JPS58128396A - ダウノルビシンおよびドキソルビシン同族体 - Google Patents
ダウノルビシンおよびドキソルビシン同族体Info
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- JPS58128396A JPS58128396A JP58005974A JP597483A JPS58128396A JP S58128396 A JPS58128396 A JP S58128396A JP 58005974 A JP58005974 A JP 58005974A JP 597483 A JP597483 A JP 597483A JP S58128396 A JPS58128396 A JP S58128396A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
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- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はその一見地においては、弐（１１５−
（式中又は水素またはヒドロキシであシ、Ｒ１は水素ま
たはメチルでありそしてＲ２およびＲ３の一方はメトキ
シでありセしてＲ２およびＲ５の他方は水素である）の
アントラサイクリングリコシドおよびその医薬的に許容
し得る酸付加Ｗ’に提供するものである。こ扛らの化合
物は次の通り命名さ扛る。
たはメチルでありそしてＲ２およびＲ３の一方はメトキ
シでありセしてＲ２およびＲ５の他方は水素である）の
アントラサイクリングリコシドおよびその医薬的に許容
し得る酸付加Ｗ’に提供するものである。こ扛らの化合
物は次の通り命名さ扛る。
４−デメトキシ−４′−〇−メチルーダウノルビシン
（ｌａ：Ｒ４＝Ｒ５＝Ｘ＝ＨＲ２＝ＯＯＨ３）４−デメ
トキシ−４′−エビ−４′−〇−メチル ６− −ダウノルビシン （Ｉｂ：Ｒ１＝Ｒ２＝ｘ＝ＨＦＬ３−００Ｈ３）４−デ
メトキシ−２，３−ジメチル−４７−０−メチル−ダウ
ノルビシン （ｌｃ ：Ｒ１−０Ｈ３、Ｒ２−０ＣＨ５、Ｒ３−Ｘ−
Ｈ）４−デメトキシ−２，３−ジメチル−４′−エピ＋
４ ／ −ｏ−メチル−ダウノルビシン（Ｉａ：Ｒ１
−Ｃ！Ｈ５、Ｒ２−Ｘ＝Ｈ、Ｒ３−０ＣＨ３）４−デメ
トキシ−４′−〇−メチルードキンルビンン （ｌｅ ：Ｒ１−Ｒ５−Ｈ、Ｒ２＝ＯＣＨ５、Ｘ＝ＯＨ
）４−デメトキシ−４′−エピ−４′−０−メチルート
キンルビシン （Ｉｆ’Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ％Ｒ５＝ＯＯＨ５、Ｘ−０Ｈ）
４−デメトキシ−２，６−シメチルー４７−０−メチル
−ドキソルビシン （Ｉｇ：Ｒ１−０ｌ（、、Ｒ２−ＱＣ！Ｈ３、Ｒ４−Ｈ
Ｘ−０Ｈ）４−テメトキシー２．３−：）メチル−４′
−エピ＋ ４７−０−メチルートキンルビシン（Ｉｈ：
Ｒ１＝ＯＨ３、Ｒ２＝Ｈ％Ｒ３＝ＯＯＨ５、Ｘ−０Ｈ）
他の見地においては、本発明は式＋１）のアントラサイ
クリングリコシドを製造する方法全提供するものである
。
トキシ−４′−エビ−４′−〇−メチル ６− −ダウノルビシン （Ｉｂ：Ｒ１＝Ｒ２＝ｘ＝ＨＦＬ３−００Ｈ３）４−デ
メトキシ−２，３−ジメチル−４７−０−メチル−ダウ
ノルビシン （ｌｃ ：Ｒ１−０Ｈ３、Ｒ２−０ＣＨ５、Ｒ３−Ｘ−
Ｈ）４−デメトキシ−２，３−ジメチル−４′−エピ＋
４ ／ −ｏ−メチル−ダウノルビシン（Ｉａ：Ｒ１
−Ｃ！Ｈ５、Ｒ２−Ｘ＝Ｈ、Ｒ３−０ＣＨ３）４−デメ
トキシ−４′−〇−メチルードキンルビンン （ｌｅ ：Ｒ１−Ｒ５−Ｈ、Ｒ２＝ＯＣＨ５、Ｘ＝ＯＨ
）４−デメトキシ−４′−エピ−４′−０−メチルート
キンルビシン （Ｉｆ’Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ％Ｒ５＝ＯＯＨ５、Ｘ−０Ｈ）
４−デメトキシ−２，６−シメチルー４７−０−メチル
−ドキソルビシン （Ｉｇ：Ｒ１−０ｌ（、、Ｒ２−ＱＣ！Ｈ３、Ｒ４−Ｈ
Ｘ−０Ｈ）４−テメトキシー２．３−：）メチル−４′
−エピ＋ ４７−０−メチルートキンルビシン（Ｉｈ：
Ｒ１＝ＯＨ３、Ｒ２＝Ｈ％Ｒ３＝ＯＯＨ５、Ｘ−０Ｈ）
他の見地においては、本発明は式＋１）のアントラサイ
クリングリコシドを製造する方法全提供するものである
。
本発明による方法は、４−デメトキシ−ダウノマイシノ
ンまたは２．３−ジメチル−４−デメトキシダウノマイ
シノン（米国特許第４０４６８７８号参照） ’ｆｃ
２．５．６− ）リゾオキシ−３−トリフルオロアセト
アミド−４−０−メチル−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシ
ルクロライドまたは２．３．６−ドリデオキシー３−ト
リフルオロアセトアミド−４−〇−メチルーＬ−アラビ
ノーヘキソピラノシルクロライド（米国特許第４１８３
９１９号参照）と縮合せしめて式１［ａ〜１１４且２ １ａ：Ｒ１−Ｒ４−Ｈ、Ｒ２＝ＯＣＨ３１［１）：Ｒ１
＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝ＯＯＨ３１ｃ：Ｒ１−０Ｊ 、Ｒ２
＝ＯＯＨ５、Ｒ５−Ｈｌｄ：：Ｒ，−Ｑ１３ 、Ｒ２＝
Ｈ、Ｒ３−００Ｈ５の保護さ扛たα−グリコシドを得、
穏和なアルカリ性加水分解によってＮ−トリフルオロア
セチル保護基を除去せしめて相当するダウノルビシン誘
導体１ａ−１ｄを得、そして場合によっては実業化およ
び水性＠酸ナトリウムによる得らｎた１４−ブロモ誘導
体の処理によってダウノルビシン誘導体を相当するドキ
ソルビシン誘導 ９一 体１ｅ−１ｈに変換することからなる。
