CH647516A5 - Derives de la trimethoxy-3,4,5 cinnamoyl piperazine, leurs sels, procedes de preparation de ces composes, et medicaments en contenant. - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl pipérazine, leurs sels et leur procédé de préparation.
Les nouveaux composés répondent plus précisément à la formule générale:
CH=CH-CO-N • K-X-Ar ®
W
dans laquelle -X- représente:
- soit un radical alkylène -(CH2)n- où n prend la valeur 1,2 ou 3, un enchaînement méthylcarbonyle (-CH2-CO-) ou un enchaînement hydroxy-l-éthyle {CH2-C H-), ces deux
I
OH
enchaînements étant reliés au radical pipérazine par leur groupe CH2, auxquels cas Ar représente:
- un radical phényl de structure
'-O"
(Ri)n où m est soit égal à 1 ou 2, R, représentant alors un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, soit égal à 1, R! représentant alors un groupe ami-no, nitro, alkylcarbonylamino, alkylsulfonylamino ou alkyl-aminocarbonylamino dont les groupes alkyle comportent chacun de 1 à 5 atomes de carbone;
40
un radical aromatique de structure:
<u>
« dans laquelle R4 représente un groupe hydroxy ou alkyloxy de 1 à 5 atomes de carbone; ou
- un noyau naphtyle;
- soit un enchaînement de formule (-CH2-CH2-CO-), {CH2-CH2-CH-) -f CH2-C H-CH2-) ou
50 I I
OH OH
-(CH2-CH-CH2-OH), relié au radical pipérazine par le groupe CH2, auxquels cas Ar représente:
55
un groupe aromatique de structure -Qf
(R5)q ou
R5 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, ou un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou alkyloxy de 1 à 5 60 atomes de carbone et q prend la valeur 1,2 ou 3;
- un radical aromatique de structure:
dans laquelle R6 représente un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou alkyloxy de 1 à 5 atomes de carbone;
647516
6
- les noyaux de structures:
tcP1 -R
«C
et
; ou
- le noyau naphtyle;
l'enchaînement -X-Ar pouvant également représenter le motif de structure:
-ir ch0).
Cette condensation s'effectue de préférence au reflux dans un solvant organique tel que l'acétone, l'acétonitrile ou le DMF en présence d'un agent basique tel que le carbonate de potassium.
5 B. Les composés de formule (I) pour lesquels X représente l'enchaînement-CH2-CO-, à l'exception du cas où Ar représente le groupement de formule:
O ,0
sont obtenus par condensation du composé de formule (II) 15 avec les composés de formule:
Ar2-CO-CH2-Y'
(IV)
où n et R5 ont les mêmes significations que précédemment, ou le motif de structure:
■«*j>
dans laquelle Y'=Cl ou Br et Ar2 a la même signification que 20 Ari dans la formule (III), à l'exception des valeurs:
.-P-
°N_/°
OH
et
"(CVn
R,
à
cette réaction de condensation étant de préférence effectuée dans les mêmes conditions que la condensation du composé de formule (II) sur les composés de formule (III). Le composé de formule (IV) de forme particulière:
0
q p>
•OMe
(IVa)
où p=1 ou 2 et R3 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou alkylcarbonyle 30 de 2 à 5 atomes de carbone.
Ainsi que cela a été indiqué ci-dessus, la présente invention concerne également les sels des composés de formule (I), Br sels pouvant être formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, ou des acides organiques tels que l'acide 35 oxalique, pharmaceutiquement acceptables.
Conformément à la présente invention, les composés de est nouveau et fl est obtenu action du bromure cuivrique formule (I) sont obtenus selon les procédés qui différent sui- eQ solution dans un mél d'acétate d'éthyle et de chloro-vant la signification des symboles X et Ar. Ainsi: f sur le c é de formule.
A. Les composes de formule (I) dans laquelle X represente 40 un radical alkylène de structure (-CH2)n- dans laquelle n = 1,
2 ou 3, sont obtenus par condensation de la triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl, pipérazine de formule: a-tv
^CO ([vb)
9_/°
MeO-
MeoT""^-
MeO-—
MeO-\ y-CH=CH-CO-N ,'N-H
w
<II)
avec les chlorures, bromures, tosylates ou mésylates de formule:
Ce dernier est également nouveau et est obtenu par action 50 du sulfate de méthyle, de préférence en milieu acétonique et en présence de carbonate de potassium, sur l'hydroxy-8 acétyl-5 benzodioxanne-1,4.
Le composé de formule (I) où l'enchaînement -X-Ar re-
55
Ar,-(CH2)n-Y
(III)
présente le groupement-CH2-CO- )=( -OH, est obtenu
<?_/>
dans laquelle Y représente un atome de chlore, ou de brome,
ou les groupes tosyloxy ou mésyloxy, n=1,2 ou 3 et Ar j a la 60
même signification que Ar dans la formule (I) quand X y re- par hydrolyse par le carbonate de potassium en milieu méth-présente le groupe alkylène (-CH2)„- anolique du composé de formule:
CH = CH - CO
-O - CH2 - CO "ß- OCO -TS
w
(la)
647 516
Le composé de formule (la), nouveau, est obtenu par con- peut également être obtenu par réduction de préférence par le densation du composé de formule (II) avec le composé de borohydrure de sodium en milieu méthanolique et en présen-
formule: ce de soude, du composé de formule (la).
.—. j—, E. Les composés de formule (I) pour lesquels X représente
Br—Ü \\_o-CO—0 y (IVc) 5 l'enchaînement -CH2-C H-CH2-, sont obtenus par conden-
0
S_y°
sation, de préférence dans un solvant organique tel que l'acé-
cette condensation étant réalisée selon un mode opératoire ,ntonitrile'du comPosé de formule ® avec ceux de formule: identique à celui mis en œuvre pour la condensation du composé de formule (II) avec les composés de formule (III). /\ pj. n/\
' • ■ ■ br "3 a/m™ ^
(IVa), mais à partir du composé de formule:
300-O—o-co-fS (Ivd)
Le composé (IVc) est lui aussi nouveau et est obtenu selon r j ■ 3 (VII) ou . j 3 (Vlla)
le procédé employé pour la synthèse du composé de formule qjj qjj
15
où Ar3 a les mêmes significations que dans la formule (V).
A p Les composés de formules (VII) et (Vlla) sont obtenus par
20 ouverture de l'épibromhydrine ou de l'épichlorhydrine, en Ce dernier est lui-même nouveau et est obtenu par action milieu T.H.F. et en présence d'iodure cuivreux, parles ma-du chlorure de benzyle sur l'acétyl-5 hydroxy-8 benzodioxan- gnesiens des composes de formule:
ne-1,4, en milieu solvant organique tel que le THF et en présence d'une base telle que la triéthylamine. 25
C. Les composés de formule (I) pour lesquels X représente Br-Ar3 (Vili)
le motif (-CH2-CH2-CO-) sont obtenus par réaction du com- „ , . , „
posé de formule (II) avec les chlorhydrates des composés de dans a les memes significations que dans les for-
formule: mules (VII) et (Vlla).
F. Les composés de formule (I) pour lesquels X représente
C30 l'enchaînement-CH2-C H-CH2OH, sont obtenus par con-
^ ~ CHg - CHg - CO - Ar_ (V) densation du composé de formule (II), de préférence en milieu acétone, acétonitrile, T.H.F. ou D.M.F. et en présence de carbonate de potassium avec les composés de formule:
dans laquelle Ar3 a la même signification que Ar dans la for- 35 mule (I) quand X y représente le motif (-CH2-CH2-CO-).
Cette réaction s'effectue de préférence au reflux dans un y'' 3
solvant alcoolique tel que l'éthanol, l'alcool isopropylique ou I ~ )
le butanol.
Les composés de formule (V) sont obtenus par réaction di- 40 te de «MANNICH» de la pipéridine avec les composés de dans la lle ^ a les mêmes signif1Cations que dans la for-formule: mule(V).
Les composés de formule (IX) sont obtenus par saponifi-ri-T _rn_a rvn 45 cation par le carbonate de potassium en milieu méthanolique
3 13 des composés de formule:
dans laquelle Ar3 a les mêmes significations que dans la formule^). I ^3 (X) D. Les composés (I) pour lesquels X représente les enchaî-
50
0-COC
nements (-CH2-CH-) et {CH2-CH2-C H-) sont obtenus dans laquelle Ar3 a les mêmes significations que dans la for-1 I mule (IX).
