CH676985A5 - - Google Patents
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Description
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CH 676 985 A5
Descrizione
L'invenzione si riferisce a nuovi derivati glucosidici di antracicline, alla loro preparazione e a composizioni farmaceutiche che li contengono.
La presente invenzione fornisce glucosidi di antracicline aventi la formula generale (I) e (II);
"OH
OCH,Rt
I a,.b
II a,b a: = H
b: = OH
in cui Rt rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo ossidrile; e loro sali di addizione di acidi, farmaceuticamente accettabili.
L'invenzione fornisce inoltre un processo per la preparazione di un glucoside di formula (I) in cui Ri rappresenta un atomo di idrogeno, cioè il composto (la), processo che comprende (a reazione di 3'-epi-daunorubicina con aldeide salicilica cosi da ottenere il corrispondente 3'-epi-N-saliciliden-derivato; la conversione del gruppo ossidrile in posizione 4' del detto 3'-epi-N-salicilidenderivato in un "gruppo tri-fluorometansolfonato; e la rimozione dal 3'-epi-N-saliciliden-4'-0-trifluorometansoIfonato così ottenuto del gruppo salicilidenico per idrolisi acida così da provocare la formazione del richiesto glucoside di formula (I) per spostamento del gruppo 4'-0-trifluorometansolfonato.
II composto (la) può allora essere preparato per reazione del gruppo amlnico in posizione 3' di 3-epi-daunorubicìna (III) [F. Arcamone, A. Bargiotti, G. Cassinelli Brevetto tedesco 2 752 115 (1 Giugno 1978)] con aldeide salicilica in una miscela di acqua e acetone a temperatura ambiente, per ottenere il corrispondente 3'-epi-N-saiiciliden-derivato (IVc) che per trattamento con anidride trifluorometansolfonica in cloruro di metilene anidro ed in presenza di piridina dà il corrispondente 3'-epi-N-saliciliden-4'-0-trifluoro-metansolfonato (IVd). Questo composto, sciolto in metanolo, può poi essere sottoposto a idrolisi acida del gruppo salicilidenico protettivo per mezzo di acido p-toluensolfonico a temperatura ambiente per dare, con lo spostamento del gruppo uscente trifluorometansolfonato, il richiesto composto di formula (la).
L'invenzione fornisce inoltre un processo per la preparazione di un composto giucosidico di formula (!) in cui Ri rappresenta un gruppo ossidrile, cioè il composto (Ib), processo che comprende la reazione di 3'-epi-dossorubicina con aldeide salicilica così da ottenere il corrispondente 3'-epi-N-saliciliden-derÌ-vato; la protezione del gruppo ossidrile in posizione 14 del detto 3'-epÌ-N-saliciliden-derivato con un gruppo t-buiil-difenil-siliie, la conversione del gruppo ossidrile in posizione 4' della 3'-epi-N-saliciliden-14-Ö-[t-butil-difenil-siliIJ-dossorubicina così ottenuta in un gruppo trifluorometansolfonato; e la rimozione dal 14-0-[t-butil-dÌfenil-silil]-3'-epi-N-saliciliden-4'-0-trifiuorometansolfonato così ottenuto del gruppo salicilidenico per idrolisi acida del gruppo 14-0-[t-butil-difenil-sÌlile] così da ottenere il richiesto glucoside di formula I per spostamento del gruppo 4'-0-trifluorometansolfonato.
Il composto (Ib) può quindi essere preparato per conversione del gruppo aminico in posizione 3' di 3'-epi-dossorubicina (V) [vedere F. Arcamone et al., brevetto tedesco 2 752 155] in 3'-epi-N-saliciliden-dossorubtcina (Vie) per reazione con aldeide salicilica, protezione del gruppo ossidrile in protezione 14 con un gruppo t-butil-difénilsiliie, ottenendo 3'-epi-N-saliciliden-14-0-[t-butìl-difenil-silil]-dossorubicina (Vlf); la conversione del gruppo ossidrile in posizione 4' in un trifluorometansolfonato (Vlg), l'idrolisi con acido p-toluensolfonico con formazione del composto (Ih), e la reazione con fluoruro di tetra-n-butilam-monio per allontanare il gruppo protettivo 14-0-[t-butil-difenil-siiileJ e ottenere il composto di formula (Ib).