ンまたは２．３−ジメチル−４−デメトキシダウノマイ
シノン（米国特許第４０４６８７８号参照） ’ｆｃ
２．５．６− ）リゾオキシ−３−トリフルオロアセト
アミド−４−０−メチル−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシ
ルクロライドまたは２．３．６−ドリデオキシー３−ト
リフルオロアセトアミド−４−〇−メチルーＬ−アラビ
ノーヘキソピラノシルクロライド（米国特許第４１８３
９１９号参照）と縮合せしめて式１［ａ〜１１４且２ １ａ：Ｒ１−Ｒ４−Ｈ、Ｒ２＝ＯＣＨ３１［１）：Ｒ１
＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝ＯＯＨ３１ｃ：Ｒ１−０Ｊ 、Ｒ２
＝ＯＯＨ５、Ｒ５−Ｈｌｄ：：Ｒ，−Ｑ１３ 、Ｒ２＝
Ｈ、Ｒ３−００Ｈ５の保護さ扛たα−グリコシドを得、
穏和なアルカリ性加水分解によってＮ−トリフルオロア
セチル保護基を除去せしめて相当するダウノルビシン誘
導体１ａ−１ｄを得、そして場合によっては実業化およ
び水性＠酸ナトリウムによる得らｎた１４−ブロモ誘導
体の処理によってダウノルビシン誘導体を相当するドキ
ソルビシン誘導 ９一 体１ｅ−１ｈに変換することからなる。
相当するドキソルビシン誘導体１ ｅ−１ｈ ヘＣＤダ
ウノルビシン誘導体１ａ−，−１４の変換は、米国特許
第３８０３１２４号明細書に記載さｒている方法による
。
ウノルビシン誘導体１ａ−，−１４の変換は、米国特許
第３８０３１２４号明細書に記載さｒている方法による
。
更に他の見地においては、本発明は薬学的に許容し得る
希釈剤または担体と混合した式＋１１のアントラサイク
リングリコシドまたはその薬学的に許容し得る塩からな
る薬学的組成物を提供するものである。
希釈剤または担体と混合した式＋１１のアントラサイク
リングリコシドまたはその薬学的に許容し得る塩からな
る薬学的組成物を提供するものである。
本発明を以下の例および生物学的データによって説明す
る。
る。
例 １
４−デメトキシ−４１−ｏ−メチル−ダウノルビシン（
Ｉａ） １−クロロ−４−ｏ−メチル−Ｎ−）リフルオロアセチ
ル−ダウノサミン１．４ ｆ 全含有するｌ Ｏ− 無水の二塩化メチレン４０〇−中の４−デメトキシ−ダ
ウノマイシノン３．６８ ｆの溶液を、分子ふるい（３
０ｆ％４Ａメルク）およびトリフルオロメタンスルホン
酸銀１．６ｆの存在下ではげしく攪拌する。室温で１０
分後に、反応混合物を対称コリジン０．５５ ｍｌで中
和する。４０分後に、懸濁液をｐ過しそして有機相を０
．０１ Ｎ塩酸水浴液、水、重炭酸す） ＩＪウムの飽
和水溶液そして最後に水で中性になるまで洗浄する・真
空下で溶剤を蒸発除去することによって得ら扛た残留物
をアセトン１５０ゴに浴解し、０．２Ｎ水性水酸化ナト
リウム６００ ｍｌで処理しそして水４５０−で希釈す
る。０℃で５時間後に、溶液をｐＨ８，５に調整しそし
てクロロホルムでクロロホルム抽出液がもはや着色しな
くなるまで抽出する。有機抽出液を合しセして０，１Ｎ
メタノール性塩化水素で酸性にしてｐＨ５にする。真空
下で小容−に蒸発することによって、純粋な４−ゾメト
キシー４′−〇−メチルーダウノルビシン（０，６Ｆ
）が析出する。母液を、クロロホルム／メタノール／水
（容量で１０：２：０．２）溶剤系を使用して燐酸塩緩
衝剤Ｍ／１５でｐＨ７に緩衝化したシリカゲルのカラム
上で精製する。純粋な化合物を含有する溶離液を水で希
釈しそして有機相を分離し、水で洗浄しそして小容量に
＃発しそしてその後０，１Ｎメタノール性堝化水素で酸
性にしてｐＨ５にする。更に４−デメトキシ−４／−０
−メチルダウノルビシン塩ｃＩ１．塩（０，４ｔ）を得
る。融点１８９〜１９０℃（分解）。キーゼルゲルプレ
ート（メルクＦ ２５４）およびクロロホルム／メタノ
ール／水（容量比１０：２：０．２）溶剤系をｆ更用す
るＴＬＯＯ ミクロボンダパック０１８カラムおよび１０％オルト燐
酸で調整したｐＨ２の水／アセトニトリル（容量比６９
：３１ ）易動相（流速１．５ｒｎｔ／分、保持時間２
２分）を使用するＨＰＬＯ０ＦＤ、−Ｍｓ：ｒｎ／ｚ
５１１ （Ｍ ）１１２ ４−デメトキシ−４′−〇−メチルートキンルビシン（
Ｉｓ） メタノール（８ｍｌ ）およびジオキサン（２〇−）の
混合物中の例１に記載したよ２にして製造した４−デメ
トキシ−４′−〇−メチルーダウノルビシン０．５ｔの
溶液を、臭素で処理して１４−ブロモ誘導体全形成させ
る。この１４−ブロモ誘導体を室温で１８時間蟻酸ナト
リウムの水溶液で処理して４−デメトキシ−４′−〇−
メチルードキソルビシン０．３１（ｌを得る。このもの
は、その＠酸塩として単離さ′ｎる。融点１６４〜１６
５℃（分解）。キーゼクゲルプレートメルクＦ ２５４
）およびクロロホルム／メタノ−１３− ル／水（容量で１０：２：０．２）溶剤系でのＴＬＯの
ＲｆＯ，１８゜ ＨＰＬＯの実験条件としてはカラムミクロボンダパック
０１８および１０％オルト燐酸で調整したｐＨ２の水／
アセトニトリル（容量比６９：３１ ）易動相（流速１
．５ｄ／分、保持時間１０）を使用する。
Ｉａ） １−クロロ−４−ｏ−メチル−Ｎ−）リフルオロアセチ
ル−ダウノサミン１．４ ｆ 全含有するｌ Ｏ− 無水の二塩化メチレン４０〇−中の４−デメトキシ−ダ
ウノマイシノン３．６８ ｆの溶液を、分子ふるい（３
０ｆ％４Ａメルク）およびトリフルオロメタンスルホン
酸銀１．６ｆの存在下ではげしく攪拌する。室温で１０
分後に、反応混合物を対称コリジン０．５５ ｍｌで中
和する。４０分後に、懸濁液をｐ過しそして有機相を０
．０１ Ｎ塩酸水浴液、水、重炭酸す） ＩＪウムの飽
和水溶液そして最後に水で中性になるまで洗浄する・真
空下で溶剤を蒸発除去することによって得ら扛た残留物