OH OH Les composés de formule (X) sont, quant à eux, obtenus
• pour leur part par réduction, de préférence par le borohydru- 55 par action du bromure de succinimide en milieu benzénique et re de sodium, en présence de soude et en milieu alcoolique en présence d'azobisisobutyronitrile sur les composés de (méthanol de préférence), respectivement des composés de formule:
formule (I) pour lesquels X représente l'enchaînement (-CH2- ry
CO-) et l'enchaînement (-CH2-CH2-CO-) préparés confor- ^ /> \
mément aux procédés exposés aux points B. et C. ci-dessus. 60 0 \rv__/ ^3 Le composé de formule (I) pour lequel l'enchaînement 0
dans laquelle Ar3 a les mêmes significations que dans la formule (X).
-X-Ar représente le groupement-CH2-C H- // \ -OH 65 Les composés de formule (XI) sont eux-mêmes obtenus
I \—/ par condensation du benzaldéhyde en milieu benzenique et en
OH 00 présence d'acide paratoluéne sulfonique avec les composés de formule:
647516
8
Ar
OH OH
(XII)
dans laquelle Ar3 a les mêmes significations que dans la formule (XI)
G. Les composés de formule (I) pour lesquels l'enchaînement -X-Ar représente le motif:
-(OR3)p sont obtenus par condensation du chlorure de l'acide 3,4,5-triméth-oxycinnamoyle, de préférence en milieu T.H.F. ou D.M.F. et en présence de triéthylamine, sur les composés de formule:
Exemple 2
[(Triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl-4 pipérazinyl] -2 phényl-1 éthanone (I)
Numéro de code: 58
s On porte 30 mn au reflux une suspension de 15,4 g de composé de formule (II), de 10 g d'a-bromoacétophénone et de 13,8 g de carbonate de potassium dans 100 ml d'acétoni-trile. Puis on filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique. On isole ainsi 17,7 g du composé re-îo cherché.
- Rendement: 84%
- Point de fusion: 103 °C
- Poids moléculaire: 424,48
- Formule brute: Q4H28N2O5
- Analyse élémentaire:
15
(XIII)
Calculé (%) Trouvé (%)
C
67,90 67,73
H
6,65 6,55
N
6,60
6,43
dans laquelle R3 et p ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Les composés de formule (XIII) pour lesquels R3 représente l'atome d'hydrogène sont obtenus par déméthylation par l'acide bromhydrique à 48% des composés de formule (XIII) pour lesquels R3 représente le groupe méthyle.
Les composés de formule (XIII) pour lesquels R3 représente un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone sont obtenus par une synthèse en deux stades qui consiste à condenser la pipérazine en milieu benzénique et en présence d'acide pa-ratoluène sulfonique avec les composés de formule:
lOR' )
3 P
(XIV)
dans laquelle R3' représente un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone et p = 1 ou 2, puis à réduire les composés intermédiaire ainsi formés par le borohydrure de sodium en milieu éthanolique.
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention.
Exemple 1
Chlorhydrate de benzyl-1 (triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl-4 pipérazine hydraté (I)
Numéro de code: 21
On porte 5 heures au reflux une suspension de 6,1 g de composé de formule (II), de 3,2 g de chlorure de benzyle et de 8,3 g de carbonate de potassium dans 70 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, dilue le filtrat avec 70 ml d'acétone, ajoute de l'éthanol chlorhydrique, filtre le précipité et le recristallise dans le méthanol. On isole ainsi 4,8 g du composé attendu.
- Rendement: 56%
- Point de fusion: 230 °C
- Poids moléculaire: 440,14
- Formule brute: C23H29C1N205 + 2/5 H20
- Analyse élémentaire:
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code: 5 à 10,12,59 à 78 figurant dans le tableau I ci-aprés.
25 Exemple 3
Chlorhydrate de (triméthoxy- 3,4,5 phényl)-l [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4' pipérazinyl-1'] -3-propanone hydraté
(I)
Numéro de code: 99 30 On porte à reflux pendant 8 heures une solution de 10,2 g de pipéridino-3 (triméthoxy-3,4,5) phényl-1 propanone (sous forme de chlorhydrate) et de 9 g de composé de formule (II) dans 30 ml d'eau et 30 ml d'éthanol. Puis on évapore les solvants, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, sè-35 che sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éthanol (Point de fusion: 156 °C).
Le précipité est dissous dans l'éthanol, on ajoute de l'éthanol chlorhydrique et filtre le chlorhydrate obtenu.
- Rendement: 70%
40 - Point de fusion: 162 °C
- Poids moléculaire: 597,93
- Formule brute:
C28H37C1N208 + 5,5% H20
- Analyse élémentaire:
50
Trouvé (%)
C
56,24 56,17
H
6,86 6,33
N
4,69 4,74
Calculé (%) Trouvé (0/
C
62,76 62,93
H
6,82 7,37
N
6,36 6,49
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de codes: 1 à 4,22 à 57,101 et 105 figurant dans le tableau I ci-après.
Exemple 4
Chlorhydrate de [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipér-55 azinyl-l]-2 phényl-1 éthanol (I)
Numéro de code: 79
On porte au reflux une solution de 8,1 g du composé de formule (I) de numéro de code 58 décrit à l'exemple 2, dans 200 ml de méthanol et 0,1 ml de soude concentrée, puis on 60 ajoute lentement 3,8 g de borohydrure de sodium, et laisse encore 1 heure au reflux. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans l'acétone, ajoute de l'éthanol chlorhydrique, dilue par de l'éther et 65 filtre le précipité obtenu. On isole 7,4 g du composé attendu.
- Rendement: 63%
- Point de fusion: 226 °C
- Poids moléculaire: 462,96
9
647516
- Formule brute: C24H3IC1N205
- Analyse élémentaire:
C H N Calculé (%) 62,26 6,75 6,05 Trouvé (%) 62,07 6,71 6,01
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code: 13 à 19,80 à 98 et 100 figurant dans le tableau I ci-après.
Exemple 5
Chlorhydrate de [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4-pipér-azinyl-l]-3 (diméthoxy-3,4) phényl-1 propanol-2 hydraté (I) Numéro de code: 102
1er stade: Chloro-1 (diméthoxy-3,4) phényl-3 propanol-2 (Vlla)
A une suspension de 2,4 g de magnésium dans le minimum de T.H.F., on ajoute 21,7 g de 4-bromovératrole dans 200 ml de T.H.F., en maintenant le reflux du T.H.F. Puis on refroidit à - 40 °C et ajoute 0,2 g de Cul, laisse agiter 30 mn et ajoute lentement 13,9 g d'épichlorhydrine. On laisse agiter une heure à 20 °C, puis lave avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore le filtrat et distille le résidu: Eb0>05". 150-152 °C. 2ème stade: Chlorhydrate de [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)— 4-pipérazinyl-l] -3 (diméthoxy-3,4) phényl-1 propanol-2 hydraté (I)
Numéro de code: 102
On porte à reflux pendant 8 heures une suspension de 10 g du composé de formule (Vlla) obtenu au stade précédent, de 15,9 g du composé de formule (II), de 6,44 g d'iodure de sodium et de 17,8 g de carbonate de potassium dans 200 ml d'a-cétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le filtrat. On dissout le produit brut obtenu dans l'éthanol, ajoute de l'éthanol chlorhydrique et filtre le précipité formé.
- Rendement: 30%
- Point de fusion: 162 °C
- Poids moléculaire: 546,88
- Formule brute: Q7H37CINO7+1,8% H20
- Analyse élémentaire:
C H N Calculé (%) 59,29 7,02 5,13 Trouvé (%) 59,21 7,03 5,02
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de codes 20 et 103 figurant dans le tableau I ci-aprés.
Exemple 6
Chlorhydrate de [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipérazinyl-1]-3 phényl-2 propanol-1 hydraté (I)
Numéro de code: 104 1er stade: diphényl-2,5 dioxanne-1,3 (XI)
On porte au reflux pendant 6 heures, en éliminant l'eau formée, une solution de 85 g de phényl-2-propanediol-l,3, de 59,3 g de benzaldéhyde et de 2 g d'acide paratoluène sulfoni-que dans 400 ml de benzène. Puis on lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique. On isole ainsi 84,7 g du composé attendu.
