CH657622A5 - Composti analoghi della daunorubicina e della doxorubicina, loro preparazione ed uso. - Google Patents
Composti analoghi della daunorubicina e della doxorubicina, loro preparazione ed uso. Download PDFInfo
- Publication number
- CH657622A5 CH657622A5 CH317/83A CH31783A CH657622A5 CH 657622 A5 CH657622 A5 CH 657622A5 CH 317/83 A CH317/83 A CH 317/83A CH 31783 A CH31783 A CH 31783A CH 657622 A5 CH657622 A5 CH 657622A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- methyl
- demethoxy
- daunorubicin
- compound according
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 title description 97
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 48
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 21
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 17
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 claims description 9
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 2
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- -1 methoxyl group Chemical group 0.000 claims 2
- SDWZXVTWORCAMD-MVGXARHUSA-N 2-[[3-hydroxy-2-methyl-6-[[(1s,3s)-3,5,12-trihydroxy-3-(2-hydroxyacetyl)-10-methoxy-6,11-dioxo-2,4-dihydro-1h-tetracen-1-yl]oxy]oxan-4-yl]amino]acetonitrile Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC(NCC#N)C(O)C(C)O1 SDWZXVTWORCAMD-MVGXARHUSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 32
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 12
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 9
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 5
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- CQXYIKPCIOTYHD-UHFFFAOYSA-N 7-(4-amino-5-methoxy-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O1C(C)C(OC)C(N)CC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(=O)CO)C1 CQXYIKPCIOTYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(O)CC(C(=O)C)(O)CC1=C2O ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100005766 Caenorhabditis elegans cdf-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000013875 Heart injury Diseases 0.000 description 2
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001012 cardiac lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
La presente invenzione descrive glucosidi antraciclinonici di formula I:
CH_X
OH
OH
X
CH
R
NH,
R
in cui X è idrogeno o un gruppo ossidrile; R] è idrogeno o un gruppo metile; uno di R2 ed R? è un gruppo metossi e l'altro di R2 ed R? è idrogeno; e i sali di addizione di detti composti con acidi farmaceuticamente accettabili.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
ft5
3
657 622
Detti composti sono indicati come segue:
4-demetossi-4' -O-metil-daunorubicina
(la: Ri = R3 = X = H, R2 = OCH3),
4-demetossi-4' -epi-4' -O-metil-daunorubicina
(Ib: Ri = R2 = X = H, R3 = OCH3), 4-demetossi-2,3-dimetil-4'-O-metil-daunorubicina
(le: R, = CH3, R2 = OCH3, R3 = X = H),
4-dimetossi- 2,3-dimetil-4' -epi-4' -O-metil-daunorubicina
(Id: R, = CH3, R2 = X = H, R3 = OCH3), 4-demetossi-4'-O-metil-doxorubicina
(le: R, = R3 = H, R2 = OCH3, X = OH),
4-demetossi-4' -epi-4' -O-metil-doxorubicina
(If: R, = R2 = H, R3 = OCH3) X = OH), 4-demetossi-2,3-dimetil-4' -O-metil-doxorubicina
(Ig: Ri = CH3, R2 = OCH3, R3 = H, X = OH), e 4-demetossi-2,3-dimetil-4' -epi-4' -O-metil-doxorubicina (Ih: Ri = CH3, R2 = H, R3 = OCH3, X = OH). L'invenzione descrive inoltre procedimenti per la preparazione dei glucosidi antraciclinonici di formula I. Detti procedimenti comprendono la condensazione del 4-demetossi-dauno-micinone o del 2,3-dimetil-4-demetossi-daunomicinone (U.S.P. No. 4.046.878) con il 2,3,6-tridesossi-3-trifluoroacetamido-4-0-metil-L-lixo-esopiranosil cloruro o con il 2,3,6-tridesossi-3-tri-fluoroacetamido-4-O-metil-L-arabino-esopiranosil cloruro (U.S.P. No. 4.183.919) per dare uno degli a glucosidi protetti di formula Ila - Ild:
1
0
Ila: Ri = R3 = H; R2 = OCH3 IIb: R, = R2 = H; R3 = OCH3 Ile: R, = CH3; R2 = OCH3; R3 = H lld: R, = CHj; R2 = H; R3 = OCHj eliminazione del gruppo protettivo N-trifluoroacetile mediante blanda idrolisi alcalina per dare i corrispondenti derivati della daunomicina Ia-Id e opzionalmente convertendo detti derivati della daunorubicina nei derivati corrispondenti della doxo-rubicina Ie-Ih per bromurazione e trattamento dei risultanti 14-bromo derivati con formiato di sodio acquoso.
La trasformazione dei derivati della daunorubicina Ia-Id nei corrispondenti derivati della doxorubicina Ie-Ih, segue il procedimento descritto nelPU.S.P. N. 3.803.124. In un altro aspetto l'invenzione fornisce composizioni farmaceutiche che comprendono un glucoside antraciclinonico di formula 1 o un suo sale farmaceuticamente accettabile in miscela con un diluente o supporto farmaceuticamente accettabile.