をアセトン１５０ゴに浴解し、０．２Ｎ水性水酸化ナト
リウム６００ ｍｌで処理しそして水４５０−で希釈す
る。０℃で５時間後に、溶液をｐＨ８，５に調整しそし
てクロロホルムでクロロホルム抽出液がもはや着色しな
くなるまで抽出する。有機抽出液を合しセして０，１Ｎ
メタノール性塩化水素で酸性にしてｐＨ５にする。真空
下で小容−に蒸発することによって、純粋な４−ゾメト
キシー４′−〇−メチルーダウノルビシン（０，６Ｆ
）が析出する。母液を、クロロホルム／メタノール／水
（容量で１０：２：０．２）溶剤系を使用して燐酸塩緩
衝剤Ｍ／１５でｐＨ７に緩衝化したシリカゲルのカラム
上で精製する。純粋な化合物を含有する溶離液を水で希
釈しそして有機相を分離し、水で洗浄しそして小容量に
＃発しそしてその後０，１Ｎメタノール性堝化水素で酸
性にしてｐＨ５にする。更に４−デメトキシ−４／−０
−メチルダウノルビシン塩ｃＩ１．塩（０，４ｔ）を得
る。融点１８９〜１９０℃（分解）。キーゼルゲルプレ
ート（メルクＦ ２５４）およびクロロホルム／メタノ
ール／水（容量比１０：２：０．２）溶剤系をｆ更用す
るＴＬＯＯ ミクロボンダパック０１８カラムおよび１０％オルト燐
酸で調整したｐＨ２の水／アセトニトリル（容量比６９
：３１ ）易動相（流速１．５ｒｎｔ／分、保持時間２
２分）を使用するＨＰＬＯ０ＦＤ、−Ｍｓ：ｒｎ／ｚ
５１１ （Ｍ ）１１２ ４−デメトキシ−４′−〇−メチルートキンルビシン（
Ｉｓ） メタノール（８ｍｌ ）およびジオキサン（２〇−）の
混合物中の例１に記載したよ２にして製造した４−デメ
トキシ−４′−〇−メチルーダウノルビシン０．５ｔの
溶液を、臭素で処理して１４−ブロモ誘導体全形成させ
る。この１４−ブロモ誘導体を室温で１８時間蟻酸ナト
リウムの水溶液で処理して４−デメトキシ−４′−〇−
メチルードキソルビシン０．３１（ｌを得る。このもの
は、その＠酸塩として単離さ′ｎる。融点１６４〜１６
５℃（分解）。キーゼクゲルプレートメルクＦ ２５４
）およびクロロホルム／メタノ−１３− ル／水（容量で１０：２：０．２）溶剤系でのＴＬＯの
ＲｆＯ，１８゜ ＨＰＬＯの実験条件としてはカラムミクロボンダパック
０１８および１０％オルト燐酸で調整したｐＨ２の水／
アセトニトリル（容量比６９：３１ ）易動相（流速１
．５ｄ／分、保持時間１０）を使用する。
例 ６
４−デメトキシ−２，５−ジメチル−４′−〇−メチル
ーダウノルビシン（Ｉｃ） 例１に記載した条件下における４−デメトキシ−２，６
−シメチルーダウノマイシノンおよび１−クロロ−４−
０−メチル−Ｎ ７ ）リフルオロアセチル−ダウノサ
ミンの間のカップリング反応によって標記化合物が得ら
ｎる。
ーダウノルビシン（Ｉｃ） 例１に記載した条件下における４−デメトキシ−２，６
−シメチルーダウノマイシノンおよび１−クロロ−４−
０−メチル−Ｎ ７ ）リフルオロアセチル−ダウノサ
ミンの間のカップリング反応によって標記化合物が得ら
ｎる。
例 ４
４−デメトキシ−２，６−シメチルー４′−〇−メ１４
− チルードキンルビシン（Ｔｇ） 標記化合物への化合物１ｃの変換金側２に記載した操作
方法を使用して実施する。
− チルードキンルビシン（Ｔｇ） 標記化合物への化合物１ｃの変換金側２に記載した操作
方法を使用して実施する。
例 ５
４−デメトキシ−４′−エピ−４′−〇−メチルダウノ
ルビシンＣＩ’ｌ））および４−デメトキシ−２，３−
ジメチル−４′−エピ−４′−〇−メチルーダウノルビ
シン（Ｉｄ） 例１に記載したように４−デメトキシ−ダウノマイシノ
ンおよび４−デメトキシ−２，ｓ−Ｕメチル−ダウノマ
イシノンと２．３．６− ）リゾオキシ−３−トリフル
オロアセトアミド−４−〇−メチルーＬ−アラビノーへ
キソビラノシルクロライドとのカップリング反応を実施
することによって、Ｎ−保ｄｉ基の加水分解後に標記化
合物が得られる。
ルビシンＣＩ’ｌ））および４−デメトキシ−２，３−
ジメチル−４′−エピ−４′−〇−メチルーダウノルビ
シン（Ｉｄ） 例１に記載したように４−デメトキシ−ダウノマイシノ
ンおよび４−デメトキシ−２，ｓ−Ｕメチル−ダウノマ
イシノンと２．３．６− ）リゾオキシ−３−トリフル
オロアセトアミド−４−〇−メチルーＬ−アラビノーへ
キソビラノシルクロライドとのカップリング反応を実施
することによって、Ｎ−保ｄｉ基の加水分解後に標記化
合物が得られる。
例 ６
４−デメトキシ−４′−エピ−４′−〇−メチルドキン
ルビシン（Ｉｆ）および４−デメトキシ−２，３−ジメ
チル−４′−エピ−４′−〇−メチルートキンルビシン
（ｒｈ） 化合物１ｂおよびＩｄを例２に記載した条件下で１４−
ブロモ誘導体を経てそ扛ぞγし化合物１ｆおよびＩａｌ
Ｃ変換する。
ルビシン（Ｉｆ）および４−デメトキシ−２，３−ジメ
チル−４′−エピ−４′−〇−メチルートキンルビシン
（ｒｈ） 化合物１ｂおよびＩｄを例２に記載した条件下で１４−
ブロモ誘導体を経てそ扛ぞγし化合物１ｆおよびＩａｌ
Ｃ変換する。
１ａおよびＩｅの生物学的活性
実験動物における化合物１ａおよびｉｏの細胞毒性、抗
腫瘍活性および心臓毒性を確めるために、いくつかの実
験系においてそｎぞ扛もとの化合物ダウノルビシン（Ｄ
ＮＲ）およびドキソルビシン（ＤＩ）に対して化合物１
ａおよび１θを試験した口 表 １ ＤＮＲ１２，５４２ ６、２６６〜１２ ３、１ １２１ １ａ ２５ ０６．２
０ 〜２．５ １．５ ７３ ＤＸ １２．５ ２０６．２
’７９ 〜９３．１ １７７ Ｉｅ １ｏ 。
腫瘍活性および心臓毒性を確めるために、いくつかの実
験系においてそｎぞ扛もとの化合物ダウノルビシン（Ｄ
ＮＲ）およびドキソルビシン（ＤＩ）に対して化合物１
