CH658455A5 - Peptidderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I:

COORi

RjOOC

worin

R] und R7 Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenylniedrig-alkyl sind,

R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Aryl, kondensiertes Arylcycloalkyl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, ein Heterocyclus oder ein mit einem Heterocyclus substituiertes Niederalkyl, Niedrigalkenyl und Niedrigalkinyl sind, worin die Alkyl-, Niedrigalkenyl- und Niedrigalkinylgruppe substituiert sein können mit Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Amino, Alkylamino, Mercapto, Alkylmercapto, Phenylmer-capto und Guanidino, die Cycloalkylgruppen substituiert sein können mit Alkyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Amino, Aminoalkyl, Alkylamino, Nitro und Trifluormethyl und die Aryl- und heterocyclischen Gruppen substituiert sein können mit Alkyl, Hydroxy, Al-

CRr)

8'n

[I]

koxy, Hydroxyalkyl, Halogen, Mercapto, Alkylmercapto, Mercaptoalkyl, Halogenalkyl, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Nitro, Methylendioxy und Trifluormethyl;

R8 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigal-20 kinyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylmercapto, Hydroxyalkyl, Mercaptoalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Aminoalkyl, Alkylamino-alkyl, Dialkylaminoalkyl, Sulfonamido, Methylendioxy oder Trifluormethyl ist;

25 m eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt;

m' eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, mit der Massgabe, dass, wenn m 0 ist, m' 2 oder 3 ist und wenn m von 0 verschieden ist, m' 1 oder 2 ist;

n eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt; und ihre pharma-30 zeutisch annehmbaren Salze mit einer Säure oder einer Base. 2. Verbindungen nach Patentanspruch 1 der Formel:

COOR.

R^OOC

in welcher Rh R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rg und n wie in der Formel I definiert sind und die Salze davon, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Salze mit einer Säure oder einer Base.

3. Verbindungen nach Patentanspruch 1 oder 2, worin der Substituent COOR7 an ein Kohlenstoffatom benachbart zum Ringstickstoff gebunden ist.

4. Verbindungen nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, worin R7 Wasserstoff ist, R] Äthyl oder Wasserstoff und R2 Phenyl-niedrig-alkyl, insbesondere Phenäthyl, und R6 Methyl, Isopropyl oder Isobutyl ist.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, mit blutdrucksenkender Wirkung, enthaltend eine antihypertensiv wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Patentansprüche 1 bis 4.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man unter amidbildenden Bedingungen eine Verbindung der Formel II:

mit einem acylierenden Derivat einer Säure der Formel III:

45

R.OOC

50

R2 - . R5

I 11

■R3 H4.R6 °

OH

[III]

umsetzt und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbare 55 Salze davon mit einer Säure oder einer Base bildet.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, in welcher R3 und R4 Wasserstoff sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II gemäss Patentanspruch 6 mit 60 einem acylierenden Derivat einer Säure der Formel IV:

R700C ■— (ck2V;

O-

HN.

ÌCH9)

<Vn

C00H

[IV]

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unter amidbildenden Bedingungen zu einer Verbindung der Formel V:

COOR-7

Wn M

umsetzt, die Carbobenzyloxygruppe abspaltet unter Bildung 15 eines freien Amins der Formel VI:

COORi

COORo

RS

I 0 L h

(c»2)y^v

(ch2)

N I (CH2)m

<R0>n

[VI]

20 H\ /K^N

N C

25

o

<R0>n

[VII]

(CH2),

R/.

*6

H

*6

mit einer a-Halogencarbonsäure oder einem Ester der Formel VIII:

dieses Amin, mit einer a-Ketonsäure oder einem Ester der Formel VII:

30

R2

I

RjOOC-C-Hal Ri

[VIII]

RiOOC-C-R-) I!

O

umsetzt, und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbare 35 Salze davon mit einer Säure oder einer Base bildet.

umsetzt, und das resultierende Imin reduziert und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbare Salze davon mit einer Die Erfindung betrifft neue Verbindungen insbesondere Säure oder einer Base bildet. mit wertvoller pharmakologischer Wirkung. Insbesondere be-

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For- 40 trifft sie Verbindungen mit antihypertensiver Wirkung und mei I nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch ge- inhibitorischer Wirkung auf das Angiotensin umwandelnde kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII: Enzym und mit der Struktur:

COOR-i

RjOOC

(CH2)

(Rr)

8 ' n

[I]

wie in Patentanspruch 1 definiert, und Salze davon mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren und Basen.

Die Alkylgruppen in Alkyl per se, Aralkyl, Alkoxy, Aminoalkyl, Thioalkyl, Halogenalkyl und Hydroxyalkyl sind vorzugsweise Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und können verzweigt- oder geradkettig sein.

Die Alkenyl- und Alkinylgruppen enthalten insbesondere 2 bis 6 Kohlenstoffatome und können verzweigt- oder geradkettig sein.

Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen können Substi-tuenten tragen, wie Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Amino, Alkylamino, Mercapto und Alkylmercapto, Phenylmercapto und Guanidino.

Die Cycloalkylgruppen enthalten vorzugsweise 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome. Als Substituenten an Cycloalkylgruppen kommen Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Amino, Aminoalkyl, Alkylamino, Tri-60 fluormethyl und Nitro in Frage.

Die Arylgruppen können 6 bis 10 Kohlenstoffatome haben und schliessen Phenyl und a- und ß-Naphthyl ein. Substituenten an Arylgruppen sind gegebenenfalls Alkyl, Hydroxy, «5 Alkoxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Alkylmercapto, Mercap-toalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Nitro, Methylendioxy und Trifluormethyl.