L'invenzione è illustrata dagli Esempi che seguono e da dati biologici.
Esempio 1
5 4-demetossi-4' -O-metil-daunorubicina (la)
Una soluzione di 3.68 g di 4-demetossi-daunomicinone in 400 mi di cloruro di metilene anidro contenente 1.4 g di l-cloro-4-O-metil-N-trifluoroacetil-daunosamina venne agitata io vigorosamente in presenza di 30 g di setaccio molecolare (4A Merck)® ed 1.3 g di trifluorometansulfonato di argento. Dopo 10 minuti a temperatura ambiente, la miscela di reazione venne neutralizzata con 0.55 mi di sym-collidina.
La sospensione fu filtrata dopo 40 minuti e la fase organica ìs venne lavata con soluzione acquosa 0.01 N di acido cloridrico, con acqua, con soluzione satura di bicarbonato di sodio ed ancora con acqua sino al neutro.
Il residuo ottenuto per evaporazione del solvente nel vuoto, venne sciolto in 150 mi di acetone trattato con 600 mi di soluti zione acquosa 0.2 N di sodio idrato e quindi diluito con 450 mi di acqua. Dopo 5 ore a 0°C, si portò il pH a 8.5 e si estrasse con cloroformio sino a che gli estratti cloroformici non erano più colorati. Gli estratti organici riuniti furono acidificati a pH 5 con acido cloridrico metanolico 0.1 N. Per evaporazione sot-25 to vuoto a piccolo volume (150 mi), cristallizzò la 4-demetossi-4' -O-metil-daunorubicina pura (0.6 g). Le acque madri furono purificate su di una colonna di gel di silice tamponata con tampone fosfato M/15 a pH 7, usando come eluente il sistema clo-roformio:metanolo:acqua (10:2:0.2 in volume). L'eluato conte-30 nente il composto puro venne diluito con acqua, si separò la fase organica che venne lavata con acqua, evaporata a piccolo volume e successivamente acidificata a pH 5 con acido cloridrico metanolico 0.1 N.
Fu ottenuto un ulteriore getto (0.4 g) di 4-demetossi-4' -O-35 metil-daunorubicina cloridrato.
p.f. 189°-190°C (con decomposizione).
TLC su piastre Kieselgel (Merck F 254) usando il sistema cloroformio:metanolo:acqua (10:2:0.2 in volume).
HPLC: analisi sperimentale: colonna microbondapack Cis; 40 fase mobile: acqua:acetonitrile (69:31 in volume) a pH 2 con 10% di acido ortofosforico: velocità di flusso 1.5 ml/min, tempo di ritenzione 22 minuti.
FD-MS: m/z 511 (M+).
45 Esempio 2
4-demetossi-4' -O-metil-doxorubicina (le)
Una soluzione di 0.5 g di 4-demetossi-4' -O-metil-dauno-rubicina, preparata come descritto nell'Esempio 1, in una mi-50 scela di metanolo (8 mi) e diossano (20 mi) venne trattata con bromo per ottenere il 14-bromo derivato. Il trattamento di detto 14-bromo derivato con una soluzione acquosa di sodio formiato, a temperatura ambiente per 18 ore, dette 0.310 g di 4-demetossi-4' -O-metil-doxorubicina che venne isolata come 55 cloridrato. p.f. 164-165°C (con decomposizione).
TLC su piastre Kieselgel (Merck F 254) usando come eluente il sistema cloroformio:metanolo:acqua (10:2:0.2 in volume); Rf = 0.18.
HPLC: condizioni sperimentali: colonna microbondapack 6o Ci»; fase mobile acqua:acetonitrile (69:31 in volume) a pH 2 con 10% di acido ortofosforico; velocità di flusso 1.5 ml/min; tempo di ritenzione: 10 minuti.
Esempio 3
65 4-demetossi-2,3-dimetil-4' -O-metil-daunorubicina (le)
La reazione di condensazione tra il 4-demetossi-2,3-dimetil-daunomicinone e la l-cloro-4-O-metil-N-trifluoroacetil-dau-
657 622
4
nosamina, nelle condizioni descritte per l'Esempio 1, fornì il composto del titolo.
Esempio 4
4-demetossi-2,3-dimetil-4' -O-metil-doxorubicina (Ig)
La conversione del composto le nel composto del titolo venne effettuata usando il procedimento descritto nell'Esempio 2.
Esempio 5
4-demetossi-4' -epi-4' -O-metil-daunorubicina (Ib) e 4-demetossi-2,3-dimetil-4' -epi-4' -O-metil-daunorubicina (Id)
Le reazioni di condensazione, come descritte nell'Esempio 1, del 4-demetossi-daunomicinone e 4-demetossi-2,3-dimetil-daunomicinone con il 2,3,6-tridesossi-3-trifluoroacetamido-4-0-metil-L-arabino-esopiranosil cloruro, fornirono dopo idrolisi del gruppo N-protettivo, i composti del titolo.