In modo tipico, 3-epi-dossorubicina, sciolta in una miscela di acqua e acetone, viene fatta reagire a temperatura ambiente con aldeide salicilica ottenendo il corrispondente 3'-epi-N-saIiciIiden-derivato che è successivamente trattato, in dimetilformamide anidra, a temperatura ambiente, con t-butil-difeniicloro-silano in presenza di imidazoio per dare il suo 3'-epi-N-saliciliden-14-0-[t-butìl-difenil-silil] etere, che, sciolto in cloruro di metilene anidro, e convertito, per trattamento con anidride trifluorometansolfonica in
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presenza di piridina anidra, nel suo 3'-epi-N-saliciliden-4'-0-trifluorometansolfonato-14-0-[t-butil-dife-nil-silil] etere il cui gruppo salicilidenico protettivo è sottoposto a idrolisi acida a temperatura ambiente e in una soluzione di metanolo per mezzo di una quantità catalitica di acido p-toiuensolfonico e da cui successivamente è rimosso il gruppo protettivo 14-0-[t-butil-difenil-silile] per trattamento con fluoruro di te-tra-n-butilammonio in tetraidrofurano, a temperatura ambiente, ottenendo il richiesto glucoside di formula
(l).
L'invenzione fornisce inoltre un processo per la preparazione di un glucoside di formula (II) in cui Ri rappresenta un atomo dì idrogeno, cioè il composto (Ila), o un gruppo ossidrile, cioè il composto (IIb), oppure un loro sale di addizione di acidi farmaceuticamente accettabile, processo che comprende la conversione di 3'-deamino-4'-desossi-3'-epi-4'-epi-3',4'-epimino-daunorubicina nei corrispondente N-tri-fluoroacetil-derivato; la conversione di detto N-trifluoroacetil-derivato in 4'-desossi-4-epi-N-trifluo-roacetii-3'-deamino-3'-idrossidaunorubicina; e la rimozione del gruppo N-trifluoroacetile da 4'-desossi-4'-epi-N-trifluoroacetil-3-deamino-3-idrossidaunorubicina così da ottenere il glucoside di formula (II) in cui Ri è un atomo di idrogeno.
Si desidera, la bromurazione di detto glucoside di formula (II) o di un suo sale farmacologicamente accettabile e l'idrolisi del 14-bromo-derivato così ottenuto cosi da formare il glucoside di formula (II) in cui Ri è un gruppo ossidrile, e, se così si desidera, la conversione del detto glucoside di formula (II) in cui Ri è un gruppo ossidrile in un suo sale di addizione di acidi farmaceuticamente accettabile.
Il trattamento del 3',4'-epimino-daunorubicin derivato (la) con anidride trifluoroacetica dà il corrispondente N-trifluoroacetil-derivato (Vili). La reazione di questo composto con una quantità catalitica di acido solforico in acetone da 4'-desossi-4'-epi-N-trifluoroacetil-3'-deamino-3'-idrossi-daunorubicina (Vili) che per trattamento con idrato di sodio in soluzione acquosa, dà il composto (Ila). Tipicamente, il gruppo N-trifiuoroacetile può essere rimosso per blanda idrolisi alcalina, ad una temperatura di 0°C per mezzo di una soluzione acquosa 0,1 N di idrossido di sodio. II glucoside (ila) può essere isolato come clori-drato per trattamento con acido cloridrico in metanolo.
