CH657861A5 - Lysin-tryptophan-oligopeptide und verfahren zur herstellung solcher verbindungen. - Google Patents
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Description
30 Die Erfindung betrifft folgende Verbindungen:
1 -Lys-1 -Lys-1 -Trp-O-Methyl-Hydrochlorid, 1 -Lys-1 -Lys-1-Lys-l-Trp-O-Methyl-Hydrochlorid und 1-Lys-l-Lys-l-Lys-1-Trp-OH. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von aus Lysinyl- und Tryptophanyl-Resten beste-35 henden Oligopeptiden der folgenden allgemeinen Formel 1
(Lys)a - (Trp)b
(1),
worunter alle möglichen Kombinationen von Sequenzen zu verstehen sind, die mit diesen Aminosäuren gebildet werden können, sowohl mit der d-Reihe als auch mit der 1-Reihe, oder mit allen möglichen Kombinationen von Sequenzen der d-Reihe und der 1-Reihe, mit der einzigen Bedingung, dass, wenn die Peptidbindung, -CONH-, von der Aminogruppe des Lysinrestes stammt, sich die Aminogruppe in a-Stellung zur Carboxylgruppe befindet, die an der Bildung dieser Bindung teilnimmt.
Die Verbindungen der Formel 1 weisen hypolipidamische Aktivität auf und bewirken dem zufolge eine Erniedrigung des Lipidspiegels im Blut.
a > O; b > O
Lys = Lysinyl
Trp = Tryptophanyl
Die Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der 45 allgemeinen Formel 1, insbesondere auf solche, die die erwähnte therapeutische Wirkung ermöglichen oder erleichtern.
Das erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich durch die folgenden drei Stufen aus:
50
Stufe 1 : Umsetzung einer Verbindung der Formel 2
R1,
NO.
HC-
C = O
/ \
(2),
\
II
O
mit einem Salz eines Aminosäureesters der Formel 3
NH2 " ~ C\
R2 0R3
(3),
657 861
oder einem Salz einer Peptidestersequenz (Lys)c-(Trp)dOR3, vorzugsweise einem Hydrochlorid oder p-Toluolsulfonat, in mindestens einem inerten, aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid oder Gemischen dieser Lösungsmittel, in Gegenwart einer stickstoffhaltigen organischen Base, wie Triäthylamin, N-Methyl-morpholin und 2,6-Lutidin, insbesondere über 1 bis 2 Stunden.
In diesen Formeln stehen Ri' und R2', unabhängig voneinander, für ß-Methylenindol oder e-Aminobutyl mit einer geschützten e-NH2-Gruppe, mit der Bedingung, dass entweder Ri' 2-Indolyl-methyl und R2' geschütztes e-Aminobutyl, oder Ri' geschütztes e-Aminobutyl und R2' 2-Indolyl-methyl und R3 Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, c> O und/oder 5 d> O ist. Als Schutzgruppe kommen in der Chemie der Aminosäuren und Proteine übliche Aminoschutzgruppen, wie subst.-Carbobenzoxy, Carbo-tert.-butyloxy, Trityl und Tosyl in Frage.
So erhält man, ohne dass irgend eine Racemisierung statt-10 findet, eine Verbindung der allgemeinen Formel 4a
R'-,
nh - ch - co - nh - ch - c
\
or.
oder 4b
R^oder Ri, R^oder R^
s-nh-ch-co-nh-ch-conh-
r' oder r'
I I
ch conh-ch c or,
wobei das Molekül mindestens einen Substituenten Ra' enthalten muss.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 2 können durch Umsetzen von o-Nitrophenylsulfenylchlorid mit Leuchs'schen Anhydriden (N-Carboxy-Andhydriden von a-Aminosäuren oder Peptiden) nach der von H.R. Krichel-dorf, Angew. Chem. 85, 86 (1973), Chem. Ber. 107,3553 (1974) und R. Katakai, J. Org. Chem. 40 (19), 2697 (1975) beschriebenen Arbeitsweise erhalten werden.