- Rendement: 63%
- Point de fusion: 123 °C
- Poids moléculaire: 240,29
- Formule brute: C16Hi602
- Analyse élémentaire:
C H s Calculé (%) 79,97 6,71 Trouvé (%) 79,89 6,54
2ème stade: bromo-1 benzoyloxy-3 phényl-2 propane (X)
A une solution de 84 g du composé de formule (XI) obte-10nu au stade précédent et de 11,5 g d'azobisisobutyronitrile dans 400 ml de benzène, on ajoute lentement 68,4 g de bromure de succinimide. Puis on laisse une heure agiter à température ambiante puis 2 heures au reflux. Puis on dilue par de l'éther, lave à l'eau, évapore les solvants et Chromatographie 15 le résidu sur une colonne de silice (éluant: chlorure de méthylène). On obtient 89 g (Rendement: 79%) de produit huileux. 3ème stade: bromo-3 phényl-2 propanol-1 (IX)
On laisse agiter pendant 3 heures une suspension de 16 g du composé de formule (X) obtenu au stade précédent et de 201 g de carbonate de potassium dans 200 ml de méthanol, puis on porte le mélange au reflux pendant 2 heures, évapore le méthanol, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore le filtrat et Chromatographie le résidu sur une colonne de silice 25 (éluant: heptane-acétate d'éthyle: 80-20). On obtient 5,9 g (Rendement: 50%) de produit huileux.
4ème stade: Chlorhydrate de [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipérazinyl-1]-3 phényl-2 propanol-1 hydraté (I)
Numéro de code: 104 30 On porte au reflux pendant 5 heures une suspension de 28 g de composé de formule (IX) obtenu au stade précédent, de 30,6 g de composé (II) et de 18 g de carbonate de potassium dans 300 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique 1 N, lave 35 à l'éther, basifie à l'aide de soude concentrée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, ajoute de l'éthanol chlorhydrique, filtre le précipité formé et le recristallise dans l'acétate d'éthyle. On isole ainsi 26 g du 40 composé attendu.
- Rendement: 45%
- Point de fusion: 152 °C
- Poids moléculaire: 492,30
- Formule brute: Q5H33CIN7O5+2%H20 45 - Analyse élémentaire:
C H N Calculé (%) 60,99 7,01 5,69 Trouvé (%) 60,95 7,02 5,80
Exemple 7
[(Triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipérazinyl-1] -2 (tétra-hydro-1,2,3,4 dihydroxy-6,7) naphtyle hydraté (I)
55 Numéro de code: 108 1er stade: Dichlorhydrate de(pipérazinyl-l)-2 diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtyle (XIII)
On porte à reflux pendant 5 heures en éliminant l'eau formée une solution de 12,5 g de pipérazine, de 10 g de diméth-60 oxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène one-2 et de 1 g d'acide paratoluène sulfonique dans 200 ml de benzène. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans 200 ml d'éthanol, ajoute lentement 7,3 g de borohydrure de sodium et porte la solution une heure au reflux. Puis on évapore le solvant, reprend es le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans l'éthanol, ajoute de l'éthanol chlorhydrique et filtre le précipité formé. On obtient 9 g du composé attendu.
647516
10
- Rendement: 68%
- Point de fusion: > 260 °C
- Poids moléculaire: 349,29
- Formule brute: Ci6H26Cl2N202
- Analyse élémentaire:
C H N Calculé (%) 55,01 7,21 8,02 Trouvé (%) 54,83 7,43 8,04
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le dichlorhydrate de(pipérazinyl-l)-2 di-méthoxy-5,6 tétrahydro-1,2,3,4 naphtyle (XIII).
- Point de fusion: >260°C
- Analyse élémentaire:
C H N Calculé (%) 55,01 7,50 8,02 Trouvé (%) 54,90 7,86 7,98
2ème stade: Dibromhydrate de (pipérazinyl-l)-2 dihy-droxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtyle (XIII)
On porte au reflux pendant une heure une solution de 7 g du composé de formule (XIII) obtenu au stade précédent (sous forme de base) dans 200 ml d'acide bromhydrique à 48%. Puis on évapore les solvants et cristallise le résidu dans l'acétone.
- Rendement: 73%
- Point de fusion: > 260 °C
- Formule brute: Q4H20N2O2+2,25 HBr
- Analyse élémentaire:
C H N Calculé (%) 37,88 5,39 6,31 Trouvé (%) 37,86 5,35 6,60
Parle même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient de dibromhydrate de (pipérazinyl-l)-2 di-hydroxy-5,6 tétrahydro-1,2,3,4 naphtyle (XIII).
- Point de fusion: > 260 °C
- Formule brute: Q4H20N2O2+2 HBr+0,8% H20
- Analyse élémentaire:
C H N Calculé (%) 40,66 5,45 6,78 Trouvé (%) 40,57 5,37 6,93
3ème stade: [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipérazinyl-1] -2 tétrahydro-1,2,3,4 dihydroxy-6,7 naphtyle hydraté (I) Numéro de code: 108
A une suspension refroidie à — 20 °C de 5,8 g de composé de formule (XIII) préparé au stade précédent, dans 300 ml de DMF et 7 g de triéthylamine, on ajoute 6 g de chlorure de l'acide triméthoxy-3,4,5 cinnamoïque et on laisse agiter 30 mn à — 20 °C. Puis après 2 heures à température ambiante, on filtre, évapore le filtrat et Chromatographie le résidu sur une colonne de silice, élue par le mélange chloroforme (90)-méth-anol (10). On obtient 27% de produit.
- Point de fusion: > 260 °C
- Poids moléculaire: 472,31
- Formule brute: C26H32N206+0,8% H20
- Analyse élémentaire
C H N Calculé (%) 66,12 6,91 5,93 Trouvé (%) 65,77 7,03 5,90
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) et de numéros de code: 106,107 et 109 figurant dans le tableau I ci-après.
5 Exemple 8
Bromo-2 méthoxy-4' éthylènedioxy-2',3' acétophénone
(IVa)
1er stade: acétyl-5 méthoxy-8 benzodioxanne-1,4 (IVb)
A une suspension de 39 g d'acétyl-5 hydroxy-8 benzodi-iooxanne-1,4 et de 55 g de carbonate de potassium dans 350 ml d'acétone, on ajoute lentement 28,6 ml de diméthylsulfate. Puis on porte le mélange réactionnel 90 mn au reflux, on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, et avec une solution de soude à 30%. Puis on sécche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le solvant et filtre le produit sur une colonne de silice (éluant: éther éthylique). On obtient 33,1 g du produit attendu.
- Rendement: 80%
- Point de fusion: 67 °C
20 - Poids moléculaire: 208,21
- Formule brute: CnH1204
- Analyse élémentaire:
C H 25 Calculé (%) 63,45 5,81 Trouvé (%) 63,58 5,93
2èmestade: bromo-2 méthoxy-4' éthylène dioxy-2',3' acétophénone (IVa)
A une suspension de 7,5 g de bromure cuivrique dans 30 25 ml d'acétate d'éthyle, on additionne lentement une solution de 4,1 g du composé (IVb) préparé au stade précédent dans 25 ml de chloroforme. Puis, on porte au reflux pendant 6 heures, filtre et évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chloroforme et lave avec une solution de bicarbonate de so-35 diumpuis à l'eau. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 4,2 g du produit attendu. (Rendement: 73% - Point de fusion: 135 °C), qu'on investit immédiatement dans la synthèse du composé (I) correspondant, après contrôle par Chromatographie sur couche mince.
Exemple 9
Chlorhydrate [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4-pipérazin~ yl-l]-2 (hydroxy-4' éthylène dioxy-2',3') acétophénone (I) 45 Numéro de code: 11
1er stade: acétyl-5 benzoyloxy-8 benzodioxanne-1,4 (IVd)
A une solution refroidie à 0 °C de 80 g d'acétyl-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4 et de 72 ml de triéthylamine dans 500 ml de THF, on ajoute lentement 51,2 ml de chlorure 50 de benzoyle. Puis on laisse 1 heure à température ambiante, évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, puis à nouveau à l'eau et sèche sur sulfate de sodium. On filtre, évapore le solvant et obtient 128 g produit brut (rende-55 ment ~ 100%), qui après contrôle par Chromatographie sur couche mince est investi dans le stade suivant.
2ème stade: benzoyloxy-4' éthylènedioxy-2',3' bromo-2 acétophénone (IVc)
Ce produit est obtenu selon un procédé identique à celui 60 mis en œuvre dans le 2ème stade de l'exemple 8 utilisé pour la préparation du composé (TVa), mais à partir du composé (IVd). Le produit brut obtenu est purifié par Chromatographie sur une colonne de silice (éluant: chlorure de méthylène), puis utilisé immédiatement dans le stade suivant.
«s 3ème stade: chlorhydrate de [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipérazin-yl-l]-2(benzoyloxy-4'éthylènedioxy-2',3') acétophénone, trihydraté (la)
Ce composé est obtenu suivant un procédé identique à ce
11
647516
lui mis en œuvre dans l'exemple 2 pour la préparation du composé (I) de numéro de code 10, mais à partir du composé (IVc). Le produit brut obtenu est dissous dans l'alcool et on ajoute de l'éthanol chlorhydrique ~6,5N, filtre le précipité formé et le recristallise dans l'alcool.