Il composto (IIb) può essere preparato per bromurazion di (Ila) con successivo trattamento del risultante 14-bromo-derivato con formiato di sodio in soluzione acquosa d temperatura ambiente, secondo la procedura descritta nella descrizione del brevetto U.S. 3 803 124. Esso può essere isolato come ciori-drato allo stesso modo del glucoside (Ila).
Il processo dell'invenzione può essere riassunto nello schema di reazioni qui appresso.
La presente invenzione fornisce inoltre una composizione farmaceutica comprendente come ingrediente attivo un glucoside di antracicline dell'invenzione o un suo sale di addizione di acidi farmaceuticamente accettabile insieme con un veicolo o diluente farmaceuticamente accettabile. Una quantità efficace dal punto di vista terapeutico di un composto dì formula (I) è combinata con un veicolo inerte. Veicoli convenzionali possono essere usati e la composizione può essere formulata in modo convenzionale.
I composti dell'invenzione sono utili per il trattamento terapeutico dell'organismo umano o animale. In particolare, i composti dell'invenzione sono utili come agenti antitumorali.
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SCHEMA DI REAZIONE
— — la
*» XV c—d
' VI e — g
I b.h la
VII i
viii
_ II a -,
lì b c R2: oOHC6H4CH=
d R2: oOHC6H4CH=
e R,= R3= OH
f R, ; -0-Si(C6H5)2 -t-Bu g R, : -0-Si(C5H5)2-t-Bu h R, : -0-Si(C6Hs)2-t-Bu i R4: COCF3
R3: OH R3: 0S02CF3 R2: oOHC6H4CH= R2: O0HC6H4CH= R2: OOHCöH4CH=
Ra t OH R3: OSO2CF3
I seguenti esempi illustrano l'invenzione.
ESEMPIO 1 3'-epi-N-saIiciliden-daunorubicina (IVc)
Una soluzione di 2 g di 3'-epi-daunorubicina (III) in una miscela di 80 mi di acqua e 20 mi di acetone fu trattata a temperatura ambiente con 0,5 mi di aldeide salicidica ad un pH di 8. Dopo 10 minuti si aggiunse acetato di etile e si separò la fase organica, si lavò due volte con acqua, si essiccò su solfato dì sodio anidro, sì filtrò e si evaporò a secco sottovuoto. Il residuo fu dapprima triturato con esano per eliminare le tracce di aldeide salicidica, quindi raccolto ed essiccato sottovuoto a 30°C per dare (IVc) con resa quasi quantitativa. Rf - 0,21 per cromatografia su strato sottile usando Kiesetgel F 254 (Merck) e come eluente la miscela di solventi CHaCIs-acetone (8/2 v/v).
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ESEMPIO 2
3'-deamino-4'-desossi-3'-epi-4'-epi-3',4'-epimino-daunorubicina (la)
Ad una soluzione di 2 g di 3'-epi-N-saliciliden-daunorubicina (IVc) in 20 ml di diclorometano anidro e 2 ml di piridina anidra, tenuta a -10°C, fu aggiunta una soluzione di 0,8 mi di anidride trifluorometansolfonica in 10 mi di diclorometano. Dopo un'ora a -10°C, la miscela fu diluita con diclorometano e lavata con acqua, acido cloridrico 0,1 M freddo, soluzione acquosa fredda al 5% di bicarbonato dì sodio e acqua. La fase organica, essiccata su solfato di sodio anidro, fu filtrata e il solvente allontanato sottovuoto per ottenere (IVb).
Rf = 0,50 per cromatografia su strato sottile usando Kieselgel F 254 (Merck) e come eluente la miscela di solventi CH2Cl2-acetone (95/5 v/v).
Il prodotto grezzo fu disciolto in 50 mi di metanolo e addizionato di 0,2 g di acido p-toluensolfonico monoidrato. La soluzione fu tenuta a temperatura ambiente per una ora, addizionata successivamente con 100 mi di acqua ed estratta con una piccola quantità di diclorometano. La fase acquosa fu regolata a pH 8 con idrossido di sodio 0,1 M e si aggiunse diclorometano. La fase organica fu separata, lavata con acqua, essiccata su solfato di sodio anidro e evaporato il solvente a pìccolo volume.
