CH657615A5 - Derives aryliques de la piperazine, leur procede de preparation. - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet des dérivés aryliques de la pi-pérazine, leurs sels, ainsi que le procédé de préparation de ces dérivés et de ces sels.
Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent plus précisément à la formule générale:
/ \
parachlorophényle, para-hydroxyphényle, (méthylènedioxy-3,4) phényle ou (diméthoxy-3,5 hydroxy-4) phényle, ou un groupe amido de structure
CO-Ndn2
où le couple (R2, R3) prend l'une quelconque des significations suivantes: (H,H), (H, alkyle en CM), (alkyle en CM, alkyle en Ci_4), (H, cycloalkyle en C3.6), (H, cycloalkyl en C3.6 méthyle), (H, phényle), (H, phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), (H, io phényle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle ou méthoxy), (H, benzyle), (H, benzyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), (H, benzyle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle ou méthoxy), (CH3, benzyle), (CH3, benzyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), (CH3, benzyle substitué par un ou 15 plusieurs groupes méthyle ou méthoxy), (H, allyle), (H, propargyle), R2, R3 pouvant également former conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical pyrrolidino, pipéridino, tropa-nique de structure
-N
20
ou morpholino: Ar représentant alors un noyau phényle, un noyau phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs groupes méthoxy, par un groupe méthyle, par un groupe trifluorométhyle ou par un ou deux radicaux hydroxyle, un groupe 25 1,3-benzodioxolyle où Ar4 a la même signification que dans la revendication 13, avec les composés de formule (III) pour lesquels A, a la même signification que dans la revendication 13; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus.
15. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels X représente l'enchaînement propylène one-1, A représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONR2R3 où R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et Ar a la même signification que Ar, dans la formule (II) définie à la revendication 7, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à réduire catalytiquement les composés de formule:
(■
),
30
de)
où Ar, a les mêmes significations que dans la formule (IV) définie à la revendication 8 et A, a la même signification que dans la formule (III) définie à la revendication 7 ; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus.
40
un groupe 1,4-benzodioxannyle un groupe (méthoxy-5) 1,4-benzodioxannyle
Hfœp ),
un groupe napthyle, le groupe (méthoxy-3 hydroxy-4) phényle ou (hydroxy-3 méthoxy-4) phényle, le groupe (diméthoxy-3,5 hydroxy-4) phényle ou un groupe (alcoxy (en C,^)-4 diméthoxy-3,5) phényle,
A ne pouvant toutefois prendre les valeurs suivantes: CONHCH3, CONHC2H5, CONHC3H7n, CONHC3H7iso, CON(CH3)2, CON(C2H5)2, CON(C3H7n)2, CON(C3H7iso)2,
conG
coO
CON
CONH
CONHCßH,
OCH
3 »
CONH "O
Ar-X-N,
N /
N —CH, —A
(I)
dans laquelle X représente:
— soit l'enchaînement propène-2 ylène one-1 de configuration trans
3 2 1 3 2 1
(—CH2 = CH—CO—) ou propylène one-1 (—CH2 — CH2 — CO—) relié à Ar par son atome de carbone 3, auquel cas A représente:
un groupe carbohydroxamique (—CONHOH) ou hydroxymé-thyle (—CH2OH), Ar représentant alors le noyau (triméthoxy-3,4,5) phényle,
un groupe éthoxycarbonyle (COOEt), Ar représentant alors le noyau para-fluorophényle, (dichloro-3,4) phényle, (triméthoxy-2,3,4) phényle ou (triméthoxy-2,4,6) phényle,
un groupe carboxyle (COOH), Ar représentant alors le noyau quand Ar représente le groupe (triméthoxy-3,4,5) phényle ou (dimé-50 thoxy-3,5 hydroxy-4 phényle);
— soit l'enchaînement propène-1 ylène de configuration trans 12 3
(—CH = CH — CH2—) relié à Ar par son atome de carbone 1 ou propylène (—CH2 — CH2 — CH2—), auquel cas A représente un 55 groupe carboxamido, N-isopropylcarboxamido, pyrrolidinocarbo-nyle ou pipéridinocarbonyle, Ar représentant alors un groupe (triméthoxy-3,4,5) phényle ou (méthylènedioxy-3,4) phényle.
Parmi les dérivés de formule (I), on peut citer comme particulièrement intéressant les composés pour lesquels X représente l'enchaî-
60
3 2 1
nement trans — CH = CH—CO — et A représente un groupe COOH ou un groupe de formule CONR2R3 et notamment le groupe
< , CON I ou CON >
65 CONH2, CONH-
La présente invention concerne également les sels d'addition d'acide minéral ou organique (tel que l'acide chlorhydrique et l'acide
657 615
6
malêique ou oxalique par exemple) des dérivés de formule (I), ainsi que les hydrates de ces sels et dérivés.
Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente l'enchaînement propène-2
3 2 1
ylène one-1 de configuration trans (—CH = CH—CO — ou propylène one-1 ( — CH2—CH2—CO—) et Ar a les mêmes significations que dans la formule (I) excepté les valeurs p-hydroxyphényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle, (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, (dihydroxy-3,4) phényle et (hydroxy-3 méthoxy-4) phényle,
consiste:
A) dans le cas où A représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONCT- 2 où R2 et R3 ont les mêmes significations que R3
dans la formule (I):
— à former le chlorure des acides de formule:
trans-Ar,-CH = CH-COOH (II)
ou
Ar, — CH2 — CH2—COOH (lia)
dans lesquelles Ar, a les mêmes significations que Ar dans la formule (I) à l'exception des valeurs p-hydroxyphényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle, (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, (hydroxy-3 méthoxy-4) phényle et (dihydroxy-3,4) phényle, de préférence par action du chlorure de thionyle, en solution dans le toluène, le benzène, le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le T.H.F. sur ces acides, puis à condenser les chlorures d'acide intermédiaires ainsi obtenus, avec les composés appropriés de formule:
HN^ N-CH2A, (III)
où A, représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONC^2 où R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I),
— à condenser les acides de formule (II) ou (lia) et les composés appropriés de formule (III) selon la réaction dite de «Boissonnas», ou
— à traiter les acides de formule (II) ou (lia) par le complexe tri-phényl-phosphine-tétrachlorure de carbone, de préférence en solution dans le dioxanne, puis à condenser sur les intermédiaires obtenus les aminés de formule(III);
B) dans le cas où A représente un groupe éthoxycarbonyle, car-
boxyle ou amido de structure CONC^2 où R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I), à condenser les composés de formule:
trans Ar,-CH = CH-CO-N - H (IV)
ou
Ar,—CH2—CH,—CO—j/ N-H (IVa)
dans lesquelles Ar, a les mêmes significations que dans la formule (II), avec les composés appropriés de formule:
Cl—CH2—A2 (V)
dans laquelle A2 représente un groupe carboxyle, éthoxycarbonyle
R
ou amido de structure CONCT_ 2 où R2 et R3 ont les mêmes signifi-
R3
cations que dans la formule (I), cette condensation étant de préférence effectuée en milieu aprotique (acétonitrile, acétone, T.H.F., D.M.F. ou toluène par exemple) et en présence de carbonate de potassium. Quant aux composés de formule (IV) et de formule (IVa), ils sont respectivement obtenus par condensation en milieu acide acétique des chlorures d'acide des composés de formule (II) et de formule (lia) avec le chlorhydrate de pipérazine:
HN N-H (VI)
C) dans le cas où A représente un groupe amido de structure
CONC^p 2où R, et R3 ont les mêmes significations que dans la R3
formule (I) :
— soit à condenser par la méthode de «Boissonnas» les acides de formule:
trans-Ar, - CH = CH - CO - N - CH, - COOH (VII) ou
Ar, - CH2 - CH2 - CO - N-CH, - COOH (Vlla)
dans lesquelles Ar, a les mêmes significations que dans la formule (II) avec les aminés appropriées de formule:
HNcTÎr (VIII)
R3
dans laquelle R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I), les composés de formule (VII) et de formule (Vlla) étant quant à eux obtenus selon le protocole opératoire décrit au point B précédent,
— soit à condenser les composés de formule:
trans-Ar, - CH = CH - CO - N - CH2 - COOEt (IX) ou
Ar, - CH2 - CH2 - CO - n3 - CH, - COOEt (IXa)
dans lesquelles Ar, a les mêmes significations que dans la formule (II), avec les composés appropriés de formule (VIII), en présence de chlorure d'ammonium, les composés de formule (IX) ou (IXa) étant quant à eux préparés selon les protocoles opératoires décrits aux points A/ et B/ précédents.
Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente l'enchaînement trans-propène-2 ylène one-1 ou propylène one-1, A représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONR,R3 où R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Ar représente un noyau para-hydroxyphényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle, (hydroxy-3 mêthoxy-4) phényle, (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, ou (dihydroxy-3,4) phényle, consiste à condenser en présence de di-cyclohexylcarbodiimide (DCCI) et de préférence en solution dans le chloroforme, les acides de formule:
trans-Ar,-CH = CH-COOH (IIb)
ou
Ar, — CH, — CH, — COOH (Ile)
dans lesquelles Ar2 représente un noyau hydroxy-4 phényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle, (hydroxy-3 méthoxy-4) phényle, (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, ou (dihydroxy-3,4) phényle,
avec les composés de formule (III).
Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente l'enchaînement trans propène-2 ylène one-1 ou propylène one-1, A représente le groupe carboxyle et Ar représente un noyau hydroxy-4 phényle ou (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, consiste à hydrolyser, de préférence par la soude aqueuse, les composés de formule (I) de structure particulière:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
657 615
trans-Ar,-CH = CH-CO-N N-CH2-COOEt (la)
Ar3-CH2-CH2-CO-N N-CH2-COOEt (Ib)
dans lesquelles Ar3 représente un groupe parahydroxyphényle ou (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle.
Les composés de formules (la) et (Ib) sont quant à eux préparés conformément au procédé exposé ci-dessus à partir des composés de formule (IIb) ou de formule (Ile) et des composés de formule (III).
Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels A représente la chaîne hydroxyméthyle consiste à condenser les composés de formule (IV) ou (IVa), dans lesquels Ar, représente le noyau (triméthoxy-3,4,5) phényle, avec l'oxyde d'éthylène, de préférence en solution dans l'éthanol.
Le procédé selon l'invention de préparation des composés de formule (I) pour lesquels A représente le groupe carbohydroxamique ( —CONHOH) consiste à condenser l'hydroxylamine, de préférence sous forme de chlorhydrate et en présence de méthylate de sodium, sur les composés de formule (I) de structure particulière:
chjo trans-CH30VCH=CH-C0-N N-CH2COOC2H5
CH30
CH,0
(le)
*3
CH,0
CH,0-<f >CH2-CH,-C0-N N — CH2COOC,HS
Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente l'enchaînement trans-propène-1
1 2 3 ylène (—CH = CH—CH2— ) consiste:
— soit à condenser les aldéhydes de formule:
trans-Ar, - CH = CH - CHO
trans-Ar, - CH = CH - CH2 - hai de préférence par le tribromure de phosphore, puis à faire réagir sur le dérivé halogéné intermédiaire obtenu les composés de formule (III) pour lesquels A, représente un groupe carboxamido, N-isopropylcarboxamido, pyrrolidinocarbonyle ou pipéridinocarbonyle.
s Les composés de formule (XII) sont pour leur part connus ou préparés par réduction par AILiH4 dans le THF des cinnamoates d'éthyle correspondants, eux-mêmes connus ou préparés conformément à la technique décrite dans «Indian J. Chem.», vol. 13, pages 10-15 (1975).
io Les composés de formule (I) pour lesquels X représente l'enchaînement propylène one-1 (-CH2-CH2-C0-), A représente un groupe éthoxycarbonyle ou de structure CONR2R3 où R2 et R3 ont la même signification que dans la formule (I) et Ar a les mêmes significations que Ar, dans la formule (II) peuvent également être
15 obtenus par réduction catalytique, de préférence en présence de palladium sur charbon à 10% et en milieu alcoolique, des composés de formule (I) de structure particulière:
trans-Ar,-CH = CH-CO-N N-CH2-A,
(le)
(Id)
(x)
dans laquelle Ar4 représente un groupe (triméthoxy-3,4,5) phényle ou (méthylène dioxy-3,4) phényle avec les composés de formule (III) pour lesques A;, représente un groupe carboxamido, N-isopropylcar-boxamido, pyrrolidinocarbonyle ou pipéridincarbonyle, puis à réduire les composés intermédiaires ainsi obtenus de préférence par le borohydrure de sodium en solution dans le mêthanol, les composés (X) étant connus ou préparés conformément à la technique décrite dans «Indian J. Chem.», vol. 13, pages 10-15 (1975);
— soit à condenser les dérivés halogénês de formule:
(xi)
dans laquelle Ar4 a les mêmes significations que dans la formule (X) et hai désigne un atome d'halogène, avec les composés de formule (III) pour lesquels A, représente un groupe carboxamido, N-isopro-pylcarboxamido, pyrrolidinocarbonyle ou pipéridinocarbonyle, de préférence dans le toluène et en présence d'une base telle que la trié-thylamine, les composés de formule (XI) étant connus ou préparés conformément à la technique décrite dans le brevet allemand N° 2 252 080.
Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente l'enchaînement propylène consiste à halogéner les composés de formule:
Ar4 - (CH2)3OH (XII)
dans laquelle Ar4 a les mêmes significations que dans la formule (X),
dans laquelle Ar, a la même signification que dans la formule (IV) et A, a les mêmes significations que dans la formule (III). 25 Les dérivés de formule (I) peuvent être salifiés selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur ces dérivés, d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou d'un acide organique tel que l'acide oxalique ou maléique, cette opération étant de préférence réalisée dans un solvant ou un mélange de 30 solvants, tels que l'acétone, l'éthanol ou l'eau.
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention.
Exemple 1 :
trans-cinnamoyl-1 pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine, chlorhydrate ( I)
Numéro de code: 36
A une solution de 38,5 g de chlorure de cinnamoyle (trans) dans 40 200 ml de toluène, on ajoute lentement, à température ambiante, 22,1 g de pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine (III). Puis on laisse agiter à température ambiante pendant 4 heures, filtre le précipité et le recristallise dans l'alcool. On isole ainsi 15 g du composé attendu (rendement :=42%).
45 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) et de numéros de code: 3 à 6, 10 à 16, 18 à 24, 27 à 34, 37 à 57 et 78 à 88 figurant dans le tableau I.
Exemple 2:
trans-(méthylènedioxy-3,4) cinnamoyl-1 pyrrolidinocarbonyl-4pipérazine, chlorhydrate (I)
Numéro de code: 37
A une solution refroidie à 5: C de 19,2 g d'acide (méthylène-55 dioxy-3,4) cinnamique trans (II) dans 200 ml de diméthylformamide, on ajoute 14 ml de triéthylamine, puis 9,6 ml de chloroformiate d'éthyle. On laisse à 5e C pendant 30 minutes, puis on ajoute lentement 39,4 g de pyrrolidinocarbonylmêthyl-4 pipérazine (III). On laisse ensuite 12 heures à température ambiante, puis filtre le prèci-60 pité formé. On obtient ainsi 13 g (rendement ^36%) du produit attendu.
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code: 3 à 6, 10 à 16,18 à 24, 27 à 34, 36 et 38 à 57 figurant dans le tableau I. 65 De même, par ce procédé, mais à partir des composés de formule (VII) ou (Vlla) et des aminés de formule (VIII), on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau (I) et de numéros de code: 10 à 16, 18 à 24, 27 à 34, 36 à 57 et 78 à 88.