- Rendement: 40%
- Point de fusion: 186 °C
- Poids moléculaire: 693,13
- Formule brute: C33H35CIN2O9
- Analyse élémentaire:
C H N Calculé (%) 57,18 5,96 4,04 Trouvé (%) 56,80 5,55 3,89
4ème stade: chlorhydrate de [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipérazine-yl-1] -2 (hydroxy-4' éthylènedioxy-2',3') acétophénone (I)
On agite sous courant d'azote, à température ambiante,
pendant 12 heures, une suspension de 15 g du composé (la) obtenu au stade précédent, et de 0,005 g de carbonate de potassium dans 100 ml de méthanol, puis on porte 3 heures au reflux, évapore le méthanol, reprend le résidu dans de l'acide 5 chlorhydrique 2 N, lave avec de l'éther éthylique, puis avec de l'acétate d'éthyle. On alcalinise à l'aide d'ammoniaque et extrait au chloroforme, évapore la phase organique, dissout le résidu dans l'alcool isopropylique et ajoute de l'éthanol chlorhydrique as 5,8 N et filtre le précipité obtenu. On isole 10 ainsi 12 g du produit attendu.
- Point de fusion: 213 °C
- Poids moléculaire: 566,51
- Formule brute: C26H3)C1N208+1,75 H20
- Analyse élémentaire:
C H N Calculé (%) 55,12 5,96 4,95 Trouvé (%) 55,00 5,87 4,69
Tableau I ch_0
CH30\__/"1CH S CH " C° " \ / " X - Ar
CH3O
No. -X-Ar Forme Formule brute Poids de molécu-
Code laire
• ch
1 " ^2 "^13 Chlorhydrate C24H31CIN2O5 462,95
2 _ Chlorhydrate C25H33C1N206 492,99
3 - CH2 - CKg ■Ö Base C24H30N2O5 426,49
oh
2 -
4 - ch« - ch0~v x)~oh Chlorhydrate C24H3oN206, 499,23
* VTV hydraté HC1,9/8H20
ph
Di-chlorhy- C24H3oCl2N206 513,41
/0CÏÏ3
6 - _ ÇQ ^/f \V__qch Oxalate C26H32N2O7, 574,57
2 w VZL/ 3 (COOH)2
°-CH_3/ocH3'
>-fvc
7 - CH_ - CO—(7 N)—OCH- Chlorhydrate C27H35C1N208, 569,04
• " \zzj 3 hydraté H20
(I)
Point Rende- Analyse élémentaire de ment fusion (%)
(°C)
(%)
C
H
N
Cal.
62,26
6,75
6,05
Tr.
62,00
6,68
5,91
218
14
Cal. Tr.
60,90 60,84
6,75 6,89
5,68 5,54
175
38
Cal. Tr.
67,58 67,34
7,09 7,21
6,57 6,61
252
16
Cal. Tr.
57,74 57,99
6,71 6,33
5,61 5,84
220
25
Cal. Tr.
56,14 56,21
5,89 5,58
5,46 5,36
172
60
Cal. Tr.
58,53 58,59
5,96 5,43
4,88 4,65
148
22
Cal. Tr.
56,99 56,81
6,55 6,45
4,92 4,87
1 ab le au 1 (suite)
No. -X-Ar Forme Formule brute Poids de molécu-
Code laire
-CHn ~ CO • Chlorhydrate C27H35C1N208,
* • -5 hydraté 1/1H20
.OH
"CHg - CO OH hydratée 4/5 H20
1J>
-CH„ - CO -/"V-OH
• hydraté 1,75 H20
i-fK'
14 - CHn - CH OCH- Chlorhydrate C26H35C1N207, 544,03
. 2 I \—/ 3 hydraté 7/6 H20
570,84
-(S- Base C24H28N2O7, 470,89
10 "CH2 " C0 Base C27H32N208 512,54
11 .2 • Chlorhydrate C26H31C1N208, 566,51
• <u>
12 -CH9C0 ~i[ y-NH-S0„CH- Base C25H3IN307, 524,79
. -3 hydratée 2/5 H20
13 - CH2 - ÇH Chlorhydrate C24H3IC1N206 478,96
OH
. * .OCH.
(I)
Point Rende- Analyse élémentaire de ment fusion (%) (%) C H N
(°C)
188 75 Cal. 56,81 6,57 4,91
Tr. 57,14 6,42 4,93
134
43
Cal. Tr.
61,21 61,31
6,34 6,20
6,14 5,92
175
80
Cal. Tr.
63,27 63,09
6,29 6,33
5,47 5,44
213
71
Cal. Tr.
55,12 55,00
5,96 5,87
4,95 4,69
240
67
Cal. Tr.
57,21 57,47
6,11 6,38
8,01 8,21
254
74
Cal. Tr.
60,18 59,82
6,52 6,61
5,85 6,03
150
54
Cal. Tr.
57,40 57,90
6,92 7,04
5,15 5,02
Tableau I (suite) qjj q
3
CH30-^ y—CH » CH - CO - N^ Jl
CH3o
No. -X-Ar Forme Formule brute de
Code
PCH3
15 - CH« - CH —(/ 7— OCH- Base C27H36N208,
2 ! V=/ 3 hydratée 11/10H20
OH
pch3
16 - CH« - CH -V y- OCH- Chlorhydrate C27H37C1N208,
' hydraté 5/4 H20
°ch3
.OH
17 _ n« _ e» OH Chlorhydrate C24H30N2O7,
2 I \=y hydraté HC1,1/4H20
- chg - ch -/>-oh / ~\
oh
18 J„ >—( , Chlorhydrate C26H33C1N208,
hydraté 2/3 H20
- CH--CH-/7-NHSO.CIL
19 . 2 \=J 2 3 Base C25H33N307S
CfH hydratée 0,55 H20
20 ~ CHg ~ CH CHg—Chlorhydrate C25H33C1N205 ■ OH ■ .
X-Ar
(I)
§
Poids Point Rende- Analyse élémentaire molécu- de ment laire fusion (%) (%) C H N
(°C)
536,39 137 74 Cal. 60,45 7,18 5,22
Tr. 60,16 6,98 5,23
575,56 195
50
Cal. Tr.
56,34 56,21
6,92 6,87
4,87 4,92
499,46 216
50
Cal. Tr.
57,71 57,40
6,36 6,61
5.60
5.61
549,01 190
82
Cal. Tr.
56,87 57,20
6,30 6,25
5,10 4,90
529,51
222
31
Cal. Tr.
56,70 56,43
6,49 6,67
7,94 8,15
476,99 148 35 Cal.
Tr.
60,88 61,08
7,11 5,68 7,14 5,49
Tableau I (suite)
CII3°V-v ,cW^Vc
/—S
CH30~^ CH 8 CH - CO - Jl ch3o
-X-Ar
No. -X-Ar de
C'ode
Forme
Formule brute Poids moléculaire
21 -CH,
iO
22 -CH2 -Q-C,
23 -CHg-^IVF
HCl + 2/5 H20 C23H29C1N205 440,14 + 2/5 H20
HCl
C23H28C12N204 467,38
HCl hydraté C23H28C1FN204 450,93 + 1/3 H20
"CH_
24 2
25
26
"CH,
-CH,
-P
ch3:
Base
Base
HCl
OCH,
C23H27C1N204 430,92
C24H30N2O4 410,49
C24H3IC1N205 462,95
27 -CH2-^
OCH.
HCl hydraté C24H31C1N205 462,96 +1/4 H20
28
-CH
=-Cp
HCl hydraté C24H29C1N206 488,96 + 2/3 H20
(I)
Point Rende- Analyse élémentaire ae fusion ment (%)
(%)
C
H
N
(°C)
230
56
Cal.
62,76
6,82
6,36
Tr.
62,93
7,37
6,49
218
59
Cal.
59,10
6,04
5,99
Tr.
59,40
6,32
5,97
213
96
Cal.
60,45
6,32
6,13
Tr.
60,51
6,53
6,21
128
64
Cal.
64,10
6,32
6,50
Tr.
64,02
6,49
6,41
130
59
Cal.
70,22
7,37
6,82
Tr.
70,37
7,56
6,74
246
37
Cal.
62,26
6,75
6,05
Tr.
61,99
6,90
5,91
226
67
Cal.
61,66
6,79
5,99
Tr.
61,75
6,78
5,82
239
83
Cal.
58,95
6,15
5,73
Tr.