Das kondensierte Aryl-cycloalkyl umfasst Phenylringe,

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4

die an Cycloalkylringe insbesondere mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen kondensiert sind.

Die heterocyclische Gruppe kann gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt sein und umfasst Gruppen, wie Pyridin, Piperidin, Morpholin, Pyrrol, Pyrrolidin, Thiomorpho-lin, Chinolin, Isochinolin, Tetrahydrochinolin, Thiazolidin, Thiazolin, Thiazol, Imidazolidin, Imidazolin, Imidazol, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Furyl, Tetrahydrofuran u.dgl. Diese heterocyclischen Gruppen können auch Substi-tuenten tragen, wie für die Arylgruppen vorstehend beschrieben. Die heterocyclische Gruppe umfasst auch heterocyclisch-niedrig-alkyl.

Die Halogengruppen umfassen Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Vorzugsweise ist die Gruppe -COOR7 an ein Kohlenstoffatom benachbart zum Stickstoff des Ringsystems gebunden.

Geeignete Säureadditionssalze umfassen anorganische Salze wie Hydrochlorid, Phosphat und Sulfat; organische Carboxylate, wie Acetat, Malat, Maleat, Fumarat, Succinat, Citrat, Lactat, Benzoat, Hydroxybenzoat, Aminobenzoat, Nicotinatund dgl. und organische Sulfon- und Phosphonsäu-ren, wie Toluolsulfonsäure.

Geeignete basische Salze umfassen Alkali- und Erdalkalimetallsalze wie Lithium-, Kalium-, Natrium-, Magnesium-und Calciumsalze, und Eisen-, sowie Ammonium- und qua-ternäre Ammoniumsalze.

Es versteht sich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen können und die verschiedenen razemischen Gemische sowie die einzelnen optisch aktiven Verbindungen fallen in den Rahmen der Erfindung.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können hergestellt werden durch amid-bildende Reaktion einer Aminver-bindung der Formel

COOR7

.(CH2)r

ß î50 fi 1 -(R8>n

0 C^N""(CH2)m l Rô

r4

10

Abspalten der Carbobenzyloxygruppe unter Bildung eines freien Amins der Struktur

C00R.7

15

^ )Jj- X°7~<Ea)"

VI

20

R,

H

und Reaktion des Amins mit einer a-Ketosäure oder einem 25 Ester der Formel

R,OOC-C-R2

II

o

VII

30

und Reduktion des resultierenden Imins unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R3 und R4 Wasserstoff sind.

Die Verbindungen der Formel VI können auch mit einer a-Halogencarbonsäure oder einem Ester der Formel

35

RyQOC ^CH2).

HÏL

<R8>n

II

R2

I

R,OOC-C-Hal

I

Ri

VIII

ÌCH2)m mit einem acylierenden Derivat der Säure der Formel

"2 5

,lMc /b |

3 R„

C*

Ii

R-. . O

III

Alternativ können die Verbindungen, worin R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, leicht hergestellt werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel

COOH

IV

unter Amid bildenden Bedingungen, unter Bildung einer Verbindung der Struktur

40

umgesetzt werden, unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R3 und R4 H sein können oder jegliche anderer Substituenten, die R3 und R4 darstellen können.

In der folgenden Reaktionsfolge sind R] bis Rs, m, m' und 45 n wie vorstehend definiert und Hai ist Halogen.

Vorzugsweise sind Rt, R3, R4, R5 und R7 und R8 Wasserstoff. R2 ist niedrig-Alkyl oder Phenyl-niedrig-alkyl, R5 ist niedrig-Alkyl.

Die hier genannten amidbildenden Bedingungen umfas-50 sen die Anwendung von bekannten Derivaten der beschriebenen Säuren, wie die Acylhalogenide, Anhydride, gemischten Anhydride, niedrig-Alkylester, Carbodiimide, Carbonyldi-imidazole und dgl. Die Reaktionen werden in organischen Lösungsmitteln durchgeführt, wie Acetonitril, Tetrahydrofu-55 ran, Dioxan, Essigsäure, Methylenchlorid und Äthylenchlorid und ähnlichen derartigen Lösungsmitteln. Die Amid bildende Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur. Die Anwendung von erhöhter Temperatur ist zweckmässig, da sie etwas kürzere Reaktionszeiten ermög-60 licht. Temperaturen im Bereich von 0 °C bis zur Rückfluss-temperatur des Reaktionssystems können verwendet werden. Als weitere Erleichterung kann die amidbildende Reaktion in Anwesenheit einer Base, wie tertiären organischen Aminen, z.B. Trimethylamin, Pyridin, Picolinen und dgl., durchge-65 führt werden, insbesondere wenn Halogenwasserstoff durch die amidbildende Reaktion gebildet wird, z.B. wenn Acylha-logenid und Aminoverbindung umgesetzt werden. Selbstverständlich können bei solchen Reaktionen, wenn Halogenwas-

serstoff erzeugt wird, jegliche der üblicherweise verwendeten Halogenwasserstoffakzeptoren verwendet werden.

Bei der Kondensation von a-Halogensäurederivaten der vorstehenden Formel VIII können ähnlich bzw. gleiche Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel und Halogenwasserstoffakzeptoren, wie für die Amidbildung verwendet werden.