657 615
8
Exemple 3:
trans-(triméthoxy-2,4.6) cinnamoyl-1 N-isopropylaminocarbonylmé-thyl-4 pipérazine, Oxalate (I)
Numéro de code: 16
On maintient pendant une heure à 70° C une solution de 26 g de triphénylphosphine dans 100 ml de tétrachlorure de carbone et 300 ml de dioxanne. Puis on refroidit à 5-10c C, ajoute 14,9 g d'acide (trimêthoxy-2,4,6) cinnamique trans, laisse 30 minutes à 5-10° C,
puis ajoute 55,5 g de N-isopropylaminocarbonylméthyl-4 pipérazine (III) et chauffe la solution vers 70e C pendant deux heures. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chloroforme, puis extrait par une solution diluée d'acide oxalique, lave la phase aqueuse à l'éther, neutralise à l'aide de bicarbonate de sodium, filtre le précipité formé (base — point de fusion: 93° C), le dissout dans l'acétone, ajoute une solution acétonique d'acide oxalique, filtre le précipité formé et le recristallise dans la n-butanone. On isole ainsi 9 g (rendement ~36%) du composé attendu.
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code: 3 à 6, 10 à 15,18 à 24,27 à 34, 36 à 57 et 78 à 88 figurant dans le tableau I.
Exemple 4:
trans-(triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl-1 aminocarbonylméthyl-4 pipérazine ( I)
Numéro de code: 11
On porte pendant 3 heures à reflux une suspension de 15,3 g de (triméthoxy-3,4,5) cinnamoylpipérazine trans (IV), de 9,3 g de chlo-roacétamide et de 20,7 g de carbonate de potassium dans 200 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat et recristallise le résidu dans l'éthanol. On isole ainsi 13 g (rendement =s72%) du composé attendu.
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et de numéros de code: 3 à 10,12 à 16, 18 à 24, 27 à 34, 36 à 57 et 78 à 88.
Exemple 5:
trans-(triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl-1 N-cyclopentylaminocarbonyl-méthyl-4 pipérazine (I)
Numéro de code: 23
On porte à 90-100 C pendant 7 heures un mélange de 19,6 g de (triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl-1 éthoxycarbonylméthyl-4 pipérazine trans (IX), de 42 g de cyclopentylamine (VIII) et de 2 g de chlorure d'ammonium. Puis on évapore sous vide l'excès d'amine et reprend le résidu dans l'eau, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le produit obtenu est cristallisé dans l'éther et recristallisé dans l'acétate d'éthyle, puis dans l'alcool isopropylique. On obtient ainsi 2,6 g du composé attendu (rendement ~ 12%).
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et de numéros de code: 10 à 16, 18 à 24, 27 à 34, 36 à 57 et 78 à 88.
Exemple 6:
trans-(hydroxy-4 méthoxy-3) cinnamoyl-1 N-isopropylaminocarbo-nylméthyl-4 pipérazine (I)
Numéro de code: 26
A une solution refroidie à 0° C de 9,7 g d'acide (hydroxy-4 méthoxy-3) cinnamique trans (IIb) et de 9,2 g de N-isopropylamino-carbonylméthyl pipérazine (III) dans 250 ml de dioxanne, on ajoute 10,3 g de DCCI. Puis on laisse à température ambiante pendant 70 heures, filtre, évapore le filtrat et Chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par êlution par le mélange chlorure de méthylène (95%)/méthanol (5%), on obtient 6 g (rendement ~33%) du produit attendu que l'on recristallise dans l'éther isopropylique.
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de formule (I) figurant dans le tableau I et de numéros de code 25. et 74 à 77. ainsi que le composé de formule (la): trans-para-hydroxycinnamoyl-1 éthoxycarbonylméthyl-4 pipérazine, chlorhydrate dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 248 C 5 Formule brute: C17H23C1N204 Poids moléculaire: 354,83 Analyse élémentaire:
C
H
N
10
Calculé (%)
57,54
6,53
7,90
Trouvé (%)
57,12
6,66
7,86
Exemple 7:
15 trans-acide [((hydroxy-4) cinnamoyl-1 ) pipérazinyl-4 J-2 acétique (I)
Numéro de code: 8
On porte à 60 C pendant 90 minutes une solution de 3,5 g de para-hydroxycinnamoyl-1 éthoxycarbonylméthyl-4 pipérazine (la) dans 30 ml de NaOH aqueuse IN, puis on acidifie à pH 6-5 à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux IN, filtre le précipité obtenu et le lave sur le filtre à l'éthanol. On obtient ainsi 1,6 g (rendement ^=55%) du produit attendu.
Exemple 8:
trans-(triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl-1 (hydroxy-2) éthy 1-4pipérazine, maléate (I)
Numéro de code: 2
On porte à 60e C une solution de 15 g de trans-(triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl pipérazine (IV) et de 2 ml de pipêridine dans 40 ml d'alcool. Puis on fait passer un courant gazeux d'oxyde d'éthylène (jusqu'à absorption de 0,05 mole) et on laisse à 60e C pendant 1 heure, puis à température ambiante pendant 12 heures. Puis on évapore et on Chromatographie le résidu sur une colonne de silice. 35 On élue par le mélange chlorure de méthylène (95%)/méthanol (5%) et dissout le produit pur obtenu dans l'acétone. On ajoute une solution acétonique d'acide maléique et filtre le précipité formé. On isole ainsi le produit attendu avec un rendement de 76%.
40 Exemple 9:
trans-acide [ (triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipérazinyl-1 ] acéthyl-droxamique (I)
Numéro de code: 1 45 A une solution refroidie à 5e C de 13,8 g de sodium dans 300 ml de méthanol, on ajoute une solution de 20,8 g de chlorhydrate d'hy-droxylamine dans 200 ml de méthanol. On filtre et au filtrat on ajoute à température ambiante 68,8 g d'ester éthylique de l'acide [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipêrazinyl-l]acétique (trans). s0 Après 20 heures de réaction, on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, lave à l'éther, puis ajoute une solution de 18 g d'acide acétique dans 30 ml d'eau. On filtre le précipité obtenu, le lave à l'eau, le sèche sous vide et le recristallise dans 280 ml d'acétone à 70%. On isole 37 g du produit attendu (rendement ~47%).
55
Exemple 10:
trans-(triméthoxy-3,4,5) cinnamyl-1 N-isopropylaminocarbonylmé-thyl-4 pipérazine (I)
Numéro de code: 58 so On porte à 40 C pendant 1 heure un mélange de 8,8 g de trans-(triméthoxy-3,4,5) cinnamaldéhyde (X) et de 7,4 g de N-isopropyl-aminocarbonylméthyl-4 pipérazine (III) dans 300 ml de méthanol, puis on ajoute lentement 6 g de borohydrure de sodium. Après une heure, on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, 65 le lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On recristallise le produit obtenu dans l'éther isopropylique puis dans l'acétate d'éthyle. On isole ainsi 2 g (rendement = 16%) du produit attendu.