2. Stufe: Abspalten der o-Nitrosulphenylgruppe aus der in Stufe 1 erhaltenen Verbindung der Formel 4a oder 4b, z.B.
unter milden Bedingungen mit irgendeiner der aus der Litera-3o tur zum Abspalten der o-Nitrosulphenylgruppe bekannten Reaktionskomponenten, wie Thiolen in inerten, nichtwässri-gen Lösungsmitteln, Halogenwasserstoff in verdünnter Dio-xanlösung bei niedrigen Temperaturen, T*S 0°, usw. Wenn Halogenwasserstoffe verwendet werden, muss die Mindestre-35 aktionszeit eingehalten werden (die Reaktion ist im allgemeinen augenblicklich) und die Isolierung des Produkts aufgrund der Reaktivität des o-Nitrosylphenylchlorids in saurem Medium mit in dem Peptid vorliegenden Tryptophanresten rasch fortgesetzt werden.
40 So erhält man die Verbindung der Formel 5a nh2 - ch co nh - ch - c
or.
oder 5b nh2~ch-co-nh-ch-conh
R^ oder R^oder R^ R^oder R2 ch conh-ch c oder deren Säureadditionssalz, z.B. Hydrohalogenid, wenn als Reaktionskomponente HCl oder HBr/Dioxan eingesetzt wurde.
3. Stufe: Behandlung der in der zweiten Stufe erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel 5a oder 5b oder von deren Säureadditionssalz in Stickstoffatmosphäre oder in Gegenwart eines Antioxidans mit irgendeiner der Reaktionskomponenten, wie sie gewöhnlich in der Chemie der Peptide und Aminosäuren verwendet werden, zum Abspalten der Aminoschutzgruppen, wie Wasserstoff über bestimmten Katalysator 60 in passenden Lösungsmitteln, Halogenwasserstoffe in Essigsäure usw. So erhält man Verbindungen der Formel 6a nh.
I1
ch conh - ch
or.
5
657 861
oder 6b
R^oder R2 R^oder R2
R^oder R2
NH -CH-CONH-CH-CONH CH CONH-CH-
: 0
'OR.
wobei das Molekül mindestens einen Substituenten Ra enthalten muss, wobei Ri und R2, unabhängig voneinander, eine ungeschützte e-Aminobutyl- oder ß-Methylenindolgruppe bedeuten und R3 die oben angegebene Bedeutung hat. Dieser Ester der Verbindung der Formel 1 wird durch Verseifung in einer wässrig-alkoholischen Lösung mit einer Base und nachfolgende Neutralisation der erhaltenen Mischung in das freie Peptid der Formel 1 und letzteres gegebenenfalls in sein Säureadditionssalz übergeführt. Das Neutralisieren erfolgt vorzugsweise durch Hindurchführen der Lösung durch eine saure Ionenaustauschersäule.
Der folgende Methylester, 1-Lys-l-TrpOMe, Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel 1 für a = b = 1, ist bereits zuvor in Form des Mono- und Dihydrochlorids von M. Sze-kerke, J. Erchegyi und J. Sâgi, Acta chim. Acad. Sei. Hung. 80,193 (1974) beschrieben worden, zweifellos ist aber das beschriebene Verfahren für seine Synthese verschieden.
Die Ausbeuten aller Umsetzungen sind gut (90% oder darüber), wobei ferner keinerlei Racemisierung eintritt.
Die folgenden Beispiele, die das erfmdungsgemässe Verfahren veranschaulichen, sind als dieses nicht einschränkend zu betrachten. In ihnen werden folgende Abkürzungen gebraucht: NPS, NCA und Z mit den nachfolgend angegebenen Bedeutungen, wobei diese Abkürzungen die üblicherweise in der Chemie der Aminosäuren und Peptide zur Bezeichnung von Gruppen verwendeten und dem Fachmann auf dem Gebiet hinlänglich bekannt sind.