Verschiedene Substituenten der erfindungsgemässen neuen Verbindungen, z.B. wie für R8 definiert, können in den Ausgangsverbindungen vorhanden sein oder nach Bildung der Amidprodukte nach bekannten Methoden für Substitutions- oder Umwandlungsreaktionen zugefügt bzw. addiert werden. So kann die Nitrogruppe an das Endprodukt durch Nitrieren an den aromatischen Ring gefügt werden, und die Nitrogruppe kann in andere Gruppen umgewandelt werden, wie Amino durch Reduktion und Halogen durch Diazotisie-ren der Aminogruppe und Ersatz der Diazogruppe. Andere Reaktionen können an dem gebildeten Amidprodukt durchgeführt werden. Aminogruppen können alkyliert werden unter Bildung von Mono- und Dialkylaminogruppen, Mercapto- und Hydroxygruppen können alkyliert werden, unter Bildung der entsprechenden Äther. So können Substitutionsre-

um verschiedene Substituenten im Molekül der Endprodukte bereitzustellen. Selbstverständlich sollten reaktive Gruppen, falls vorhanden, durch geeignete Schutz- bzw. Blockierungsgruppen während jeglicher der vorstehenden Reaktionen, insbesondere der Kondensationsreaktionen zur Bildung der Amidbindungen, geschützt werden.

Die Säure- und Basensalze der erfindungsgemässen neuen Verbindungen können unter Anwendung üblicher Verfahrensweisen gebildet werden. Häufig werden sie in situ gebildet während der Herstellung der erfindungsgemässen neuen Ami-doaminosäuren.

Die erfindungsgemässen Verbindungen liegen offensichtlich in stereoisomeren Formen vor, und die so erhaltenen Produkte können Gemische der Isomeren sein, die getrennt werden können. Alternativ kann durch Wahl der speziellen Isomeren als Ausgangsverbindungen das bevorzugte Stereoisomere erzeugt werden. So werden die bevorzugten Formen, worin jedes Asymmetriezentrum (Chirialzentrum) die S-Kon-figuration aufweist, vorzugsweise auf stereospezifischem Wege hergestellt, statt dass der Versuch gemacht wird, das Isomerengemisch zu spalten. Die Verbindungen, in denen die S-Konfiguration an allen Asymmetriezentren vorliegen, sind am aktivsten; solche, worin die R-Konfiguration vorliegt,

sind weniger aktiv; und solche, worin sowohl die R- als auch die S-Konfigurationen vorliegen, weisen eine Zwischenaktivität auf.

Folgende Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

A) 2-(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-L-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 3-carbonsäure-methylester

Zu einer Suspension von 10,0 g (43,9 mMol) L-l,2,3,4-T etrahydroisochinolin- 3-carbonsäure-methylester-hydro-chlorid und 10,4 g (46,6 mMol) Carbobenzyloxy-L-alanin in 150 ml trockenem Acetonitril wurden 4,4 g (43,6 mMol) Tri-äthylamin gefügt. Eine Lösung von 9,2 g (44,6 mMol) N,N-Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml trockenem Acetonitril wurde anschliessend tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Die resultierende Aufschlämmung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Äther erneut gelöst, nacheinander mit ln-HCl, gesättigtem NaHC03 und Salzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und konzentriert, unter Bildung von 18,3 g (105%) rohem Amid, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

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B) 2- (N-Benzyloxycarbonai- L-alanyl)-L-l ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin- 3-carbonsäure

8,0 g des rohen Amidesters von A wurden in 25 ml In NaOH/MeOH gelöst. Hierzu wurden 5 ml Wasser gefügt. 5 Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend in 150 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wurde dann angesäuert und mit CH2C12 extrahiert. Die Extrakte wurden über MgS04 getrocknet und konzentriert, bei Wassertreibpumpen-io druck unter Bildung von 5,5 g Produkt. Nach längerem Konzentrieren im Ölpumpenvakuum erhielt man einen brüchigen Schaum.

C) 2-L-Alanyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin- 3-carbonsäure-15 hydrobromid

Zu einer Lösung von 4,8 g (12,5 mMol) roher Carboben-zyloxycarbonsäure in 7 ml Essigsäure wurden 5 ml gesättigtes HBr in Essigsäure gefügt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis sämtliche Gasentwicklung beendet war (1 20 bis 1,5 h). Ein langsamer Luftstrom wurde durch die Lösung zur Entfernung von überschüssigem HBr geleitet, und anschliessend wurden 25 ml Äther zur Ausfallung des Produkts zugesetzt. Der Feststoff wurde mit zwei weiteren Portionen Äther gewaschen und anschliessend im Vakuum getrocknet, 25 unter Bildung von 2,2 g eines blassgelben Feststoffs vom Fp 180°.

D) N-(l-Carboxy-3-phenylpropyl)-alanyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 3-carbonsäure

30 Zu einer Lösung von 1,3 g (6,63 mMol) Benzylbrenztrau-bensäurehydrat in 5 ml gesättigtem NaHC03 wurden 0,307 g (0,93 mMol) Alanyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- 3-carbonsäure, gefolgt von 0,238 g (3,79 mMol) Natriumcyanborhy-drid, gefügt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtempe-35 ratur gerührt und anschliessend in eine Säule mit 20 g Dowex 50X8 übergeführt. Die Säule wurde mit 50% MeOH und anschliessend mit 3% NH4OH eluiert. Die ersten Ammoniakfraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden kombiniert und lyophilisiert, unter Bildung von 85 mg Pro-4o dukt als flaumiges weisses Pulver vom Fp 97-101°.