25
9
657 615
Exemple II:
trans-(méthylènedioxy-3,4) cinnamyl-1 pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine, chlohydrate (I)
Numéro de code: 61 5
A une solution de 2,6 g de pyrrolidinocarbonylmêthyl-4 pipérazine (III) dans 16 ml de toluène et 0,9 ml de triéthylamine, on ajoute lentement à température ambiante, 1,6 g de trans-(méthylènedioxy-3,4) phényl-3 bromo-1 propène-2 (XI). Puis on laisse 12 heures à température ambiante, filtre, évapore le filtrat, cristallise le résidu io dans l'éther. On obtient 1,5 g (rendement =;65%) de produit qui correspond au composé attendu sous forme base (point de fusion: 110 C). Ce produit est ensuite dissous dans l'éthanol, on ajoute une solution d'acide chlorhydrique =6,5N dans l'éthanol et filtre le précipité obtenu qui correspond au produit attendu. 15
Exemple 12:
[(triméthoxy-3,4,5) phényle-3 propyl]-l N-isopropylaminocarbonyl-méthyl-4 pipérazine, dioxalate (I)
Numéro de code: 62 ?0
A une solution de 24 g de (triméthoxy-3,4,5) phényle-3 propanol-1 (XII) dans 200 ml de chloroforme, on ajoute lentement 57,2 g de tribromure de phosphore (PBr3). Puis on laisse agiter à température ambiante pendant 1 heure, dilue par de l'eau, décante la phase organique, la lave à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de 25
sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On cristallise le résidu dans l'éther de pétrole et le dissout dans 150 ml d'acétonitrile. On ajoute 13,8 g de carbonate de potassium et 6,8 g de N-isopropylaminocarbonylméthyl-4 pipérazine (III) et on porte le mélange au reflux pendant 7 heures. Puis on filtre l'insoluble,
évapore le filtrat, dissout le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans l'éthanol, ajoute une solution éthanolique d'acide oxalique, filtre le précipité obtenu et le recristallise dans l'alcool absolu. On isole ainsi 4 g (rendement =:20%) du produit attendu.
Le composé de formule (I) et de numéro de code 63 répertorié dans le tableau I peut également être préparé par mise en œuvre de ce même procédé, mais à partir des réactifs correspondants.
Exemple 13:
(triméthoxy-3,4,5) phényle-3 f (N-triméthoxy-3,4,5) benzylaminocar-bonylméthyl-4 pipérazinyl-lj-l propanone (I)
Numéro de code: 57
On porte à 50° C pendant 5 heures 30 minutes sous pression d'hydrogène une suspension de 6 g de composé (I) de numéro de code 29 et de 1 g de palladium sur charbon à 10% dans 500 ml d'éthanol. Puis on filtre et évapore le filtrat. On Chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par élution par le mélange chlorure de méthylène (90%)/méthanol (10%), on isole 5,4 g du produit attendu (rendement es 90%).
Tableau I
Ar-X—N N — CH2-A
n° de code
Ar-
-X-
A-
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (Q
Analyse élémentaire
%
C
H
N
1
CH3°W
ch3°-^ cH3r
— CH = CH — CO — (trans)
—CONHOH
Base cigh^njoo
379,40
134
Calculé:
—
-
Trouvé:
...
--
...
2
CH3°W
ch3o-M-
cn3r
— CH = CH — CO — (trans)
-CH2OH
Maléate
C22^3ON2oI)
466,48
159
Calculé:
56,64
6,48
6,01
Trouvé:
56,35
6,43
6,16
3
f-o
— CH = CH —CO — (trans)
-CCOEt
HCl c17h22cifn2o3
356,82
205
Calculé:
57,22
6,21
7,85
Trouvé:
57,19
6,23
7,93
4
ci-b-
— CH = CH —CO — (trans)
-CCOEt
Base c17h20ci2n2o3
371,26
92
Calculé:
54,99
5,43
7,55
Trouvé:
54,79
5,41
7,69
5
CH Q
CH30-O-
— CH = CH — CO — (trans)
-CCOEt
Maléate c24h32n2oIO
508,51
127
Calculé:
56,68
6,34
5,51
Trouvé:
56,59
6,40
5,53
6
ch3? ffl3°-W~ ch3o
— CH = CH —CO — (trans)
-CCOEt
Oxalate c22h30n2o10
482,48
177
Calculé:
54,76
6,27
5,81
Trouvé:
54,36
6,30
5,75
7
ci-ü-
— CH = CH —CO — (trans)
— CCOH
Base + 1,8 H20
c15h17cin2o3 +
1,8 H20
314,42
176
Calculé:
57,30
5,65
8,91
Trouvé:
56,88
6,34
8,85
8
— CH = CH —CO — (trans)
— CCOH
Base + 5,4% H20
c15h18n2o4 +
5,4% H20
306,91
>260
Calculé:
58,69
6,51
9,13
Trouvé:
59,04
6,62
9,07
Tableau I (suite)
n° de code
Ar-
-X-
À-
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion co
Analyse élémentaire
%
C
H
n
9
— ch = ch — co — (trans)
— cooh
Base + 1,4%H20
C16H1SN205 + 1,4% H20
322,84
186
Calculé:
59,52
5,78
8,68
Trouvé:
59,41
6,06
8,59
10
o-ö-
— ch = ch — co — (trans)
-conh2
HCl c15h19ci2n3o2
344,24
253
Calculé:
52,33
5,56
12,21
Trouvé:
52,08
5,54
12,22
11
ch3cT
-CH = CH-CO-( trans)
-conh2
Base
Ci8H25N3Os
363,40
202
Calculé:
59,49
6,92
11,56
Trouvé:
59,35
6,82
11,70
12
«b-
— CH = CH — CO — (trans)
-conh2
HCl + 3,7% H20
c16h20cin3o4 +
3,7% H20
367,39
195
Calculé:
52,30
5,90
11,44
Trouvé:
52,48
6,03
11,76
13
«b-
— CH = CH — CO — (trans)
— con^"^^3 CUIN^«.CH3
HCl c18h24cin3o4
381,85
254
Calculé:
56,61
6,34
11,01
Trouvé:
56,41
6,54
10,94
14
c6
—CH=CH—CO— (trans)
-CONH-<^
Base
C22H27N302
365,46
140
Calculé:
72,30
7,45
11,50
Trouvé:
72,36
7,33
11,71
15
ch.ochj)
«J8-
— CH = CH — CO — (trans)
-CONH-<^
Oxalate c23h33n3o9
495,51
170
Calculé:
55,75
6,71
8,48
Trouvé:
55,76
6,90
8,63
16
^3° ch3°~^y>-
ch/
— CH = CH — CO — (trans)
— CONH
Oxalate c23h33n3o9
495,51
170
Calculé:
55,75
6,71
8,48
Trouvé:
55,46
6,40
8,55
Tableau I (suite) m
N° de code
Ar-
-X-
A-
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ("C)
Analyse élémentaire
%
C
H
N
Calculé:
Trouvé:
18
Q-
— CH = CH —CO — (trans)
-CONH-<^
HCl
C18H2ûC1N302
351,87
>260
Calculé:
61,44
7,45
11,94
Trouvé:
61,43
7,37
11,92
19
—CH = CH —CO — (trans)
-CONH-<^