Esempio 6
4-demetossi-4' -epi-4' -O-metil-doxorubicina (If) e 4-demetossi-2,3-dimetil-4' -epi-4' -O-metil-doxorubicina (Ih)
I composti Ib e Id vennero trasformati, via i loro 14-bromo derivati e nelle condizioni descritte nell'Esempio 2, rispettivamente nei composti If ed Ih.
Attività biologica di la ed le
I composti la ed le furono provati, a confronto con i composti da cui derivano, rispettivamente daunorubicina (DNR) e doxorubicina (DX) su parecchi sistemi sperimentali, per accertare la loro citotossicità, attività antitumorale e tossicità cardiaca in animali da esperimento.
I dati riportati nella Tabella 1 mostrano che la è circa 5 volte più citotossica della DNR ed le è circa 9 volte più citotossica della DX.
Un primo screening in vivo fu effettuato su topi CDF-1 portatori di leucemia ascitica P 388 (10® cellule/topo). I risultati sono riportati nella Tabella 2. Sia la che le si dimostrarono più tossici e più potenti dei composti da cui derivano. Un confronto alla Dose Massima Tollerata mostra che la è paragonabile in efficacia alla DNR (fornendo un uguale aumento nella vita dei topi) ed le possiede una buona attività antitumorale che è dello stesso ordine di grandezza di quello della DX.
Parecchi studi furono effettuati su topi C3H portatori di leucemia di Gross iniettata i.v. (2x IO6 cellule/topo). I dati di la sono riportati nella Tabella 3. Somministrata i.v. nel giorno 1 dopo l'inoculazione del tumore, la si dimostrò marcatamente più tossica e più potente della DNR. Alla Dose Massima Tollerata di 1.25-1.3 mg/kg, la si dimostrò più efficace della DX alla Dose Massima Tollerata di 10 mg/kg. È ben noto che la DNR non è attiva se somministrata per via orale, a meno che non siano somministrate dosi molto alte (>50 mg/kg). I. dati riportati nella Tabella 3 mostrano che la possiede buona attività antitumorale contro la leucemia di Gross anche quando viene somministrata per via orale. Somministrata per via orale nel giorno 1 soltanto, la si dimostra attiva alla dose di 1.25-1.3 mg/kg, che è anche la dose ottimale nel caso del trattamento i.v.
Questo risultato suggerisce che l'assorbimento di la attraverso il tratto gastro intestinale è molto efficiente. Somministrata nei giorni 1, 2 e 3 per via orale, la è più attiva di quando venga somministrata soltanto nel giorno I ; alla dose ottimale di 0.66 mg/kg/giorno, il prodotto possiede una attività antitumorale dello stesso ordine di grandezza della 4-demetossi-dauno-rubicina che venne provata in parallelo alla dose ottimale di 1.9 mg/kg/giorno. L'osservazione che la dose ottimale di la è più bassa di quella della 4-demetossi-daunorubicina suggerisce un assorbimento più efficiente attraverso il tratto gastro intestinale in confronto con questo composto.
I dati della attività antitumorale di le in confronto con la DX contro la leucemia di Gross, sono riportati nella Tabella 4.
I composti vennero somministrati nel giorno 1 dopo l'inoculazione delle cellule tumorali; DX venne somministrata i.v.; le venne somministrata i.v. e per via orale.
Quando somministrata i.V., alla Dose Massima Tollerata di 1 mg/kg, le dimostrò una buona attività antitumorale, simile a quella osservata dopo trattamento con DX. In aggiunta le si dimostrò attiva anche quando fu somministrata per via orale a dosi di 1.3 mg/kg e più.
le fu provata contro la leucemia L1210 che venne inoculata i.p. in topi CDF-1 (forma ascitica) oppure i.v. (IO5 cellule/topo).
II trattamento fu effettuato nel giorno 1 dopo l'inoculazione rispettivamente i.p. o i.v. delle cellule tumorali. I dati riportati nella Tabella 5 mostrano che, nell'esperimento i.p.-i.p., le alla Dose Massima Tollerata di 0.83 mg/kg era più attiva della DX alla Dose Massima Tollerata di 4.4 mg/kg. Nell'esperimento i.v.-i.V., le alle dosi tollerate di 1 e 1.3 mg/kg dimostrò una attività antitumorale superiore a quella della DX.
Onde accertare l'attività antitumorale contro un tumore solido, le venne provata in confronto con la DX contro il carcinoma mammario di femmine C3H. Venne utilizzata una terza generazione con tumore trapiantato. Il trattamento ebbe inizio 15 giorni dopo il trapianto del tumore e fu effettuato per via i.v. una volta la settimana per 4 settimane.
Ogni settimana venne effettuata la misurazione del tumore a mezzo di un calibro.