NPS = o-Nitrophenylsulfenyl NCA= a-N-Carboxy-anhydrid Z = Carbobenzoxy
Beispiel 1
1-Lys-l-TrpOMe • HCl
1. NPS-e-Z-1 -Lys-1 -TrpOMe
38.2 g Methyl-1-tryptophanat-Hydrochlorid werden in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und 21 ml Triäthylamin kontinuierlich zugegeben, dann das gebildete Triäthylamin-Hydrochlorid abfiltriert. Zum Filtrat werden 72,6 g NPS-e-Z- 1-Lys-NCA unter zweistündigem Rühren des Gemischs gegeben. Die Lösung wird unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur nicht über 35° eingeengt, worauf ein Rückstand verbleibt, der sich in 600 ml Äthylace-tat löst, nacheinander mit 5%iger wässriger Weinsäurelösung, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen wird. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, woraus nach Einengen unter Vakuum ein dicker Sirup entsteht, der in der folgenden Stufe eingesetzt wird; Identität und Struktur bleiben auf der Grundlage der spektroskopischen und analytischen Daten bestimmt.
NMR (Dimethylsulfoxid-d6, S) 7-8,5 (m, 14; 5 von Indol, 5 Gruppe Z4 NPS); 5,1 (s, 2CH2 Gruppe Z); 3,4 (s, 3, CO2 CH3).
Analyse berechnet für C32H35N5O7S
C 60,65%; H 5,56%; N 11,05%; S 5,04% gefunden: C 61,03%; H 5,89%; N 10,88%; S 5,29%
2. e-Z-1-Lys-1-TrpOMe ■ HCl
88.3 g des zuvor erhaltenen NPS-e-Z-1-Lys-1-TrpOMe werden in 350 ml einer 1 n Chlorwasserstofflösung in Dioxan, auf -5 °C gekühlt, gelöst. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt, um einen gummi- oder harzartigen Rückstand zu erhalten, der durch Behandeln mit Benzol und Rühren fest wird und dessen Struktur auf der Grundlage der spektroskopischen und analy-10 tischen NMR-Daten bestimmt wurde (Dimethylsulfoxid-dö, 5), 5,1 (s, 2 CH2 Gruppe Z); 3,5 (S, 3, CO2CH3).
Analyse berechnet für C26H33N4O5CI • 2H2O
C 56,47%; H 6,69%; N 10,13%; Cl 6,42% 15 gefunden: C 56,28%; H 6,90%; N 9,97%; Cl 6,68%
3.1 -Lys-1 -TrpOMe • HCl
Eine Lösung von 8 g des in der Vorstufe erhaltenen e-Z-1-Lys-TrpOMe • HCl in 40 ml an Chlorwasserstoff gesättigter 20 Essigsäure wird 1 h unter Stickstoffatmosphäre auf 100 °C erwärmt. Die Lösung wird unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt, um einen Sirup zu erhalten, der mit Aceton gewaschen wurde und so eine harzähliche Konsistenz annahm. Wenngleich er nicht kristallisiert werden konnte, wurde er auf 25 der Grundlage der spektroskopischen Daten identifiziert und zeigte dem in der Literatur beschriebenen analoges Drehvermögen; [a]D= +8° (c= 1,5 H2O); [a]DLit= +6,2° (c= 1,1 H2O).
30 Beispiel 2
1 -Lys-1 -Lys-1 -TrpOMe • HCl
1. NPS-e-Z-1 -Lys-e-Z-1 -Lys-1 -TrpOMe
62 g e-Z-1-Lys-1-TrpOMe-HCl, nach dem vorhergehenden Beispiel erhalten, werden in 600 ml trockenem Tetra-35 hydrofuran suspendiert und 16,8 ml Triäthylamin zugegeben. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und das Filtrat mit 50,4 g NPS-e-Z-1-Lys-NCA versetzt. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird bei vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand in io 21 Äthylacetat gelöst, nacheinander mit 5%iger wässriger Weinsäure- und 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und die trockene Äthylacetatlösung unter Vakuum bis zur 45 Trockne eingeengt, wodurch ein harzartiger Rückstand erhalten wird, der durch Behandeln mit Hexan als amorpher Feststoff fest wird und auf der Grundlage spektroskopischen NMR-Daten und Analysendaten charakterisiert wird; NMR (Dimethylsulfoxid-de, 8) 7-8,5 (m, 19; 5 Indol, 10 Gruppen Z, so 4 NPS); 5,1 (S, 4, CH2 Gruppen Z); 3,5 (S, 3, CO2CH3).