Beispiel 2

A) 2-(N-Carbobenzyloxy-L-valyl)- L-l,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin- 3-carbonsäure-methylester

45 Zu einer Suspension von 4,4 g (19,3 mMol) L-1,2,3,4-Te-trahydroisochinolin- 3-carbonsäure-methylester- hydrochlo-rid in 50 ml trockenem Acetonitril wurden 5,2 g (20,7 mMol) N-Carbobenzyloxy-L-valin, 2,7 g (20,0 mMol) 1-Hydroxy-benzotriazol und 2,1 g (20,7 mMol) Triäthylamin gefügt. Das so resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, und eine Lösung von 4,5 g (21,8 mMol) Dicyclohexylcarbo-diimid in 10 ml trockenem Acetonitril wurde langsam zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend filtriert und wie im Beispiel 1A be-55 schrieben aufgearbeitet. Die endgültige Konzentration ergab 8,3 g (101 %) eines dicken Öls.

B) 2-(N-Carbobenzyloxy-L-valyl)- L-1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin- 3-carbonsäure

6o 4,5 g (106 mMol) roher Methylester (hergestellt nach der vorstehenden Verfahrensweise) wurden mit 10 ml 10%

NaOH und ausreichend Methanol (35-40 ml) zur Bildung einer homogenen Lösung behandelt. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur 23 h gerührt, anschliessend mit 100 ml 65 Wasser verdünnt und mit zwei 25 ml-Portionen Äther extrahiert. Die wässrige Fraktion wurde anschliessend angesäuert und extrahiert mit vier 10 ml-Portionen Methylenchlorid. Die Extrakte wurden über MgS04 getrocknet und konzentriert,

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unter Bildung von 3,8 g (9,3 mMol 87%) homogener Carbonsäure.

Beispiel 3

2-(N-Carbonbenzyloxy-L-isoleucyl)-L-l,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin- 3-carbonsäure

4,5 g(19,8 mMol) L-l,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-

3-carbonsäure- methylester-hydrochlorid, 5,3 g (20,0 mMol) N-Carbobenzyloxy- L-isoleucin, 2,7 g (20,0 mMol) 1-Hydro-xybenztriazol und 2,1 g (20,7 mMol) Triäthylamin wurden, wie im Beispiel 2A beschrieben, mit 4,4 g (21,3 mMol) Dicy-clohexylcarbodiimid behandelt, anschliessend unter Bildung von 7,8 g (90%) rohem Methylester aufgearbeitet. Dieser wurde in 30 ml Methanol gelöst und mit 10 ml 10% NaOH behandelt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend wie vorstehend beschrieben aufgearbeitet, unter Bildung von 1,8 g (21,4% insgesamt) der gewünschten Säure als gelbes Öl.

Beispiel 4

2-[N-( 1- Àthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)- L-alanylJ-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- 1-carbonsäure

Eine äthanolische Lösung von Benzyl-2- (N-carbobenzo-xy-L-alanyl)- isochinaldat wurde mit Palladium auf Kohle hydriert. Die Lösung wurde filtriert und mit Äthyl-2-oxo-4-phenylbuttersäure, Alkali und Natriumcyanborhydrid wie im Beispiel 1D behandelt. Das Produkt wurde durch Chromatographie und Lyophilisieren gereinigt.

Beispiel 5

2-N-( 1-Carboxyäthyl)- L-alanyl-1,2,3,4-tetrahydroisochino-lin-1- carbonsäure

Eine äthanolische Lösung von Benzyl-2-(N-carbobenzo-xy-L- alanyl)- isochinaldat und Brenztraubensäure wurde mit Palladium auf Kohle hydriert. Die filtrierte Lösung wurde konzentriert und wie im Beispiel 1D gereinigt.

Beispiel 6

A) l-(N-Carbobenzoxy-L-alanyl)-2-benzoxycarbonylindolin Eine Methylenchloridlösung von N-Carbobenzyloxy-L-

alanin und 2-Benzyloxycarbonyl-indolin wurde mit N,N'-Di-cyclohexylcarbodiimid behandelt. Die Reinigung des Produkts erfolgte durch Chromatographieren an Siliciumdi-oxidgel.

B) l-[N-(l-Àthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl]-2-carboxy-indolin

Eine äthanolische Lösung von l-(N-Carbobenzyloxy-L-alanyl) -2-benzyloxycarbonyl- indolin wurde mit Palladium auf Kohle hydriert. Zu der filtrierten Lösung wurde Äthyl-2-oxo-4- phenylbuttersäure, Alkali und Natriumcyan-borhy-drid wie in Beispiel 1D gefügt. Das Produkt wurde durch Chromatographie und Lyophilisieren gereinigt.

Beispiel 7

l-[N-( 1-Carboxyäthyl)-L-alanyl]- 2-carboxy-indolin

Eine äthanolische Lösung von l-(N-Carbobenzyloxy-L-alanyl)- 2-benzyloxycarbonyl- indolin wurde mit Palladium auf Kohle hydriert. Zu der filtrierten Lösung wurden Äthyl-pyruvat, Alkali und Natriumcyanborhydrid gefügt. Das Produkt wurde durch Chromatographie und Lyophilisieren gereinigt.

Beispiel 8

l-Benzyloxycarbonyl-2- (N-carbobenzoxy-L-alanin)- 5H-1,2,3,4-tetrahydro- 2-benzazepin

Eine Methylenchloridlösung von N-Carbobenzoxy-L-ala-nin und l-Benzyloxycarbonyl-5H-1,2,3,4-tetrahydro-2-benz-

azepin wurde mit N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid wie im Beispiel 3A behandelt. Die Reinigung des Endprodukts erfolgte durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel.