Topi non portatori di tumore vennero trattati in parallelo per poter valutare la tossicità generale e la tossicità cardiaca che venne investigata in 5 topi, trattati con la dose più alta dei due composti e che vennero sacrificati 5 settimane dopo l'ultimo trattamento. I risultati di questo esperimento sono riportati nella Tabella 6.
La DX si dimostrò molto efficace, inibendo la crescita tumorale del 93-94% (in confronto con i controlli non trattati) ed entrambe le dosi provate (6 e 7.5 mg/kg). Nei topi non portatori di tumore trattati con DX a 7.5 mg/kg, furono osservate morti tossiche (2/3) e tutti i topi esaminati mostrarono lesioni cardiache istologicamente accertate. le alla dose di 0.4 mg/kg si mostrò poco attiva; alle dosi di 0.6 e 0.75 mg/kg produsse una marcata inibizione della crescita tumorale. Nei topi non portatori di tumore trattati con le alla dose di 0.75 mg/kg non furono osservate lesioni dell'atrio e soltanto 2 topi su 5 mostrarono lesioni verificabili del ventricolo, le quali tuttavia erano meno severe di quelle osservate dopo trattamento con DX.
I dati qui riportati mostrano che la ed le sono nuovi analoghi delle antracicline dotati di proprietà biologiche molto interessanti. In confronto con DNR, la è circa 3 volte più potente quando somministrata i.p. e circa 8 volte più potente quando venga somministrata i.v. Alla Dose Massima Tollerata essa possiede una attività antitumorale contro la P388 ascitica e contro la leucemia sistemica di Gross uguale a quella della DNR. In più essa è attiva anche quando viene somministrata per via orale, particolarmente quando il trattamento viene effettuato per 3 giorni consecutivi, a dosi più basse di quelle della 4-demetossi-daunorubicina.
le è circa 10 volte più potente di DX in vivo.
II confronto alla Dose Massima Tollerata rispetto alla DX, mostra una uguale attività contro la P388 ascitica, la leucemia LI210, la leucemia sistemica di Gross e il carcinoma mammario e che è più efficace, rispetto alla DX, contro la leucemia siste5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
657 622
mica L1210 (iniettata i.V.). In aggiunta essa è attiva contro la leucemia di Gross anche quando viene somministrata per via orale e in un saggio preliminare di tossicità cardiaca in topi C3H trattati i.v. cronicamente, produsse soltanto minime lesioni cardiache.
Il composto la è stato studiato su cellule leucemiche P388 resistenti alla doxorubicina (P388/DX), in vivo ed in vitro. Cellule leucemiche P388 resistenti alla doxorubicina (ricevute dal dott. Schabel) sono mantenute mediante trasferimento in topi trattati con DX i.p.
A scopo sperimentale, topi BDF-1 vennero iniettati i.p. con IO4 cellule leucemiche e trattati i.p. nel giorno 1 dopo l'inoculazione del tumore. I risultati, riportati nella Tabella 7, mostrano che la daunorubicina (DNR) era meno attiva contro questo tumore, mentre il composto la, alla dose ottimale di 0.8 mg/kg aumentò la durata della vita dei topi trattati.
Cellule leucemiche P 388 e P388/DX vennero raccolte dal fluido ascitico dei topi ed abituate a crescere in sospensione in vitro.
I saggi di citotossicità vennero effettuati esponendo le cellule a diverse concentrazioni di droga per 48 ore; alla fine del periodo di esposizione, le cellule vennero contate con un Coulter Celi Counter e venne calcolata la ID5o (dose che dà il 50% di riduzione del numero delle cellule in confronto con i controlli non trattati). I risultati, riportati nella Tabella 8, mostrano che la era circa 2 volte più citotossica della DNR sulle cellule della leucemia P388 e che era anche molto attiva contro le cellule leucemiche P388/DX, mentre la DNR era 163-152 volte meno attiva sul tipo resistente che su quello sensibile.
II composto le venne ulteriormente saggiato contro il carcinoma mammario di topi C3H. Topi portatori di un tumore misurabile (3a generazione trapiantata) vennero trattati una volta la settimana per 4 settimane i.v. con le o con DX.
Topi normali vennero trattati in parallelo per valutare la tossicità.
I risultati riportati nella Tabella 9, confermano che le era circa 10 volte più potente della DX e mostrava una rimarchevole attività antitumorale in questo sistema sperimentale a dosi non tossiche, mentre la DX era tossica.
A causa della sua buona attività contro il carcinoma mammario, il composto la venne ulteriormente saggiato contro due tumori solidi: gli adenocarcinoma colon 26 e colon 38, trapiantati s.c. in topi BALB/c e BDF1, rispettivamente.
II trattamento ebbe inizio nel giorno 1 dopo l'inoculazione del tumore (precoce) o quando il tumore era già palpabile (avanzato), e fu effettuato i.v. una volta la settimana o ogni 6 giorni, per 3 o 4 volte.