59,11
6,24
5,89
Tableau I (suite)
C"3V\
CH-O—y 7—CH = CH
3 )=/
ch3o
/—\
CO - N^ fi - X - Ar
No. -X-Ar de
C'ode
Forme
Formule brute Poids moléculaire
29 -CH,
OCH3
OH
Base
C24H3oN206 442,49
30
31
32
33
-CH„ -OCH,
och,
Sulfate hydraté
Méthane-Sulfonate hydraté
Base hydratée
Méthane-Sulfonate hydraté
C26h36N20„S 598,14 + 3/4 h20
C27H3gN2OioS
+ 1/3 H20
c26h34n2o7
+ 1/2 h20
c26h36n2o10s
+ 2/5 h20
588,66
495,56
575,836
34 -CH,
Base
C23H28N205 412,47
(I)
Point Rende- Analyse élémentaire de ment fusion (%) (%) C H ' N
(°C)
206 46 Cal. 65,14 6,83 6,33
Tr. 65,19 6,95 6,34
130 10 Cal. 52,20 6,32 4,68
Tr. 52,23 6,75 4,39
170 61 Cal. 55,09 6,62 4,76
Tr. 54,99 6,68 4,80
128 26 Cal. 63,01 7,12 5,65
Tr. 62,70 7,26 5,50
245 32 Cal. 54,22 6,44 4,87
Tr. 54,48 6,42 4,90
173 23 Cal. 66,97 6,84 6,79
Tr. 66,85 7,18 6,66
TabL'au / t suite)
No. -X-Ar de
C\)de
35 -CH2 ^_N\
36 -CH,
j-^^-OH
37 -CH2-O-NHS02CH3
r~\
CH = CH - CO - N N - X - Ar N /
Forme
Base
Base
HCl
Formule brute Poids moléculaire
C23H28N2O5 412,47
C23H28N205 412,47
C24H32C1N306S 526,04
38 -CH.
39 -CH
40
41
42
-^^-NH-
VO"
c0nhch3 Base
Sulfate hydraté
Di-HCl hydraté
Oxalate hydraté
Base
C25H32N4O5 468,54
C23H29N3OI0S 542,55 + 1/6H20
C23H31Cl2N304 506,94 + 1,25 H20
C27H33N309 554,37 + 3/5 H20
C23H28N206 428,47
43
-ch2-ch2
-o
HCl hydraté
C24H31C1N204 452,97 + 1/3 H20
(I)
Point
Rende
Analyse élémentaire
de ment
fusion
(%)
(%)
C
H
N
(•C)
182
12
Cal.
66,97
6,84
6,79
Tr.
66,66
6,98
6,73
225
18
Cal.
66,97
6,84
6,79
Tr.
66,80
6,79
6,45
220
44
Cal. Tr.
54,79 54,58
6.13
6.14
7,99 7,94
160
36
Cal. Tr.
64,08 63,80
6,88 7,15
11,96 11,84
250
80
Cal. Tr.
50,91 51,18
5,45 5,22
7,75 7,74
230
60
Cal. Tr.
54,49 54,53
6,66 6,60
8,29 8,31
150
30
Cal. Tr.
58,49 58,16
6,22 6,29
7,58 7,50
217
25
Cal. Tr.
64,47 64,35
6,59 6,88
6,54 6,38
188
26
Cal. Tr.
63,63 63,63
7,05 7,26
6,19 6,33
Tableau I (suite)
No. -X-Ar de
Code c"3°v_ CH30-^ y—CH B CH
ch3o
44 -CH2-CH2
-O01
Forme
HCl hydraté
CO - Jl - X - Ar
Formule brute Poids moléculaire
C24h3oC12n204 488,62 + 2/5 h20
45 -ch2-ch2
A V
HCl
C24H3OC1FN204 464,95
46
47
-ch -chp c„30
£>
-ch2-ch2
•o
och,
HCl hydraté
Base
C25h33C1N205 480,59 + 1/5 h20
C25H32N205 440,55
48
49
rO"(
-ch2-ch2~^_>-0ch3
-ch„-ch
/ ^
och,
2 \-/ 3
>0ch,
Base
Oxalate
C25H32N205 440,55 C28H36N2O10 560,58
50
51
^och3
-ch2-CH2-<^-OCH3 ^och3
"CH2"CH2 -Q
HCl
Base hydratée
C27H37C1N207 537,04
C24H30N2O5 + 1/6 H20
429,49
(I)
Point Rende- Analyse élémentaire de ment fusion (%) (%) C H " N
(°C)
218 74 Cal. 58,99 6,35 5,73
Tr. 58,92 6,23 5,77
219 33 Cal. 61,99 6,50 6,03
Tr. 61,86 6,53 6,00
219 73 Cal. 62,48 7,00 5,83
Tr. 62,47 6,94 5,98
90 56 Cal. 68,16 7,32 6,36
Tr. 68,32 7,49 6,51
137 35 Cal. 68,16 7,32 6,36
Tr. 68,03 7,56 6,12
200 42 Cal. 59,99 6,47 5,00
Tr. 59,95 6,64 5,07
230 46 Cal. 60,38 6,94 5,22
Tr. 60,08 7,04 5,03
177 20 Cal. 67,11 7,12 6,52
Tr. 66,88 7,11 6,28
I'iiblciiu I ( suite)
CH30
f-\
CH30-^ y—CH = CH - CO - Jl - X - Ar ch3o
No. -X-Ar de
Code
Forme
52
53
54
55
56
57
HCl hydraté
•NHS02CH3 Base
-ch2-ch2-<2>-°H
-CH2-CH2-<Q-: -CH2-CH2-^VnHC0KHCH, Base
■<y--o-
;-o-
-ch2-ch2
"CHg-CHg
-no,
-NH,
HCl hydraté
Di-HCl hydraté
"ch2-ch2
58 -CH,
59 -ch,
60 -CH,
rc<*0>
,-co-<Q-:
NHC0CH3 Base
Base
Base
Oxalate hydraté
Formule brute Poids moléculaire
C24H31C1N205 480,98
+h2o
C25H33N306S 503,60
Q6H34N4O5 482,56
C24H3OC1N306 509,98
+ h2o
C24H33C12N304 516,46
+ h2o c26h33n305 467,55
C24H28N205 424,48 C24H27C1N205 458,93
C26H29FN209 544,52 + 2/3 H20
(I)
Point Rende- Analyse élémentaire de ment fusion (%) (%) C H ' N
cc)
250 10 Cal. 59,93 6,92 5,82
Tr. 59,65 6,66 5,52
214 50 Cal. 59,62 6,61 8,34
Tr. 59,32 6,76 8,08
220 72 Cal. 64,71 7,10 11,61
Tr. , 64,52 7,23 11,42
200 85 Cal. 56,52 6,32 8,24
Tr. 56,54 6,19 8,22
>260 96 Cal. 55,81 6,83 8,14
Tr. 56,10 6,72 8,11
191 54 Cal. 66,79 7,11 8,99
Tr. 66,30 7,30 8,65
103 84 Cal. 67,90 6,65 6,60
Tr. 67,73 6,55 6,43
135 70 Cal. 62,81 5,93 6,10
Tr. 62,77 5,90 6,14
134 45 Cal. 57,35 5,62 5,15
Tr. 57,22 5,43 5,14
Tubicini l (suite)
chjo.
No. -X-Ar de
Code 61
62
ciyy__
CH30-^ y—CH <= CH
63
64
-CH,
fC 0-0
CH?
65 -CH
66
-CHg-CO-Q)
^"^OCH
CHo-C0
3 OCH-
Forme
HCl
Base
Base
HCl hydraté
Base
HCl
CO - N^ y? -X-Ar
Formule brute Poids moléculaire
C24H27C13N205 529,84
C28H3oN205 474,54
C25H30N2O6 454,51
C25H31C1N206 499,97 + 1/2 H20
C25H30N2O6 454,51
C25H29C1N207 504,95
67
-CHo-C0-
68 -CH
OH CH.