5 Beispiel 9

1-Carboxy-2-N- (l-carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanyl-5H-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepin

Eine äthanolische Lösung von l-Benzyloxycarbonyl-2-(N-carbobenzoxy-L-alanyl)- 5H-l,2,3,4-tetrahydro- 2-benz-10 azepin wurde mit Palladium auf Kohle hydriert. Die filtrierte Lösung wurde mit Alkali, Natriumcyanborhydrid und

2-Oxo-4-phenylbuttersäure wie im Beispiel 1D behandelt. Das Produkt wurde durch Chromatographie gereinigt.

is Beispiel 10

1-Carboxy-2- [N-( l-carboxy-3-methylbutyl)-L-alanyl]- 5H-1,2,3,4-tetrahydro- 2-benzazepin

Eine äthanolische Lösung von l-Benzyloxycarbonyl-2-(N-carbobenzoxy-alanyl)- 5H-l,2,3,4-tetrahydro-2- benzaze-20 pin wurde mit Palladium auf Kohle hydriert. Die filtrierte Lösung wurde mit 2-Oxo-4-methyl-pentansäure, Natrium-cyan-borhydrid und Alkali wie im Beispiel 1D behandelt. Durch Chromatographieren und Lyophilisieren erhielt man das reine Produkt.

25

Beispiel 11

2-(N-( l-Carboäthoxy-3-phenylpropylj-L-alanyl)- 6,7-methy-lendioxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure.

30 Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1A wurde 6,7-Methylendioxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- 3-carbonsäure-methylester mit Carbobenzyloxy-L-alanin unter Anwendung von Dicyclohexylcarbodiimid in Acetonitril gekuppelt. Das rohe neutrale Produkt wurde anschliessend mit 2 35 Äquivalenten NaOH in 80% MeOH hydrolysiert unter Bildung der gewünschten Carbonsäure.

Das vorstehende Carbobenzyloxy-dipeptid wurde entblockiert nach der Verfahrensweise des Beispiels 1C bei einer ursprünglichen Reaktionstemperatur von 0 C. 0,675 g 40 (1,81 mMol) dieses Dipeptids wurden zu einer Lösung von 1,47 g (7,13 mMol) Äthyl-2-oxo- 4-phenylbutyrat in 25 ml EtOH gefügt. Der pH-Wert wurde mit äthanolischer NaOH auf 6,80 eingestellt, und 0,35 g (5,57 mMol) Natriumcyanborhydrid wurden zugesetzt. Nach 24-stündigem Rühren bei 45 Raumtemperatur wurden weitere 0,70 g Ester und 0,2 g NaBH3CN zugesetzt, und es wurde weitere 48 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine Dowex 50X8-Säule übergeführt, und die Säule wurde mit 50% EtOH, H20,1 %

NH4ÓH und 3% NH4OH eluiert. Fraktionen, die das ge-50 wünschte Produkt enthielten, wurden vereint, und lyophilisiert, unter Bildung von 0,347 g des Diastereomerengemischs.

Beispiel 12

2-(N-( Carboäthoxy- (2-indanyl) -methyl) -L-alanyl)- 6-chlor-551,2,3,4-tetrahydroisochinolin- 3-carbonsäure .

In gleicher Weise wurde das entsprechende Dipeptid hergestellt aus 6-Chlor- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- 3-carbon-säuremethylester und carbobenzyloxy-L-alanin durch DCC-Kupplung, gefolgt vom Verseifen und Spalten mit 60 HBr/HOAc.

0,427 g (1,17 mMol) des vorstehenden Dipeptids wurden wie vorstehend beschrieben mit 1,5 g (6,87 mMol) Äthyl-a-oxindan-2-yl-acetat und 0,32 g (5,09 mMol) NaBH3CN beim pH-Wert 6,75 alkyliert. Nach 24 h wurde ein zweiter Anteil 65 von 0,85 g des Ketoesters und 0,2 g NaBH3CN zugesetzt. Die Reaktion wurde anschliessend 40 h gerührt. Durch Ionenaus-tauschchromatographie erhielt man dann 0,183 g des gewünschten Produkts.

Beispiel 13

2-(N-l-Carboäthoxy-3- (2-pyridyl)-propyl)- L-valyl)- 6-me-thoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- 3-carbonsäure

Das Ausgangsdipeptid wurde wie vorstehend angezeigt hergestellt aus 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-

3-carbonsäure- methylester und Carbobenzyloxy-L-valin. Hydroxybenzotriazol, eine durch Hydroxybenzotriazol vermittelte DCC-Kupplung, gefolgt vom Verseifen und der Ent-blockierung, wie vorstehend beschrieben, ergab das Dipeptid-salz. Die reduktive Alkylierung mit Äthyl-2-oxo-4- (2-pyri-dyl)- butyrat in Anwesenheit von Natriumcyanborhydrid unter Standardbedingungen ergab den rohen Monoester. Dieser wurde gereinigt durch lonenaustauschchromatographie und Lyophilisieren, wie vorstehend beschrieben, unter Bildung eines Gemischs der Diastereomeren des gewünschten Produkts.

Beispiel 14

2-(N-(l-Carboäthoxy-3- (4-methoxyphenyl)-propyl)- L-iso-leucyl)- 6,7-dimethoxy-l ,2,3,4- tetrahydroisochinolin- 3-carbonsäure

Das Ausgangsdipeptid wurde hergestellt auf Carboben-zyloxy-L-isoleucin und 6,7-Dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- 3-carbonsäure-methylester unter Verwendung von Hydroxy-benzotriazol und DCC wie vorstehend beschrieben. Durch Verseifen und Abspalten der Schutzgruppe wie vorstehend beschrieben erhielt man das Dipeptid-hy-drobromid.