La crescita del tumore venne stimata a mezzo di misurazione con un calibro. Topi non portatori di tumore vennero trattati in parallelo per una stima della tossicità e furono mantenuti in osservazione per 90 giorni. I risultati dei tre esperimenti sono riportati nella Tabella 10. Contro il colon 26 precoce, le alla dose massima tollerata di 0.9 mg/kg/giorno si mostrò più attivo della DX alla dose massima tollerata di 7.5 mg/kg/giorno. Contro il colon 26 avanzato, le alla dose massima saggiata di 0.7 mg/kg/giorno era non tossica e fornì una più elevata inibizione della crescita del tumore in confronto alla DX alla dose massima tollerata di 6 mg/kg/giorno. Contro il colon 38 avanzato, le alla dose massima saggiata di 0.9 mg/kg/giorno, era attiva come la DX alla dose di 9 mg/kg/giorno nell'inibire la crescita del tumore, ma produsse un aumento più elevato della durata della vita.
In conclusione, tutti i dati qui riportati confermano che i composti la ed le sono nuove antracicline estremamente interessanti, dotati di elevata potenza, attività per via orale, attività contro tumori resistenti alle antracicline (la), attività contro tumori solidi superiore a quella della DX e privi di cardiotossicità (le).
Tabella 1 - Saggio di inibizione in vitro di cellule Hela (Trattamento per 24 ore)
Composto
Dose (ng/ml)
%a
ID5o (ng/ml)
DNR
12.5
42
6.2
66
~ 12
3.1
121
la
25
0
6.2
0
~ 2.5
1.5
73
DX
12.5
20
6.2
79
~ 9
3.1
177
le
10
0
2.5
9.9
~ 1
0.62
82
0.15
84
a No. di colonie; % di controlli non trattati.
Tabella 2 - Attività antitumorale contro la leucemia P 388. Trattamento i.p. nel giorno 1
Composto
Dose (mg/kg)
T/Ca %
LTSb
Morti tossiche
DNRd
2.9
154
0/10
0/10
4.4
140,154
0/20
4/20
6.6
109,163
0/20
13/20
la
0.5 •
127
0/10
0/10
0.64
127
0/10
0/10
0.8
172,127
0/20
1/20
1.0
145
0/10
0/10
1.3
95
0/10
10/10
DX
4.4
180
0/10
0/10
6.6
200
2/10
0/10
10.0e
315
4/10
0/10
le
0.44
180
0/10
0/10
0.66
215
0/10
0/10
1.0
250
0/7
1/7
1.5
245
2/10
4/10
a Tempo di sopravvivenza medio; % su controlli non trattati. b Sopravvissuti a lungo periodo (>60 giorni).
c Valutato in base a reperti autoptici su topi morti.
d Dati di due esperimenti.
c Questa è la Dose Massima Tollerata di DX in questo sistema sperimentale.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
657 622
6
Tabella 3 - Attività di la contro la leucemia di Gross
Trattamento
T/Cb
Morti
Via
Schedula3
Composto mg/kg/giorno
%
tossiche i.v.
1
DNR
10
133,150
0/20
15
175,175,166
3/30
22.5
208,191,216
6/30
i.v.
1
la
0.58
116
0/10
0.76
133
0/10
1.0
158,166
0/20
1.25-1.3
183,208
0/20
1.56
100
9/10
1.95
116
6/10
orale
1
1.1
133
0/10
1.25-1.3
133,166
1/20
1.56-1.6
166,166
3/20
1.95-2.0
175,183
2/20
orale
1,2,3
4-demetossi
1.31
125
0/10
DNR
1.58-1.46
133,150
1/20
1.9
133,190
1/20
2.5
210
2/10
3.3
140
6/10
orale
1,2,3
la
0.44
133
0/9
0.66
183
0/10
1.0
200,220
9/20
1.25
140
8/10
a Giorni dopo l'inoculazione del tumore. b, c Vedi Tabella 2.
Tabella 4 - Attività di le contro la leucemia di Gross
Trattamento
T/Cb
Morti
Via
Composto mg/kg
<%
tossiche i.v.
D.X.
10
200
2/8
13
200,216
2/18
16.9
250,266
3/18
le
1.0
183,233
0/18
1.3
192,208
4/18
1.7
217,200
7/18
2.2
142
7/10
orale le
1.0
125
0/8
1.3
150
0/8
1.7
166
0/8
2.5
166
0/8
a Nel giorno 1 dopo l'inoculazione del tumore. b,c Vedi Tabella 2.
7
657 622
Tabella 5 - Attività di le contro la leucemia L1210
L1210 Trattamento Composto mg/kg
T/Ca
LTSb
Morti inoculo
%
tossiche i.p. i.p. DX
4.4
150
0/9
0/9
6.6
150
0/10
1/10
10.0
162
0/10
1/10
le
0.83
162
2/10
0/10
1.0
187
1/10
1/10
1.2
393
4/10
3/10
i.v. i.v. DX
10.0
120
0/10
0/10
13.0
120
0/10
0/10
16.9
133
0/10
0/10
le
1.0
200
0/10
0/10
1.3
173
0/10
0/10
1.7
> 580
5/10
0/10
a, b,c Vedi Tabella 2.