La miscela fu purificata mediante cromatografia su colonna di gel di sìlice tamponata a pH 7 usando di-clorometano-etanolo come eluente. L'eiuato contenente il prodotto (la) fu lavato con acqua, evaporato sottovuoto, raccolto con una piccola quantità di dicloro-metano e cristallizzato.
FD. MS 509 [M+] p.f. 135-137°C Rf = 0,38 per cromatografia su strato sottile, Kieselgel F 254 (Merck), usando come eluente la miscela CH2CI2-CH3OH -CH3COOH-H2O (30/4/1/0,5 v/v).
1H - NMR (200 MHz, CDCI3):
8,02 (dd, J=1,1, 7,7Hz, 1 H, H-1 )
7,76 (dd, J=7,7,7,7Hz, 1 H, H-2)
7,37 (dd, J=1,1,7,7Hz, 1 H, H-3)
5.31 (dd, J=3,0,4,8Hz, 1H, H-1')
5,17 (dd, J=2,0,3,6Hz, 1H, H-7)
4.32 (qd, J=<1, 6.7Hz, 1H, H-5')
4,07 (s, 3H, OCH.3-4)
3,17 (dd, J=19,2Hz, 1H, H-1 Oe)
2,95 (d, J=19,2Hz, 1H,H-10ax)
2,46 (ddd, J=2,0,2,0,15.0HZ, 1H, H-8e)
2.43 (s, 3H, COCHs)
2,30 (ddd, J=1,5,4,3,6,4Hz, 1 H, H-5')
1,9-2.0 (m, 2H, H-8ax, H-2'ax)
1,87 (ddd, J=1,5,3,0,14,6HZ, 1H,H2'e)
1.44 (d, J=6,7Hz, 3H, CH3-5')
ESEMPIO 3
3'-epi-N-saliciliden-dossorubìcìna(Vle)
Il composto in titolo fu preparato dalla corrispondente 3'-epi-dossorubicina (V) come descritto nell'Esempio 1.
Rf = 0,15 per cromatografia su strato sottile, Kieselgel F 254 (Merck), usando come eluente la miscela di solventi CHaCh-acetone (4/1 v/v).
ESEMPIO 4
3'-epi-N-salîciliden-14-0-[t-butiI difenil-silil] dossorubìcina (Vf)
Una soluzione di 1 g di 3'-epi-N-saliciliden-dossorubicina (Vie) in 20 mi di dimetilformamide anidra fu trattata con 0,5 mi di t-butii-difenil-clorosilano e 0,3 g di imidazolo. La miscela di reazione fu lasciata a riposo per una notte a temperatura ambiente, dopo di che sì aggiunsero 200 mi di acqua e la soluzione fu estratta con cloruro di metilene.
Lo strato organico fu separato, essiccato su solfato di sodio anidro, filtrato ed evaporato a secco sottovuoto. Il resìduo fu triturato con esano e raccolto su di un vetro sinterizzato, lavato con miscela esano-etere dietilico ed essiccato sottovuoto per dare il composto (Vlf). Rf = 0,25 per cromatografia su strato sottile, Kieselgel F 254 (Merck), usando come eluente la miscela di solventi CH2Cl2-acetone (4/1 v/v).
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ESEMPIO 5
3'-epi-3'-deamino-4'-desossi-4'-epi-3',4'-epimino dossorubicina (Ib)
Il composto in titolo fu preparato partendo da (Vif) attraverso il suo 3'-epi-4'-0~trifluorometansolfo-nato (VIg) preparato come descritto nell'Esempio 2.
L'Idrolisi acida di (VIg) in metanolo in presenza di una quantità catalitica di acido p-toluensolfonico monoidrato e successiva manipolazione dette Ih.