Durch Behandeln mit Äthyl-2-oxo-4- (4-methoxyphenyl)-butyrat und Natrium-cyanborhydrid unter den vorstehenden Standardbedingungen erhielt man das reduktive Alkylie-rungsprodukt. Dieses wurde wie vorstehend gereinigt, unter Bildung der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.

Beispiel 15

2-[N-(l-Carboäthoxy-3- (4-chlorphenyl)-propyl)-L-alanylJ-7-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-5H-benz [c] azepin-3-car-bonsäure

Die Acylierung von l,2,3,4-Tetrahydro-5H-benz [c] aze-pin-3-carbonsäure- methylester mit Carbobenzoxy-L-alanin unter Verwendung von DCC als Kupplungsreagens wie in Beispiel 1A ergab das geschützte Dipeptid. Durch Verseifen und Entblockieren erhielt man das freie Dipeptid wie vorstehend beschrieben.

Die N-Alkylierung mit Äthyl-2-oxo-4- (4-chlorphenyl)-butyrat und Natriumcyanborhydrid wie in Beispiel 12 ergab ein Gemisch, das das gewünschte Produkt enthielt. Dieses wurde durch Ionenaustausch chromatographiert und Lyophilisieren, wie vorstehend beschrieben, isoliert.

Beispiel 16

2-(N-(l-Carboäthoxy-3- (4-pyridyl)-propyl)-L-alanyl)-l,2,3,4-tetrahydro-5H-benz [c] azepin-3- carbonsäure

Das Ausgangsdipeptid wurde hergestellt aus Carbobenzoxy-L-alanin und l,2,3,4-Tetrahydro-5H-benz [c]- azepin-3-carbonsäure- methylester nach der allgemeinen Verfahrensweise des Beispiels 1. Die reduktive Alkylierung wie vorstehend beschrieben, unter Verwendung von Äthyl-2-oxo-4-(4-pyridyl)- butyrat und Natrium-cyanborhydrid, ergab rohes N-alkyliertes Peptid. Die Reinigung durch lonenaustauschchromatographie und Lyophilisieren ergab die reine Titelverbindung als Gemisch der Diastereomeren.

Beispiel 17

2-(N-l-(Carboäthoxy-3- (3-trifluormethylphenyl)-propyl- L-valyl)-7,8-methylendioxy- l,2,3,4-tetrahydro-5H-benz [c]aze-pin-3-carbonsäure

Die Azylierung von 7,8-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahy-

658 455

dro-5H-benz [c] azepin- 3-carbonsäure-methylester mit Car-bobenzyloxy-L-valin unter Verwendung von Hydroxybenzotriazol und DCC gemäss Beispiel 2A ergab das geschützte Dipeptid. Dieses wurde sequentiell verseift und mit HBr/HOAc behandelt, unter Bildung des gewünschten Peptids.

Die Behandlung des Dipeptids mit Äthyl-2-oxo-4- (3-tri-fluormethylphenyl)-butyrat und Natriumcyanborhydrid bei einem pH-Wert von 6,55 gemäss Beispiel 12 ergab das N-al-kylierte Produkt. Die lonenaustauschchromatographie und Lyophilisieren ergaben die reine Verbindung als Gemisch der Diastereoisomeren.

Beispiel 18

Die sterospezifische Synthese der Verbindungen mit S-Konfiguration wird nach der folgenden Verfahrensweise erzielt:

A) 2-(N-(l-Carboäthoxy-3-phenylpropyl)-alanyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin- 3-carbonsäure-benzylester

Zu einer Suspension von 2,60 g (9,31 mMol) (S,S)-N-(1-Carboäthoxy- 3-phenylpropyl)-alanin in 20 ml trockenem THF wurden 1,51 g (9,3 mMol) l,r-Carbonyldimidazol gefügt. Wenn eine klare Lösung erzielt war (5—10 min) wurde das Reaktionsgemisch auf 0° gekühlt und 3,12 g (7,44 mMol) (S)-l,2,3,4-Tetrahydroisochinolin- 3-carbonsäure-benzyl-ester-monotartrat wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, anschliessend im Vakuum konzentriert und erneut in Äther gelöst. Die Ätherlösung wurde mit gesättigter NaHC03-Lösung und Wasser gewaschen und konzentriert unter Bildung von 2,2 g (56%) des gewünschten Amids, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

CIMS: 529 (n-1), 234,91 NMR: 7,3, 5,1,3,15,2,8,1,2-1,5

B) 2-(N-( 1-Carboäthoxy- 3-phenylpropyl)-alanyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- 3-carbonsäure-hydrochlorid

Zu einer Lösung von 2,10 g (3,97 mMol) (S,S,S,)-2-(N-(l-Carboäthoxy-3-phenylpropyl)-alanyl)-l,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin- 3-carbonsäure-benzylester in 20 ml Äthanol wurden 0,2 g 10% Pd/C-Katalysator gefügt. Das Gemisch wurde unter etwa 2 bar (etwa 2 atm.) Wasserstoff geschüttelt, bis die Aufnahme beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und im Vakuum konzentriert und anschliessend zwischen Äther und 2n HCl aufgeteilt. Die wässrige Lösung wurde lyophilisiert, und das resultierende Pulver wurde mit Äther gewaschen, unter Bildung von 0,70 g (37%) Produkt vom Fp 101-105°.