Oxalate + 3/s H20
c21h2Vn3o8
+ 3/s H20
460,26
188
Calculé:
54,80
6,18
9,13
Trouvé:
55,24
6,54
8,89
20
ch3O-^ ch3(T
—CH = CH —CO — (trans)
— CONH-j—
Base c22h33n3o5
419,51
188
Calculé:
62,98
7,93
10,02
Trouvé:
63,17
7,88
10,25
21
CH3°W
CH3°"W
ai/
—CH=CH—CO— (trans)
— CONHC4H,„
Base c22h33n3o5
419,51
148
Calculé:
62,98
7,93
10,02
Trouvé:
62,94
8,16
10,10
22
CH30W
CH3°-0-
ch3CT
— CH = CH — CO — (trans)
-conh^y«
Base c22h33n3o5
419,51
156
Calculé:
62,98
7,93
10,02
Trouvé:
63,20
8,01
9,76
23
CH30V^ CHf-p-
CH.O
— CH = CH — CO — (trans)
-CONH-^J
Base c23h33n305
431,52
163
Calculé:
64,01
7,71
9,74
Trouvé:
64,10
7,82
9,79
24
CH30"©-
cn3r
— CH = CH — CO — (trans)
-CONH-£)
Base c24h35n3o5
445,54
138
Calculé:
64,69
7,92
9,43
Trouvé:
64,41
7,85
9,16
Tableau I (suite)
n° de code
Ar-
-x-
A-
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ( c)
Analyse élémentaire
%
c
H
N
25
H0-@-
— CH = CH — CO — (trans)
—CONH—^
HCl + 1,4% H20
C18H26C1N303
+ 1,4% H20
372,94
244
Calculé:
57,97
7,17
11,26
Trouvé:
58,18
7,54
11,19
26
CH3^ H0"W"
-CH = CH-CO-(trans)
-CONH-^
Base ci9h27n3o4
361,43
159
Calculé:
63,14
7,53
11,63
Trouvé:
62,94
7,84
11,93
27
CH3°\—,
ch30
— CH = CH — CO — (trans)
-CONW^
Base
C21H29N3Os
403,47
155
Calculé:
62,51
7,25
10,42
Trouvé:
62,27
7,20
10,42
28
CH3Vx a^op, c»3o
— CH = CH — CO — (trans)
-conh'^
Base
C2iH27N305
401,45
161
Calculé:
62,82
6,78
10,47
Trouvé:
62,45
6,37
10,42
29
CH^ CH 0
— CH = CH —CO — (trans)
-cdîwa
* och3 "
Base c28h37n3o8
543,60
174
Calculé:
61,86
6,86
7,73
Trouvé:
61,73
7,04
7,75
30
Ctì^Q
— CH = CH — CO — (trans)
CH3
CH f
Base
C26H33N305
467,55
200
Calculé:
66,79
7,11
8,09
Trouvé:
66,58
7,04
8,84
31
CH^O
— CH = CH — CO — (trans)
clw
-oow-vj
CI
Base
C26H29C12N30s
598,43
>250
Calculé:
52,17
4,88
7,02
Trouvé:
52,09
4,92
7,13
32
— CH = CH — CO — (trans)
/——
-CO-N
Maléate
C25H35N309
533,56
109
Calculé:
58,52
6,61
7,88
Trouvé:
58,40
7,74
7,99
as
Ol
CN H* Ol
Tableau I (suite)
N° de code
Ar-
-X-
A-
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion
C'C)
Analyse élémentaire
%
C
H
N
33
CH3O CH3OA
<h/
— CH = CH —CO — (trans)
-OO-tQ
1,5 Oxalate
C25H.,4N3On
552,55
200
Calculé:
54,34
6,20
7,60
Trouvé:
54,25
6,25
7,63
34
au>
aiò-
«f!
—CH=CH—CO— (trans)
-coO
1,5 Oxalate
566,57
218
Calculé:
55,11
6,63
7,34
Trouvé:
55,22
6,40
7,42
Calculé:
Trouvé:
36
&
-CH = CH-CO — (trans)
-conG
HCl
C19H2ÖC1N302
363,88
>260
Calculé:
62,71
7,20
11,55
Trouvé:
62,57
7,59
11,53
37
°b-
—CH=CH—CO— (trans)
-conQ
HCl c20h26cin3o4
407,86
>260
Calculé:
58,89
6,43
10,30
Trouvé:
58,63
6,16
10,50
38
r-O-
— CH = CH — CO — (trans)
-conQ
Oxalate
C21H2üFN3Oü
435,44
156
Calculé:
57,92
6,02
9,65
Trouvé:
57,52
6,00
9,52
39
CHA W-
— CH ■= CH — CO — (trans)
-con^J
Bas
+ h2o
C2iH20N3O4 + '/4 H20
391,97
176
Calculé:
64,34
7,59
10,72
Trouvé:
64,60
7,64
10,84
40
-CH=CH—CO— (trans)
—G
HCl c19h24ci3n3o2
432,78
>260
Calculé:
52,73
5,59
9,71
Trouvé:
52,46
5,47
9,44
Tableau I (suite)
N° de code
Ar-
-X-
A-
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion
(°c)
Analyse élémentaire
%
C
H
n
41
— CH = CH —CO — (trans)
-CONG
HCl
C20H25ClF3N3O2
431,88
>260
Calculé:
55,62
5,83
9,73
Trouvé:
55,41
5,88
9,64
42
«b-
— CH = CH — CO — (trans)
-CONQ
HCl +
Vi h2o c21h28cin3o4
+ Vs h2o
All,92
236
Calculé:
58,94
6,75
9,82
Trouvé:
59,16
6,66
9,82
43
CH3°V-A
0
— CH = CH — CO — (trans)
1,5 Oxalate + Vs h2o c24h32n3oi0 + Vs h2o
526,12
188
Calculé:
54,79
6,21
7,99
Trouvé:
54,79
6,00
7,70
44
ffljO CH3° ~W~
— CH = CH — CO — (trans)
-cœQ
Oxalate +
2/s h20
c23h31n3o8 +2/s h2o
484,71
193
Calculé:
56,99
6,61
8,67
Trouvé:
56,78
6,53
8,52
45
A3 Qr
— CH = CH — CO — (trans)
-conQ
5A Oxalate + Vs h2o c20h27n3o2
+ 5/4 c2h204 + Vs h2o
457,49
202
Calculé:
59,05
6,59
9,18
Trouvé:
58,94
7,05
8,65
46
— CH = CH —CO — (trans)
-conQ
HCl c20h28cin3o2
377,90
>260
Calculé:
63,56
7,47
11,12
Trouvé:
63,61
7,71
11,24
47
«-Ö-
— CH = CH — CO — (trans)
-°°NG
HCl c19h„a»nj02
398,33
>260
Calculé:
57,29
6,33
10,55
Trouvé:
57,37
6,47
10,35
48
r3
o-
— CH = CH—CO — (trans)
~CONG
Oxalate + 2/s h20
c22h29n307
+ 2/s h20
454,68
193
Calculé:
58,11
6,61
9,24
Trouvé:
58,13
6,58
8,62
Tableau I (suite)
n° de code
Ar-
-x-
A-
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°c)
Analyse élémentaire
%
c
H
n
49
oo,3
— CH = CH — CO — (trans)
r
-con
HCl +
/t H2O
c2ih30cin3o4 + '/4 h2o
428,43
240
Calculé:
58,81
7,18
9,81
Trouvé:
58,85
7,03
9,85
50
— CH = CH — CO — (trans)
—con' i \ 1
Oxalate + !/4 H20
C21H2(ìC1N300 + '/4 H20
456,40
120
Calculé:
55,26
5,85
9,21
Trouvé:
55,23
6,15
9,04
51
ch3°v-v etoo-
ch30
— CH = CH—CO — (trans)
-con^j
HCl + Ve H20
C23H34C1N3Os
+ '/fi h2o
496,81
230
Calculé:
55,60
7,55
8,46
Trouvé:
55,95
7,20
8,75
52
ch3°-©"
— CH = CH —CO — (trans)
-con^J
HCl + Vs h2o c20h28cin3o3 + Vs h2o
397,51
249
Calculé:
60,43
7,20
10,57
Trouvé:
60,18
7,16
10,59
53
ch3°\ &
— CH = CH —CO — (trans)
-conQ
Oxalate +
% h2o c24h31n309
+ 3/4 H20
519,02
245
Calculé:
55,54
6,31
8,10
Trouvé:
55,78
6,01
8,03
54
>■€>
ch30
— CH = CH —CO — (trans)
-co nQ
1,4 HCl + 4/ioH20
c24h35n3os
+ 1,4 HCl + 4/io H20
503,80
218
Calculé:
57,21
7,44
8,34
Trouvé:
56,94
7,48
8,65
55
°b-
-CH=CH—CO— (trans)
-coO
HCl c21h28cin3o4
421,91
250
Calculé:
59,78
6,69
9,96
Trouvé:
59,36
7,03
9,97
56
— CH = CH — CO — (trans)
/-\
-CON }
HCl c20h27ci2n3o2
412,35
254
Calculé:
