergab 55 Rf = 0,26. Die 'H-NMR-Spektren sind identisch mit dem Spektrum des gemäss Beispiel 2 hergestellten Produkts.
Beispiel 5
trans-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-l-60 (3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carboxylat (VIb)
Man wiederholt die Arbeitsweise gemäss Beispiel 3 mit 428 mg (1,0 mM) Cyclopropylkteton Xllla und 204 mg (2,0 mM) Essigsäureanhydrid in 5 ml Nitromethan, wobei man jedoch das dort eingesetzte 1 Äquivalent BF3 • Et20 durch 65 0,5 Äquivalent BF3 ■ Et20 (71 mg; 0,5 mM) ersetzt. Man erhält so die Titelverbindung. Das 'H-NMR-Spektrum ist mit dem Spektrum identisch, das von dem gemäss Beispiel 3 hergestellten Produkt aufgenommen wurde.
672 635
Beispiel 6
trans-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-l-(3,4,5-trimethoxyphenyl) -naphthalin-2-carboxylat ( VIb)
Zu einer Lösung des Cyclopropylketons XHIa (428 mg; 1,0 mM) in 5 ml Nitromethan gibt man eine katalytische Menge von Essigsäreanhydrid (10,2 mg; 0,1 mM) und anschliessend BF3 • Et20 (142 mg; 1,0 mM). Man rührt die Umsetzung bei Raumtemperatur und lässt eine Hochdruck8
flüssigkeitschromatographie folgen. Nach etwa 100 h behandelt man die Reaktionsmischung mit 10 ml einer 0,2N Na-OH-Lösung und verdünnt mit 5 ml Methylenchlorid. Man trennt die organische Phase ab, trocknet sie und engt die bei 5 vermindertem Druck ein, wobei man die Titelverbindung erhält. Das 'H-NMR-Spektrum ist bis auf Verunreinigungen mit dem Spektrum identisch, das von dem gemäss Beispiel 2 hergestellten Produkt aufgenommen wurde.
C

Claims (2)

  1. 672 635
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI
    OOR
    OR
    worin
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyoxygruppe bedeuten und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Cyclopropylverbin-dung der allgemeinen Formel XIII
    0
    coor'
    or"
    worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Behandeln mit mindestens 0,5 Äquivalenten einer Lewis-Säure und mindestens einer kata-lytischen Menge eines Säureanhydrids der folgenden allgemeinen Formel
    O
    II
    (R9C-)20
    worin R9 eine Phenyl- oder Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor-und/oder Bromatome substituiert ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel cyclisiert, bis man im wesentlichen das trans-Aryltetralon der allgemeinen Formel VI
    coor'
    worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man etwa 1 Äquivalent der Lewis-Säure und etwa 1 bis 2 Äquivalente des Säureanhydrids einsetzt.
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