Tabella 6 -
Attività contro carcinoma mammario C3H, tossicità e tossicità cardiaca di le in confronto con DX
Topi portatori di tumore
Topi non portatori di tumore
Inibizione
lesioni cardiache
Composto mg/kg/giorno crescita del crescita del
MSTC
T/C %
morti
A
V
tumore %a tumore %b
n. G
n.
G
4845
53
DX
6
318
93
77
145
n.d.
7.5
277
94
74
140
2/3
4/4 1.3
5/5
1.5
le
0.4
1740
64
65
123
n.d.
0.6
748
85
76
143
n.d.
0.75
344
93
81
153
1/4
0/5 0
2/5
0.2
a Peso del tumore nel giorno 43 / peso del tumore all'inizio del trattamento X 100.
b 100- [crescita del tumore nei topi trattati / crescita del tumore nei controlli X 100].
c Tempo medio di sopravvivenza (giorni).
d Osservato per 90 giorni.
c A = altri; V = ventricoli; n = numerodi cuori che mostrano lesioni/totale; G = grado delle lesioni.
Tabella 7 - Effetto sulla leucemia P 388 resistente alla doxorubicina in vivo
Composto Dose T/Ca
(mg/kg) %
DNR 2.9 93
4.4 87
6.6 84
la
0.53
133
0/10
0/10
0.8
142
1/10
0/10
1.2
106
0/10
4/10
65
a Tempo medio di sopravvivenza; % su controlli non trattati. b Sopravvissuti a lungo termine (>60 giorni).
"■ Stimato sulla base di reperti autoptici su topi morti.
Tabella 8 - Effetto su leucemia P388 sensibile e doxorubicina resistente in vitro
ID5o (ng/ml)b P388c P388/DXd Re
5.8,2,3 950,350 163,152
0.35,1.3 1.4,5 4,3.8
a Dati di due esperimenti.
b Dose che dà il 50% di riduzione del numero delle cellule in confronto con i controlli non trattati.
c Cellule di leucemia P388 sensibili alla DX.
d Cellule di leucemia P388 resistenti alla DX.
e Rapporto tra ID50 su P388/DX e ID50 su P388.
LTSb Morti 55
tossiche0 Composto
0/10 0/10 Dt
0/10 1/10
0/10 3/10 »o r la
657 622
8
Tabella 9 - Attività di le contro il carcinoma mammario di topi C3H
Composto
Mg/kg/giorno
Peso del tumorea (mg)
Topi con tumore
T/Cb MSTC %
T/Cd %
Topi senza tumore morti5
—
—
651
115.5
0/10
DX
6.0
238
37
149
129
1/10
7.5
209
32
100
87
7/10
le
0.6
422
65
118
103
0/10
0.75
263
40
126.5
110
0/10
a Valutato 1 settimana dopo l'ultimo trattamento, a mezzo di una misura con calibro.
b Peso del tumore di topi trattati / peso del tumore dei controlli X 100.
c Tempo medio di sopravvivenza (giorni).
d Tempo medio di sopravvivenza di topi trattati / Tempo medio di sopravvivenza nei controlli (X 100). e I topi vennero osservati per 90 giorni.
Tabella 10 - Effetto di le e DX contro due adenocarcinoma del colon trapiantati nei topi
Tumore
Stadioa
Schedulab
Composto
Dose (mg/kg)
<%c
Inibiz.
T/Cd %
Morti tossichee
Colon 26
precoce q7dx4
DX
6
56
217
0/10
7.5
82
224
0/10
9.3
81
161
9/10
le
0.6
81
258
0/10
0.75
85
227
0/10
0.9
93
246
1/10
avanzato q6dx3
DX
6
34
237
0/9
9
62
237
4/9
le
0.6
48
232
0/9
0.7
52
195
0/9
Colon 38
avanzato q7dx4
DX
6
65
92
0/10
9
83
144
1/10
le
0.6
55
133
0/10
0.75
60
129
0/10
0.9
81
184
0/10
a Tempo di partenza del trattamento rispetto allo sviluppo del tumore.
b Giorni di somministrazione i.v.
c % di inibizione della crescita del tumore, comparata con i controlli non trattati.
d Tempo di sopravvivenza medio dei topi trattati / tempo di sopravvivenza medio dei controlli, X 100.
e Valutazione in topi non portatori di tumore trattati in parallelo ed osservati per 90 giorni.
v
Claims (16)
- 657 6222RIVENDICAZIONI 1. Un composto glucosidico antraciclinonico avente formula I:CH„X"OHOHCHR
- NH.Rin cui X è idrogeno o un gruppo ossidrile; Ri è idrogeno o un gruppo metile; uno di R2 ed R3 è un gruppo metossi e l'altro di R2 ed R3 è idrogeno, ed i loro sali di addizione con acidi farmaceuticamente accettabili.
- 2. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 4-demetossi-4'-0-metil-daunorubicina.