Analyse berechnet für C46H53N7O10S
C 61,67%; H 5,92%; N 10,94%; S 3,57% gefunden: C 61,48%; H 6,16%; N 10,69%; S 3,72%
55
2. e-Z-l-Lys-e-Z-l-Lys-l-TrpOMe-HCl
102 g des in der Vorstufe erhaltenen NPS-e-Z-1-Lys-e-Z-1-Lys-l-TrpOMe werden in einer 1 n Chlorwasserstofflösung in Dioxan, auf -5 °C gekühlt, gelöst. Dann wird die Lösung 60 unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, um einen dickflüssigen Sirup zu hinterlassen, der nach Zugabe von Äthyläther fest wird. Der Feststoff wird mit Äther gewaschen und kristallisiert aus Tetrahydrofuran/Äthyläther, Schmp. 120-121°.
65 Analyse berechnet für C4oHsiN608Cl-2H20
C 58,93%; H 6,70%; N 10,31%; Cl 4,35% gefunden: C 58,59%; H 6,31%; N 10,27%; Cl 4,72%
657 861
6
3.1-Lys-l-Lys-l-TrpOMe-HCl
Eine Lösung von e-Z-l-Lys-e-Z-l-Lys-l-TrpOMe-HCl, in der Vorstufe erhalten, in 300 ml an Chlorwasserstoff gesättig-der Vorstufe erhalten, in 300 ml an Chlorwasserstoff gesättigter Essigsäure wird unter Stickstoffatmosphäre 1 h auf 100 °C erwärmt. Dann wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und ein Rückstand erhalten, der unter Rühren mit Aceton gewaschen wird, bis er eine fest-amorphe Struktur erhält und, wenngleich nicht kristallisierbar, auf der Grundlage der spektroskopischen und Analysendaten identifiziert wurde. NMR (Dimethylsulfoxid-d6,8) 1,1-1,9 (m, 12, CH2 von Lysin, die zur Aminogruppe nicht benachbart sind), 3,50 (s, 3, CO2CH3) 6,85-7,90 (m, s, Tryptophan).
Analyse berechnet für C24H39N6O4CI
C 56,41%; H 7,64%; N 16,45%; Cl 6,95% gefunden: C 56,73%; H 7,28%; N 16,09%; Cl 7,02%
Beispiel 3
1-Lys-l-Lys-l-Lys-l-TrpOMe und 1-Lys-l-Lys-l-Lys-TrpOH
1. NPS-e-Z- 1 -Lys-e-Z-1 -Lys-e-Z-1 -Lys-1 -TrpOMe
79 g des gemäss Beispiel 2 erhaltenen e-Z-l-Lys-e-Z-1-Lys-1-TrpOMe-HCl werden in 600 ml trockenem Tetra-hydrofuran suspendiert und 14,6 ml Triäthylamin zugegeben. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und zum Filtrat 46 g NPS-s-Z-l-Lys-NCA zugesetzt. Die Mischung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird im Vakuum eingeengt und ein dickflüssiger Sirup erhalten, der mit Äthylacetat fest wird und einen gelben Feststoff liefert, der aus Äthylacetat kristallisiert, Schmp. 172-174°.
NMR (Dimethylsulfoxid-de, 8) 7-8,5 (m, 24:5 Indol, 15 Gruppe Z, 4 NPS); 5,1 (s, 6 CH2-Gruppen Z); 3,4 (s, 3, CO2CH3).
Analyse berechnet für C60H72N9O13S
C 62,18%; H 6,22%; N 10,88% gefunden: C 62,42%; H 5,93%; N 10,58%
2. e-Z-l-Lys-e-Z-l-Lys-e-Z-l-Lys-l-TrpOMe-HCl
107 g des in der Vorstufe zurückbehaltenen NPS-e-Z-1-Lys-s-Z-l-Lys-e-Z-1-Lys-1-TrpOMe werden in einer auf -5 °C gekühlten 1 n Chlorwasserstofflösung in Dioxan gelöst. Dann wird unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur unter 35° bis zur Trockne eingeengt, um einen festen
Rückstand zu ergeben, der wiederholt mit Äthyläther gewaschen wird. So erhält man ein Produkt, das aus Tetrahydrofu-ran/Äthyläther umkristallisiert wird. Schmp. 170-171°.