Ndch„
HCl hydraté
HCl hydraté
C25H31C1N207 538,49 + 1,75 H20
C26H33C1N207 531,81 + 3/5 H20
(I)
Point Rende-
de ment fusion (%) CC)
212 40
121 68
146 83
136 10
113 94
260 20
198 32
208 84
Analyse élémentaire
(%) C H N
Cal. 54,40 5,14 5,29
Tr. 52,88 5,08 5,22
Cal. 70,87 6,37 5,90 Tr. 70,66 6,48 5,72
Cal. 66,06 6,65 6,16 Tr. 66,04 6,79 5,88
Cal. 60,05 6,57 5,71 Tr. 60,02 6,95 6,06
Cal. 66,06 6,65 6,16 Tr. 65,76 6,47 6,13
Cal. 59,46 5,79 5,55 Tr. 59,26 5,80 5,51
Cal. 55,76 6,46 5,20 Tr. 55,31 6,09 5,06
Cal. 58,72 6,48 5,27 Tr. 58,88 6,38 5,34
/ tibiali! I ( suite I
No. X Ar de
C'ode
CiI3°v ch3ch^ y—ch = en CH3o r~\
CO - N H \ /
Forme Formule brute
-X-Ar
Poids moléculaire
69
70
71
72
CH3Os
-ch2-c0-// xn>
ch30'
CH3°\_^-0CH3
-cH2-co-f3
HCl hydraté
HCl hydraté
HCl hydraté
HCl hydraté
C26H33CIN2O7
+ 1/5 H20
C26H33C1N207
+ 3/5 H20
524,60
531,81
C26H33C1N207 526,26
+ i%h2o
C26H33C1N207 539,89 + 3,5% H20
73
74
ch,
-ch2-co-^ n—och3
0h3 '
»
-ch2-c0-
HC1 hydraté
C27H35C1N208 556,59 + 1%H20
Hémi-oxalate C25H29N208 485,49
75 -CH2-C0^>_0H
Base C24H28N206 454,89
hydratée + 4/5 H20
(I)
Point Rende-
de ment fusion (%) CC)
214 79 Cal.
Tr.
210 67 Cal.
Tr.
225 62 Cal.
Tr.
158 59 Cal.
Tr.
205 52 Cal.
Tr.
212 57 Cal.
Tr.
190 40 Cal.
Tr.
N
59,52 6,42 5,34 59,61 6,50 5,32
58,72 6,48 5,27 58,63 6,29 5,18
59,34 6,43 5,33 59,00 6,76 5,13
57,84 6,53 5,19 57,53 6,53 5,34
58,26 6,45 6,03 58,25 6,55 5,03
61,84 6,02 5,77 61,34 6,18 5,74
63,36 6,56 6,16 63,28 6,89 6,03
Analyse élémentaire (%) C H
Tableau I (suite)
No. -X-Ar de
C'ode r~\
CH » CH - CO - - X - Ar
Forme
Formule brute Poids moléculaire
76
77
78
c26h32n4o6 + 1,1% h2o
C24H28N207
+ 3/4 h20
502,07
469,99
C26H31C1N207 518,98
79
80
81
82
83
■CH,
• A:
tO
IH
HCl
HCl
HCl hydraté
Base
HCl
C24H31C1N205 462,96
C24H30Cl2N2O5 497,41
C24H30ClFN2O5 485,46 + 1/4 H20
C24H28C12N205 495,39
C28H33C1N205 513,02
(I)
Point Rende- Analyse élémentaire de ment fusion (%) (%) C H N
CC)
128 65 Cal. 62,20 6,55 11,16
Tr. 61,89 6,58 11,06
245 54 Cal. 61,32 6,33 5,96
Tr. 60,99 6,37 5,91
220
58
Cal. Tr.
60,17 59,82
6,02 6,25
5,40 5,58
226
63
Cal. Tr.
62,26 62,07
6,75 6,71
6,05 6,01
208
60
Cal. Tr.
57,95 57,67
6,08 5,77
5,63 5,65
200
69
Cal. Tr.
59,37 59,40
6,33 6,17
5,77 5,68
118
42
Cal. Tr.
58,18 58,30
5,70 5,64
5,66 5,65
221
70
Cal. Tr.
65,55 65,34
6,48 6,52
5,46 5,48
Tableau 11 suite)
.No. -X-Ar de
Code
CÎI3°W
r~\
CH3Q-^ y—CH = CH - CO - p
CH,0 3
-X-Ar
Forme
Formule brute Poids moléculaire
84
85
86
87
89
90
HCl hydraté
HCl hydraté
HCl
Base
HCl hydraté
HCl hydraté
HCl hydraté
C25H33C1N206 496,59 + 1/5 H20
C25H33C1N206 498,99 + 1/3 H20
C25H33C1N206 492,99
C25H32N207 472,52
C26H35C1N207 537,51 + 2/5 H20
C26H35C1N207 524,21
+ 1/10 H2O
C26H35C1N207 527,07 + 9/40 H20
(l)
Point Rende- Analyse élémentaire de ment fusion (%) (%) C H " N
(•C)
194 67 Cal. 60,46 6,78 5,64
Tr. 60,50 6,73 5,29
220
63
Cal. Tr.
60.17 60,16
6,80 6,82
5,61 5,74
218
65
Cal. Tr.
60,90 60,83
6,75 6,49
5,68 5,63
197
50
Cal. Tr.
63,54 63,44
6,83 6,85
5,93 5,66
156
83
Cal. Tr.
58,09 58,19
6,75 7,13
5,21 5,10
210
79
Cal. Tr.
59,50 59,30
6,76 7,01
5,34 5,37
230
80
Cal. Tr.
59,24 58,84
6,69 6,69
5,31 5,25
Tableau 1 (suite)
C"3°v ch30-^ y—ch b ch CJLO
r~\
co - n^ ^
No. X-Ar de
C'ode
Forme
Formule brute
92
94
97
98
ch3q
91 -ch0-ch
7\\
ÔHCV '
ch3q och3
-CH2-f-4^. .
OH
93 -CH,
HO •
■irò
'4
OH
-CH2-JH-^^~0H
95 -CH2-JH-(^^-NHCONHCH3 hc1
HCl hydraté
HCl hydraté
Base hydraté
HCl hydraté
96 -CH0-ÇH^rV
OH '
^—^>OH hydratée hydraté Base
.OH ' ■ ^ ' ',»> ' hydraté
' ; - r . -
Base c26h35cin2o7
+ 1%h20
C26H35C1N207
+ 2% h20
c24h30n2o6 + 1/2 h20
c24h31cin2o6
+ 1/2 h20
c26h35cin4o6
+ 2,5% h20
C24h3oN207 + 1,25 h20
c27h35cin2o8
+ 2/5 h20
c26h32n2o7
(I)
Point Rende- Analyse élémentaire de ment lusion (%) (%) C H N
(°c)
196 69 Cal. 59,10 6,79 5,31
Tr. 58,97 6,81 5,26
164 55 Cal. 58,51 6,86 5,25
Tr. 58,30 6,62 5,22
142 58 Cal. 63,84 6,92 6,21
Tr. 64,03 6,42 6,17
236 27 Cal. 59,07 6,61 5,74
Tr. 59,30 6,82 5,62
198 38 Cal. 56,92 6,71 10,21
Tr. 56,62 6,46 10,09
148 42 Cal. 59,92 6,81 5,82
Tr. 59,67 6,36 5,74
210 55 Cal. 58,09 6,46 5,02
Tr. 57,61 6,91 4,83
158 67 Cal. 64,45 6,66 5,78
Tr. 64,17 6,65 5,71
I\lbk üU I ( suiti' ì
ch = ch -
co - ^
-X-Ar
No. X-Ar de t'ode och.
99 -CH2-CH2-CÖ-^>-OCH3
"och-,.
Forme
HCl hydraté
Formule brute
C28H37CIN2O8
+ 5,5% H20
Poids moléculaire
597,93
100 -CHg-ÇHg-^H
101
102
104
-ch2-ch2-ch2h -OCH3
103 -ch2-ch-ch2
-ch2-ch-ch2
-ch2-ÇH^
ch2-0h
HCl hydraté
HCl hydraté
HCl hydraté
HCl hydraté
HCl hydraté
C28H39C1N208 593,16 + 4,4% H20
C28h39C1N207 585,29 + 1,9 H20
C27H37C1N07 546,: + 1,8% H20
c28H39C1N208 585,15 + 3,1% H20
C25H33C1N205 492,30 + 2% H20
105
-CH2-CH
HCl
C26H32C1N304 485,99
(1)
Point Rende- Analyse élémentaire de ment fusion (%) (%) C H ' N
("C)
162 70 Cal. 56,24 6,86 4,69
Tr. 56,17 6,33 4,74
145
70
Cal. Tr.
56,69 56,42
7,12 6,85
4,72 4,74
144
25
Cal. Tr.
57,47 57,46
7,37 6,57
4,79 4,88
162
30
Cal. Tr.
59,29 59,21
7.02
7.03
5,13 5,02
156
28
Cal. Tr.
57,47 57,73
7,07 7,12
4,79 4,38
152
45
Cal. 60,99 Tr. 60,95
7.01
7.02
5,69 5,80
252
37
Cal. Tr.
64,25 63,99
6,64 6,94
8,65 8,35
Tableau I (suite)
c"3v\
CH30-^ y—CH a CH
ch3o r~\
CO - N N-X-Ar
(I)
£
•j
Ul i—l
No. -X-Ar de
Code
106
107
108
109
rrf3
;\^>^och3 .