II prodotto grezzo fu triturato con esano e raccolto su di un vetro sinterizzato, lavato con esano-ete-re dietflico e disciolto in 100 mi di tetraidrofurano. La soluzione fu trattata con 0,5 g di fluoruro di tetra-n-butilammonio. Dopo 2 ore l'idrolisi del gruppo t-butil-difenil-silile era completa. II residuo ottenuto evaporando il solvente sottovuoto fu purificato per cromatografia su una colonna di gel di silice tamponata a pH 7 usando come eluente diclorometano-etanolo in modo da ottenere Ib puro. Il precipitato fu raccolto su di un vetro sinterizzato, lavato con esano-etere dietilico ed essiccato sottovuoto.
Rf = 0,20 per cromatografia su strato sottile, Kieselgel F 254 (Merck), usando come eluente la miscela di solventi CH2CI2-CH3OH-CH3COOH-H2O (30/4/1/0,5 v/v).
ESEMPIO 6
3'-deamino-4'-desossi-3'-idrossi-4'-epi-4'-amino-daunorubicina (Ila).
II composto in titolo fu preparato partendo dalla etilenimina la. 1 g di la fu trasformato nel N-trifluoro-acetil derivato Vili per trattamento con 1,2 mi di anidride trifiuoroacetica in cloruro di metilene anidro. Dopo la manipolazione, il composto grezzo [Rf = 0,7 per cromatografia su strato sottile, Kieselgel F 254 (Merck), usando come diluente la miscela di solventi CH2Cl2-acetone (4/1 v/v)] fu sciolto in 20 mi di acetone e trattato con una quantità catalitica di acido solforico a 10°C. La miscela fu diluita con 200 mi di cloruro di metilene, lavata con acqua, bicarbonato sodico in soluzione acquosa al 5% e acqua. II solvente fu allontanato sottovuoto ed il residuo purificato su una colonna di gel di silice usando cloruro dì metilene come sistema eluente per ottenere 0,7 g di Ila puro.
Rf = 0,21 per cromatografia su strato sottile, kieselgel F 254 (Merck ), usando come eluente la miscela di solventi CHg-Cfe-acetone (4/1 v/v).
Il prodotto Ha fu disciolto lentamente in una soluzione acquosa 0,1 N di idrossido di sodio a 0°C in modo da effettuare l'idrolisi del gruppo N-trifluoroacetilico protettivo.
Dopo un'ora a 0°C, la soluzione fu regolata a pH 8,6 con acido cloridrico 0,1 N ed estratta con cloruro di metilene. Il solvente fu evaporato, ottenendo 0,5 g di un residuo che fu convertito, per trattamento con acido clorìdrico in metanolo, nel cloridrato di 4'-desossi-4'-amino-4-epf-3'-deamino-3'-idrossì-daunorubicina.
MS FD 527 [M+], p,f . 153°C (dee) . RF = 0,18 per cromatografia su strato sottile, Kieselgel F 254 (Merck), usando il sistema di solventi CH2CI2-CH3OH-CH3COOH-H2O (30/4/1/0,5 v/v)
1H - NMR (200 MHz, CDCI3)
8,02 (dd, J=0,9, 8,5Hz, 1H,H-1)
7,77 (dd, J=8,5,8,5Hz, 1H, H-2)
7,38 (dd, J=0,9, 8,5Hz, IH, H-3)
5,52 (dd, J=<1,4,0Hz, 1H, H-1')
5,28 (dd, J=1,8,4,0HZ, 1H, H-7)
4,07 (s, 3H, OCH3-4)
3^69 (dq, J=6,3,9,5Hz, 1H, H-5')
3,51 (ddd, J=4,8,9,5,11,6Hz, 1H, H-3')
3,22 (dd, J=1,9,18,9Hz, 1H,H-10e)
2,94 (d, J=18,9Hz, IH, H-10ax)
2,40 (S, 3H, COQH3)
2,2-2,4 (m, 1H, H-8ax)
2.30 (dd, J=9,5, 9,5Hz, 1 H, H-4')
2,0-2,2 (m, 2H, H-8e, H-2'e)
1,70 (ddd, J=4,0,4,6,13,2Hz, 1H, H-2'ax)
1.31 (d, J=6,3Hz, 3H, CH3-5')
ESEMPIO 7
3'-deamìno-3'-ìdrossi-4'-desossi-4'-epi-4'-amino-dossorubicina (IIb).