Analyse s berechnet für C54H69N80nCl-2H20
C 60,20%; H 6,78%; N 10,40%; Cl 3,30% gefunden: C 60,54%; H 6,48%; N 10,76%; Cl 3,45%
3. 1-Lys-l-Lys-l-Lys-TrpOMe und 1-Lys-l-Lys-l-Lys-TrpOH 10 Eine Lösung von 80 g s-Z-l-Lys-e-Z-l-Lys-e-Z-l-Lys-1-TrpOMe-HCl, in der Vorstufe erhalten, in 400 ml mit Chlorwasserstoff gesättigter Essigsäure wird in Stickstoffatmosphäre 1 h auf 100 °C erwärmt. Danach wird unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt, um einen harzartigen 15 Rückstand zu ergeben, der mit Aceton gewaschen und gerührt eine fest-amorphe Konsistenz annimmt.
Wenngleich er nicht kristallisiert werden konnte, wurde er als 1-Lys-l-Lys-l-Lys-TrpOMe-HCl auf der Grundlage der Analysen- und spektroskopischen Daten identifiziert: 20 NMR (Dimethylsulfoxid-dö) 8 1,1-1,9 (m, 18, CH2 von Lysin, die nicht zur Aminogruppe benachbart sind) 3,52 (S, 3, CO2CH3), 6,85-7,90 (m, 5, Tryptophan).
Analyse berechnet für CsoHtiNsOsCl 25 C 57,28%; H 6,52%; N 17,82%; Cl 5,64%
gefunden: C 57,49%; H 6,78%; N 17,51%; Cl 5,82%
Dieses Produkt wird dann in 575 ml Äthanol gelöst und die Lösung langsam mit 80 ml 4 n Natronlauge unter Rühren ver-30 setzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt, unter Vakuum zur Trockne eingeengt, worauf ein Rückstand anfällt, der sich dann in Wasser löst und neutralisiert wird, indem durch eine saure Ionenaustauschersäule (IR-120) geleitet wird. Die wässrige, verdünnte Lösung aus der Säule wird 35 unter Vakuum zur Trockne eingeengt, wodurch ein Feststoff erhalten wird, der aus Methanol/Aceton umkristallisiert wird, Schmp. 187-188°, und dem freien Tetrapeptid 1-Lys-l-Lys-1-Lys-TrpOH entspricht.
NMR (Dimethylsulfoxid-dó) 8 1,1-1,9 (m, 18, CH2 von 40 Lysin, nicht benachbart zur NH2-Gruppe), 6,85-7,90 (m, 5, Tryptophan).
Analyse berechnet für C29H38N8O5
C 60,20%; H 6,57%; N 19,37% 45 gefunden: C 59,97%; H 6,53%; N 19,08%
g
Claims (12)
- ( 1 CHCONH - CHR^oder R2 R^oder R2OR.R^oder R2NH2-CH-CONH-CH-CONH CH CONH-CH COR.wobei das Molekül mindestens einen Substituenten R2 enthalten muss, abspaltet, wobei Ri und R2, unabhängig voneinander, eine ungeschützte e-Aminobutyl- oder ß-Methylenindol-gruppe bedeuten und R3 die oben angegebene Bedeutung hat, dieser Ester der Verbindung der Formel 1 wird durch Verseifung in einer wässrig-alkoholischen Lösung mit einer Base und nachfolgende Neutralisation der erhaltenen Mischung in das freie Peptid der Formel 1 übergeführt und letzteres gegebenenfalls in sein Säureadditionssalz übergeführt.(1)Lys für einen Lysinylrest und Trp für einen Tryptophanylrest steht, a>0 und b>0 ist, mit den möglichen Kombinationen von Sequenzen, die mit Lysin und Tryptophan gebildet werden können, und mit der einzigen Bedingung, dass, wenn die s Peptidbindung -CONH- von der Amingruppe eines Lysinre-stes stammt, die Amingruppe sich in a-Stellung zur Carboxyl-grappe befindet, die an der Bildung dieser Bindung teilnimmt, gekennzeichnet durch die folgenden Reaktionsstufen:sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, worin io Stufe 1 : Umsetzung einer Verbindung der Formel 2NO„rHC C = 0/ \ S—Nc-"II 0
- (2),mit einem Salz eines Aminosäureesters der Formel 3NH_ - CH - COR.2PATENTANSPRÜCHE 1.1-Lys-l -Lys-1 -Trp-O-Methyl-Hydrochlorid. 2.1-Lys-l-Lys-l-Lys-l-Trp-O-Methyl-Hydrochlorid. 3.1-Lys-l-Lys-l-Lys-l-Trp-OH.