ａおよび１θを試験した口 表 １ ＤＮＲ１２，５４２ ６、２６６〜１２ ３、１ １２１ １ａ ２５ ０６．２
０ 〜２．５ １．５ ７３ ＤＸ １２．５ ２０６．２
’７９ 〜９３．１ １７７ Ｉｅ １ｏ 。
２、５ ９．９ 〜１
０．６２ ８２
０．１５ ８４
（注） ａ）コロニーの数、未処理の比較対照の％表
１に示したデータは、ｌａがＤＩＲよシも約５倍以上ｌ
！ｔＪ胞毒性であシそして■θがＤＸよシ約−１’ｉ’
− ９倍以上細胞毒性であることを示す。
１に示したデータは、ｌａがＤＩＲよシも約５倍以上ｌ
！ｔＪ胞毒性であシそして■θがＤＸよシ約−１’ｉ’
− ９倍以上細胞毒性であることを示す。
生体内試験における一層スクリーニングを、Ｐ３８８腹
水白血病（１０６個細胞／マウス）を有するＣＤ？−１
系マウスにおいて実施した。結果は表２に示す通シであ
るｏｌａおよびｌｅは−いずｎももとの化合物よりも一
層毒性がありそしてよシ強力であることが判った。最大
許容便用量（ＭｘＴＤ）における比較は、ｌａがＤＮＲ
と同様に有効（マウスの寿命の同様な増大を与える）で
ありそしてＩｅがＤＸと同じ程度の良好な抗腫瘍活性を
有することを示す。
水白血病（１０６個細胞／マウス）を有するＣＤ？−１
系マウスにおいて実施した。結果は表２に示す通シであ
るｏｌａおよびｌｅは−いずｎももとの化合物よりも一
層毒性がありそしてよシ強力であることが判った。最大
許容便用量（ＭｘＴＤ）における比較は、ｌａがＤＮＲ
と同様に有効（マウスの寿命の同様な増大を与える）で
ありそしてＩｅがＤＸと同じ程度の良好な抗腫瘍活性を
有することを示す。
１８−
表 ２
１．ｊ ９５ ０／１０ １０／
１０１．５ ２４５ ２／１０
４／１０（注） ａ） 中央生存時間、未処理の比
較対照以上の％ ｂ）長時間生存マウス（〉６０日） Ｃ）死亡マウスに対する解剖知見を基にして評価 ｃｌ） ２回の実験のデータ θ）こ扛は、この実験系におけるＤＩの最大許容使用書
である。
１０１．５ ２４５ ２／１０
４／１０（注） ａ） 中央生存時間、未処理の比
較対照以上の％ ｂ）長時間生存マウス（〉６０日） Ｃ）死亡マウスに対する解剖知見を基にして評価 ｃｌ） ２回の実験のデータ θ）こ扛は、この実験系におけるＤＩの最大許容使用書
である。
いくつかの研究を、静脈内的に注射したグロス白血病（
２Ｘ１０６個細胞／マウスｌｒｍ−するＣ６Ｈマウスに
おいて実施した。ｌａに対するデータは、表６に示す通
ｐである。腫瘍接種後１日目に静脈内的に投与すると、
ｌａはＤＮＲよｐも者しくより有毒でありそしてより強
力である。
２Ｘ１０６個細胞／マウスｌｒｍ−するＣ６Ｈマウスに
おいて実施した。ｌａに対するデータは、表６に示す通
ｐである。腫瘍接種後１日目に静脈内的に投与すると、
ｌａはＤＮＲよｐも者しくより有毒でありそしてより強
力である。
１．２５〜１．３８９７ｋｆのＭｘＴＤにおいて、１ａ
は１０Ｑ ／ ｋｙのＭＸＴＤにおけるＤｘ、］：！ｌ
ｌも一層有効である。ＤＮＲは、経口経路によって投与
する場合は非常に高度な１更用槍（ン５ ［１ｍｙ／
ｋｙ ）が与えらｎなけｎば活性でないということはよ
く知ら扛ている。表６に示したデータは、経口的に与え
た場合にもそｎはグロス白血病に対する良好な抗肺劫活
性を有していることを示す。１日目のみに経口的に投与
した場合、それは静脈内的治療の場合にも最適の使用量
である１、２５〜１．３吟々ノの使用量において活性で
ある。この結果は、胃腸管によるＩａの吸収が非常に有
効であることを示唆する。経口経路によって１．２およ
び５日目に投与した場合は、Ｉａは１日目のみに投与し
た場合よシも一層活性であ夛、そして０．６６ｍｇ ／
ｋｙ ７日の最適の使用量において、そｎは１、９
ｍｙ ／ ｋｙ ７日の最適の使用量において並行的に
調査した４−デメトキシ−ダウノルビシンと同じ程度の
大きさの抗腫瘍活性を有す。ｌａの最適の使用量が４−
デメトキシ−ダウノルビシンの最適の使用量よ＃）低い
という観察は、この化合物に比較した胃腸管による一層
有効な吸収を示唆する。
は１０Ｑ ／ ｋｙのＭＸＴＤにおけるＤｘ、］：！ｌ
ｌも一層有効である。ＤＮＲは、経口経路によって投与
する場合は非常に高度な１更用槍（ン５ ［１ｍｙ／
ｋｙ ）が与えらｎなけｎば活性でないということはよ
く知ら扛ている。表６に示したデータは、経口的に与え
た場合にもそｎはグロス白血病に対する良好な抗肺劫活
性を有していることを示す。１日目のみに経口的に投与
した場合、それは静脈内的治療の場合にも最適の使用量
である１、２５〜１．３吟々ノの使用量において活性で
ある。この結果は、胃腸管によるＩａの吸収が非常に有
効であることを示唆する。経口経路によって１．２およ
び５日目に投与した場合は、Ｉａは１日目のみに投与し
た場合よシも一層活性であ夛、そして０．６６ｍｇ ／
ｋｙ ７日の最適の使用量において、そｎは１、９
ｍｙ ／ ｋｙ ７日の最適の使用量において並行的に
調査した４−デメトキシ−ダウノルビシンと同じ程度の
大きさの抗腫瘍活性を有す。ｌａの最適の使用量が４−
デメトキシ−ダウノルビシンの最適の使用量よ＃）低い
という観察は、この化合物に比較した胃腸管による一層
有効な吸収を示唆する。
２１−
表 ６
グロス白血病に対−ｒるＩａの活性
２２−
（注） ａ） 腫瘍接種の日数
ｂ）およびＣ）表２参照
グロス白血病に対するＤＸと比軟したｌｅの抗腫瘍活性
に対するデータは表４に示す通シである。化合物は腫瘍
細胞接種俊１日目に投与した。
に対するデータは表４に示す通シである。化合物は腫瘍
細胞接種俊１日目に投与した。
ＤＸは静脈内的に与えそしてＩｅは静脈内的および経口
的に与えた・静脈内的に投与した場合、１Ｑ／ｋｆのＭ
ｘＴＤに訃いて、ＩｅはＤＸ治療後観察さ扛る抗腫瘍活
性と同様な良好な抗腫瘍活性を示す。更Ｋｌθは゛また
１、５１ｒ９／ｋｆの使用量で経口的に投与した場合に
も活性である。
的に与えた・静脈内的に投与した場合、１Ｑ／ｋｆのＭ
ｘＴＤに訃いて、ＩｅはＤＸ治療後観察さ扛る抗腫瘍活
性と同様な良好な抗腫瘍活性を示す。更Ｋｌθは゛また
１、５１ｒ９／ｋｆの使用量で経口的に投与した場合に
も活性である。
表 ４
グロス白血病に対するＩｅの活・註
静脈内 ＤＸ １０ ２００ ２
７／８１３ ２００．２１６ ２／１８１
６．９ ２５０，２６６ ５／１Ｂ２．２
１４２ ７／１０経口 １ｅ １．０
１２５ ０／８２．５ １６６
０／８（注）ａ）＋Ｉ頃偶接ｆ止汝１日目 ｂ）およびＣ）表２番照 腹腔内的に（腹水形態）または静脈内的に０１）Ｆ−１
マウスに接種（１０５卸１ｊ胞／マウス）したＬ１２１
０日崩病に対してｌｅを試験した。処理はＩＩ！！瘍細
胞接神後１日目にそｎぞ扛腹腔内的または静脈内的に実
施した。表５に示したデータは、腹腔内−腹腔内実験に
おいては、Ｃ１，８３■／辱のＭｘＴＤにおけ６１ｅは
４．４１Ｐ ／ ｋｙのＭｘＴＤにおけるＤＸと同様に
活性であることを示す。静脈内−静脈内実験においては
、１醇／ ｋｙ−および１．６■／ ｋｙのお゛容使用
針におけるＩｅはＤＸの抗Ｍ劫活性よシもすぐｎた抗腫
瘍活性を示す。
７／８１３ ２００．２１６ ２／１８１
６．９ ２５０，２６６ ５／１Ｂ２．２
１４２ ７／１０経口 １ｅ １．０
１２５ ０／８２．５ １６６
０／８（注）ａ）＋Ｉ頃偶接ｆ止汝１日目 ｂ）およびＣ）表２番照 腹腔内的に（腹水形態）または静脈内的に０１）Ｆ−１
マウスに接種（１０５卸１ｊ胞／マウス）したＬ１２１
０日崩病に対してｌｅを試験した。処理はＩＩ！！瘍細
胞接神後１日目にそｎぞ扛腹腔内的または静脈内的に実
施した。表５に示したデータは、腹腔内−腹腔内実験に
おいては、Ｃ１，８３■／辱のＭｘＴＤにおけ６１ｅは
４．４１Ｐ ／ ｋｙのＭｘＴＤにおけるＤＸと同様に
活性であることを示す。静脈内−静脈内実験においては
、１醇／ ｋｙ−および１．６■／ ｋｙのお゛容使用
針におけるＩｅはＤＸの抗Ｍ劫活性よシもすぐｎた抗腫
瘍活性を示す。
表 ５
Ｌ １２１０畦血病に対するｒｅの活性２５−
光実性顧瘍に対する抗腫瘍活性を評価するためにｔｉｅ
をＤＸと比較してａ５ｍ雌性補乳動物の癌腫に対して試
験した。第三世代の腫瘍移植を利用した。処理を肺部移
植後１５８目にはじめそして４週間、１週間に一度静脈
内的に実施する。腫瘍測定は毎週カリパスによって実施
する。一般的な毒性および心臓毒性を評価するために、
腫瘍を有していないマウスを平行的に処理した。こｎら
の毒性は５匹のマウスに対して検査し、２棟の化合物の
もつとも高い使用量で処理しそして最後の処理後５週間
で殺した。この実験の結果は表６に示す通りである。Ｄ
Ｉは非常に有効でありそしてそれは試験した両使用−針
（６およびＺ５属ｙ／ｋｔ＞において９６〜９４％（未
処理の比較対照に比較して）腫瘍生長を阻止する。７．
５Ｑ／ｋＩＩのＤＸで処理した腫瘍を有していないマウ
スにおいて毒性死亡（％）を観察し２６− そして検査したすべてのマウスが組織学的に検出できる
心臓病変を示した。０．４ ｍｇ／ ｋｙの使用量にお
けるＩｅは僅かに活性であり、そして０．６および０．
７５ Ｑ／ｋＶの使用量においてそれは著しく Ｂｔｉ
瘍生長を阻止する。０．７５叩／ｋｙのＩｅで処理した
）ゆ瘍を有していないマウスにおいて心房病変は観察さ
扛ずそして５匹のマウスの中で２匹のマウスのみが検出
できる心室病変を示す。この病変はＤＸ処理後に観察さ
扛る病変より非常に少ない。
をＤＸと比較してａ５ｍ雌性補乳動物の癌腫に対して試
験した。第三世代の腫瘍移植を利用した。処理を肺部移
植後１５８目にはじめそして４週間、１週間に一度静脈
内的に実施する。腫瘍測定は毎週カリパスによって実施
する。一般的な毒性および心臓毒性を評価するために、
腫瘍を有していないマウスを平行的に処理した。こｎら
の毒性は５匹のマウスに対して検査し、２棟の化合物の
もつとも高い使用量で処理しそして最後の処理後５週間
で殺した。この実験の結果は表６に示す通りである。Ｄ
Ｉは非常に有効でありそしてそれは試験した両使用−針
（６およびＺ５属ｙ／ｋｔ＞において９６〜９４％（未
処理の比較対照に比較して）腫瘍生長を阻止する。７．
５Ｑ／ｋＩＩのＤＸで処理した腫瘍を有していないマウ
スにおいて毒性死亡（％）を観察し２６− そして検査したすべてのマウスが組織学的に検出できる
心臓病変を示した。０．４ ｍｇ／ ｋｙの使用量にお
けるＩｅは僅かに活性であり、そして０．６および０．
７５ Ｑ／ｋＶの使用量においてそれは著しく Ｂｔｉ
瘍生長を阻止する。０．７５叩／ｋｙのＩｅで処理した
）ゆ瘍を有していないマウスにおいて心房病変は観察さ
扛ずそして５匹のマウスの中で２匹のマウスのみが検出
できる心室病変を示す。この病変はＤＸ処理後に観察さ
扛る病変より非常に少ない。
本明細書に示したデータは、ｌａおよびＩθが非常に興
味ある生物学的性質を与える新規なアントラサイクリン
同族体であることを示す。
味ある生物学的性質を与える新規なアントラサイクリン
同族体であることを示す。
ＤＮＲに比較して、Ｉａは腹腔内的に投与した場合約３
倍より強力でありそして静脈内的に投与した場合約８倍
よシ強力である。Ｄ：ｃＴＤにおいてζそｎはＤＮＲの
抗腫瘍活性に等して腹水Ｐ３８８および全身グロスリン
パ腫に対する抗腫瘍活性を有している。更に、そｔはま
た経口経路によって投与した場合特に処理を４−デメト
キシ−ダウノルビシンの使用量より低い使用量で３日漣
続して実施した場合にも活性である。
倍より強力でありそして静脈内的に投与した場合約８倍
よシ強力である。Ｄ：ｃＴＤにおいてζそｎはＤＮＲの
抗腫瘍活性に等して腹水Ｐ３８８および全身グロスリン
パ腫に対する抗腫瘍活性を有している。更に、そｔはま
た経口経路によって投与した場合特に処理を４−デメト
キシ−ダウノルビシンの使用量より低い使用量で３日漣
続して実施した場合にも活性である。
ｌｅは、生体内試験においてＤＸよりも約１０倍よシ強
力である。ＭｘＴＤにおける比較はそれがＤＸに関して
腹水Ｐ６８８およびＬ１２１０白血病、全身性グロス白
血病および充実性の哺乳動物の癌腫に対して等しく活性
でありそして全身性（静脈内的に注射）’Ｌ１２１０白
血病に対してＤＸよシもより有効であることを示す。更
に、そｔは、経口的に投与しｆｃ場合にもグロス白血病
に対して活性であシそして静脈内的に慢性的に処理した
０３Ｈマウスにおける一次心臓毒性試験において、そ牡
は最小の心臓病変のみを起す。
力である。ＭｘＴＤにおける比較はそれがＤＸに関して
腹水Ｐ６８８およびＬ１２１０白血病、全身性グロス白
血病および充実性の哺乳動物の癌腫に対して等しく活性
でありそして全身性（静脈内的に注射）’Ｌ１２１０白
血病に対してＤＸよシもより有効であることを示す。更
に、そｔは、経口的に投与しｆｃ場合にもグロス白血病
に対して活性であシそして静脈内的に慢性的に処理した
０３Ｈマウスにおける一次心臓毒性試験において、そ牡
は最小の心臓病変のみを起す。
化合物１ａを試験管内および生体内試験において、ドキ
ソルビシンに対して抵抗性のＰ３８８白崩病細胞ＣＰ
３８Ｂ／ＤＸ）に対して検討した。ドキソルビシン（Ｄ
Ｘ）に対して抵抗性のＰ３８８白而病細胞（シャーベル
氏によって確認さ扛た）は腹腔内的にＤＩによシ処理さ
扛たマウスにおける連続転移によって維持される。実験
の目的のために、ＢＤＦ−ｉマウスに腹腔内的に１０４
白血病細胞を注射しそして腫瘍接種後１日日に腹腔内的
に処理する。表７に記載した結果は、ダウノルビシン（
ＤＮＲ）はこの腫瘍に対して活性でないが、化合物１ａ
は０．８１１１１７／ｋＰの最適の使用量において処理
したマウスの寿命を増大するということを示す。Ｐ２Ｓ
５およびＰ ３８Ｂ／’ＤＩ白血病細胞をマウスの腹水
液から得そして試験管内の懸濁液中での生長に使用する
。細胞： ′ｆｔ種々な薬剤濃度に４８時間さらすこと
によって細胞毒性試験を実施する。この露出時間の終り
に、細胞をクールター・セルカウンターによって計算し
そしてＩＤ５Ｑ （未処理の比較対照に比較した細胞数
の５０％生産を与える便用量）を計算する。表８に示し
た結果はｘｌａのＰ３８８白血病細胞に対する細胞毒性
はＤＮＲの約２倍でありそしてｌａはＰ ３８８／ＤＸ
白血病細胞に対しても非常に活性であるが、他方ＤＮＲ
は感受性系に対するよりも抵抗性系に対して１６２〜１
５２倍少なく活性であるということを示す＠ ３１− 表 ７ 生体内試験におけるドキソルビシン 抵抗体Ｐ３８８白血病に対する作用 ＤＮＲ２，９９３０／１０ ０／１０４．４
８７ ０／１０ １／１０６．６
８４ ０／１０ ３／１０Ｉａ ０
．５３ １３３ ０／１０ ０／１０
０．８ １４２ １／１０ ０／１
０１．２ １０６ ０／１０ ４／
１０（注） ａ） 中央生存時間、未処理の比較対照
以上の％ ｂ）長時間生存マウス（〉６０日） Ｃ）死亡マウスに対する解剖知見を基にして評価 表 ８ Ｉａ Ｏ，３５，１，３１，４、５４，３，８３２
− （注）ａ）２回の実験のデータ ｂ）未処理の比較対照と比較した細胞数の５０％減少を
与える便用量 ｃ） ＤＩに感受性のＰ５８８白血症細胞ｄ） Ｄ
Ｉに抵抗性のＰ３８８日崩病細胞ｅ） Ｐ ！＋８８
／ＤＩに対する工Ｉ）ｓｏおよびＰ２Ｓ５に対する工１
）ｓｏの間の比 化合物Ｉｅを更に０３Ｈマウスの呻乳動物の癌腫に対し
て調査する。測定できる腫瘍（第三世代の移植）を有す
るマウスを４週の間毎週一度ＩｓまたはＤＸで処理する
。毒性の評価のために正常なマウスを並行的に処理する
。表９に示した結果はｌｅがＤＸよシも約１０倍より強
力でありそして非毒性の便用量（ＤＸは毒性である）に
おけるこの実験系において者しい抗り１東場活性を刹す
るということを確認する。
ソルビシンに対して抵抗性のＰ３８８白崩病細胞ＣＰ
３８Ｂ／ＤＸ）に対して検討した。ドキソルビシン（Ｄ
Ｘ）に対して抵抗性のＰ３８８白而病細胞（シャーベル
氏によって確認さ扛た）は腹腔内的にＤＩによシ処理さ
扛たマウスにおける連続転移によって維持される。実験
の目的のために、ＢＤＦ−ｉマウスに腹腔内的に１０４
白血病細胞を注射しそして腫瘍接種後１日日に腹腔内的
に処理する。表７に記載した結果は、ダウノルビシン（
ＤＮＲ）はこの腫瘍に対して活性でないが、化合物１ａ
は０．８１１１１７／ｋＰの最適の使用量において処理
したマウスの寿命を増大するということを示す。Ｐ２Ｓ
５およびＰ ３８Ｂ／’ＤＩ白血病細胞をマウスの腹水
液から得そして試験管内の懸濁液中での生長に使用する
。細胞： ′ｆｔ種々な薬剤濃度に４８時間さらすこと
によって細胞毒性試験を実施する。この露出時間の終り
に、細胞をクールター・セルカウンターによって計算し
そしてＩＤ５Ｑ （未処理の比較対照に比較した細胞数
の５０％生産を与える便用量）を計算する。表８に示し
た結果はｘｌａのＰ３８８白血病細胞に対する細胞毒性
はＤＮＲの約２倍でありそしてｌａはＰ ３８８／ＤＸ
白血病細胞に対しても非常に活性であるが、他方ＤＮＲ
は感受性系に対するよりも抵抗性系に対して１６２〜１
５２倍少なく活性であるということを示す＠ ３１− 表 ７ 生体内試験におけるドキソルビシン 抵抗体Ｐ３８８白血病に対する作用 ＤＮＲ２，９９３０／１０ ０／１０４．４
８７ ０／１０ １／１０６．６
８４ ０／１０ ３／１０Ｉａ ０
．５３ １３３ ０／１０ ０／１０