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion CQ
Rendement (%)
Analyse élémentaire (%) C h n
Base hydratée c28h36n206
+ h2o
514,60
116 ■
46
Cal. Tr.
65,35 65,39
7,44 7,64
5,44 5,76
HCl hydraté
c^hy/ciï^og + 0,3% H20
534,65
>260
61
Cal. Tr.
62,90 62,82
7,01 7,27
5,24 5,26
Base hydratée c26h32n2o6
+ 0,8% h20
472,31
>260
27
Cal. Tr.
66,12 65,77
6,91 7,03
5,93 5,90
HCl hydraté
c26h33cin2o6
+ 1,2% h20
511,03
>260
34
Cal Tr.
61,10 60,80
6,82 7,15
5,48 5,21
IsJ 0\
Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés stimulantes de la force contractile cardiaque, sans activité sur la fréquence cardiaque, ainsi que des propriétés hypotensives et vasodilatatri-ces coronariennes.
Les essais ont étét effectués sur le chien anesthésié au pen-tobarbital sodique (30 mg/kg/i.v.) et les composés de formule (I) ont administrés par voie intraveineuse. L'activité sur la force contractile cardiaque est mesurée à l'aide d'une jauge de contrainte BRODIE et WALTON fixée sur le ventricule gauche.
La pression artérielle est mesurée au niveau de l'artère fémorale à l'aide d'un capteur de pression SANBORN.
La fréquence cardiaque est comptée automatiquement par un cardiotachymètre à partir de l'onde pulsatile de pression.
Le débit coronaire est mesuré à l'aide d'une sonde électromagnétique du type STATHAM ou BIOTRONEX au niveau de l'artère coronaire.
La toxicité aigiie est évaluée selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Sei. Exp. Biol. Med. 1944,57,261).
Pour illustrer l'invention quelques résultats obtenus avec les composés de formule (I) sont rassemblés dans le tableau II ci-aprés.
Tableau II
Composés
DL 50
Dose
Variation
Durée
Variation testés
(souris)
administrée delà
enmn de la
(mg/kg/i.v.)
(chien)
pression
fréquence
(mg/kg/i.v.)
artérielle
cardiaque
moyenne
(%)
(%)
2
105
0,265
-12
1 à 20
+ 6
2,5
-25
1 à 20
+ 8
3
>200
0,625
-9
là 30
0
2,5
-36
>30
+ 7
7
1000 (p.o.
0,625
-22
5 à 30
— 2à +15
0%)
2,5
-35
15 à 30
-8 à +9
10
180
0,625
-7
<5
+ 2
2,5
-16
>30
+ 12
41
>200
2,5
-36
1 à 40
-16
54
>200
2,5
-9
20 à 30
+ 4
62
45
2,5
-14
10
+ 4
70
168
2,5
-21
20 à 30
+ 5
89
>100
2,5
-38
>30
-10
90
1000
2,5
-11
20 à 30
0
(p.o. 80%)
95
>200
2,5
-20
20 à 30
+ 8
102
>200
2,5
-26
>30
-4
105
>200
2,5
-34
>30
0
108
200 (20%)
2,5
-20
>30
+ 3
Comme il ressort des résultats exprimés dans le tableau II, les composés de formule (I) ont une nette activité stimulante de la force contractile cardiaque sans activité (ou peu) sur la fréquence cardiaque ainsi que des effets hypotenseurs et vaso-dilatateurs coronaires.
Du fait de ces propriétés et de leur faible toxicité, les composés selon l'invention trouvent leur application en thérapeutique et ils seront notamment employés dans le traitement des troubles dus à l'insuffisance cardiaque.
C
Durée en mn
Augmentation du débit coronaire (%)
Durée enmn
Augmentation de la force contractile cardiaque (%)
Durée en mn
<5 1 à40
+ 93
+ 76 à 398
<20 >30
+ 71
+ 58 à + 278
5 à 30 >30
5 à 30
+ 26 + 62
5
5 à 10
+47 + 62
30
5â 30
5 à 30 5 à 30
+ 277 +416
<5 <20
+ 69 + 51
15 à 30 <10
<5 >30
+ 39 +46
là 15 20 à 30
+ 9 + 53
<10 10
0à30
-
+ 35
20 à 30
0à30
+ 18
10 à 30
+48
5 à 30
5
+43
>30
0à20
- 27
10 a 20
+ 50
5 à 10
0à30
-
-
+ 51
0à30
+ 15
15 à 30
+42
5 à 20
1 à 30 1 à 5
0à5
+ 27 + 34 + 55 + 29
10 à 20 15 à 30 1 à 30 5 à 20
+21 + 13 + 17 +44
10 10
là 10 5 à 20
Ils seront administrés, seuls ou en combinaison, éventuellement associés à des véhicules pharmaceutiquement acceptables, soit par voie orale, sous forme de cachets, dragées ou gélules, à des doses pouvant aller jusqu'à 200 mg/jour (en une ou plusieurs prises), soit par voie intraveineuse, sous forme d'ampoule injectable, à des doses pouvant aller jusqu'à 25 mg/jour.
£ (si
Claims (20)
- 6475162REVENDICATIONS I. Dérivés de la triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl pipérazine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule:MeCk.MeO-v ^—CH=CH-CO-N N-X-Ar (!)v_yMeCTdans laquelle -X- représente:- soit un radical alkylène -(CH2)n- où n prend la valeur 1,2 ou 3, un enchaînement méthylcarbonyle (-CH2-CO-) ou un enchaînement hydroxy-1 éthyle -(CH2-C H-), ces deuxOHenchaînements étant reliés au radical pipérazine par leur groupe CH2, auxquels cas Ar représente:soit égal à 1 ou 2, Ri représentant alors un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, soit égal à 1, R! représentant alors un groupe ami-no, nitro, alkylcarbonylamino, alkylsulfonylamino ou alkyl-5 aminocarbonylamino dont les groupes alkyle comportent chacun de 1 à 5 atomes de carbone;10un radical aromatique de structure(OR3)„dans laquelle l'ensemble (R2, R3, p) prend l'une des valeurs 15 suivantes: (H, H, 1 ou 2), (H, alkyle de 1 à 5 C, 1 ou 2), (OH, H, 2), (OH, alkyle de 1 à 5 C, 1 ou 2), (alkoxy de 1 à 5 C, H, 2) (alkoxy de 1 à 5 C, alkyle de 1 à 5 C, 2), (H, alkylcarbonyle de 2 à 5 C, 1 ou 2);(RlXr- un radical phényle de structure où m est les radicaux de structuresetun radical aromatique de structure:■&>, <U>- le noyau naphtyle;30 l'enchaînement -X-Ar pouvant également représenter le motif de structure:-e-cHQ>dans laquelle R4 représente un groupe hydroxy ou alkyloxy de 35 1 à 5 atomes de carbone; ou- un noyau naphtyle;- soit un enchaînement de formule (-CH2-CH2-CO-), {CH2-CH2-C H-), {CH2-C H-CH2-)40OHOHou {CH2-C H-CH2-OH), relié au radical pipérazine par le où n et R5 ont les mêmes significations que précédemment, ou le motif de structure:Igroupe CH2, auxquels cas Ar représente: -- un groupe aromatique de structure ■or45(R5)q)T0«"s'p ou où p = 1 ou 2 et R3 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou alkylcarbonyle R5 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, ou un de 2 à 5 atomes de carbone; ainsi que leurs sels d'addition groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou alkyloxy de 1 à 5 50 d'acide.atomes de carbone et q prend la valeur 1,2 ou 3; 2. Composés selon la revendication 1 pour lesquels- un radical aromatique de structure: X=(-CHr)n et Ar est un radical de structure:■çr*55-er(Rj1 m dans laquelle R6 représente un groupe alkyle de 1 à 5 atomes caractérisé en ce que n est égal:de carbone ou alkyloxy de 1 à 5 atomes de carbone; - les noyaux de structures:et60; ou u.à 1, auquel cas (Ri)m=H,4-C1,4-F, 2-C1,2-CH3, 4—NHS02CH3,4-NHCONHCH3,4^N02,4-NH2 ou 4-NHCOCH3; ou- à 2, auquel cas (Rj)m=H,4-C1,4-F, 4-NHS02CH3, 4-NHCONHCH3,4-N02,4-NH2 ou 4-NHCOCH3.
- 3. Composés selon la revendication 1 pour lesquels X= -CH2CO- ou -CH2-C H- et Ar est un radical de structure: IOH647 516caractérisés en ce que (R])m=4-NHS02CH3, H, 4-C1,4-F, 3,4-diCl ou 4-NHCONHCH3.