- 3657 861oder 6bRNH.(3),oder einem Salz einer Peptidestersequenz (Lys)c-(Trp)dOR3, wobei in diesen Formeln Ri' und R2', unabhängig voneinander, für ß-Methylenindol oder e-Aminobutyl mit einer geschützten e-NHî-Gruppe stehen, mit der Bedingung, dass entweder Ri' 2-Indolyl-methyl und R2' geschütztes e-Aminobutyl, oder Ri' geschütztes e-Aminobutyl und R2' 2-Indolyl-methyl und R3 Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, c>O und 30 oder d>O ist, in Gegenwart einer stickstoffhaltigen organischen Base und mindestens eines aprotischen Lösungsmittels in eine Verbindung der Formel 4aNO_R',R'S - NH - CH - CO - NH - CH - C*OR,oder 4bR*R^odsr Ri,S-NH-CH-CO-NH—CH-CONH -NO_R'oder RÌ R'oder R'Ix ä il c ^ U•■CH CONH-CH COR_wobei das Molekül mindestens einen Substituenten R2' ent- Stufe 2: duréh Abspalten der o-Nitrosulphenylgruppe aus der halten muss, überführt; 50 in Stufe 1 erhaltenen Verbindung der Formel 4a oder 4b eineVerbindung der Formel 5a oder 5b i1NH_ - CH - CO - NH - CH - CR2\OR.R"R^ oder R^oder R^ R^oder R^CNH2-CH-CO-NH-CH-CONH CH CONH-CHOOR.oder deren Säureadditionssalz herstellt; 65 Stoffatmosphäre oder in Gegenwart eines Antioxidans dieAminschutzgruppen zur Herstellung einer Verbindung der Stufe 3 : aus der in Stufe 2 erhaltenen Verbindung der Formel Formel 6a 5a oder 5b oder von deren Säureadditionssalz unter Stick-
- 4. Verfahren zur Herstellung von Lysin-Tryptophan-Peptiden der Formel 1(LysMTrp)b
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die erste Stufe des,Verfahrens in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur während 1 bis 2 Stunden ausführt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man in der ersten Stufe als stickstoffhaltige organische Base Triäthylamin verwendet.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Stufe 2 mit IM Chlorwasserstoff in Dioxan bei einer Temperatur von 0 0 C ± 5 ° C durchführt.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe für die endständige Aminogruppe des Lysins Carbobenzoxy ist.
- 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe 3 die Aminschutzgruppe mit einer Lösung eines Hydrazids in Essigsäure oder mitWasserstoff in Essigsäure in Gegenwart eines Katalysators abspaltet.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, 15 dass man die Abspaltung der Carbobenzoxyschutzgruppe inStufe 3 in einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Essigsäure bei 80 bis 100 °C während 30 bis 60 Minuten vornimmt.
- 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 10,20 dadurch gekennzeichnet, dass man die Verseifung in Stufe 3 mit einem Alkalimetallhydroxid oder einem Erdalkalimetallhydroxid in einem wässrig-alkoholischen Medium durchführt.
- 12. Lysin-Tryptophan-Peptide oder deren physiologisch 25 annehmbare Salze, hergestellt nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 11.
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