0,5 g di Ila furono sciolti in una miscela di metanolo e diossano. La soluzione fu trattata, come descritto nella descrizione del brevetto U.S. 3 803 124, prima con bromo per dare il 14-bromo-derivato e poi con formiate sodico in soluzione acquosa per dare il composto in titolo.
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Questo fu convertito nel suo clorìdrato per trattamento con acido cloridrico in soluzione di metanolo. FD-MS 543 [M+], cromatografia su strato sottile su Kieselgel F 254 (Merck) usando il si stema di solventi CH2CI2 CH3OH-CH3COOH-H2O (30/4/1/0,5 v/v) Rf = 0,10.
Attività Biologica
L'attività citotossica del nuovo glucoside di antraciciîna dell'invenzione (FCE 24 782/X00 - 0333) fu esaminata «in vitro» verso cellule HeLa, P388, P388/DX, L0V0/DX.
Tempo di esposizione al composto: 24 ore in confronto a daunorubicina.
I risultati sono mostrati in Tabella 1.
II composto, quando fu esaminato «in vivo» verso leucemia ascitica P-388 e leucemia di Gross, presentava buona attività antitumorale in confronto a daunorubicina, specialmente se somministrato per via orale. I risultati sono dati nelle Tabelle 2 e 3.
Tabella 1
Attività in vitro di 3'-deam\no-4'-desossi-3'-idrossi-4'-epi-4'-amino-daunorubicina (FCE
24 782/X00-0333) in confronto con DNR (daunorubicina)
Composto ID5o(ng/mI)a)
HeLab) P388c) P388/DXd) LoVoe) LoVo/Dxfl
DNR 19 10,5 730 43 820 FGE 11 24,5 235 37 230
a) Dose che produceva una riduzione del numero delle cellule pari al 50% in confronto a prove di controllo non trattate.
b) Cellule di carcinoma epitelioide cervicale umano c) Cellule di leucemia P388 sensibili a dossorubicina d) Cellule di leucemia P388 resistenti a dossorubicina e) Cellule di adenocarcinoma umano al colon sensibili a dossorubicina *
f) Cellule di adenocarcinoma umano al colon resistenti a dossorubicina
Tabella 2
Effetto vero leucemia3
ascitica P388
Composto
Dose b
T/C%c
Morti pertossicitacl
DNR
2,9
155
0/10
4,4
170
8/10
FCE 24 782/X00-0333
1,96
155
0/10
2,9
150
0/10
4,4
140
9/10
6,6
100
10/10
a Gli esperimenti furono effettuati con topi CDF1, inoculati con 106 cellule leucemiche pervia i.p.
b Trattamento per via i.p. il giorno 1 dopo l'inoculo del tumore. c Tempo medio di sopravvivenza dei topi trattati/tempo medio di sopravvivenza degli animali di controllo x 100.
d Valutate sulla base di quanto trovato nell'autopsia.
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Tabella 3
Effetto verso leucemia a Composto di Gross
Doseb mg/kg
T/C%°
Morti per tossicità'1
DNR
10
165
0/20
15
192
2/20
FCE 24 782/X0Q-0333
8,2
175
0/20
11,5
230
0/10
16,1
240
0/10
22,5
130
0/10
a Gli esperimenti furono effettuati con topi C3H, inoculati con 2 x 10® cellule leucemiche per via i.v.
b Trattamento per via i.v. il giorno 1 dopo l'inoculo del tumore c Tempo medio di sopravvivenza dei topi trattati/tempo medio di sopravvivenza degli animali di controllo x 100.
d Valutate sulla base di quanto ritrovato nell'autopsia.