- 4. Composés selon la revendication 1, pour lesquels X= (-CHr)n et Ar est un radical de structure:-^rV "Vp caractérisés en ce que n est égal:- à 1, auquel cas l'ensemble [R2, (OR3)p] =[H,2-OCH3], [H,3,4-diOCH3], [H,3-OCH3], [H,4-OCH3], [4-OH,3-OCH3], [2-OCH3,4,6-diOCH3], [2-OCH3,3.4-diOCH3], [3-OCH3,4,5-diOCH3], [4-OH, 3,5-diOCH3], [H,2-OH], [H,3-OH], [H,4-OH] ou [H, 3,4-diOH];- à 2, auquel cas l'ensemble [R2, (OR3)p] = [H,3-OH], [H,3,4-diOH], [H, 2-OCH3], [H,3-OCH3], [H,4-OCH3], [H, 3,4-diOCH3], [3-OCH3,4,5-diOCH3], [H, 2-OH] ou [H,4-OH]; ou- à 3, auquel cas l'ensemble [R2, (OR3)p] = [3-OCH3,4.5-diOCH3].
- 5. Composés selon la revendication 1, pour lesquels X = -CH2CO- et Ar est un radical de structure:caractérisés en ce que l'ensemble [R2, (OR3)p] = [H,3-OH], [H, 3,4-diOCH3], [2-OCH3,3,4-diOCH3], [3-OCH3, 4,5-diOCH3], [H, 3,4-diOH], [H,2-OCH3], [H, 3-OCH3], [H, 4-OCH3], [4-OH, 3-OCH3], [H,3,5-diOCH3], 5 [H, 2,4-diOCH3], [H, 2,5-diOCH3], [H, 2,6-diOCH3], [H, 2,3-diOCH3], [2-OCH3,4,6-diOCH3], [H, 2-OH], [H, 4-OH] ou [H, 3,5-diOH].
- 6. Composés selon la revendication 1 pour lesquels X=-CH2-C H- et Ar est un radical de structure: 10 IOHfl0R3>pR-20caractérisés en ce que l'ensemble [R2, (OR3)p] = [H,3-OH],[H,3,4-diOCH3], [2-OCH3,3,4-diOCH3], [3-OCH3,4,5-diOCH3], [H, 3,4-diOH], [H, 2-OCH3], [H, 3-OCH3],[H,4-OCH3], [4-OH, 3-OCH3], [H, 3,5-diOCH3],25 [H, 2,4-diOCH3], [H, 2,5-diOCH3], [H, 2,6-diOCH3],[H, 2,3-diOCH3], [H, 2-OH], [H, 4-OH] ou [H, 3,5-diOH].
- 7. Composés selon la revendication 1 pour lesquels X=-CH2CO- ou -CH2-C H- et Ar représente l'un des radicaux suivants: '30 OHou
- 8. Composés selon la revendication 1 pour lesquels: - X——CH2— ou —CH2—CO—, Ar représentant le radical de structure- X=-CH2-CH-CH2-, Ar représentant un noyauOHphényle, 3,4-diOCH3 phényle ou 3,4,5-tri OCH3 phényle;- X=-CH2-CH2-CO-ou-CH2-CH2-C H-, Arrepré-OHsentant un noyau 3,4,5-tri OCH3 phényle; ou- X=-CH2-C H-, Ar représentant un noyau phényle.CH2OH
- 9. Composés selon la revendication 1 pour lesquels l'enchaînement -X-Ar représente le motif de structure: -(CH2)2 , ou le motif de structure:(OR3)poù(OR3)p = 6,7-diOCH3,6,7-diOH,5,6-diOCH3 ou 5,6-diOH.
- 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) so selon la revendication 1 pour lesquels X représente un radical alkylène (-CH2-)n où n= 1,2 ou 3, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser la triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl pipérazine de formule:oDr~\CH=CH-CO-N N-Hw60 avec les chlorures, bromures, tosylates ou mésylates de formule:Ar]-(CH2)n-Y(II)(III)«s dans laquelle Y représente un atome de chlore, ou de brome, ou les groupes tosyloxy ou mésyloxy, n = 1,2 ou 3 et Ar 1 a la même signification que Ar dans la formule (I) quand X y représente le groupe alkylène (-CH2)„-647516 4
- 11. Procédé de préparation des composés de formule (I) fi ^selon la revendication 1 pour lesquels X représente l'enchaîne- VOH et - ( CHp )ment-CH2-CO-, à l'exception du cas où Ar représente le \—~ ( n g f -H—pj groupement de formule: b p ^
- 12. Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel l'enchaînement -X-Ar représente le groupe:
- 0 .0 10N—' -ch2-CO-^_7-OHn15caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le composé de formule (II) avec les composés de formule:« „caractérisé en ce qu'il consiste dans l'hydrolyse par le car-Ar2-CO-CH2-Y' (IV) bonate de potassium en milieu méthanolique du composé de formule:dans laquelle Y' = Cl ou Br et Ar2 a la même signification que Ar! dans la formule (III), à l'exception des valeurs: ^CH = CH - CO - o - CH2 - co-Q-oco (la)
- 13. Procédé de préparation des composés de formule (I) ce qu'il consiste à réduire respectivement les composés de for-selon la revendication 1 pour lesquels -X- représente le motif mule (I) pour lesquels X représente l'enchaînement-CH2-CH2-CO-, caractérisé en ce qu'il consiste dans la réac- -(CH2-CO-) et l'enchaînement (-CH2-CH2-CO).tion du composé de formule (II) avec les chlorhydrates des 15. Procédé de préparation du composé de formule (I) se-composés de formule: Ion la revendication 1 pour lequel l'enchaînement -X-Ar re-G présente le groupement:N-CH2-CH2-CO-Ar3 (V) ^—CH--CH-V /—OHdans laquelle Ar3 a la même signification que Ar dans la for- 35 21 >=<mule (I) quand X y représente le motif (-CH2-CH2-CO-). OH p
- 14. Procédé de préparation des composés de formule (I)selon la revendication 1 pour lesquels-X-représente les en- , . , . , .chaînements -CH2-CH- et -CH2-CH2-C H-, caractérisé en caractérisé en ce qu il consiste a reduire le compose de I I 40 formule:OH OHCH = CH - CO - •o - CH2 - co-^^-oco -o (la)
- 16. Procédé de préparation des composés de formule (I)selon la revendication 1 pour lesquels -X- représente l'enchaî- 50 Br ' \ >Ar nement-CH2-CH-CH2-, caractérisé en ce qu'il consiste à j 3 (IX)OH —condenser le composé de formule (II) respectivement avec les composés de formule: 55dans laquelle Ar3 a les mêmes significations que dans la for-.. mule (V).gr /\ / - Ar /yjjx ou (yjja\ 18. Procédé de préparation des composés de formule (I)j ■ ^ j selon la revendication 1 pour lesquels l'enchaînement-X-ArOH OH 60 représente le motif:où Ar3 a les mêmes significations que dans la formule (V). ^
- 17. Procédé de préparation des composés de formule (I) I ] —Jj (OR-)selon la revendication 1 pour lesquels-X-représente l'enchaî- P nement -CH2-C H-CH2-OH-, caractérisé en ce qu'il consiste «I caractérisé en ce qu'il consiste dans la condensation du chlo-dans la condensation du composé de formule (II) respective- rare de l'acide 3,4,5-triméthoxycinnamoyle respectivement ment avec les composés de formule: sur les composés de formule:647 516(XIII)OCH.(IVa)dans laquelle R3 et p ont les mêmes significations que dans la revendication 1.
- 19. Composé de formule10pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 11. 20. Composé de formuleCH = CH - CO"O - CH2 - CO 0C0(la)(OR3)p pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 12 ou 20 - un radical aromatique de structure
- I5.
- 21. Composé de formule 2dans laquelle l'ensemble (R2, R3, p) prend l'une quelconque 25 des valeurs suivantes: (H, H, 1 ou 2), (H, alkyle de 1 à 5 C, 1 ou 2), (OH, H, 2), (OH, alkyle de 1 à 5 C, 1 ou 2), (alkoxy de 1 (XIH) à 5 C, H, 2) (alkoxy de 1 à 5 C, alkyle de 1 à 5 C, 2), (H, alkyl-carbonyle de 2 à 5 C, 1 ou 2):pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 18. 30
- 22. Médicament notamment pour le traitement des troubles dus à l'insuffisance cardiaque, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 9, éventuellement en association à un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 35- les radicaux de structures<SÔ . -Q . -
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