58,25
6,60
10,19
Trouvé:
58,04
6,75
10,23
Tableau I (suite)
n° de code
Ar-
-X-
A-
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ("C)
Analyse élémentaire
%
C
h n
57
ch30
-ch2ch2-co-
-C0NH/\
VftSfs
Base c28h39n3o8
545,62
159
Calculé:
61,63
7,21
7,70
Trouvé:
61,40
7,31
7,39
58
o o
-ch=ch-ch2-
(trans)
— conh —^
Base c21h33n3o4
391,49
130
Calculé:
64,62
8,50
10,73
Trouvé:
64,18
8,69
10,54
59
%■ «,r
-ch=ch-ch2-
(trans)
dioxalate
C24h35n3os
583,58
240
Calculé:
53,51
6,39
7,20
Trouvé:
53,26
6,46
7,11
60
$b-
CH 0
-ch=ch-ch2-
(trans)
-coO
2,2 Oxalate c23h35n3o4
+ 2,2 (c2h204)
615,61
188
Calculé:
53,45
6,45
6,83
Trouvé:
53,42
6,83
6,78
61
£
o
-ch=ch-ch2-
(trans)
-CQN^~j
1,35 HCl + 2,7% H20
C20H27N3O3 + 1,35 HCl + 2,7% H20
417,80
207
Calculé:
57,49
7,14
10,06
Trouvé:
57,38
7,00
10,13
62
CH3°)_^
^3°-Ò-
C.H 0
-(CH2)3-
—conh—^
dioxalate +
Vi h2o c25h39o12 + Vi h2o
582,59
188
Calculé:
51,54
6,92
7,21
Trouvé:
51,34
6,76
7,04
63
C»30
~(CH2)j-
-CONO
dioxalate c26h39n3o12
585,59
260
Calculé:
53,32
6,71
7,18
Trouvé:
52,95
6,68
7,17
0\ in o o\
i—i m
Tableau I (suite)
N° de code
Ar-
-X-
-A
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ( C)
Analyse élémentaire
%
C
H
N
74
H0-O-
— CH = CH —CO — (trans)
-™G
Oxalate
^-*21H 2 7 N 3 0 7
433,45
2; 200 (décomposition)
Calculé:
58,19
6,28
9,70
Trouvé:
58,19
6,45
9,71
75
ho ^
«a
-CH = CH —CO — (trans)
-conQ
Oxalate
C2lH27N308
449,45
Ä200 (décomposition)
Calculé:
56,12
6,06
9,35
Trouvé:
55,86
6,28
9,28
76
— CH = CH — CO — (trans)
-000
Oxalate
447,48
227
Calculé:
59,05
6,53
9,39
Trouvé:
59,11
6,75
9,50
77
*°Xl
— CH = CH —CO — (trans)
-co0
Oxalate c22h29n30s
463,48
195
Calculé:
57,01
6,31
9,07
Trouvé:
57,20
6,59
9,13
78
OCH
OC
— CH = CH —CO — (trans)
-co0
Base c22h29n3o3
371,47
127
Calculé:
67,90
7,87
11,31
Trouvé:
67,92
7,95
11,43
79
OLO
b-
— CH = CH — CO — (trans)
-co0
HCl + 4,3% H20
c21h3„cin.5o3
+ 4,3% H20
426,30
220
Calculé:
59,17
7,57
9,86
Trouvé:
59,21
7,31
9,84
80
a3o@-
—CH=CH—CO— (trans)
-co0
HCl
C21H3OC1N303
407,93
210
Calculé:
61,83
7,41
10,30
Trouvé:
61,65
7,47
10,30
81
o^o m3°Ó-
—CH=CH—CO— (trans)
-co0
Base
C22H31N3O4
401,49
106
Calculé:
65,81
7,78
10,47
Trouvé:
65,68
7,63
10,34
Tableau I (suite)
n° de code
Ar-
-X-
-A
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion C'C)
Analyse élémentaire
%
c h
n
82
ö-
q)3o
— ch = ch — co — (trans)
-co0
Base c22h3in3o4
401,49
119
Calculé:
65,81
7,78
10,47
Trouvé:
65,57
7,51
10,58
83
cho CH3O
— ch = ch — co — (trans)
-co0
1,5 Oxalate c22h31n304 (base) + 1,5 Oxalate (c25h34n3o10)
536,55
240
Calculé:
55,96
6,39
7,83
Trouvé:
55,84
6,36
7,66
84
ch_0
»3°3
kJ-
0^0 v-/
— ch = ch — co — (trans)
-co0
HCl c23H34c1n3os
467,98
190
Calculé:
59,03
7,32
8,98
Trouvé:
59,22
7,51
9,01
85
Csx
— CH = CH — CO — (trans)
-con^
HCl c22h30cin3o4
435,94
~200 (décomposition)
Calculé:
60,61
6,94
9,64
Trouvé:
60,60
7,10
9,49
86
<¥£>
— CH = CH — CO — (trans)
-con^
HCl c21h30cin3o2
391,93
220
Calculé:
64,35
7,72
10,72
Trouvé:
64,33
7,73
10,99
87
— ch = ch — co — (trans)
-co0
HCl c21h27cif3n3o2
445,91
>200 (décomposition)
Calculé:
56,56
6,10
9,42
Trouvé:
56,76
5,86
9,50
88
ci cA
— ch = ch- co — (trans)
-COlQ
Base c20h25ci2n3o2
410,34
153
Calculé:
58,54
6,14
10,24
Trouvé:
58,40
6,05
10,01
89
CH|ÌW
ch3o
—ch=ch—co— (trans)
-con^\
Base c25h35n3os
457,55
175
Spectre RMN (CDCi3) 8 ppm: 6,68 et 7,5, d(J= 15Hz): ÇH=ÇH trans; 6,65, s: 2H aromatiques; 4,4, m: 2 protons tropaniques en positions 1 et 5; 3, 82, s: 3CHO; 3,65,m: ^4h pipéraziniques; 3, 10, s: N-CH2 - CO - ; 2,5,m : 4H pipéraziniques; 1,6,m; 10H tropaniques vo
Os Ut
-ì
C\
>—l Ul
657 615
20
Les dérivés de formule (I) et leurs sels et hydrates ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et on révélé des activités pharmacologi-ques et notamment des activités stimulantes, protectrices et/ou correctrices des fonctions cérébrales.
Ces activités ont été mises en évidence notamment par le test de la rétention mnésique de l'activité exploratoire effectué selon le protocole suivant:
On mesure dans un appareil Actimètre Apelab [Boissier et Simon, «Arch. Int. Pharmacodyn.», 158, 212 (1965)], l'activité exploratoire pendant 5 minutes de souris mâles Swiss-Webster, puis les animaux reçoivent une injection par voie intrapéritonéale (ou par voie orale), des composés de formule (I) ou leurs sels ou de sérum physiologique. Après une semaine, on mesure de nouveau l'activité
exploratoire des animaux traités et l'effet sur la rétention mnésique est mesurée par une habituation, c'est-à-dire par une diminution statistiquement significative (t de Student par groupes appariés) de l'activité exploratoire.
5 Pour illustrer l'invention, nous donnons dans le tableau II ci-dessous, les résultats obtenus avec quelques composés selon l'invention.
La toxicité aiguë approchée est déterminée selon la méthode 10 décrite par Miller et Tainter dans «Proc. Soc. Exp. Biol. Med.», 57, 261 (1944).
Les résultats obtenus avec quelques composés selon l'invention sont également rassemblés, à titre d'exemples, dans ce tableau II.
Tableau II
Composé testé N° de code
Test mnésique
Toxicité aiguë
Dose (souris) (mg/kg/i.p.)
% de diminution de l'activité exploratoire
Dose (souris) (mg/kg/i.v., i.p. ou p.o)
% de mortalité
2
1
14,7
—
8
3
17,5
—
11
3
28,4
200 i.v.