- 3. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 4-demetossi-4'-0-metil-doxorubicina.
- 4. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 4-demetossi-4' -epi-4' -O-metil-daunorubicina.
- 5. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 4-demetossi-4' -epi-4' -O-metil-doxorubicina.
- 6. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 4-demetossi-2,3-dimetil-4' -O-metil-daunorubicina.
- 7. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 4-demetossi-2,3-dimetil-4'-O-metil-doxorubicina.
- 8. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 4-demetossi-2,3-dimetil-4' -epi-4' -O-metil-daunorubicina.
- 9. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 4-demetossi-2,3-dimetil-4' -epi-4' -O-metil-doxorubicina.
- 10. Un procedimento per la preparazione di glucosidi antra-ciclinonici, secondo la rivendicazione 1 di formula I ove Ri = X = H, che comprende la reazione del 4-demetossi-daunomi-cinone sciolto in cloruro di metilene anidro, con il 2,3,6-tri-desossi-3-trifluoroacetamido-4-0-metil-L-lixo-esopiranosil cloruro o con il 2,3,6-tridesossi-3-trifluoroacetamido-4-0-metil-L-arabino esopiranosil cloruro, in presenza di trifluorometansul-fonato di argento e di setacci molecolari, per ottenere il corrispondente N-trifluoroacetil protetto a-glucoside, rimuovendo il gruppo protettivo N-trifluoroacetile a mezzo di blanda idrolisi alcalina con soluzione acquosa 0.2 N di sodio idrato, per ottenere il corrispondente derivato della daunorubicina.
- 11. Un procedimento per la preparazione di glucosidi antra-ciclinonici secondo la rivendicazione 1 di formula I ove X = H e Ri = CH3, che comprende la reazione del 2,3-dimetil-4-dime-tossi-daunomicinone, sciolto in cloruro di metilene anidro, con il 2,3,6-tridesossi-3-trifluoroacetamido-4-0-metil-L-lixo-eso-piranosil cloruro o con il 2,3,6-tridesossi-3-trifluoroacetamido-4-O-metiI-L-arabino esopiranosil cloruro, in presenza di trifluo-rometansulfonato di argento e di setacci molecolari, per ottenere il corrispondente N-trifluoroacetil protetto a-glucoside, rimuovendo il gruppo protettivo N-trifluoroacetile a mezzo di blanda idrolisi alcalina con soluzione acquosa 0.2 N di sodio idrato, per ottenere il corrispondente derivato della daunorubicina.
- 12. Un procedimento per la preparazione di glucosidi antra-ciclinonici secondo la rivendicazione 1 di formula I ove X = OH, che comprende la bromurazione dei derivati della daunorubicina di formula I ove X = H e successivo trattamento dei formatisi 14-bromo derivati con una soluzione acquosa di sodio formiato.
- 13. Una composizione farmaceutica che comprende una quantità terapeuticamente efficace di un glucoside antraciclinonico secondo la rivendicazione 1, in combinazione con un supporto inerte.
- 14. Quale mezzo d'esecuzione del procedimento secondo la rivendicazione 10, un glucoside protetto di formulaOHOHOH0NHCOCF
- R.in cui Ri è idrogeno o un gruppo metile; R; è idrogeno o un gruppo metossile ed R3 è idrogeno o un gruppo metossile con la clausola che R2 ed R3 non siano simultaneamente gli stessi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8202080 | 1982-01-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH657622A5 true CH657622A5 (it) | 1986-09-15 |
Family
ID=10527864
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH317/83A CH657622A5 (it) | 1982-01-26 | 1983-01-20 | Composti analoghi della daunorubicina e della doxorubicina, loro preparazione ed uso. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58128396A (it) |
| KR (1) | KR900006214B1 (it) |
| AT (1) | AT378776B (it) |
| AU (1) | AU551700B2 (it) |
| BE (1) | BE895687A (it) |
| CA (1) | CA1197237A (it) |
| CH (1) | CH657622A5 (it) |
| CS (1) | CS235979B2 (it) |
| DE (1) | DE3301489A1 (it) |
| DK (1) | DK157322C (it) |
| ES (1) | ES8403140A1 (it) |
| FI (1) | FI74977C (it) |
| FR (1) | FR2520365B1 (it) |
| GB (1) | GB2116169B (it) |
| GR (1) | GR77890B (it) |
| HU (1) | HU192784B (it) |
| IE (1) | IE53750B1 (it) |
| IL (1) | IL67709A (it) |
| IT (1) | IT1210482B (it) |
| NL (1) | NL8300150A (it) |
| NO (1) | NO153456C (it) |
| NZ (1) | NZ203047A (it) |
| PH (1) | PH19130A (it) |
| PT (1) | PT76113A (it) |
| SE (1) | SE461591B (it) |
| SU (1) | SU1187724A3 (it) |
| YU (1) | YU43536B (it) |
| ZA (1) | ZA83450B (it) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2182926B (en) * | 1985-11-19 | 1989-10-04 | Erba Farmitalia | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof |
| GB8708927D0 (en) * | 1987-04-14 | 1987-05-20 | Erba Farmitalia | Chiral synthesis of anthracyclines |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