(a)d-10,9°(H20)

CIMS 421 (M + 1 - H20)

CIMS 421,316,270 Analyse für C25H31N205 • HCl ■ H20 berechnet: C 60,91, H 6,74, N 5,18 gefunden: C 61,16, H 6,47, N 5,48 Nach der Verfahrensweise der vorstehenden Beispiele wurden folgende weiteren Verbindungen hergestellt: 2-[N-(l-Äthoxycarbonyl- 3-methylbutyl)-L- alanyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- 1 - carbonsäure; 2-[N-(l-Äthoxycarbonyl-4- methylhexyI)-L- alanyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- 1 - carbonsäure; 2-[N-(l-Äthoxycarbonyl- 5-methylhexyl)-L- alanyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure; 2-[N-( 1,3-Dicarboxypropyl)-L- alanyl]-1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin-J- carbonsäure;

2-[N-(l-Äthoxycarbonyl-3- phenylpropyl)-L- alanyl]-6-hy-droxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-1- carbonsäure; 2-[N-(l-Äthoxycarbonyl-5- methylhexyl)-L- valyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure;

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

658 455

2-[N-(l,3-Dicarboxypropyl)-L- alanyl]-6-methoxy-l,2,3,4- te-trahydroisochinolin-1- carbonsäure; 2-[N-(l-Äthoxycarbonyl-3- phenylpropyl)-L- phenylala-nyl]-6- chlor-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-1- carbonsäure; 2-[N-(l-Äthoxycarbonyl-3- phenylpropyl)-L- histidyl]-8- hy-droxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-1- carbonsäure; l-[N-(l-Äthoxycarbonyl-3- methylbutyl)-L- alanyl]-2- car-boxy-indolin;

l-[N-(l-Äthoxycarbonyl-3- phenylpropyl)-L- phenylala-nyl]-2- carboxy- indolin;

l-[N-(l-Äthoxycarbonyl-3- phenylpropyl)-L- alanyl]-2-car-boxy- 5,6-dimethylindolin;

l-[N-(l-Äthoxycarbonyl-3- phenylpropyl)-L- valyl]-2-carbo-xyindolin; _

1-[N- (1,3-Dicarboxypropyl)- L-alanyl]-2- carboxy-5,6-di-methylindolin,

l-[N-(l,3-Dicarboxypropyl)-L- histidyl]-2- carboxy-4- chlor-indolin,

l-[N-(l-Äthoxycarbonylhexyl)-L- valyl]-2- carboxy-4- me-thoxyindolin,

l-[N-(l-Äthoxycarbonylheptyl)- L-phenylalanyl]-2- carboxy-6-methyl- indolin,

l-[N-(l-Äthoxycarbonyl-3- phenylpropyl)-L- valyl]-2- carbo-xy-3-hydroxymethyl-5,6-dimethylindolin, l-Carboxy-2-[N-(l-äthoxycarbonyl-3- phenylpropyl)- L-va-lyl]-5H-1,2,3,4- tetrahydro-2- benzazepin, l-Carboxy-2-[N-(l-äthoxycarbonyl-3- methylbutyl-L- histi-dyl]-5H-l,2,3,4- tetrahydro-2- benzazepin, l-Carboxy-2-[N-(l-äthoxycarbonyl-4-methylpentyl)-L-phenylalanyl]-5H-1,2,3,4- tetrahydro-2- benzazepin, l-Carboxy-2-[N-(l,3- dicarboxypropyl)-L- alanyl]-7,8- di-methyl-5H-l,2,3,4- tetrahydro-2- benzazepin, l-Carboxy-2-[N-(l-äthoxycarbonyl-3- phenylpropyl)- isoleu-cyl]-6-chlor-l,2,3,4- tetrahydro-2- benzazepin, l-Carboxy-2-[N-(l-äthoxycarbonylhexyl)-L- valyl]-6- me-thoxy-7-methyl-l,2,3,4- tetrahydro-2- benzazepin, l-Carboxy-2-[N-(l-äthoxycarbonyl-3- phenylpropyl)-L- hi-stidyl]-6-chlor-l,2,3,4- tetrahydro-2- benzazepin, l-Carboxy-2-[N-(l-carboxy-2- phenylthioäthyl)-L- alanyl]-7-methyl-5H-l,2,3,4- tetrahydro-2- benzazepin, l-Carboxy-2-[N-(l-äthoxycarbonyl-3-p-chlorphenylpropyl)-L-valyl]-7,8-dimethyl-5H-1,2,3,4- tetrahydro-2- benzazepin,

1-Carboxy-2-[N-(l-carboxy-2-(3- indolyl)- äthyl]-L- valyl]-5H-1,2,3,4- tetrahydro-2- benzazepin,

2-(N-l-( l-Carboäthoxy-3- (4-chlorphenyl)- propyl)-L- leu-cyl)-l,2,3,4- tetrahydroisochinolin-3- carbonsäure, 2-(N-l-(l-Carboäthoxy-3- (3-trifluormethylphenyl)- pro-pyl)-L- valyl)-l,2,3,4- tetrahydroisochinolin-3- carbonsäure, 2-(N-l-(l-Carboäthoxy-2- (3-methoxyphenyl)- äthyl)-L-methionyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-3- carbonsäure, 2-[N-l-Àthoxycarbonylhexyl-L- valyl]-8- methyl-l,2,3,4-te-trahydroisochinolin-1 - carbonsäure; 2-(N-l-(l-Carboäthoxy-3- (4-pyridyl)- propyl)-L- alanyl)-