0
12
10
14,4
—
23
3
18,4
200 i.v.
0
26
10
14,3
—
29
3
9,9
200 i.v.
0
36
10
18,4
200 i.v.
0
37
1
25,2
400 i.p.
0
38
3
28,6
200 i.v.
10
40
3
28,9
120 i.v.
50
43
10
23,8
—
44
3
24,0
200 i.v.
0
47
1
26,5
200 i.v.
0
48
30
26,1
200 i.v.
0
49
1
15,7
205 i.v.
50
55
3
18,7
—
56
3
23,5
—
Comme le montrent les résultats précédents, les composés selon l'invention présentent une activité pharmacologique marquée et une faible toxicité. Ces composés trouvent donc leur application en thérapeutique. Ainsi, ils seront notamment employés pour stimuler l'efficience intellectuelle chez le sujet normal, pour préserver les fonctions cérébrales chez le sujet âgé et pour traiter les troubles de la vigilance et/ou de la mémorisation, consécutifs à diverses pathologies, notamment les traumatismes crâniens, les commotions cérébrales ou les accidents cérébrovasculaires aigus ou subaigus.
La présente invention s'étend par ailleurs aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, l'un au moins des dérivés de formule (I) ou leurs sels et hydrates, ces compositions pouvant être formulées notamment en vue de leur administration orale ou parentérale. Ainsi, elles pourront par exemple être administrées par voie orale sous forme de dragées, gélules, comprimés, ou sous forme de soluté buvable à des doses pouvant aller jusqu'à 2,5 g/jour en plusieurs prises par jour (jusqu'à six prises) ou par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant jusqu'à 1 g de principe actif (1 à 3 injections journalières).
Dans le cas de l'administration orale sous forme de dragées, gélules et comprimés, ces derniers pourront avantageusement contenir un véhicule (tel que dérivés cellulosiques, polymères vinyliques ou gommes) qui permet une modulation de la libération du principe actif. Les solutés buvables seront avantageusement des solutions ou suspensions aqueuses (véhicule = eau) ou des solutions ou suspensions partiellement aqueuses (véhicule = eau + alcool, eau + glycérine ou eau + propylène glycol). Enfin, dans le cas de l'administration par voie parentérale, le principe actif pourra être injecté sous so forme de suspension ou de solutions injectables de lyophilisats contenant ce principe actif.
40
45
R
Claims (14)
- 657 6152REVENDICATIONS I. Dérivés de la pipérazine, répondant à la formule générale:Ar-X-N\ /,N-CH,-A(I)1,3-benzodioxolyle■CO1,<-€0 '■dans laquelle X représente:— soit l'enchaînement propène-2 ylène one-1 de configuration trans3 2 1 3 2 1(—CH = CH —CO —) ou propylène one-1 (—CH2 —CH2 —CO—) relié à Ar par son atome de carbone 3, auquel cas A représente:un groupe carbohydroxamique (—CONHOH), Ar représentant alors le noyau (triméthoxy-3,4,5) phényle,un groupe éthoxycarbonyle (COOEt), Ar représentant alors le noyau (triméthoxy-2,3,4) phényle ou (triméthoxy-2,4,6) phényle, un groupe carboxyle (COOH), Ar représentant alors le noyau para-chlorophényle, para-hydroxyphényle, (méthylènedioxy-3,4) phényle ou (diméthoxy-3,5 hydroxy-4) phényle, ou un groupe amido de structure CO — N\j^2 où le couple (R,, R3)prend l'une quelconque des significations suivantes: H,H; H, alkyle en CM; alkyle en CM, alkyle en CM; H, cycloalkyle en C3.6; H, cy-cloalkyl en C,.f, méthyle; H, phényle; H, phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; H, phényle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle ou méthoxy; H, benzyle; H, benzyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; H, benzyle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle ou méthoxy; CH3, benzyle; CH3, benzyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; CH3, benzyle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle ou méthoxy; H, allyle; H, propargyle; R2, R3 pouvant également former conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical pyrroli-dino, pipéridino, tropanique de structure-Nou morpholino; Ar représentant alors un noyau phényle, un noyau phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs groupes méthoxy, par un groupe méthyle, par un groupe trifluorométhyle ou par un ou deux radicaux hydroxyle, un groupe un groupe 1,4-benzodioxannyle (-s un groupe (méthoxy-5) 1,4-benzodioxannyle un groupe naphtyle, le groupe méthoxy-3 hydroxy-4 phényle ou io hydroxy-3 méthoxy-4 phényle, le groupe diméthoxy-3,5 hydroxy-4 phényle ou un groupe alcoxy en C2J-4 diméthoxy-3,5 phényle;A ne pouvant toutefois prendre les valeurs suivantes: CONH2, CONHCH3, CONHC2Hs, CONHC3H7n, CONHC3H7iso, CON(CH3)2, CON(C2H5)2, CON(C3H7n)2, CON(C3H7iso)2,15«GCONo ■CON O . CONHC6HSm CONH -Q- OCH3l.ClCONH "O-40quand Ar représente le groupe (triméthoxy-3,4,5) phényle ou (dimé thoxy-3,5 hydroxy-4 phényle); et la valeur CON(C2H5)2 quand Ar représente le groupe hydroxy-2 phényle et X = CH2CH2CO, — soit l'enchaînement propène-1 ylène de configuration trans 1 2 3(—CH = CH—CH2 — ) relié à Ar par son atome de carbone 1 ou propylène (—CH2 —CH2—CH2—), auquel cas A représente un groupe carboxamido, N-isopropylcarboxamido, pyrrolidinocarbo-nyle ou pipéridinocarbonyle, Ar représentant alors un groupe (tri-méthoxy-3,4,5) phényle ou (méthylènedioxy-3,4) phényle, A ne pouvant toutefois représenter le groupe pyrrolidinocarbonyl quand Ar = (triméthoxy-3,4,5) phényle; ainsi que leurs sels d'addition d'acide et les hydrates de ces dérivés et sels.
- 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X représente l'enchaînement propène-2 ylène one-1 de configuration trans et A est un groupe amido de structure CONC^02 tel queR3défini dans la revendication 1.