Claims (13)
1. GIUGOside di antracicline avente la formula generale (I) o (II):
CH
OH
OCH,R,
XX
in cui Rt rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo ossidrile e loro sali di addizione di acidi, farmaceuticamente accettabili.
2. Composto secondo la rivendicazione 1, che è 3'-deamino-4'-desossi-3'-epi-4'-epi-3',4'-epimìno-daunorubicina.
3. Composto secondo la rivendicazione 1, che è 3'-deamino-4'-desossi-3'-epi-4'-epÌ-3',4'-epìmino-dossorubicina.
4. Composto secondo la rivendicazione 1, che è 3'-deamino-4'-desossi-3'-idrossi-4-epi-4'-amino-daunorubicina o il suo cloridrato,
5. Composto secondo la rivendicazione 1, che è 3'-deamino-4'-desossi-3'-idrossi-4'-epì-4'-amino-dossorubicina o il suo cloridrato.
6. Processo per la preparazione di un glucoside di formula (!) come definito nella rivendicazione 1, in cui Ri rappresenta un atomo di idrogeno, processo che comprende la reazione di 3-epi-daunorubicina con aldeide salicilica così da ottenere il corrispondente 3'-epi-N-saliciliden-derivato; la conversione del gruppo ossidrile in posizione 4' del detto 3'-epi-N-saliciliden-derivato in un gruppo trifluorometansolfonato, e la rimozione dal 3'-epi-N-saliciliden-4'-0-trifluorometansolfonato così ottenuto del gruppo salicilidenico per idrolisi acida così da ottenere il richiesto glucoside di formula (I) per spostamento del gruppo 4'-0-trifìuorometansolfonato.
7. Processo secondo la rivendicazione 6, in cui 3'-epi-daunorubicina sciolta in una miscela di acqua e di acetone è fatta reagire, a temperatura ambiente, con aldeide salicilica per ottenere il corrispondente 3-epi-N-saliciliden-derivato che è successivamente trattato, in cloruro di metilene anidro ed in presenza di piridina anidra, con anidride trifluorometansolfonica per dare il corrispondente N-saliciliden-3'-epi-4'-0-trifiuorometansolfonato il cui gruppo salicilidenico protettivo è sottoposto a idrolisi acida con acido
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p-toluensolfonico, a temperatura ambiente e con il detto trifluorometansolfonato disciolto in metanolo, per ottenere, per spostamento del gruppo uscente trifluorometansolfonato, il richiesto glucoside di formula (I).
8. Processo per la preparazione di un glucoside di formula (I) definito nella rivendicazione 1, in cui Ri rappresenta un gruppo ossidrile, processo che comprende la reazione di 3-epi-dossorubicina con aldeide salicilia così da ottenere il corrispondente 3'-epi-N-saliciliden-derivato; la protezione del gruppo ossidrile in posizione 14 del detto 3-epi-N-saliciliden-derìvafo con un gruppo t-butil-difenil-siliie, la conversione del gruppo ossidrile in posizione 4' della 3'-epi-N-saliciliden-14-0-[t-butil-difenil-silil]-dossoru-bicina così ottenuta in un gruppo trifluorometansolfonato; e la rimozione dal 14-0-[t-butil-difenil-sÌlil]-3'-epi-N-saliciIiden-4'-0-trifluorometansolfonato così ottenuto del gruppo salicilidenico per idrolisi acida e del gruppo 14-0-[t-butil-difenil-silile] così da ottenere il richiesto glucoside di formula (I) per spostamento del gruppo 4'-0-trifluorometansolfonato.
