CH652133A5 - 23-0-substituiertes carbamoyl-23-demycinosyldesmycosin. - Google Patents

23-0-substituiertes carbamoyl-23-demycinosyldesmycosin. Download PDF

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Publication number
CH652133A5
CH652133A5 CH326/83A CH32683A CH652133A5 CH 652133 A5 CH652133 A5 CH 652133A5 CH 326/83 A CH326/83 A CH 326/83A CH 32683 A CH32683 A CH 32683A CH 652133 A5 CH652133 A5 CH 652133A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
chloroform
tlc
compound
demycinosyldesmycosine
vacuo
Prior art date
Application number
CH326/83A
Other languages
English (en)
Inventor
Tatsuro Fujiwara
Kazuyo Ohta
Eiichi Honda
Takao Hirano
Hideo Sakakibara
Original Assignee
Toyo Jozo Kk
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

652 133
1. Verbindung der Formel I
2
PATENTANSPRÜCHE
CH3 j-CHO H0 N (CH3 )2
,"vyhhw''
> HsC \ CH3
\ v-oh
\ •;
x yy"°
l! •- •
c_0 ^ch3
in welcher
Ri Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl, Phe-nyl, mit einer oder mehreren Niederalkylgruppen oder Halogengruppen substituiertes Phenyl, Phenylniederalkyl, das gegebenenfalls in der Seitenkette durch Niederalkyl oder Nie-deralkoxycarbonyl substituiert ist, Thienylmethyl oder Thi-azolyl,
R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder
R1 N
einen 3- bis 7-gliedrigen, stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring darstellt, in welchem R, und R2 verbunden sind, R3 Wasserstoff oder Hydroxyl, und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze. 2. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus:
23-0-(2,5-Dichlorphenylcarbamoyl)-23-demycinosyldes-mycosin,
23-0-(p-ChIorphenyIcarbamoyl)-23-demycinosyldesmy-cosin,
23-0-(p-Fluorphenylcarbamoyl)-23-demycinosyldesmy-cosin,
23-0-(p-Tolylcarbamoyl)-23-demycinosyldesmycosin, 23-0-[S(—)-a-MethyIbenzylcarbamoyl]-23-demycinosyl-desmycosin,
23-0-Äthoxycarbonylmethylcarbamoyl-23-demycinosyl-desmycosin,
23-0-PropyIcarbamoyl-23-demycinosyldesmycosin, 23-0-Butylcarbamoyl-23-demycinosyldesmycosin, 23-0-Benzylthiocarbamoyl-23-demycinosyldesmycosin, 23-0-Benzylcarbamoyl-23-demycinosyldesmycosin, 23-0-(ß-Phenyläthylcarbambyl)-23-demycinosyldesmy-cosin,
30 23-0-[R(+)-a-Methyl-benzylthio-carbamoyl]-23-demy-cinosyldesmycosin,
23-0-[S(—)-a-Methylbenzylthiocarbamoyl]-23-demyci-nosyldesmycosin,
23-0-(N-Methylbenzylthiocarbamoyl)-23-demycinosyl-35 desmycosin,
23-0-(2-Thienylmethylcarbamoyl)-23-demycinosyldes-mycosin,
23-0-(Thiazolylcarbamoyl)-23-demycinosyldesmycosin, 23-0-(N-Methylbenzylcarbamoyl)-23-demycinosyldes-40 mycosin,
23-0-(N-Methylphenylcarbamoyl)-23-demycinosyldes-mycosin,
23-0-[R(+)-ce-Methylbenzylcarbamoyl]-23-demycinosyl-desmycosin,
45 23-0-[D(—)-a-Methoxycarbonylbenzylcarbamoyl]-23-demycinosyldesmycosin,
23-0-Hexamethyleniminocarbonyl-23-demycinosyldes-mycosin,
23-0-Heptamethyleniminocarbonyl-23-demycinosyldes-50 mycosin,
4'-Deoxy-23-0-hexamethyleniminocarbonyI-23-demyci-nosyldesmycosin,
4'-Deoxy-23-0-benzylcarbamoyl-23-demycinosyI-desmy-cosin,
55 4'-Deoxy-23-0-[L(—)-cc-phenyläthyl]-carbamoyl-23-demycinosyldesmycosin und
4'-Deoxy-23-Q-(p-chlorphenylcarbamoyl)-23-demycino-syldesmycosin.
eo
65
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 23-0-substituierte Carbamoyl-23-demycinosyldesmycosin-Deriva-te der Formel I:
3
652 133
21
ch3 19
cho h0 n(ch3)2
0=<9
S. I ? ~
\_0h i -ch3
Vfv9-
r» x y 0 1 11 ^ 1
Ri-N-C 0 23 lls.CH3
17
[ii in welcher
Rj Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl, Phe-nyl, mit einer oder mehreren niederen Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiertes Phenyl, Phenyl-niederalkyl, das gegebenenfalls in der Seitenkette durch Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl substituiert ist, Thienylmethyl oder Thiazolyl,
R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder Ra und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden,
R3 Wasserstoff oder Hydroxyl und
X Sauerstoff oder Schwefel darstellen,
und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
Beispiele von geeigneten Salzen sind Salze anorganischer Säuren, wie Hydrochloride, Sulfate oder Phosphate, und Salze organischer Säuren, wie Acetate, Propionate, Tartrate, Citrate, Succinate, Malate, Aspartate oder Glutamate. Andere nichttoxische Salze können ebenfalls verwendet werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I weisen eine stärkere antibakterielle Wirksamkeit auf als bisher bekannte
25 chemisch verwendete macrolide Antibiotika, wie Erythromycin, Oleandomycin, Josamycin und Leucomycin, und sie weisen ebenfalls eine stärkere antibiotische Wirksamkeit gegen alle macrolide Antibiotika resistente Stämme auf, wie macrolid-resistente Stämme der Gruppe A (klinische Isolate 30 von Erythromycin, Oleandomycin und gegen 16-gliedrige macrolide Antibiotika resistente Stämme). Ferner werden die oben genannten bereits bekannten macroliden Antibiotika durch chemische Modifikation in vivo beeinträchtigt oder metabolisiert unter Umwandlung in eine Verbindung von 35 schwacher Wirksamkeit, wogegen die Verbindungen der Formel I in vivo stabil sind und daher nützlich sind für die Behandlung infektiöser Erkrankungen von Menschen und Tieren und ferner nützlich sind als Futtermittel-Zusätze und Wachstumsstimulatoren.
Eine Verbindung der Formel I gemäss der vorliegenden Erfindung kann nach jedem der folgenden Verfahren hergestellt werden:
40
Ein Ausgangsmaterial der Formel II
45
0 =<
R50 N(CH3)2
[II]
652 133
in welcher
R4 Wasserstoff oder die -OR5-Gruppe ist, wobei R5 eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe darstellt, wird nach einem der folgenden Verfahren A) oder B) behandelt:
A) Eine Verbindung der Formel II wird an der Hydroxylgruppe in 23-Stellung Tri-niederalkyl stanyliert durch Umsetzung mit Bis-(iri-niederalkylzinn)-oxid in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Erwärmen, und die erhaltene Verbindung wird mit Isocyanat der Formel III
Rn-N = C=X [III]
in welcher
Rn Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl, Phenyl, mit ein oder mehreren niederen Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiertes Phenyl, Phenyl-niederalkyl, das gegebenenfalls in der Seitenkette durch niedere Alkyl oder Niederalkoxycarbonyl substituiert ist, Thienylmethyl oder Thiazolyl, und
X dieselbe Bedeutung wie oben aufweist; oder
B) eine Verbindung der Formel II wird acetalysiert und die erhaltene acetylisierte Verbindung wird an der Hydroxylgruppe in 23-Stellung thiomidazolisiert durch Umsetzung mit l,l'-(Thio)-carbonyldiimidazol in einem inerten organischen Lösungsmittel, und die derart erhaltene Verbindung wird mit einem Amin der Formel IV
desmycosins [J. Antibiot., 34 (10), 1374 bis 1376 (1981), japanische Offenlegungsschrift No. 57-28100] geschützt ist. 55 Beispiele von geeigneten Schutzgruppen sind Niederalka-noylgruppen, wie die Acetyl-, Propionyl- oder Butylylgruppe und halogenierte Acetylgruppen, wie die Chloracetyl-, Di-chloracetyl-, Trichloracetyl- oder Trifluoracetylgruppe, wobei die Acetylgruppe bevorzugt wird.
60 Die Einführung einer Acetylgruppe kann erfolgen durch Umsetzen von 23-Demycinosyldesmycosin oder 23-Demyci-nosyl-4-deoxydesmycosin mit Essigsäureanhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel. Beispiele inerter organischer Lösungsmittel sind vorzugsweise Dichlormethan, 65 Chloroform, Dichloräthan oder Aceton. Die Reaktion erfolgt bei Zimmertemperatur und kann durch Dünnschichtchromatographie an Silicagel (TLC) oder Hochleistungsflüs-sigkeitschromatographie (HPLC) verfolgt und durch Beob in welcher io R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und
Rt dieselbe Bedeutung wie Rtl oben aufweist, oder
20
einen 3- bis 7-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden, in welchem Rt und R2 aneinander gebunden sind,
25 unter Erwärmen umgesetzt und das Acetal hydrolysiert wird und die derart erhaltene Verbindung der Formel V
in welcher R,, R2, R4, Rs und X dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, von der Hydroxyschutzgruppe in Stellung 2' und 4' oder in Stellung 2' befreit wird.
Eine Verbindung der Formel V, in welcher R2 Wasserstoff allein darstellt, kann nach dem obigen Verfahren A) hergestellt werden, und die Verbindung der Formel V, in welcher R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, kann nach dem Verfahren B) erhalten werden.
Das Ausgangsmaterial der Formel II, in welcher R4 die OR5-Gruppe darstellt, in welcher Rs eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe bedeutet, ist eine Verbindung, in welcher die Hydroxylgruppe in Stellung 2' und 4' des 23-Demy-cinosyldesmycosins [Tetrahedron Letters, 4737 (1970)] geschützt ist, und eine Verbindung der Formel II, in welcher R+ Wasserstoff ist, ist eine Verbindung, in welcher die Hydroxylgruppe in Stellung 2' des 23-Demycinosyl-4'-deoxy-
5
652 133
achtung des Verschwindens von 23-Demycinosyldesmycosin oder 23-Demycinosyl-4'-deoxydesmycosin unterbrochen werden.
Das Reaktionsprodukt der Formel II kann aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden durch Zusatz von Wasser zum Reaktionsgemisch und Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichloräthan, Methylisobutylketon, Äthylacetat oder Butylacetat im alkalischen pH-Bereich von 8 bis 9,5. Eine weitere Reinigung kann durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel, aktivem Aluminiumoxid oder adsorbierendem Harz mit entsprechenden Lösungsmitteln, wie Benzol-Aceton oder Chloroform-Methanol erfolgen.
Eine O-substituierte Carbamoylierung der Hydroxylgruppe in Stellung 23 der Ausgangssubstanz der Formel II kann durch Tri-niederalkyl-stanylierung der genannten Hydroxylgruppe erfolgen, z.B. durch Umsetzen mit Bis-(tri-niederalkylzinn)-oxid in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Erhitzen. Beispiele geeigneter inerter organischer Lösungsmittel sind vorzugsweise Benzol, Toluol oder Xylol. Ein Beispiel eines Bis-(tri-niederalkylzinn)-oxides ist Bis-(tributylzinn)-oxid. Die Erwärmungstemperatur liegt vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels oder darunter und beträgt im allgemeinen 80 bis 110 °C.
Infolge der bei der Reaktion auftretenden Wasserbildung wird mit Vorteil ein unlösliches Entwässerungsmittel, z.B. ein Molekularsieb, zum Reaktionsgemisch zugesetzt.
Die Verbindung der Formel V, in welcher R2 Wasserstoff ist, kann durch O-substituierte Carbamoylierung der tri-niederalkyl-stanilierten Verbindung erhalten werden. Die Carbamoylierungsreaktion kann ohne Isolierung der tri-niederalkyl-stanilierten Verbindung nach Abtrennung des Entwässerungsmittels durchgeführt werden durch direkten Zusatz von Isocyanat der Formel III zum Reaktionsgemisch.
Beispiele von geeigneten Isocyanaten sind Methylisocya-nat, Äthylisocyanat, Propylisocyanat, Butylisocyanat oder Äthoxycarbonylmethylisocyanat, Phenylisocyanate, wie Phenylisocyanat, o-, m-, p-Tolylisocyanat, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-Xylylisocyanat, o-, m-, p-Methoxyphenyliso-cyanat, o-, m-, p-Chlorphenylisocyanat, o-, m-, p-Fluorphe-nylisocyanat, oder 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-Dichlorphe-nylisocyanat, Phenyl-niederalkylisocyanate, wie Benzyliso-cyanat, Benzylthioisocyanat, a-Methyl-benzoylisocyanat, a-Methylbenzylthioisocyanat oder ß-Phenyläthylisocyanat, oder heterocyclische Ringe, welche Isocyanat enthalten, wie 2-Thienylmelthylisocyanat oder 2-Thiazolylisocyanat.
Die Reaktion von Tri-niederalkyl-stanylierter Verbindung und dem Isocyanat der Formel III erfolgt bei Zimmertemperatur. Die Reaktion kann durch TLC oder HPLC verfolgt werden und beim Verschwinden der Tri-niederalkyl-stanylierten Verbindung beendet werden.
Die Isolierung des Reaktionsproduktes der Formel V erfolgt durch Zusatz von Wasser im Reaktionsgemisch und Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylisobutylketon, Äthylacetat oder Butylacetat. Eine weitere Reinigung kann durch Säulenchromatographie an Silicagel, aktivem Aluminiumoxid oder Adsorptionsharz unter Eluierung mit Benzol-Aceton erfolgen.
Die Verbindung der Formel V kann nach einem anderen Verfahren erzeugt werden, indem man die Aldehydgruppe der Verbindung der Formel II durch Acetalisierung schützt, die Hydroxylgruppe in Stellung 23 (thio)-imidazolisiert durch Umsetzung mit l,l'-(Thio)carbonyl-diimidazol in einem inerten organischen Lösungsmittel, die derart erhaltene
(thio)imidazolidierte Verbindung mit einem Amin der Formel IV unter Erhitzen umsetzt und das Acetal hydrolysiert.
Die obige Acetalisierung kann nach bekannten Verfahren zur Umwandlung des Aldehydes in ein Acetal erfolgen, z. B. durch Kondensieren der Verbindung der Formel II mit einem niederen Alkohol unter Verwendung eines Katalysators, wie Ferrichlorid, Ammoniumchlorid, Salzsäure, Tri-fluoressigsäure oder Schwefelsäure, oder durch Kondensation mit ortho-Ameisensäureester unter Verwendung eines Katalysators, wie einer Mineralsäure.
Die Thio-imidazolisierung der Hydroxylgruppe in Stellung 23 kann durch Umsetzen des obigen Acetals mit 1,1'-(Thio)-carbonyldiimidazol in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen. Beispiele inerter organischer Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlorme-than, Chloroform oder Dichloräthan. Die Reaktion verläuft bei Zimmertemperatur und kann mittels TLC oder HPLC verfolgt werden und durch Beobachtung des Verschwindens des Acetals unterbrochen werden.
Die derart erhaltene (thio)imidazolisierte Verbindung kann entweder ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch oder nach Isolierung für die nächste Stufe der Reaktion mit einem Amin der Formel IV verwendet werden. Die Isolierung der (thio)imidazolisierten Verbindung kann durch Zusatz von Wasser zum Reaktionsgemisch, Einstellen der wässerigen Phase auf pH 8,0 bis 9,5, Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel und Abdestillieren des Lösungsmittels erfolgen. Höhersiedende organische Lösungsmittel, wie Dichloräthan, können bevorzugt bei der Reaktion des Acetals mit l,l'-(Thio)carbonyldiimidazol verwendet werden im Fall der direkten Umsetzung mit dem Amin ohne Isolierung der (thio)imidazolisierten Verbindung.
Geeignete Beispiele für das Amin der Formel IV sind niedere Alkylamine, wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Butylamin oder Äthoxycarbonyläthylamin, Phenylamine, wie Anilin, o-, m-, p-Toluidin, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-Xylidin, o-, m-, p-Anisidin, o-, m-, p-Chloranilin, o-, m-, p-Fluoranilin, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-DichloraniIin oder N-Methylanilin, Phenylniederalkyl-amine, wie Benzylamin, ß-Phenyläthylamin, a-Methylbenzylamin, N-Methylben-zylamin oder a-Methoxycarbonylbenzylamin, heterocyclische Ringe, welche ein Amin enthalten, wie 2-Thienyl-methylamin oder 2-Aminothiazol, und Alkylenimine, wie Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin oder Heptamethylenimin.
Die Reaktion der oben genannten (thio)imidazolisierten Verbindung mit dem Amin der Formel IV erfolgt mit Vorteil in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Erhitzen. Beispiele inerter organischer Lösungsmittel sind Dichloräthan, Benzol, Toluol oder Dioxan. Die Erwärmungstemperatur liegt beim Siedepunkt des organischen Lösungsmittels oder darunter, üblicherweise bei 70 bis 90 °C.
Die Verbindung der Formel V kann durch Hydrolysie-rung der Acetalgruppe der derart erhaltenen 23-O-substi-tuierten (thio)carbamoylierten Verbindung erhalten werden.
Die Hydrolyse kann auf bekannte Weise erfolgen, z.B. als saure Hydrolyse von Acetal zu Acetaldehyd. Die Reaktion kann mit Silicagel-TLC verfolgt werden und durch Beobachten des Verschwindens des Acetals beendet werden. Die Isolierung des Produktes der Formel V kann auf dieselbe Weise wie oben beschrieben erfolgen.
Die Entfernung der Schutzgruppe an der Hydroxylgruppe in Stellung 2' und 4' oder in Stellung 2', z.B. der Acetylgruppe, in der Verbindung der Formel V kann durch Erhitzen in niederem Alkohol, z.B. Methanol oder Äthanol, vorzugsweise Methanol, erfolgen. Die Reaktion kann durch TLC oder HPLC verfolgt werden und durch Beobachten des
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10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
652133
6
Verschwindens der Verbindung der Formel V beendet werden.
Die Isolierung der Verbindung der Formel I kann nach bekannten Methoden für die Isolierung macrolider Antibiotika durchgeführt werden, z. B. durch Konzentration, Extraktionswaschung, Transferextraktion und Umkristallisa-tion oder durch Chromatographie an Silicagel, aktivem Aluminiumoxid oder Adsorptionsharz.
Die minimale hemmende Konzentration (MIC, (ig/ml) der Verbindung der Formel I der vorliegenden Erfindung wird in der folgenden Tabelle an Beispielen angegeben. Die Nummern in dieser Tabelle weisen die folgende Bedeutung auf:
10
10
r2 x r, - n - c -
ch3 (ch2)2nhco-
11
r
12
20
OH
^^y~cH2x r
nhco-
a ch2nhcs s (-)-
chnhco-
I.
ch3
ch'änco-
.1
ch-
2 ch3 (ch2 )3nhco-
cooc2h5 -i "
ch2nhco—
5 C£
7 f -
h3 c -( ~\-n,hco-
nhco—
nhco —
nhco—
OH
13
30
OH
14
OH
40 15
OH
45
16
50
OH
17
OH
60
18
OH 65
19
s ch2 nhco — — n
O
z~\
'nhco —
ch2ch2nhco-
r ( + ) chnhco-
i ch3
qn-co-
n-co-
n-c0-
20
21
O
CHoNHC
H
22
s (-)-chnhco—
i ch3
652 133
H
H
* gegen Macrolide der Gruppe A resistenter Stamm (klinische Isolate von Erythromycin, Oleandomycin, und gegen 16-gIiedrige macrolide Antibiotika resistenter Stamm).
10
Verbindung
T est-Organismus
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Staph. aureus ATCC6538P
0.2
0.1
0.8
0.1
0.1
0.1
0.1
<0.05
<0.05
Staph. aureus MS353
0.2
0.2
0.8
0.2
0.1
0.1
0.1
<0.05
0.1
Staph. aureus MS353AO*
>100
>100
12.5
100
50
25
>100
100
>100
Staph. aureus 0127*
>100
>100
50
100
50
25
>100
>100
>100
Staph. epidermidis ap-al-1
<0.05
<0.05
0.4
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
Strept. pyogenes N.Y.5
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
Strept. pyogenes 1022*
100
50
0.4
50
1.6
3.1
50
>100
>100
Strept. faecalis 1501
0.4
0.4
0.8
0.4
0.8
0.2
0.2
<0.05
<0.05
Strept. agalactiae 1020
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
Sarcina lutea ATCC9341
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
Coryn. diphtheriae P.W. 8
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
^0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
Bacillus subtilis ATCC6633
0.2
0.2
0.8
0.2
0.1
0.1
0.2
<0.05
0.1
E. coli NIHJ-JC2
50
50
>100
50
25
50
50
100
25
Salm typhosa H901
100
100
>100
100
50
>100
100
100
50
Kleb, pneumoniae ATCC10031
6.3
3.1
12.5
3.1
3.1
3.1
3.1
25
3.1
Shigella sonnei E33
50
50
>100
50
25
50
25
50
25
Proteus vulgaris OX19
12.5
12.5
25
12.5
3.1
12.5
12.5
12.5
6.3
Ps. aeruginosa IAM1095
100
100
100
100
50
>100
100
100
12.5
Verbindung
Test-Organismus
10
11
12
13
14
15
16
Staph. aureus ATCC6538P
0.2
0.1
<0.05
0.1
0.1
<0.05
0.1
Staph. aureus MS353
0.2
0.1
<0.05
0.1
0.2
<0.05
0.1
Staph. aureus MS353AO*
12.5
25
>100
>100
>100
0.1
>100
Staph. aureus 0127*
25
50
>100
>100
50
>100
>100
Staph. epidermidis ap-al-1
0.1
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
Strept. pyogenes N.Y.5
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
Strept. pyogenes 1022*
3.1
50
>100
>100
>100
100
>100
Strept. faecalis 1501
0.2
<0.05
0.1
0.1
0.1
0.1
<0.05
Strept. agalactiae 1020
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
Sarcina lutea ATCC9341
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
Coryn. diphtheriae P.W.8
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
Bacillus subtilis ATCC6633
0.2
0.1
0.1
0.1
0.2
0.1
0.1
E. coli NIHJ-JC2
50
50
50
50
100
50
100
Salm typhosa H901
>100
100
100
100
100
100
100
Kleb, pneumoniae ATCC10031
6.3
6.3
25
6.3
3.1
1.0
12.5
Shigella sonnei E33
50
50
50
50
50
50
50
Proteus vulgaris OX19
12.5
12.5
6.3
6.3
12.5
6.3
12.5
Ps. aeruginosa IAM1095
>100
50
100
50
100
50
100
Verbindung
17
18
19
20
21
22
Erythro
Tylosin
T est-Organismus
mycin
Staph. aureus ATCC6538P
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
0.1
0.1
0.8
Staph. aureus MS353
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
0.1
0.1
0.8
Staph. aureus MS353AO*
>100
>100
>100
3.1
>100
50
>100
>100
Staph. aureus 0127*
>100
>100
>100
>100
>100
50
>100
>100
652 133
Verbindung
17
18
19
20
21
22
Erythro
Tylosin
Test-Organismus
mycin
Staph. epidermidis ap-al-1
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
0.1
0.4
Strept. pyogenes N.Y.5
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
0.1
Strept. pyogenes 1022*
3.1
3.1
100
3.1
0.2
25
50
25
Strept. faecalis 1501
0.1
0.1
0.1
<0.05
0.1
0.4
0.2
1.6
Strept. agalactiae 1020
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
0.4
Sarcina lutea ATCC9341
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
Coryn. diphtheriae P.W.8
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
Bacillus subtilis ATCC6633
0.1
0.1
<0.05
<0.05
0.1
0.1
<0.05
0.2
E. coli NIHJ-JC2
100
50
12.5
25
50
25
50
>100
Salm typhosa H901
100
>100
25
50
100
25
50
>100
Kleb, pneumoniae ATCC10031
3.1
3.1
1.6
1.6
3.1
3.1
6.3
100
Shigella sonnei E33
50
50
12.5
12.5
25
12.5
50
>100
Proteus vulgaris OX19
50
50
3.1
3.1
6.3
3.1
25
>100
Ps. aeruginosa IAM1095
50
50
25
50
100
50
100
>100
Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung. Die Rf-Werte wurden, sofern nichts anderes vermerkt ist, nach den folgenden TLC-Bedingungen gemessen:
Träger: Merck, DC-FertigpIatten Kieselgel 60 F2S4. Artikel 5715.
Entwickler:
a: Chloroform-Methanol-konzentrierter wässeriger Ammoniak (10:10:1)
b: Chloroform-Methanol-konzentrierter wässeriger Ammoniak (150:10:1) c: Hexan-Benzol-Aceton-Äthylacetat-Methanol
(90:80:25:60:30)
d: Benzol-Aceton (3:1)
e: Benzol-Aceton (2:1)
f: Chloroform-Methanol (10:1)
g: Chloroform-Methanol (20:1).
Beispiel 1
2',4'-0-Diacetyl-23-demycinosyldesmycosin Essigsäure (16,73 ml, 5 molarer Überschuss) wurde zu 23-Demycinosyldesmycosin (21,21 g, 35,5 Millimol), gelöst in Dichlormethan (106 ml) zugesetzt und bei Zimmertemperatur während 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in verdünnte wässerige Ammoniumhydroxidlösung (400 ml) gegossen und mit Chloroform (300 ml) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde wiederum mit Chloroform (300 ml) extrahiert und mit dem vorherigen Extrakt vereint. Die vermischten Extrakte wurden mit wasserfreiem Magnesiumphosphat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft, um 2',4'-0-Diacetyl-23-demycinosyldesmycosin (24,0 g, Ausbeute: 99,3%) zu erhalten.
TLC: Rfb = 0,13, Rfd = 0,32.
Beispiel 2
23-0-(2,5-Dichlorphenylcarbamoyl)-23-demycinosyl-desmycosin
Bis-(tributylzinn)-oxid (373,5 jj.1) und eine kleine Menge an 3 Â Molekularsieb wurden zu 2',4'-0-Diacetyl-23-demy-cinosyldesmycosin (1 g, 1,466 Millimol) gelöst in Toluol (20 ml) zugesetzt und das Gemisch bei 120 bis 130°C während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Molekular wurde entfernt und 2,5-Dichlorphenylisocyanat (413,4 mg, 1,5 molarer Überschuss) wurde zum Filtrat zugesetzt und bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in verdünnte wässerige Ammoniumhydroxidlösung (100 ml) gegossen und zweimal mit Chloroform (50 ml) extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand, gelöst in einer kleinen Menge Benzol, wurde über eine Säule aus Silicagel (50 g) geführt und 25 mit Benzol-Aceton (10:1) eluiert. Fraktionen, welche ein Rf 0,39 aufwiesen wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft. Das derart erhaltene 2',4'-0-Diacetyl-23-0-(2,5-dichlorphenylcarbamoyl)-23-demycinosyldismy-cosin, gelöst in Methanol (20 ml) wurde über Nacht bei 30 65 °C am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zu verdünnter wässeriger Ammoniumhydroxidlösung (60 ml) zugesetzt und das Gemisch zweimal mit Chloroform (60 ml) extrahiert. Die Chloroformschicht wurde durch Zusatz von wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und im Vakuum 35 konzentriert. Der Rückstand, gelöst in einer kleinen Menge Chloroform, wurde über eine Säule aus Silicagel (50 g) geleitet und mit Chloroform-Methanol (40:1 bis 20:1) chromato-graphiert. Die Fraktionen mit Rfb 0,42 wurde gesammelt und im Vakuum konzentriert, um 23-0-(2,5-Dichlorphenyl-40 carbamoyl)-23-demycinosyldesmycosin (264,2 mg, Ausbeute: 22,9%) zu erhalten.
TLC: Rfb = 0.42, Rfc = 0.07 NMR (100MHz, CDC13) 5ppm; 1. 83 (s., 3H), 2.51 (s., 6H), 4.26 (d., 2H), 4.27 (d„ 1H), 4.97 (m., 1H), 5.83 (d., 1H), 45 6.30 (d., 1H), 6.99 (d.d., = 1H), 7.16 (s., 1 H), 7.28 (d., 1H), 7.32 (d., 1H), 8.20 (d., 1H), 9.70 (s., 1H).
Beispiel 3
2',4'-0-Diacetyl-23-0-butylcarbamoyl-23-demycinosyl-50 desmycosin
Bis-(tributylzinn)-oxid (994,6 (il) und eine kleine Menge 3 Â Molekularsieb wurden zu 2',4'-0-Diacetyl-23-demycino-syldesmycosin (2,663 g, 3,904 Millimol), gelöst in Toluol (56 ml) zugesetzt und in einem Ölbad während 2 Stunden am 55 Rückfluss erhitzt. Nach dem Abfiltrieren des Molekularsiebes wurde Butylisocyanat (89,6 jj.1, 1,5 molarer Überschuss) zu einem Achtel des Filtrâtes zugesetzt und bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu verdünnter wässeriger Ammoniumhydroxidlösung 60 (20 ml) zugesetzt und zweimal mit Chloroform (20 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen der Chloroformschicht mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde diese im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über eine Silicagelplatte (Merck, Artikel 5717) gegeben und mit Benzol-Aceton (3:1) 65 entwickelt. Die Bande, welche ein Rf 0,55 aufwies, wurde abgekratzt, gesammelt und mit Chloroform-Methanol (2:1) extrahiert. Das Eluat wurde im Vakuum zur Trockene verdampft, um 2',4'-0-Diacetyl-23-0-butylcarbamoyl-23-
9
652 133
demycinosyldesmycosin (286,3 mg, Ausbeute: 75,1 %) zu erhalten.
TLC: Rfd = 0,55.
Im obigen Beispiel 3 wurde Butylisocyanat durch p-Chlorphenylisocyanat (112,4 mg), p-Fluorphenylisocyanat (83,3 (il), p-Tolylisocyanat (92,4 |il), S-(—)-a-Methylbenzyl-isocyanat (107,7 |il), Äthoxycarbonylmethylisocyanat (94,6 jxl), Propylisocyanat (62,3 (il) und Benzylthioisocyanat (109,8 ja.1) ersetzt, um die folgenden Verbindungen der Beispiele 4 bis 10 zu erhalten.
Beispiel 4
2',4'-0-Diacetyl-23-0-(p-chlorphenylcarbamoyl)-23-demycinosyldesmycosin (266,9 mg, Ausbeute: 65,4%), TLC: Rfd = 0,61.
Beispiel 5
2',4'-0-Diacetyl-23-0-(p-fluorphenylcarbamoyl)-23-demycinosyldesmycosin (231,1 mg, Ausbeute: 57,8%), TLC: Rfd = 0,59.
Beispiel 6
2',4'-0-Diacetyl-23-0-(p-tolylcarbamoyl)-23-demycino-syldesmycosin (208,3 mg, Ausbeute: 52,3%), TLC: Rfd = 0,61.
Beispiel 7
2',4'-0-Diacetyl-23-0-[S-(—)-a-methylbenzylcarb-amoyl]-23-demycinosyldesmycosin (174,3 mg, Ausbeute: 43,1%), TLC: Rfd = 0,56.
Beispiel 8
2',4'-0-Diacetyl-23-0-äthoxycarbonylmethylcarbamoyl-23-demycinosyldesmycosin (172,2 mg, Ausbeute: 43,5%), TLC:_Rf d = 0,46.
Beispiel 9
2',4'-0-Diacetyl-23-0-propylcarbamoyl-23-demycinosyl-desmycosin (220,4 mg, Ausbeute: 58,9%), TLC: Rfd = 0,52.
Beispiel 10
2,4'-0-Diacetyl-23-0-benzylthiocarbamoyl-23-demyci-nosyldesmycosin (131,1 mg, Ausbeute: 32,3%), TLC: Rfd = 0,67.
Beispiel 11
23-0-Butylcarbamoyl-23-demycinosyldesmycosin
Methanol (5 ml) wurde zu 2',4'-0-Diacetyl-23-0-butyl-carbamoyl-23-demycinosyldesmycosin (266,3 mg) zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei 55 :C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Chloroform (20 ml) aufgelöst und die Lösung mit verdünntem wässerigem Ammoniumhydroxid gewaschen. Die wässerige Schicht wurde wiederum mit Chloroform (20 ml) extrahiert und mit dem ersten Extrakt vereint, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend im Vakuum zur Trockene verdampft, um 23-O-ButyIcarba-moyl-23-demycinosyldesmycosin (206,0 mg, Ausbeute: 86,7%) zu erhalten.
TLC: Rfb = 0,35
NMR (100 MHz, CDClj) 5ppm; 1.8.0 (s., 3H, CH3 -12), 2.50 (s., 6H, -N (CH3)2), 4.17 (br.m., 2H, H-23), 4.25 (d„ IH, J = 7.3 Hz, H-l), 4.75 (br.m.. IH, NH), 4.84 (m., 1H, H-15), 5.83 (d., IH, J = 11.0 Hz. H-13), 6.28 (d„ IH, J = 15.7 Hz, H-10), 7.30 (d., IH, J = 15.7 Hz, H-l 1), 9.70 (s., IH, CHO).
Im obigen Beispiel 11 wurde 2'.4'-0-Diacetyl-23-0-butylcarbamoyl-23-demycinosyldesmycosin durch die Verbindung aus Beispiel 4 (246,9 mg), die Verbindung aus Beispiel 5 (197,8 mg), die Verbindung aus Beispiel 6 (165,0 mg), die Verbindung aus Beispiel 7 (141,0 mg), die Verbindung aus Beispiel 8 (138,2 mg), die Verbindung aus Beispiel 9 s (187,1 mg) und die Verbindung aus Beispiel 10 (117,7 mg) ersetzt, um die Produkte der folgenden Beispiele 12 bis 18 zu erhalten.
Beispiel 12
io 23-0-(p-Chlorphenylcarbamoyl)-23-demycinosyldesmy-cosin: 171,8 mg, Ausbeute: 77,4%.
TLC: Rfb = 0,32
NMR (100 MHz, CDClj) 8ppm; 1.82 (s., 3H, CH3 -12), 2.50 (s., 6H, N(CH3)2), 4.25 (br.m., 2H, H-23), 4.25 (d., 1H, 15 J = 7.3 Hz, H-l'), 4.98 (m., 1H, H-15), 5.87 (d., IH, J =
1.08 Hz, H-13), 6.30 (d., IH, J = 15.7 Hz, H-10), 7.10 (s., 1H, NH), 7.23 (d., 2H, p-Chlorophenyl 3, 5-H), 7.30 (d., J = 15.7 Hz, H-l 1), 7.30 (d., 2H, p-Chlorophenyl 2, 6-H), 9.69 (s„ 1H, CHO).
20
Beispiel 13
23-0-(p-Fluorphenylcarbamoyl)-23-demycinosyldesmy-cosin: 158,2 mg, Ausbeute: 89,1%.
TLC* Rfjj — 0 31 25 NMR (100 MHz, CDC13) öppm; 1.82 (s., 3H, CH3 -12), 2.50 (s., 6H, N(CH3)2), 4.25 (br.m., 2H, H-23), 4.25 (d., 1H, J = 7.1 Hz, H-l'), 4.98 (m„ 1H, H-15), 5.87 (d„ IH, J = 10.1 Hz, H-13), 6.30 (d„ 1H,J = 16.0 Hz, H-10), 6.9 ~ 7.1 (m., 3H, NH und p-Fluorophenyl 3, 5-H), 7.2 ~ 7.4 (m., 2H, 30 p-Fluorophenyl 2, 6-H), 7.31 (d., IH, J = 16.0 Hz, H-ll), 9.70 (s„ 1H, CHO).
Beispiel 14
23-0-(p-Tolycarbamoyl)-23-demycinosyldesmycosin: 35 142,2 mg, Ausbeute: 90,6%.
TLC: Rfb = 0,35
NMR (100 MHz, CDC13) Ôppm; 1.82 (s., 3H, CH3-12), 2.30 (s„ 3H, CH3O-), 2.50 (s., 6H, N(CH3)2), 4.25
40
(m„ 2H, H-23), 4.25 (d., IH, J = 7.1 Hz, H-l'), 4.98 (m., 1H, H-15), 5.86 (d., IH, J = 10.8 Hz, H-13), 6.29 (d., IH, J = 15.7 Hz, H-10), 6.76 (br.s., 1H, NH), 7.10 (d., 2H, p-tolyl 3, 5-H), 7.27 (d., 2H, p-tolyl 2,6-H), 7.31 (d., IH, J = 15.7 45 Hz, H-l 1), 9.69 (s., 1H, CHO).
Beispiel 15
23-0-[S(—)-a-Methylbenzylcarbamoyl]-23-demycinosyl-desmycosin: 113,6 mg, Ausbeute: 89,6%.
50 TLC: Rfb = 0,36
NMR (100 MHz, CDC13) Sppm; 1.48 (d., 3H, J =
6.9 Hz, I ), 1.74 (s., 3H, CH3-12), 2.49 (s., 6H, N(CH3)2),
CH3
55 4.11 (m„ 2H, H-23), 4.25 (d„ IH, J = 7.4 Hz, H-l'),
-CH-
4.6~5.2 (m., 5H, H-15, NH, | ), 5.79 (d., IH, J =
CH3
10.6 Hz, H-13), 6.27 (d., IH, J = 15.5 Hz, H-10), 7.28 (d., 60 IH, J = 15.5 Hz, H-l 1), 7.30 (s., 5H, Phenyl-proton), 9.70 (s„ 1H, CHO).
Beispiel 16
23-0-Äthoxycarbonylmethylcarbamoyl-23-demycinosyl-desmycosin: 111,6 mg, Ausbeute: 89,6%.
es TLC: Rfb = 0,30
NMR (100 MHz, CDC13) 5ppm; 1.29 (t., 3H, J = 7.1 Hz, CH3CH0-), 1.81 (s., 3H, CH3-12), 2.50 (s., 6H, N(CH3M. 3.94 (d., 2H, J = 5.9 Hz, -CH2NH-), 4.20 (m„
652133
10
2H, H-23), 4.22 (q„ J = 7.1 Hz, CH3CH2-), 4.27 (d., IH, J = 7.3 Hz, H-l'), 4.96 (m., 1H, H-15), 5.29 (br.t., 1H, NH), 5.81 (d., 1H, J = 9.8 Hz, H-13), 6.29 (d., 1H, J = 15.5 Hz, H-O), 7.30 (d., IH, J = 15.5 Hz, H-ll), 9.70 (s., 1H, CHO).
Beispiel 17
23-0-propylcarbamoyl-23-demycinosyldesmycosin: 145,2 mg, Ausbeute: 87,1%.
TLC: Rfb = 0,32
NMR (100 MHz, CDCI3) 8ppm; 1.80 (s., 3H, CH3-12 ), 2.50 (s., 6H, N(CH3)2), 4.16 (br.m., 2H, H-23), 4.25 (d., 1H, J = 7.6 Hz, H-l'), 4.80 (br.m., 1H, NH), 4.95 (m., IH, H-15), 5.83 (d., 1H, J = 10.3 Hz, H-13), 6.29 (d., 1H, J = 15.5 Hz, H-10), 7.30 (d., 1H,J = 15.5 Hz, H-ll), 9.69 (s., 1H, CHO).
Beispiel 18
23-0-Benzylthiocarbamoyl-23-demycinosyldesmycosin: 97,0 mg, Ausbeute: 91,6%. TLC: Rfb = 0,37.
Beispiel 19
2',4'-0-Diacetyl-23-0-( 1 -imidazolcarbonyl)-23-demycinosyl desmycosin-dimethylacetal
2',4'-0-Diacetyl-23-demycinosyldesmycosm (5 g) wurde in einem Gemisch von Trifluoressigsäure (2,5 ml) und Methanol (100 ml) gelöst und die Lösung bei Zimmertemperatur während 4,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch TLC-Entwicklung mit Chloroform-Methanol (20:1) überwacht bis zur vollständigen Umwandlung in das Dimethylacetal und anschliessend in alkalisches Eiswasser (pH 9 bis 10 mit wässerigem Ammoniumhydroxid, 250 ml) gegossen und zweimal mit Chloroform (250 ml) extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und im Vakuum zur Trockene verdampft, um schaumiges 2',4'-0-Diacetyl-23-demycinosyldesmycosin-dimethylacetal zu erhalten, welches unmittelbar in Dichloräthan (25 ml) aufgelöst wurde. Die Lösung wurde in die Lösung von l,l'-Carbodiimidazol (1189 mg, äquimolare Menge) in Dichloräthan (50 ml) eingetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch bei 50 °C während 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Silicagel-TLC, entwickelt mit Chloroform-Methanol (20:1) überwacht, um den Endpunkt der Reaktion festzustellen, und mit verdünnter HCl (pH 2 bis 3) und verdünnter wässeriger Ammoniumhydroxidlösung (pH 8 bis 10) gewaschen. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft, um pulverförmiges 2',4'-0-Diacetyl-23-0-(l-imidazolcarbonyl)-23-demycinosyldes-mycosin-dimethylacetal (4,43 g) zu erhalten.
TLC: Rfg = 0,50
NMR (100 MHz, CDCI3), 5ppm; 1.83 (s., 3H), 2.05 (s., 6H), 2.34 (s., 6H), 3.21 (s., 3H), 3.29 (s., 3H), 4.38 (d., 1H), 4.49 (2H), 5.76 (d., 1H), 6.32 (d., 1H), 7.09 (s., 1H), 7.24 (d„ 1H), 7.37 (s., 1H), 8.10 (s., 1H).
Beispiel 20
23-0-Benzylcarbamoyl-23-demycinosyldesmycosin
Die acetalisierte Verbindung von Beispiel 19 (200 mg) und Benzylamin (0,04 ml) wurde zu Dichloräthan (2,6 ml) zugesetzt und das Gemisch bei 70 °C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (15 ml) gegossen, der pH durch Zusatz von 1 N-HC1 auf 2 eingestellt, und das Gemisch sodann dreimal mit Chloroform (5 ml) extrahiert. Die Chloroformschichten wurden vereint, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-TLC, entwickelt mit Benzol-Aceton (2:1), gereinigt, um pulverförmiges 2',4'-0-Diacetyl-23-0-benzylcarbamoyl-23-demycinodesmycosin-
dimethylacetal zu erhalten, welches sofort in Trifluoressig-säure-Wasser (9:1) gelöst und bei Zimmertemperatur unter Rühren während 30 Minuten hydrolysiert wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (20 ml) gegossen, auf ein alkalisches pH (pH 9 bis 10) und dreimal mit Chloroform (10 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, um 2',4'-0-Diacetyl-23-0-benzylcarbamoyl-23-demycinosyldesmycosin zu ergeben. Ausbeute: 30%. TLC: Rfe = 0,42
Das oben erhaltene Produkt wurde in Methanol (5 ml) gelöst und über Nach bei 55 ~C gerührt. Das Methanol wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Chloroform (10 ml) gelöst und die Lösung mit verdünntem wässerigem Ammoniumhydroxid (pH 9 bis 10) gewaschen. Das Gemisch wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene verdampft, um pulverförmiges 23-0-Benzylcarbamoyl-23-demycinosyldesmycosin zu erhalten.
Ausbeute: 67%
TLC* Rfjj — 0 27
NMR (100 MHz, CDCI3) 8ppm; 1.78 (s., 3H), 2.49 (s., 6H), 4.18 (2H), 4.25 (d., 1H), 4.36 (d., 2H), 4.93 (m., IH), 5.09 (m., IH), 5.81 (d„ IH), 6.72 (d., IH), 7.27 (d., IH), 7.29 (s., 5H), 9.69 (s., IH).
Im obigen Beispiel wurde Benzylamin (0,04 ml) ersetzt durch 2-Aminomethylthiophen (90 mg) bzw. 2-Amino-thi-azol [36,5 mg, unter Zusatz von 4-Dimethylaminopyridin (30 mg)], N-Methylbenzylamin (0,047 ml), N-Methylanilin [0,04 ml, unter Zusatz von 4-Dimethylaminopyridin (8 mg)] und R(+)-a-Methylbenzylamin (0,047 ml) um die entsprechenden Produkte der folgenden Beispiele 21 bis 25 zu erhalten. In diesen Beispielen bedeutet Acetal ( ) in TLC das Zwischenprodukt für das Produkt, d.h. 2',4'-0-Diacetyl-23-O-substituiertes Carbamoyl-23-demycinosyIdesmycosin-dimethylacetal.
Beispiel 21
23-0-(2-Thienylmethylcarbamoyl)-23-demycinosyldes-mycosin: Ausbeute: 62%
TLC: Rfa = 0,26 (Acetal: Rfe = 0,56)
NMR (100 MHz, CDCI3) Sppm; 1.79 (s., 3H), 2.50 (s., 6H), 4.22 (2H), 4.25 (d., 1H), 4.52 (d., 2H), 4.95 (m., 1H), 5.18 (br„ 1H), 5.79 (d., 1H), 6.28 (d., 1H), 5.95 (s., 1H), 6.97 (s., 1H), 7.27 (s., 1H), 7.28 (d., 1H), 9.69 (s., 1H).
Beispiel 22
23-0-(2-Thiazolylcarbamoyl)-23-demycinosyldesmyco-sin: Ausbeute: 47%
TLC: Rfb = 0,18 (Acetal: Rfe = 0,54)
NMR (100 MHz, CDCI3) 8ppm; 1.82 (s., 3H), 2.56 (s., 6H), 4.08 ~ 4.64 (4H), 4.98 (t.d., 1H), 5.86 (d., 1H), 6.30 (d., 1H), 6.95 (d., 1H), 7.28 (d., 1H), 7.39 (d., 1H), 9.70 (s., 1H).
Beispiel 23
23-0-(N-Methylbenzylcarbamoyl)-23-demycinosyldes-mycosin: Ausbeute: 55%
TLC: Rfb = 0,30 (Acetal: Rfc = 0,66)
NMR (100 MHz, CDCI3) 8ppm; 1.79 (br.s., 3H), 2.49 (s., 6H), 2.84,2.94 (s., 3H), 4.22 (2H), 4.25 (d., 1H), 4.45 (br.s., 2H), 4.75-5.20 (1H), 5.52-5.93 (1H), 6.27 (d., 1H), 7.26 (s., 5H), 9.69 (s., 1H).
Beispiel 24
23-0-(N-Methylphenylcarbamoyl)-23-demycinosyldes-mycosin: Ausbeute: 73%
5
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20
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30
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55
60
65
11
652 133
TLC: Rfb = 0,29 (Acetal: Rfc = 0,77)
NMR (100 MHz, CDClj) Sppm; 1.74 (s., 3H), 2.50 (s., 6H), 3.30 (s., 3H), 4.22 (2H), 4.25 (d„ IH), 4.84 (t.d., IH), 5.69 (d., IH), 6.27 (d„ IH), 6.96-7.72 (m., 6H), 9.71 (s.,
IH).
Beispiel 25
23-0-[R(+)-a-Methylbenzylcarbamoyl]-23-demycinosyl-desmycosin: Ausbeute: 61%
TLC: Rfb = 0,28 (Acetal: Rfc = 0,62)
NMR (100 MHz, CDCI3) ôppm; 1.48 (d., 3H), 1.78 (br.s., 3H), 2.50 (s., 6H), 4.13 (2H), 4.25 (d„ IH), 4.50 -5.24 (m., 3H), 5.84 (br.d., IH), 6.27 (d„ IH), 7.31 (s., 5H), 9.70 (s„
IH).
Beispiel 26
23-0-Benzylthiocarbamoyl-23-demycinosyldesmycosin 2',4'-0-Diacetyl-23-demycinosyldesmycosin-dimethyl-acetal (100 mg), erhalten in Beispiel 19, wurde in Dichloräthan (0,5 ml) gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von l,l'-Thiocarbonylimidazol (31,4 mg, 1,2 molarer Überschuss) in Dichloräthan (1 ml) zugesetzt und das Gemisch bei 50 °C während 6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Silicagel-TLC, entwickelt mit Chloroform-Methanol (20:1) zur Beobachtung des Endpunktes der Reaktion überwacht, dann Benzylamin (0,03 ml) und 4-Di-methylaminopyridin (4 mg) zum Reaktionsgemisch zugesetzt und das Ganze über Nacht bei 70 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (15 ml) gegossen, durch Zusatz von 1 N HCl auf pH 2 gebracht und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten wurden vereint, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Sammel-TLC (silica-gel collecting TLC), entwickelt mit Benzol-Aceton (2:1) gereinigt, um 2',4'-0-Diacetyl-23-O-benzylthiocarbamoyl-23-demycinosyldesmycosin-dime-thalacetal zu erhalten. Ausbeute: 54%.
TLC: Rfg = 0,34.
Die oben erhaltene Verbindung wurde sofort mit Trifluoressigsäure-Wasser (9:1) (1 ml) gelöst und bei Zimmertemperatur unter Rühren während 30 Minuten hydroly-siert. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (20 ml) gegossen, auf ein alkalisches pH (pH 9 bis 10) gebracht und dreimal mit Chloroform (10 ml) extrahiert. Die vereinten Chloroformschichten wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 2',4'-0-Diacetyl-23-0-benzylthiocarbamoyl-23-demycinosyldesmy-cosin zu erhalten. Diese Verbindung wurde in Methanol (5 ml) gelöst, bei 55 °C über Nacht gerührt und das Methanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit verdünntem wässerigem Ammoniumhydroxid (pH 9 bis 10) gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene verdampft, um 23-0-Benzylthiocarbamoyl-23-demycinosyldes-mycosin zu erhalten. Ausbeute: 53%.
TLC* Rf = 0 29
NMR (100 MHz, CDC13) öppm; 1.79 (s., 3H), 2.50 (s., 6H), 4.25 (d., 1H), 4.31 -4.64 (4H), 4.96 (m., 1H),
5.52-6.00 (1H), 6.28 (d., 1H), 7.27 (d., 1H), 7.33 (s., 6H), 9.68 (s., 1H).
Beispiel 27
23-[D(—)-a-Methoxycarbonylbenzylcarbamoyl]-23-demyci-nosyldesmycosin In Beispiel 20 wurde Benzylamin (0,04 ml) ersetzt durch D( —)-a-Methoxycarbonyl-benzylamin (80,3 mg) und 23-[D(—)-a-Methoxycarbonylbenzylcarbamoyl]-23-demycino-syldesmycosin (45,6 mg) zu erhalten.
TLC: Rfb = 0,29
NMR (100 MHz, CDCI3) ôppm; 1.75 (s., 3H), 2.50 (s., 6H), 3.73 (s., 3H), 4.0-4.4 (m., 2H), 4.25 (d., 1 H), 4.7 - 5.1 (m., 1H), 5.32 (d., 1H), 5.6-5.9 (m., 2H), 6.27 (d., 1H), 7.2-7.6 (m., 6H), 9.70 (s., 1H).
Beispiel 28
23-0-Hexamethyleniminocarbonyl-23-demycinosyl-desmycosin
Die Acetalverbindung (300 mg) aus Beispiel 19 und He-xamethylenimin (60,5 |il) wurden zu Dichloräthan (3 ml) zugesetzt und bei 70 °C während 2 Tagen (2 days overnights) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (15 ml) gegossen, das pH durch Zusatz von 1 N-HC1 auf 2 eingestellt und das Gemisch dreimal mit Chloroform (5 ml) extrahiert. Die Chloroformschichten wurden vereint, mit verdünnter wässeriger Ammoniumhydroxidlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silica-gel-Sammel-TLC (silica-gel collecting TLC), entwickelt mit Hexan-Benzol-Äthylacetat-Methanol-Aceton (90-80:60:30:25) gereinigt, um pulverförmiges 2',4'-Di-0-acetyl-23-0-hexamethyleniminocarbonyl-23-demycinosyl-desmycosin-dimethylacetal (73,6 mg) zu erhalten. Diese Substanz wurde sofort in Trifluoressigsäure-Wasser (9:1) (1 ml) gelöst und bei Zimmertemperatur unter Rühren während 30 Minuten hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (20 ml) gegossen, auf ein alkalisches pH (pH 9 bis 10) gebracht durch Zusatz von wässerigem Ammoniumhydroxid und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten wurden durch Zusatz von wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 2',4'-Di-0-acetyl-23-0-hexamethyleniminocarbonyl-23-demycinosyldesmycosin (57,4 mg) zu erhalten.
TLC: Rfc = 0,62.
Die obige Verbindung wurde in Methanol (5 ml) gelöst und bei 55 °C über Nacht gerührt. Das Methanol wurde abdestilliert und der Rückstand in Chloroform (10 ml) gelöst und die Lösung mit verdünntem wässerigem Ammoniumhydroxid (pH 9 bis 10) gewaschen. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Gemisch im Vakuum zur Trockene verdampft, um pulverförmiges 23-0-Hexamethyleniminocarbonyl-23-demycinosyldesmycosin (43,8 mg) zu erhalten.
TLC: Rfa = 0,35
NMR (FX-100, CDCI3) 5 ; 1.58 (br.m., -(CH2) 4-), 1.81 (s., 3H, C12-CH3), 2.50 (s., 6H, N(CH3)2), 3.40 (m., 4H, -CH2-N-CH2-), 4.20 (m., 3H, H-l, H-23), 4.97 (m., 1H, H-15), 5.86 (d., 1 H, H-13, J = 10.7 Hz), 6.29 (d., 1H, H-10, J = 15.5 Hz), 7.31 (d., 1H, H-ll, J = 15.5 Hz), 9.70 (s., 1H, CHO).
Beispiel 29
23-0-HeptamethyIeniminocarbonyI-23-demycinosyl-desmycosin
Das Acetal aus Beispiel 19 (300 ml) und Heptamethylen-imin (67,8 (il) wurden zu Dichloräthan (3 ml) zugesetzt und das Gemisch bei 70 °C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (15 ml) gegossen, durch Zusatz von 1 N-HC1 auf pH 2 eingestellt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde vereint, mit verdünnter wässeriger Ammoniumhydroxidlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Sammel-TLC, entwickelt mit Benzol-Aceton (2:1) gereinigt, um pulverförmiges 2',4'-Di-0-acetyl-23-0-heptamethyleniminocarbonyl-23-demycinosyldesmycosin-dimethylacetal (53,7 mg) zu erhalten.
Die erhaltene Substanz wurde sofort in Trifluoressig-säure-Wasser (9:1) (1 ml) gelöst und bei Zimmertemperatur
5
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unter Rühren während 30 Minuten hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (20 ml) gegossen, mit wässerigem Ammoniumhydroxid auf ein alkalisches pH (pH 9 bis 10) gebracht und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinten Chloroformschichten wurden durch Zusatz von wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 2',4'-Di-0-acetyl-23-0-heptamethylenimi-nocarbonyl-23-demycinosyldesmycosin (42,8 mg) zu erhalten.
TLC: Rfc = 0,64
Die erhaltene Substanz, gelöst in Methanol (5 ml) wurde bei 55 DC über Nacht gerührt. Das Methanol wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Chloroform (10 ml) gelöst und die Lösung mit verdünntem wässerigem Ammoniak (pH 9 bis 10) gewaschen. Das Gemisch wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft, um pulverförmiges 23-O-Heptamethy-leniminocarbonyl-23-demycinosyldesmycosin (43,8 mg) zu erhalten.
TLC* Rf = 0 35
NMR (FX-100, CDC13) 5 ; 1.53 (br.m., ~(CH2)5-), 1.80 (s„ 3H, C12-CH3), 2.50 (s., 6H, -N (CH3)2), 3.36 (m„ 4H, -CH2-N-CH2-), 4.21 (m„ 3H, H-l', H-23), 4.95 (m., 1H, H-15), 5.85 (d., 1H, H-13, J = 10.3 Hz), 6.29 (d., 1H, H-10, J = 15.4 Hz), 7.31 (d., 1H,H-11, J = 15.4 Hz), 9.70 (s„ 1H, CHO).
Beispiel 30
2'-0-Acetyl-4'-deoxy-23-demycinosyldesmycosin
Essigsäureanhydrid (1,36 ml, 2,5 molarer Überschuss) wurde tropfenweise zu 4'-Deoxy-23-demycinosyldesmycosin (3,35 g), gelöst in Dichlormethan (20 ml) unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch während 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in verdünnter wässeriger Ammoniumhydroxidlösung (40 ml) gegossen und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinten Chloroformschichten wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 2'-0-Acetyl-4'-deoxy-23-demycinosyldesmycosin (3,56 g) zu erhalten.
NMR (FX-100, CDCI3) S ; 1.82 (s., 3H, C12-CH3), 2.08 (s., 3H, OCOCH3), 2.25 (s., 6H, -N(CH3)2), 3.74 (d„ 2H, H-23), 4.24 (d., 1H, H-l'), 4.75 (d.d., H, H-2'), 4.96 (d.t., 1H, H-15), 5.88 (d„ 1H, H-13), 6.32 (d„ 1H, H-10), 7.34 (d„ IH, H-ll), 9.69 (s„ 1H, CHO)
Masse (CI); 624 (MH+), 606, 582, 218,200.
Beispiel 31
2'-0-Acetyl-4'-deoxy-23-0-(l-imidazolcarbonyl)-23-demycinosyldesmycosin-dimethylacetal
Trifluoressigsäure (2,5 ml) wurde zu 2'-0-Acetyl-4'-deoxy-23-demycinosyldesmycosin (5 g), gelöst in Methanol (100 ml) zugesetzt und bei Zimmertemperatur während 4,5 Stunden gerührt. Der Endpunkt der Reaktion wurde durch Silicagel-TLC überwacht, welche das Verschwinden eines Fleckens des Ausgangsmaterials und die Abwesenheit des Flecken bei Rfa = 0,43 anzeigt. Das Reaktionsgemisch wurde in verdünnter wässeriger Ammoniumhydroxidlösung (250 ml) gegossen und zweimal mit Chloroform (250 ml) extrahiert. Die vereinten Chloroformschichten wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene verdampft, um schaumiges 2'-0-Acetyl-4'-deoxy-23-demycinosyldesmycosin-dimethylacetal (4,7 g) zu erhalten.
l,l'-Carbonyldiimidazol (1,43 g, 1,2 molarer Überschuss) wurde zu dem obigen Acetal, gelöst in Dichloräthan (25 ml) zugesetzt und das Gemisch bei 50 "C während 2 Stunden gerührt. Der Endpunkt der Reaktion wurde durch
TLC überwacht und das Reaktionsgemisch sodann mit verdünnter HCl (pH 2 bis 3) und verdünntem wässerigem Ammoniumhydroxid (pH 8 bis 10) gewaschen. Die Dichlor-äthanschicht wurde sodann mit wasserfreiem Magnesium-5 sulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um pulverförmiges 2'-0-Acetyl-4'-deoxy-23-0-(l-imidazolcarbonyl)-23-demycinosyldesmycosin-dimethylacetal (4,4 g) zu erhalten.
TLC: Rfg = 0,2.
10
Beispiel 32
4'-Deoxy-23-0-benzylcarbonyl-23-demycinosyldesmycosin
Eine Lösung von Benzylamin (0,042 ml, 1,5 molarer Überschuss) in Dichloräthan (0,4 ml) wurde zu 2'-0-Acetyl-15 4'-deoxy-23-0-(l-imidazolcarbonyl)-23-demycinosyldesmy-cosin-dimethalacetal (200 mg), gelöst in Dichloräthan (2 ml) zugesetzt und das Gemisch bei 70 °C während 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter HCl (pH 2 bis 3) und verdünnter wässeriger Ammoniumhydro-20 xidlösung (pH 8 bis 10) gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Sammel-TLC, entwickelt mit Chloroform-Methanol (10:1) (Merck, Artikel 5717, 20 x 20 cm, zwei Platten) chromatographiert, die Bande mit 25 Rff = 0,41 abgekratzt und mit Chloroform-Methanol (2:1) extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum zur Trockene verdampft, um pulverförmiges 2'-0-Acetal-4'-deoxy-23-0-benzylcarbonyl-23-demycinosyldesmycosin-dimethylacetal (50,8 mg) zu erhalten.
3" TLC: Rff = 0,41.
Ein Gemisch von kalter Trifluoressigsäure und Wasser (9:1 VoL/Vol.) (1 ml) wurde zu dem oben erhaltenen Produkt zugesetzt und das Gemisch unter Eiskühlung während 30 Minuten gerührt. Der Endpunkt der Reaktion wurde 35 durch TLC geprüft und das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, dann auf pH 8 bis 10 eingestellt. Das Gemisch wurde zweimal mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand, gelöst in Methanol 40 (5 ml) wurde bei 55 °C über Nacht gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst und mit verdünnter wässeriger Ammoniumhydroxidlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wurde sodann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Va-45 kuum zur Trockene verdampft, um pulverförmiges 4'-Deo-xy-23-0-benzylcarbamoyl-23-demycinosyldesmycosin (28,9 mg) zu erhalten.
TLC: Rfb = 0,57
NMR (FX-100, CDCI3); 8ppm; 1.77 (s., 3H, C12-CH3), so 2.26 (s., 6H, -N(CH3)2), 4.12-4.24 (3H, H-23, H-l'), 4.36 (d., 2H, J = 5.9 Hz, Ph-CH2-NH-), 4.80-5.30 (m., 2H, H-15, NH), 5.83 (d., IH, J = 9.6 Hz, H-13), 6.30 (d., IH, J = 15.2 Hz, H-10), 7.18-7.60 (6H, Phenylproton, H-l 1), 9.72 (s„ 1H, CHO).
55
Beispiel 33
4'-Deoxy-23-0-[L-(—)-a-phenyläthyl]-carbamoyl-23-demycinosyldesmycosin 60 In Beispiel 32 wurde das Benzylamin ersetzt durch L-(—)-a-Phenyläthylamin (1,5 molarer Überschuss) um ein Pulver aus 4'-Deoxy-23-0-[L-(—)-a-phenyläthyl]-carba-moyl-23-demycmosyldesmycosin (34,1 mg) zu erhalten.
NMR (FX-100, CDC13, 8ppm; 1.48 (d., 3H, J = 6.6 Hz,
65 Ph-CH-
I ), 1.74 (s., 3H, C,,-CH3), 2.26 (s., 6H,-N(CH3)2),
CH3
4.04-4.40 (3H, H-23, H-l'), 4.50-5.20 (m„ 3H, H-15,
Ph-CH-
NHO I -), 5.80 (d., 1H, J = 11 Hz, H-13), 6.29 (d., IH, J CH3
= 15.7 Hz, H-10), 7.18-7.44 (6H, 1, H-ll), 9.72 (s., 1H, CHO).
Beispiel 34
4'-Deoxy-23-0-(p-chlorphenylcarbamoyl-23-demycinosyl-
desmycosin p-Chloranilin (1,5 molarer Überschuss) und eine kataly-tische Menge Dichloräthanlösung (0,4 ml) von Dimethyl-aminopyridin wurden zu 2'-0-Acetyl-4'-deoxy-23-0-(l-imidazolcarbonyl)-23-demycinosyldesmycosin-dimethyl-acetal (200 mg) gelöst in Dichloräthan (2 ml) zugesetzt und das Gemisch während 4 Tagen bei 70 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter HCl (pH 2 bis 3) und verdünnter wässeriger Ammoniumhydroxidlösung (pH 8 bis 10) gewaschen, die Dichloräthanlösung sodann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert mit Sammel-TLC, entwickelt mit Chloroform-Methanol (10:1) (Merck, Artikel 5717, 20 x 20 cm, 2 Platten) und die Bande mit Rff = 0,4 abgekratzt und mit Chloroform-Methanol (2:1) extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum zur Trockene verdampft, um ein Pulver aus 2'-0-Acetyl-4'-deoxy-23-0-(p-chlorphenylcarbamoyl-23-demycinosyldesmycosin-dime-thylacetal (42,3 mg) zu erhalten.
Die erhaltene Substanz wurde hydrolysiert und die 2'-0-Acetylgruppe auf dieselbe Weise wie in Beispiel 32 entfernt, um ein Pulver aus 4'-Deoxy-23-0-(p-chlor-phenylcarba-moyl)-23-demycinosyldesmycosin (27,8 mg) zu erhalten.
TLC: Rfb = 0,56
NMR (FX-100, CDClj) 5ppm; 1.80 (s„ 3H, C12-CH3), 2.26 (s., 6H,-N(CH3)2), 4.15-4.36 (3H, H-23, H-10,4.97 (1H, H-15), 588 (d., IH, J = 11 Hz, H-13), 6.32 (d., IH, J = 16.0 Hz, H-10), 6.85 (s„ 1H, -NH), 7.16-7.62 (p-Chloro-phenylproton, H-ll), 9.71 (s., 1H, CHO).
Beispiel 35
23-0-(ß-Phenyläthylcarbamoyl)-23-demycino-syldesmycosin
In Beispiel 20 wurde das Benzylamin (0,04 ml) ersetzt durch ß-Phenyläthylamin (0,046 ml), um 23-0-(ß-Phenyl-äthylcarbamoyl)-23-demycinosyldesmycosin (53,8 mg) zu erhalten.
NMR (100 MHz, CDC13) öppm: 1.80 (s., 3H), 2.50 (s., 6H), 4.25 (d„ 1H), 4.79 (t., IH), 4.92 (d.t., IH), 5.80 (d„ IH), 6.28 (d„ IH), 7.27 (s., 5H), 7.30 (d., 1HO), 9.69 (s., 1H).
Beispiel 36
23-0-[R-(+)-a-Methyl-benzylthiocarbamoyl]-23-demycinosyldesmycosin
In Beispiel 26 wurde das Benzylamin (0,03 ml) ersetzt durch R-(+)-a-Methylbenzylamin (0,035 ml), um die Titelverbindung zu erhalten (36,2 mg).
NMR (100 MHz, CDC13) Sppm: 1.47, 1.58 (jedes d., 3H), 1.67,1.81 (jedes s., 3H), 2.50 (s., 6H), 4.27 (d., 1H), 6.21,6.29 (jedes d., 1H), 7.34 (s., 5H). 9.70, 9.75 (jedes s.,
1H).
13 652133
Beispiel 37
23-0-[S-(—)-a-Methylbenzylthiocarbamoyl]-23-demycinosyldesmycosin
In Beispiel 26 wurde Benzylamin (0,03 ml) ersetzt durch s S-(—)-a-Methylbenzylamin (0,035 ml), um die Titelverbindung (45,0 mg) zu erhalten.
NMR (100 MHz, CDC13) Sppm: 1.49,1.58 (jedes d., -CH-), 1.77 (s„ C2-CH3), 4.25 (d., H-l'), 5.78 (d.t., H-13),
10 ÇH3
6.29 (d., H-10), 7.29, 732 (jedes s„ Phenyl), 9.72 (s., CHO).
Beispiel 38
23-0-(N-Methylbenzylthiocarbamoyl)-23-demycino-i5 syldesmycosin
In Beispiel 26 wurde Benzylamin (0,03 ml) ersetzt durch N-Methylbenzylamin (0,035 ml), um die Titelverbindung (12,0 mg) zu erhalten.
NMR (100 MHz, CDC13), Sppm: 1.72, 1.82 (jedes s., 20 3H), 2.62 (s., 6H), 2.91 (s., 3H), 4.29 (d., 1H), 4.50 (s., 2H), 5.59, 5.87 (jedes d., 1H), 6.21, 6.29 (jedes d., 1H), 7.31 (s„ 5H), 9.70 (s., 1H).
Beispiel 39
2s 4'-Deoxy-23-hexamethyleniminocarbonyl-23-demycinosyl-
desmycosin
Hexamethylenimin (75 jxl, 1,5 molarer Überschuss) wurde zu dem in Beispiel 31 erhaltenen Acetal (160 mg), gelöst in Dichloräthan (6 ml) zugesetzt und das Gemisch bei 70 °C 30 während 2 Tagen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von 1 N-HC1 auf pH 2 gebracht und dreimal mit Chloroform (5 ml) extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um das rohe 35 Produkt (165 mg) zu erhalten, welches durch Silicagel-Sammel-TLC (Merck, Artikel 5717, 20 x 20 cm) entwickelt mit Chloroform-Methanol (15:1) gereinigt wurde. Die Bande mit Rfa = 0,3 wurde abgekratzt und mit Chloroform-Methanol (3:1) extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum 40 zur Trockene verdampft, um 2'-0-4'-Deoxy-23-0-hexame-thyleniminocarbonyl-23-demycinosyldesmycosin-dimethyl-acetal (74 mg) zu erhalten, welches in Methanol (5 ml) gelöst und bei 55 °C während 15 Stunden gerührt wurde. Das Methanol wurde im Vakuum abdestilliert und Trifluoressig-45 säure-Wasser (9:1) (1 ml) unter Eiskühlung zum Rückstand zugesetzt, worauf das Gemisch bei Zimmertemperatur während 30 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (20 ml) gegossen, durch Zusatz von wässerigem Ammoniumhydroxid auf pH 9,5 eingestellt und 50 dreimal mit Chloroform (10 ml) extrahiert. Die vereinten Chloroformschichten wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um weisses schaumiges 4'-Deoxy-23-0-hexamethyleniminocarbonyl-23-demycinosyldesmycosin (50 mg) zu erhalten. 55 NMR (FX-100, CDC13) 5 ™m : 1.4-1.8 (m., 8H, -(CH2)4-), 1.79 (s., 3H, CI2-CH2), 2.26 (s., 6H, -N(CH3)2), 3.2-3.6 (m., 4H, -CH2-N-CH2), 4.17-4.24 (m., 3H, H-l', H-23), 4.96 (d., t., IH, H-15), 5.86 (d., 1H, H-13), 6.31 (d., 1H, H-10), 9.72 (s., 1H, CHO).
6o Masse (Cl): 707 (MH+), 176,158.
65
CH326/83A 1982-01-20 1983-01-20 23-0-substituiertes carbamoyl-23-demycinosyldesmycosin. CH652133A5 (de)

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