０．８ １４２ １／１０ ０／１
０１．２ １０６ ０／１０ ４／
１０（注） ａ） 中央生存時間、未処理の比較対照
以上の％ ｂ）長時間生存マウス（〉６０日） Ｃ）死亡マウスに対する解剖知見を基にして評価 表 ８ Ｉａ Ｏ，３５，１，３１，４、５４，３，８３２
− （注）ａ）２回の実験のデータ ｂ）未処理の比較対照と比較した細胞数の５０％減少を
与える便用量 ｃ） ＤＩに感受性のＰ５８８白血症細胞ｄ） Ｄ
Ｉに抵抗性のＰ３８８日崩病細胞ｅ） Ｐ ！＋８８
／ＤＩに対する工Ｉ）ｓｏおよびＰ２Ｓ５に対する工１
）ｓｏの間の比 化合物Ｉｅを更に０３Ｈマウスの呻乳動物の癌腫に対し
て調査する。測定できる腫瘍（第三世代の移植）を有す
るマウスを４週の間毎週一度ＩｓまたはＤＸで処理する
。毒性の評価のために正常なマウスを並行的に処理する
。表９に示した結果はｌｅがＤＸよシも約１０倍より強
力でありそして非毒性の便用量（ＤＸは毒性である）に
おけるこの実験系において者しい抗り１東場活性を刹す
るということを確認する。
表 ９
０３Ｈマウスの喘乳動物癌鹿に対するＩｅの活性６５１
１１５．５ ０／１０（注） ａ）
最後の処理後１週間目にカリバス測定によって評価 ｂ）処理したマウスの肺鵡重−ω：／比較対照の月市瘍
重量Ｘ１００ Ｃ）中央生存時間（８１ ｄ）処理したマウスのＭＳＴ ／比較対照のＭＳＴ（Ｘ
１００） θ）マウスを９０日観察した 呻乳動物の癌腫に対する艮好な抗腫瘍活性のために、化
合物１ｅを２種の充実性腫瘍すなわちそｎぞＱ ＢＡＬ
Ｂ／ｃマウスおよびＢＤＦ−１マウスに皮下的に移植し
た結腸２６および結腸６８の腺癌に対して試験する。処
理は肺癌接種後１日目に（初期に）または腫瘍が既に明
白である（進行した）場合に開始しそして１週間に１回
１または６日目毎に３同または４回静脈内的に実施する
。肺癌の生長はカリハス測定によって評価する。
１１５．５ ０／１０（注） ａ）
最後の処理後１週間目にカリバス測定によって評価 ｂ）処理したマウスの肺鵡重−ω：／比較対照の月市瘍
重量Ｘ１００ Ｃ）中央生存時間（８１ ｄ）処理したマウスのＭＳＴ ／比較対照のＭＳＴ（Ｘ
１００） θ）マウスを９０日観察した 呻乳動物の癌腫に対する艮好な抗腫瘍活性のために、化
合物１ｅを２種の充実性腫瘍すなわちそｎぞＱ ＢＡＬ
Ｂ／ｃマウスおよびＢＤＦ−１マウスに皮下的に移植し
た結腸２６および結腸６８の腺癌に対して試験する。処
理は肺癌接種後１日目に（初期に）または腫瘍が既に明
白である（進行した）場合に開始しそして１週間に１回
１または６日目毎に３同または４回静脈内的に実施する
。肺癌の生長はカリハス測定によって評価する。
腫瘍を有していないマウスを毒性評価のために並行的に
処理しそして９０日観察する。３回の実験の結果を表１
０に示す。初期の結腸２６腺癌に対しては、０．９ｍ９
７ｋｙ、７日の最大許容便用量における１ｅは、 ７．
５ Ｑ／ｋｇ／日の最大許容１更用鍍におけるＤＩより
もより活性である。進行した結腸２６腺癌に対しては、
ｏ、７ｉｇ／ｋｙ／３５− ３４− 日の試験した最大便用量におけるＩｅは有毒でなくそし
て６ＴＩＩ９／ｋＰ／日の最大許容便用量におけるＤＸ
よシもより高い腫瘍生長阻止を与える。
処理しそして９０日観察する。３回の実験の結果を表１
０に示す。初期の結腸２６腺癌に対しては、０．９ｍ９
７ｋｙ、７日の最大許容便用量における１ｅは、 ７．
５ Ｑ／ｋｇ／日の最大許容１更用鍍におけるＤＩより
もより活性である。進行した結腸２６腺癌に対しては、
ｏ、７ｉｇ／ｋｙ／３５− ３４− 日の試験した最大便用量におけるＩｅは有毒でなくそし
て６ＴＩＩ９／ｋＰ／日の最大許容便用量におけるＤＸ
よシもより高い腫瘍生長阻止を与える。
進行した結腸３８腺癌に対しては０．９ ｍｙ ／ ｋ
ｙ ７日の試験した最大便用量におけるＩｅは腫瘍生長
の阻止において９１ｇ／ｋｇ／日のＤＸと同様に活性で
あるが生存時間の高度な増大を生ず。
ｙ ７日の試験した最大便用量におけるＩｅは腫瘍生長
の阻止において９１ｇ／ｋｇ／日のＤＸと同様に活性で
あるが生存時間の高度な増大を生ず。
３６−
表 １０
マウスにおける２つの移植結腸腺
癌に対するｌｅおよびＤＩの作用
７．５ ８２ ２２４ Ｇ／１０
９．３ ８１ １６１ ９／１０
１ｅ Ｏ，６８１２５８Ｑ／１０
０．７５ ８５ ２２７ ［１／１００・９ ９
３ ２４６ １／１０ 前進Ｌｌ’ｎｑ６ｄｘ３ ＤＸ ６ ５４
２３７ ン９９ ６２ ２５７ ４／９ １ｅ Ｑ、６ ４８ ２５２ Ｑ／９０．７
５２ １９５ Ｖ９ 結腸６８前進したｑ７ｄｘ４ ＤＸ ６ ６
５ ９２ Ｇ／１０９ ８５ １４４ １／１
０ Ｉｓ Ｏ，６５５１３３Ｇ／１０ ０．７５ ６０ １２９ Ｇ／１００．９ ８１
ｔ８４ Ｑ／１０（注）ａ）！凶腸進展に関する
処理開始の時間ｂ）静脈内投与の日 ３７− Ｃ）未処理の比較対照に比較しｆＣ，腫瘍生長の明止％ ｄ）処理したマウスの中央生存時間／比較対照の中央生
存時間×１００ ｅ）並行的に処理しそして９０日間観察した腫瘍を有し
ていないマウスにおける評価 結論として、本明細書に記載したすべてのデータは、化
合物１ａおよびｌｅがＤＸよシすぐ扛た高度な力価、経
口的経路による活性、アントラサイクリン抵抗性腫鴎に
対する活性（Ｉａ）・充実性腫瘍に対する活性を与えそ
して心臓毒性がない（Ｉｅ）非常に興味ある新規なγン
トラサイクリ／であるということを確認させる。
３ ２４６ １／１０ 前進Ｌｌ’ｎｑ６ｄｘ３ ＤＸ ６ ５４
２３７ ン９９ ６２ ２５７ ４／９ １ｅ Ｑ、６ ４８ ２５２ Ｑ／９０．７
５２ １９５ Ｖ９ 結腸６８前進したｑ７ｄｘ４ ＤＸ ６ ６
５ ９２ Ｇ／１０９ ８５ １４４ １／１
０ Ｉｓ Ｏ，６５５１３３Ｇ／１０ ０．７５ ６０ １２９ Ｇ／１００．９ ８１