- 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le couple (Ar, A) prend l'une des significations suivantes:(ci-0-, cq:;k2); ( o-0-, conh.,}; <■chCON'^ /); (M-, CONH-/ ); (MeO-fV, 3 Q KeCr QMaCQNH-< ); (MeO-Ä.fCOHH-< ) ; ( , C0NH-( ) ; ^^3}-, CONK-<) ; (CHO-M-, C0NH-L-) -CH„ U-e rtr Ich3oCH-,0, CH3°V-\ ch -nC(CHCONHC^H ) ; COKH^ ) ; (CH O-A-, CONH-/"] ) ; ( CH O-A-3 CH^O CH ^0 cfl^3 657 615pch3 . ch. „a coiQ ) ; W°-Q-, cc»q ) ; (a^o-Q-, co»t} ) ; ( ®-," ¥UU1_ ,—. ^"SauiHàj " °®3 "cHr) ; 0^-. COiQ ) ; (F-®". COiG > : <ch3°-W- * c0O'(cl-O--G '= <t>' c°C >; <CÔ • COîQ >; (3€>- "d ':CH30co/j^a^-fcoq) ; (ch -^-,coiT] ) ; conQ ) ;(^K 3 C0ÎQ 5 ;)ch. __ _ ch3q(ö-. ) '( coî(j ) ; ) ' (ch30"o"' coîo 5 ;H ci CHÌ)'/0Œ3(f°X5L' C0G ) ; coC3) coO } ; coO 5 ;3ch (1 ch —(CH|^, cohh^O); (c^3-,CONQ>) ; ( jQt. 'conO) ; (H0-O~' C0NJ ) ;chW CHJ^ ' C1— - ; coO'-.'Xi-O".<a0CH>O>;( tu, con\ / /XL/1~ hoŒ3O OCH3 QQj( f\-, cof^y ) ; (CH30-(3-. c0NC) } ; (CH3°-^-' c0O ) ; ( CX 3 'ch3O/—\ ~ 3con ;•)*,(V-y Û^Oc°0 1 ; (a,3°-Ö-' coiO '; ' C^jCX 'coO > •H*3)—. /I(CH3^, CcQ ); ( ^ \ J/- ' C0?J^^-4 )-MoO
- 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X 55 7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la représente l'enchaînement propène-2 ylène one-1 de configuration revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acide pour lesquels Xtrans, A représente le groupe carboxyle et Ar prend l'une des valeurs représente l'enchaînement propène-2 ylène one-1 de configuration suivantes: . c'O^j . 3 2 1J( \Y_ HQ-A^S- Q-V y~ trans (—CH=CH—CO—) ou propylène one-1
- - . -, , , , , , . 60 (-CH2-CH2-COAr a les mêmes significations que dans la
- 5. Medicaments possédant notamment des activités stimulantes, 1 ,
- ^ . , . . , ,, , .... revendication 1, excepte les valeurs hydroxy-4 phenyle, (hydroxy-4 protectrices et/ou correctrices des fonctions cerebrales, caractérisés ... -, ,, , ,, , - '. ,, / ,/• , \ v A. t. methoxy-3) phenyle, (hydroxy-3 methoxy-4) phenyle, (hydroxy-4 dien ce qu Us sont constitues par les composes objet des revendications m.,i „„ , t, , . ... *, . . ,, , , , j , . ' r v J methoxy-3,5) phenyle et dihydroxy-3,4 phenyle et A represente un3 -, • , „ groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONR,R3 où R, et
- 6. Composition pharmaceutique, caracterisee en ce qu elle com- 65p , j , , , . , .... . . ... . ., , 4 . R3 ont la meme signification que dans la revendication 1, caractériséprend, a titre de principe actif, au moins 1 un des medicaments selon -„„-„„m „ \ - a 1 -j j r 1f '. . *. 1 . . ..... . en ce qu il consiste (a) a condenser les acides de formule: la revendication 5, en association avec un véhiculé pharmaceutique-ment acceptable. trans-Arj — CH = CH — COOH (II)657 6154ouAr! - CH2 - CH2 - COOH(lia)où Ar! a les mêmes significations que Ar dans la revendication 1, à l'exception des valeurs hydroxy-4 phényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) . phényle, (hydroxy-3 méthoxy-4) phényle, (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle et dihydroxy-3,4 phényle, respectivement avec les composés appropriés de formule:Ar,-CH2-CH,-CO-N N-CH2-COOH(Vlla)HN V_"XN-CH2-A!(III)où Ari a la même signification que dans la formule (II) définie dans la revendication 7, sous forme d'anhydrides mixtes alcoylcarboni-ques soit avec les composés de formule:trans-Ari — CH = CH — CO—n" SM-CH2-COOEt (IX)dans laquelle:Aj représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONR2R3 où R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, les acides de formule (II) ou (Ha) étant ajoutés aux composés de formule (III), soit sous forme de chlorure d'acide ou en 15 mélange avec le complexe triphénylphosphine-tétra-chlorure de carbone, soit sous forme d'anhydride mixte alcoylcarbonique; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus.
- 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acide pour lesquels X 20 représente l'enchaînement propène-2 ylène one-1 de configuration3 2 1 3 2 1trans (—CH=CH—CO—) ou propylène one-1 (—CH2—CH2—CO—),25Ar a les mêmes significations que dans la revendication 1, excepté les valeurs hydroxy-4 phényle, (hydroxy-3 méthoxy-4) phényle,(hydroxy-4 méthoxy-3) phényle, (dihydroxy-3,4 phényle et (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle et A représente un groupe éthoxycarbonyle, carboxyle ou amido de structure CONR2R3 où R2 30 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à condenser les composés de formule: ^trans-Ari — CH = CH—CO—N N-H (IV)Ari—CH2 —CH2 —CO—N N-CH2-COOEt(IXa)où Ari a la même signification que dans les formules (VII) et (Vlla), en présence de chlorure d'ammonium; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus.
- 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels X représente l'enchaînement propène-2 ylène one-1 de configuration trans ou propylène one-1, A représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONR2R3 où R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et Ar représente un noyau hydroxy-4 phényle, (hydroxy-3 méthoxy-4) phényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle, (dihydroxy-3,4) phényle ou (hydroxy-4 dimê-thoxy-3,5) phényle, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à condenser en présence de dicyclohexylcarbodiimide (DCCI) les acides de formule:trans-Ar, - CH = CH - COOHAr, - CH, - CH2 - COOH(Hb) (Ile)Ari-CH2-CH2-CO-N N-Hoù Ari a la même signification que dans la formule (II) définie à la revendication 7, avec les composés appropriés de formule:Cl - CH2dans laquelle A2 représente un groupe carboxyle, éthoxycarbonyle ou amido de structure CONR2R3 où R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, en présence d'une base; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus.
- 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acide pour lesquels X représente l'enchaînement propène-2 ylène one-1 de configuration3 2 1 3 2 1trans (—CH=CH—CO—) ou propylène one-1 (—CH2—CH2—CO—), Ar a les mêmes significations que dans la revendication 1, excepté les valeurs hydroxy-4 phényle, (hydroxy-3 méthoxy-4) phényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle (dihydroxy-3,4) phényle et (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle et A représente un groupe amido de structure CONR2R3 où R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à condenser les aminés de formule:HNd*2 (VIII)R3où R2 et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus, soit avec les acides de formule:dans lesquelles Ar2 représente un noyau hydroxy-4 phényle, (hydroxy-3 méthoxy-4) phényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle, (dihydroxy-3,4) phényle ou (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, avec les composés de formule (III) définie à la revendication 7 ; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus.(IVa) 11 • Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels X 40 représente l'enchaînement trans propène-2 ylène one-1 ou propylène one-1, A représente le groupe carboxyle et Ar représente un noyau hydroxy-4 phényle ou (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, caracté-(V) risé en ce qu'il consiste (a) à hydrolyser les composés de formule:45 trans-Ar3 — CH = CH—CO — I\( N - CH, - COOEt (la)ouAr3—CH2—CH2 —CO —N N-CH2-COOEt (Ib)50trans-Arj — CH = CH—CO—N N-CH2-COOH (VII)où Ar3 représente un groupe hydroxy-4 phényle ou (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus.
- 12. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la 55 revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels A représente le groupe carbohydroxamique, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à condenser l'hydroxylamine, en présence d'une base sur les composés de formule:60 ch30 s trans-CH30 -^~VCH = CH-CO-N N-CH,COOC,H5ch3o n—'de)CH?° -, / S65 ch30 -/3ych2-ch,-co-n n-ch2cooc2h5ch3o n—'(Id)puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus.5657 615
- 13. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels X représente l'enchaînement trans propène-1 ylène, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à condenser les composés de formule (III) où A, représente un groupe carboxamido, N-isopropylcarboxamido, pyr-rolidinocarbonyle ou pipéridinocarbonyle, soit avec les aldéhydes de formule:trans-Ar4 - CH = CH - CHO (X)où Ar représente le groupe (triméthoxy-3,4,5) phényle ou (méthylè-nedioxy-3,4) phényle, auquel cas les composés obtenus sont ensuite réduits, soit avec les dérivés halogénés de formule:Ar4 - CH = CH - CH,hai(XI)où Ar4 a la même signification que ci-dessus et hai désigne un atome d'halogène, de préférence en présence d'une base; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus.
- 14. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels X représente l'enchaînement propylène, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à condenser l'halogénure correspondant à l'alcool de formule:Ar4 - (CH2)3 - OH(XII)trans-Ar,-CH=CH-CO-N N-CH2-A,
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PL | Patent ceased | ||
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