9. Processo secondo la rivendicazione 8, in cui 3'-epi-dossorubicina, sciolta in una miscela di acqua e acetone, è fatta reagire a temperatura ambiente con aldeide salicilica per ottenere il corrispondente 3'-epi-N-saliciliden-derivato che è successivamente trattato, in dimetilformamide anidra, a temperatura ambiente, con p-butil-difenilclorosilano in presenza di imidazolo per dare il suo 3'-epi-N-saliciliden-14-0-[t-butil-difenll-siiil] etere, che, disciolto in cloruro di metilene anidro, è convertito, per trattamento con anidride trifluorometansolfonica in presenza di piridina anidra, nel suo 3'-epi-N-saliciliden-4'-0-trifiuoro-metansolfonato-14-0-[t-butildifenil-silil] etere il cui gruppo salicilidenico protettivo è sottoposto a idrolisi acida a temperatura ambiente e in soluzione di metanolo per mezzo di una quantità catalitica di acido p-to-luensolfonico e da cui successivamente il gruppo protettivo 14-0-[t-butil-difenil-siliie] è allontanato per trattamento con fluoruro di tetra-n-butilammonio in tetraidrofurano, a temperatura ambiente, per ottenere il richiesto glucoside di formula (I).
10. Processo per la preparazione di un glucoside di formula (II) come è definito nella rivendicazione 1 o di un suo sale farmaceuticamente accettabile, processo che comprende la conversione di 3'-deamino-4'-desossi-3'-epi-4'-epi-3',4'-epimino-daunorubicina nel corrispondente N-trifluoroacetil derivato; la conversione di detto N-trifluoroacetil-derivato in 4-desossi-4'-epi-N-trifluoroacetil-3'-deamino-3'-idrossi-daunorubicina; e la rimozione del gruppo N-trifluoroacetilico dalla 4'-desossi-4'-epi-N-trifluo-roacetil-3'-deamino-3'-idrossidaunorubicina così da ottenere il glucoside di formula (II) in cui Ri è un atomo di idrogeno.
11. Processo secondo la rivendicazione 10, che comprende la bromurazione di detto glucoside di formula (II) o di un suo sale farmaceuticamente accettabile e l'idrolisi del 14-bromo-derivato così ottenuto così da formare il glucoside di formula (II) in cui Ri è un gruppo ossidrile; e, se si desidera, la conversione di detto glucoside di formula (II) in cui Ri è un gruppo ossìdrile, in un suo saie di addizione di acidi farmaceuticamente accettabile.
12. Processo secondo la rivendicazione 10, in cui la 3'-deamino-4'-desossì-3'-epi-4'-epi-3',4'-epimi-nodaunorubicina e fatta reagire con anidride trifluoroacetica per dare il corrispondente N-trifluoroace-til-derivato, che pe trattamento con una quantità catalitica di acido solforico in acetone, dà 4'-desossi-4/-epi-N-trifluoroacetiI-3-deamino-3'-idrossi-daunorubicina; la rimozione da essa dei gruppo protettivo N-trifluoroacetilico per blanda idrolisi alcalina ad una temperatura di 0°C per mezzo di una soluzione acquosa 0,1 N di idrossido di sodio; facoltativamente, l'isolamento del glucoside di formula (II) in cui Ri è un atomo di idrogeno come suo cloridrato per trattamento con acido cloridrico in metanolo, facoltativamente, la conversione di detto glucoside di formula (II) o del suo cloridrato al glucoside di formula (II) in cui Ri è un gruppo ossidrile per bromurazione con successivo trattamento del risultante 14-bromo-derivato con formiate di sodio in soluzione acquosa a temperatura ambiente; e facoltativamente, l'isolamento di detto glucoside di formula (II) in cui Ri è un gruppo ossidrile come suo cloridrato per trattamento con una soluzione di acido cloridrico in metanolo.
13. Composizione farmaceutica comprendente un glucoside di antracicline di formula (I) e (II) come definito nella rivendicazione 1 o di un suo sale dì addizione di acidi farmaceuticamente accettabile, insieme con un veicolo o diluente farmaceuticamente accettabile.
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