ｔ８４ Ｑ／１０（注）ａ）！凶腸進展に関する
処理開始の時間ｂ）静脈内投与の日 ３７− Ｃ）未処理の比較対照に比較しｆＣ，腫瘍生長の明止％ ｄ）処理したマウスの中央生存時間／比較対照の中央生
存時間×１００ ｅ）並行的に処理しそして９０日間観察した腫瘍を有し
ていないマウスにおける評価 結論として、本明細書に記載したすべてのデータは、化
合物１ａおよびｌｅがＤＸよシすぐ扛た高度な力価、経
口的経路による活性、アントラサイクリン抵抗性腫鴎に
対する活性（Ｉａ）・充実性腫瘍に対する活性を与えそ
して心臓毒性がない（Ｉｅ）非常に興味ある新規なγン
トラサイクリ／であるということを確認させる。
特許出願人 ファーミタリア・カル口・エルパ・ソシ
エタ・ベル・アツイオ一二
エタ・ベル・アツイオ一二
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式（Ｉｔ 且２ （式中、Ｘは水素葦たはヒドロキシであり、Ｒ１は水素
またはメチルでありそしてＲ２およびＲ３の一方はメト
キシでありそしてＲ２およびＲ３の他方は水素である）
を有″ｊるアントラサイクリングリコシドおよびその入
渠的に許容し得る酸付加塩。 ２）４−デメトキシ−４′−〇−メチルーダウノルビシ
ンである前記特許請求の範囲８ｇ１項記載の化合物。 ３）４−デメトキシ−４′−〇−メチルードキソルビシ
ンである前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）４−デメトキシ−４′−エピ−４′−〇−メチルー
ダウノルビシンである前記特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ５）４−デメトキ７−４′−エビ−４′−〇−メチル−
ドキソルビシンである前記特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ６）４−デメトキシ−２，３−ジメチル−４′−〇−メ
チルーダウノルビシンである前記特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ７）４−デメトキシ−２，３−ジメチル−４′−〇−メ
チルートキンルビシンである前記％許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ８）４−デメトキシ−２，３−ジメチル−４′−エビ−
４′−０−メチル−ダウノルビシンである前記！ Ｖｆ
請求の範囲第１項記載の化合物。 ９）４−デメトキシ−２，３−ジメチル−４′−エビ−
４／ −ｏ−メチルートキンルビシンである前記特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 １０）トリフルオロメタン−スルホン酸銀および分子ふ
るいの存在下において無水の二塩化メチレンに俗解した
４−デメトキシ−ダウノマイシノンまたは２，３−ジメ
チル−４−デメトキシ−ダウノマイシノンｉ ２，３．
６− トリチオキシ−５−トリフルオロアセトアミド−
４−０−メチル−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルクロラ
イドまたは２，５．６− ）リゾオキシ−３−トリフル
オロアセトアミド−４−〇−メチル−Ｌ−アラビノ−ヘ
キソピラノシルクロライドと反応せしめて相当するＮ−
）リフルオロアセチル保躾α−グリコシドを得、０．２
Ｎ水性水酸化ナトリウムによるおだやかなアルカリ性加
水分解によってＮ−）リフルオロ了セチル保護基を除去
せしめて相当するダウノルビシン誘導体（式１：Ｘ−Ｈ
）を得、場合によっては臭素化むよび−ｔｎによって形
成さ扛た１４−ブロモ−中１）１１体を水性蟻酸で処理
することによって該化合物を相当するドキソルビシン誘
導体（式１：Ｘ＝ｏ）ｌ）に変換することからなる前記
特許請求の範囲第１項記載のアントラサイクリングリコ
シドの製法。 １１）不活性担体と一緒にした前記特許請求の範囲第１
項記載のアントラサイクリングリコシドの治療的に有効
な着からなる医薬組成物。 １２）腫瘍にかかった宿主に前記特許請求の範囲第１項
記載のアントラサイクリングリコシドの治療的に有効な
ｉを投与することからなるＰ３８８白血病、グロス白面
病、Ｌ１２１０白血病および哨乳動物癌腫からなる群か
ら選択さｎた腫瘍の生長を阻止する方法。 １６）式 （式中、Ｒ１は水素またはメチルであり、Ｒ２は水素ま
たはメトキシでありセしてＲ３は水素またはメトキシで
あるが但しＲ２およびＲ３は同時に同じものではない）
の保護さ扛たグリコシド。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GB8202080 | 1982-01-26 | ||
| GB8202080 | 1982-01-26 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58128396A true JPS58128396A (ja) | 1983-07-30 |
| JPS6328436B2 JPS6328436B2 (ja) | 1988-06-08 |
Family
ID=10527864
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58005974A Granted JPS58128396A (ja) | 1982-01-26 | 1983-01-19 | ダウノルビシンおよびドキソルビシン同族体 |
Country Status (28)
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