1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3- carbonsäure, 2-(N-l-(l-Carboäthoxy-3- (4-methoxyphenyl)- propyl)-L- ly-syl)-l,2,3,4- tetrahydroisochinolin-3 carbonsäure, 2-(N-l-(l-Carboäthoxy-3- (3-pyridyl)- propyl)-L- leucyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3- carbonsäure, 2-(N-(l-Carboäthoxy-2- (2-thienyl)- äthyl)-L- Arginyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3 -carbonsäure 2-(N-l-(l-Carboäthoxy-3- (methylthio)- propyl)-L- isoleu-cyl)-l,2,3,4- tetrahydroisochinolin-3- carbonsäure, 2-(N-l-(l-Carboäthoxy-3- (3-thienyl)- propyl)-L- valyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3- carbonsäure,

8

2-(N-l-(l-Carboäthoxy-2- phenyläthyl)-L- lysyl)-1,2,3,4- te-trahydroisochinolin-3- carbonsäure, 2-(N-l-(l-Carboäthoxy-2- (phenoxy)-äthyl)- L-lysyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3- carbonsäure, s 2-(N-l-(l-Carboäthoxy-3- (2-furyl)- propyl)-L- valyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2-(N-l-(l-Carboäthoxy-3- (3,4-methylendioxy- phenyl)-propyl)-L-alanyl)- l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3- carbonsäure,

io 2-(N-l-(l-Carboäthoxy-3- (3-chlorphenyl)propyl)-L- phenyl-alanyl)-l,2,3,4- tetrahydroisochinolin-3- carbonsäure, 2-(N-l-(l-Carboäthoxy-3- (2-methoxyphenyl)- propyl)-L- ty-rosyl)-l,2,3,4- tetrahydroisochinolin-3- carbonsäure, 2-(N-l-(l-Carboäthoxy-2- (benzofuran-3-yl)- äthyl)-L- leu-15 cyl)-l,2,3,4- tetrahydroisochinolin-3- carbonsäure, 2-(N-l-(l-Carboäthoxy-2- (benzofuran-3-yl)- äthyl)-L- leu-cyl)-l,2,3,4- tetrahydroisochinolin-3- carbonsäure, 2-(N-l-( l-Carboäthoxy-3- (4-methoxyphenyl)- propyl)-L-alanyl)-6-chlor-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-3- car-20 bonsäure,

2-(N-l-(l-Carboäthoxy-3- (phenoxy)- propyl)-L- arginyl)-6,7-methylendioxy- l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure,

2-(N-l-(l-Carboäthoxy-2- (indol-3-yl)- äthyl)-L- leucyl)-25 6-methoxy-l,2,3,4- tetrahydroisochinolin-3- carbonsäure, 2-(N-l-(l-Carboäthoxy-3- (4-methoxyphenyl)- propyl)-L-leucyl)-5H-l,2,3,4- tetrahydrobenz [c] azepin-3- carbonsäure,

1-[N-(l-Äthoxycarbonylhexyl)-L- alanyl]-2- carboxyindolin,

2-(N-l-(l-Carboäthoxy-3- (3-pyridyl)- propyl)-L- methio-30 nyl)-5H-l,2,3,4-tetrahydrobenz [c] azepin-3- carbonsäure,

2-(N-l-( l-Carboäthoxy-3- (methylthio)- propyl)-L- leucyl)-5H-1,2,3,4- tetrahydrobenz [c] azepin-3- carbonsäure, 2-(N-l-(l-Carboäthoxy-2-(4- imidazolyl)- äthyl)-L- valyl)-7-methoxy-5H-1,2,3,4- tetrahydrobenz [c] azepin-3- car-35 bonsäure,

2-(N-l-( l-Carboäthoxy-3- (3-methoxyphenyl)- propyl)-L- ly-syl)-6,7-methylendioxy- 5H-1,2,3,4- tetrahydrobenz [c] aze-pin- 3-carbonsäure,

2-(N-l-( l-Carboäthoxy-3- (3-chlorphenyl)- propyl)-L- histi-4o dyl)-5H-l,2,3,4-tetrahydrobenz [c] azepin-3-carbonsäure, 2-(N-l-(l-Carboäthoxy-3- (3-thienyl)- propyl)-L- arginyl]-7-methoxy- 5H-1,2,3,4- tetrahydrobenz [c] azepin-3- carbonsäure,

2-(N-l-(l-Carboäthoxy-2- phenyläthyl)-L- tryosyl)-7- chlor-45 5H-1,2,3,4- tetrahydrobenz [c] azepin-3- carbonsäure, N-(l-Carboxy-2- indanylmethyl)- alanyl-1,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-3- carbonsäure.

so Die erfindungsgemässen Verbindungen wiesen eine starke Wirksamkeit (in der Grössenordnung von I50 von 0,02 bis 0,20 Mikromol) bei der Inhibierung des Angiotensin umwandelnden Enzyms (ACEI-Aktivität) auf, bei der Untersuchung nach der Methode, die beschrieben wird in Science 196,441-4 ss (1977). Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen auch ein I50 von etwa 1 bis 2 mg/kg p.o. bei der Inhibierung von infundierten Angiotensin I bei Ratten. Sie sind somit sehr nützlich bei der Behandlung von Hypertension bzw. von hohem Blutdruck.

fio Die Verbindungen können oral oder parenteral bei der Behandlung der Hypertension verabreicht werden und es liegt im Bereich des fachmännischen Könnens die verabreichte Menge zu bestimmen. Geeignete Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Elixiere und injizierbare Formen.

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