| GB1573037A (en) * | 1977-05-05 | 1980-08-13 | Farmaceutici Italia | Anthracyclines |
| DE3064485D1 (en) * | 1979-07-04 | 1983-09-08 | Erba Farmitalia | Anthracycline glycosides, process for their preparation and therapeutical composition containing them |
| DE3100968A1 (de) * | 1980-01-16 | 1982-01-14 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | Anthracyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1983
- 1983-01-14 NL NL8300150A patent/NL8300150A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-01-17 GB GB08301178A patent/GB2116169B/en not_active Expired
- 1983-01-17 AU AU10525/83A patent/AU551700B2/en not_active Ceased
- 1983-01-17 YU YU89/83A patent/YU43536B/xx unknown
- 1983-01-17 FI FI830155A patent/FI74977C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-01-18 IT IT8319147A patent/IT1210482B/it active
- 1983-01-18 DE DE19833301489 patent/DE3301489A1/de active Granted
- 1983-01-18 AT AT0015683A patent/AT378776B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-18 IL IL67709A patent/IL67709A/xx unknown
- 1983-01-18 NZ NZ203047A patent/NZ203047A/en unknown
- 1983-01-18 CA CA000419718A patent/CA1197237A/en not_active Expired
- 1983-01-19 JP JP58005974A patent/JPS58128396A/ja active Granted
- 1983-01-19 CS CS83374A patent/CS235979B2/cs unknown
- 1983-01-19 PH PH28401A patent/PH19130A/en unknown
- 1983-01-19 PT PT76113A patent/PT76113A/pt unknown
- 1983-01-20 CH CH317/83A patent/CH657622A5/it not_active IP Right Cessation
- 1983-01-21 SE SE8300324A patent/SE461591B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-01-24 SU SU833542550A patent/SU1187724A3/ru active
- 1983-01-24 GR GR70317A patent/GR77890B/el unknown
- 1983-01-24 ZA ZA83450A patent/ZA83450B/xx unknown
- 1983-01-24 BE BE0/209955A patent/BE895687A/fr unknown
- 1983-01-25 KR KR1019830000279A patent/KR900006214B1/ko not_active Expired
- 1983-01-25 FR FR8301078A patent/FR2520365B1/fr not_active Expired
- 1983-01-25 DK DK027683A patent/DK157322C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 HU HU83240A patent/HU192784B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-01-25 IE IE144/83A patent/IE53750B1/en unknown
- 1983-01-25 ES ES519255A patent/ES8403140A1/es not_active Expired
- 1983-01-25 NO NO830234A patent/NO153456C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT89662B (pt) | Processo para a preparacao de novos glicosidos antraciclinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP0889898B1 (en) | Morpholinyl anthracycline derivatives | |
| PT96226B (pt) | Processo para a preparacao de derivados morfolinilicos de doxorubicina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US5747502A (en) | Process for preparing benzo c!phenanthridinium derivatives, novel compounds prepared by said process, and antitumor agents | |
| CH676985A5 (it) | ||
| CH657622A5 (it) | Composti analoghi della daunorubicina e della doxorubicina, loro preparazione ed uso. | |
| US3758455A (en) | Reof mycophenolic acid glucuronide and the process for the preparation the | |
| FI78109B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider. | |
| JPH0660191B2 (ja) | 新規アントラサイクリングリコシド類，それらの製造方法及びそれらを含む抗腫瘍剤 | |
| JPS6328076B2 (it) | ||
| RU2146261C1 (ru) | 8-фторантрациклины, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| EP0128670A1 (en) | 4-Demethoxy-3'-deamino-3'(4-morpholinyl) derivatives of anthracycline anticancer antibiotics | |
| SU1378784A3 (ru) | Способ получени антрациклингликозидов | |
| EP0014425A1 (en) | Anthracycline glycosides, methods for the production thereof and therapeutical compositions containing same | |
| HU196821B (en) | Process for producing 6-deoxy-antracyclin-glycoside derivatives | |
| US4604381A (en) | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof | |
| GB2034707A (en) | Anthracycline glycosides | |
| AU624839B2 (en) | Morpholino derivatives of rhodomycins, processes for their preparation and their use | |
| KR0177806B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체 및 그 제조방법 | |
| JPH0232260B2 (it) | ||
| SK281797B6 (sk) | Antracyklínové disacharidy, spôsob ich prípravy a farmaceutické prípravky s ich obsahom | |
| FI70414C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 4'-jodderivater av antracyklinglykosider | |
| JPS6260397B2 (it) | ||
| MXPA01009025A (es) | L-arabino-disacaridos de antraciclinas, proceso para su preparacion, y composiciones farmaceuticas que los contienen.. | |
| WO1995016693A2 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PFA | Name/firm changed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L. |
|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |