CH659473A5 - Flavolignanderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten. - Google Patents
Flavolignanderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten. Download PDFInfo
- Publication number
- CH659473A5 CH659473A5 CH4935/85A CH493585A CH659473A5 CH 659473 A5 CH659473 A5 CH 659473A5 CH 4935/85 A CH4935/85 A CH 4935/85A CH 493585 A CH493585 A CH 493585A CH 659473 A5 CH659473 A5 CH 659473A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- alk
- silybin
- formula
- silibinin
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical class C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 claims description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 claims description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229950000628 silibinin Drugs 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N Silybin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C=C(C=CC3OC2CO)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940043175 silybin Drugs 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 8
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 3
- FDQAOULAVFHKBX-KMRPREKFSA-N (+)-Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC(=CC=C3O2)[C@@H]2[C@@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-KMRPREKFSA-N 0.000 claims description 2
- FDQAOULAVFHKBX-HKTJVKLFSA-N (2r,3r)-3,5,7-trihydroxy-2-[(2r,3r)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC(=CC=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-HKTJVKLFSA-N 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- KDMGQPNVTKUNHV-UHFFFAOYSA-N Isosilybin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1C(CO)OC2=CC=C(C3C(C(=O)C4=C(O)C=C(O)C=C4O3)O)C=C2O1 KDMGQPNVTKUNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 claims description 2
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 claims 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 2
- 244000272459 Silybum marianum Species 0.000 claims 2
- 241000320380 Silybum Species 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 13
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 11
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 10
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000035584 blastogenesis Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 231100000075 skin burn Toxicity 0.000 description 3
- JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxynonenal Chemical compound CCCCCC(O)C=CC=O JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 alkylene dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical group O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 241000948470 Amanita phalloides Species 0.000 description 1
- 108010027164 Amanitins Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- CYGIJEJDYJOUAN-UHFFFAOYSA-N Isosilychristin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C3C=C(C4C(C3=O)(O)OCC42)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 CYGIJEJDYJOUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000001907 Mushroom Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- CIORWBWIBBPXCG-JZTFPUPKSA-N amanitin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CC(O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-JZTFPUPKSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- JBXYCUKPDAAYAS-UHFFFAOYSA-N methanol;trifluoroborane Chemical compound OC.FB(F)F JBXYCUKPDAAYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 235000019643 salty taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000152 severe skin burn Toxicity 0.000 description 1
- 229950004878 silicristin Drugs 0.000 description 1
- 229950004304 silidianin Drugs 0.000 description 1
- BMLIIPOXVWESJG-LMBCONBSSA-N silychristin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@H]2[C@@H](C3=C(C(=CC(=C3)[C@@H]3[C@H](C(=O)C4=C(O)C=C(O)C=C4O3)O)O)O2)CO)=C1 BMLIIPOXVWESJG-LMBCONBSSA-N 0.000 description 1
- BMLIIPOXVWESJG-UHFFFAOYSA-N silychristin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(C3=C(C(=CC(=C3)C3C(C(=O)C4=C(O)C=C(O)C=C4O3)O)O)O2)CO)=C1 BMLIIPOXVWESJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYGIJEJDYJOUAN-JSGXPVSSSA-N silydianin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@H]2[C@H]3C=C([C@@H]4[C@@](C3=O)(O)OC[C@@H]42)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 CYGIJEJDYJOUAN-JSGXPVSSSA-N 0.000 description 1
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 1
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003685 thermal hair damage Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Silicon Compounds (AREA)
Description
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, für pharmazeutische Zwecke geeignete wasserlösliche Silibininderivate bereitzustellen, die als chemische Individuen genau 40 charakterisiert sind.
Es wurde nun gefunden, dass Silibininderivate bestimmter Alkan- und Alkylendicarbonsäuren diese Anforderungen erfüllen.
Gegenstand der Erfindung sind daher Silibininderivate 45 der allgemeinen Formel I
worin n + m jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, Alki und Alk2 jeweils unabhängig voneinander einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Alken-ylenrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und
Mi und M2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom bedeuten.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen, bei denen n und m jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, Alki und Alki jeweils einen Alkylenrest mit 2 Kohlenstoffatomen bedeuten und Mi und M2 jeweils unabhängig voneinander ein Alkalimetallatom bedeuten. Vorzugs-65 weise haben n und m, Alki und Alk2 sowie Mi und M2 jeweils gleiche Bedeutungen.
Besonders bevorzugt ist Silibinin-C-2',3-dihydrogensucci-nat, Dinatriumsalz.
659 473
4
Bei den erfindungsgemässen Verbindungen sind die nicht an einen Benzolkern gebundenen OH-Gruppen des Silibinins teilweise oder vollständig verestert, beispielsweise durch Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure. Vorzugsweise sind die beiden nicht aromatisch gebundenen OH-Gruppen des Silibinins durch eine der genannten Carbonsäuren einfach verestert.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von beanspruchten Silibininderivaten ist dadurch gekennzeichnet, dass man etwa 1 Gewichtsteil Silibinin der Formel (A):
OH
" CA)
in 1 bis 2 Gewichtsteilen Pyridin löst und mit 1 bis 3 Gewichtsteilen eines Dicarbonsäureanhydrids der Formel
0 ? C - Alk - C = 0
O
worin «Alk» für einen der oben definierten Alki und ,0 Alkî-Reste steht, unter Rühren umsetzt, dann Äthanol zusetzt, bis sich eine homogene Mischung gebildet hat, enthaltend eine Verbindung der Formel
O
Silibinin
20
CO-Alk-COOH I
0
CH2-O-CO-Alk-COOH
OCH,
O-CO-Alk-COOH
■CO-Alk-COOH
HOOC-Alk-OC
35
worin «Alk» weiter oben definiert ist, anschliessend unter intensivem Rühren langsam mit Wasser versetzt, wobei vorhandene Ester der automatisch gebundenen OH-Gruppen hydrolysiert werden, resultierend in einer Verbindung der Formel
CHj-O-CO-Alk-COOH
OCH,
40
OCH,
CO—Alk-COOM
worin «Alk» weiter oben definiert ist, und M ein Alkalimetallatom bedeutet.
Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung mit dem Dicarbon-säureanhydrid bei 40 bis 50 °C. Vorteilhaft wird der pH des äthylacetatgesättigten sauren Waschwassers bei etwa 1,5 bis 2,4 gehalten.
50
worin «Alk» weiter oben definiert ist, sobald diese Hydrolyse vollständig ist, mit Äthylacetat verdünnt, mit äthylacetatgesät-tigtem saurem Wasser wäscht, die Äthylacetatphase einengt, mit Äthanol aufnimmt und mit einer alkoholischen Alkalihydroxidlösung in das Salz des freien Carbonsäurerestes überführt, resultierend in einer Verbindung der Formel
CHj -O-CO-Alk-COOM 55
Diese Verbindungen, insbesondere die Verbindung Silibi-nin-C-2',3-dihydrogensuccinat, Dinatriumsalz, zeigen überraschenderweise eine ausgeprägte pharmakologische Wirkung bei der Behandlung von Verbrennungsschäden. Ausserdem behalten sie trotz der beschriebenen Derivatisierung die volle pharmakologische Wirksamkeit des bekannten Silybins als Lebertherapeutikum bei. Sie sind besonders geeignet zur Behandlung von Leberzirrhose und toxisch-metabolischen Leberschäden.
Überraschenderweise erwiesen sich die erfindungsgemässen Verbindungen auch als ausserordentlich wirksam bei der Behandlung von Pilzvergiftungen, insbesondere der sehr gefährlichen Vergiftung durch Knollenblätterpilze (Amanita phalloides). Auch Vergiftungen durch halogenisierte organische Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff, Trichloräthy-len, Chloroform usw. können damit überraschend gut behandelt werden. Bei der vorbeugenden Anwendung verhindern die erfindungsgemässen Verbindungen die oben geschilderten Schädigungen.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten. Sie werden meist systemisch angewandt, z.B. in Form von Pillen, Kapseln, Lösungen, in üblichen Trägern und gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfsstoffen. Die Tagesdösis für einen erwachsenen Menschen beträgt etwa 50-500 mg je nach Zustand des Patienten und der Schwere der Krankheitssymptome.
60 Versuche mit Silibinin-C-2',3-dihydrogensuccinat, Dinatriumsalz (Sili-suc-na)
Die bei Verbrennungen auftretenden Symptome werden insbesondere durch eine Intoxikation durch Produkte der thermischen Gewebsnekrose hervorgerufen. Der Nachweis, dass autointoxikative Prozesse nach schweren Hautverbrennungen dafür verantwortlich sind, ist in vielfältiger Weise geführt worden. Besonders überzeugend sind Kreuztransplantationen verbrannter und unverbrannter Haut auf
65
5
659 473
gesunde bzw. verbrannte Empfängertiere, wobei sich zeigt, dass die unverbrannten Empfänger verbrannter Haut zugrunde gehen, während verbrannte Empfänger gesunder Haut keine schädigenden Wirkungen erkennen lassen, siehe K.H. Schmidt et al., Neuere Aspekte zur Autointoxikation nach schweren Verbrennungen; Die Verbrennungskrankheit (F.W. Ahnefeld et al., eds. L), Springer, Berlin 1982, Seiten 45-52.
Bei Hautverbrennungen kommt es zur Freisetzung oder Neuentstehung einer Vielzahl chemischer Verbindungen. Trotz deren Vielzahl gelang es, die Struktur einiger dieser Verbindungen aufzuklären.
Es konnte unter anderem gezeigt werden, dass die bei Hautverbrennungen entstehenden Verbindungen Ähnlichkeit mit solchen Verbindungen besitzen, die bei der Lipidperoxi-dation entstehen. Es bestehen auch Analogien hinsichtlich der toxischen Wirkungen dieser Substanzen. Besonders eindrucksvoll ist die Entstehung toxisch wirkender gesättigter und ungesättigter Aldehyde verschiedener Kettenlänge als Folge der Lipidperoxidation (Benedetti et al., Identification of 4-hydroxynonenal as a cytotoxic product originating from the peroxidation of liver microsomal lipids, Biochim. Bio-phys. Acta 620,281-296,1980) und der thermischen Gewebeschädigung (K.H. Schmidt et al., Studies on the structure and biological effects of pyrotoxins purified from burned skin, World J. Surg. 3, 361-365, 1979). Es wird daher angenommen, dass Verbrennungen zu einer oxidativen Schädigung von Zellstrukturen führen.
Es wurden daher autooxidative Veränderungen an Mem-branlipiden als Folge einer Autointoxikation nach schweren Verbrennungen untersucht. Es wuden insbesondere Veränderungen in der Fettsäurezusammensetzung der Membraniipide untersucht. Ferner wurde getestet, inwieweit die erfindungsgemässen Silibininderivate die Veränderungen in der Fettsäurezusammensetzung der Membraniipide beeinflussen.
Veränderungen in der Fettsäurezusammensetzung von Mem-branlipiden nach schweren Verbrennungen
Männliche Wistar-Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 360 g wurden in Dreiergruppen bei freiem Zugang zu Wasser und Trockennahrung gehalten. Bis zum Versuchsbeginn betrug die Raumtemperatur 22 °C, nach Versuchsbeginn wurden die Tiere bei 30 °C gehalten.
Die Hautverbrennungen wurden mit einem Kupferstempel von 20 cm2 Fläche bei konstantem Druck und einer Temperatur von 250 °C gesetzt. Um eine thermische Schädigung tieferliegender Organe auszuschliessen, wurde die Haut über einen luftgekühlten Hohlspatel gezogen. Mit diesem Tiermodell können sehr exakte Verbrennungstraumen gesetzt werden, die konstante Überlebensraten liefern.
Vor Versuchsbeginn erhielten die Tiere eine Narkose mit 50 mg/kg Nembutal. Nach der Verbrennung wurden zur Schockprophylaxe 20 ml Ringer-Lactat-Lösung i.p. injiziert.
Es wurden 5 Versuchsgruppen gebildet:
a) Normalgruppe: völlig unversehrte Tiere b) Kontrollgruppe I: Nur Silibinin-Behandlung über 6 Tage mit 75,5 mg Sili-suc-na.
c) Kontrollgruppe II: Scheinoperierte Tiere d) Gruppe mit verbrannten Tieren: 25%, 250 °C, 20 s, 0,5
at e) Testgruppe: Tiere, denen 75,5 mg Sili-suc-na i.p. über 6 Tage, beginnend einen Tag vor der Verbrennung, verabreicht wurde.
Zur Isolierung der Mikrosomen wurden die Tiere nach Ende des Versuchszeitraums in Narkose entblutet. Anschliessend wurde die Leber entnommen, gewogen und sofort in eiskaltes Isolierungsmedium überführt (0,25 m Saccharose, 1 mM EDTA, 10 mMol Tris • HCl, pH 7,2). Die Leber wurde zerschnitten und im Medium homogenisiert. Durch Differen-tialzentrifugation wurde die Mikrosomenfraktion pelettiert. Die Mikrosomen wurden resuspendiert und erneut zentrifu-giert. Anschliessend wurde eine Suspension hergestellt, bei der 1 ml Suspension 1 g Lebergewebe entsprach.
Die Lipide wurden nach der Methode von J. Folch (A simple mehod for the isolation and purification of total lipids from animal tissues, J. biol. Chem. 226, 497-508 [1957]), Modifikation von Bligh und Dyer (A rapid method of total lipid extraction and purification, Can. J. Biochem. Physiol. 37,911-917 [1959]) bestimmt.
Die extrahierten Mikrosomenlipide wurden mit Natronlauge verseift. Die freien Fettsäuren wurden durch Zugabe von BF3-Methanol verestert. Nach Abdampfen des Methanols und Entfernen hydrophiler Nebenprodukte wurden die Fettsäureester quantitativ bestimmt.
Bei den unverbrannten Tiergruppen konnte keine nennenswerte Veränderung der Fettsäuremuster festgestellt werden. Die Narkose und der geringfügige operative Eingriff führen somit nicht zu einer Veränderung der mikrosomalen Lipide. Aus diesem Grunde wurden für die weiteren Vergleiche die Normalgruppe und die Kontrollgruppe zu einer Kontrollgruppe zusammengefasst.
Ein Vergleich der unverbrannten und der verbrannten Tiere hinsichtlich ihres mikrosomalen Fettsäuremusters zeigte gravierende Verschiebungen von ungesättigten zu gesättigten Fettsäuren.
Fig. 1 zeigt die Fettsäureverteilung in den mikrosomalen Leberlipiden und die durch thermische Hautschädigung verursachten Veränderungen. Der Anteil an Palmitinsäure (C16) steigt nach Verbrennung von 25,1 auf 34,4% der Gesamtfettsäuren. Bei der Stearinsäure (C18) liegt der Anteil bei den verbrannten Tieren mit 46,3% um 13,2% über dem mit den Kontrolltieren erhaltenen Wert. Bei der Ölsäure (Cl8:1) ist ein leichter, nicht signifikanter Abfall nachweisbar. Der Anteil der Linolsäure (C18:2) ging nach Verbrennung auf ca. Vs des Ausgangswertes zurück. Bei der Arachidonsäure (C20:4) schliesslich fanden sich nach Verbrennung nur noch 31% des Ausgangsgehalts.
Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Einfluss von Sili-suc-na auf die Fettsäureanteile der verbrannten und unverbrannten Tiere.
Tabelle 1
Fettsäuremuster der mikrosomalen Lipide der Rattenleber nach Sili-suc-na-Therapie bei verbrannten und unverbrannten
Tieren
C16
C18
C18:1
C18:2
C20:4
Unverbrannt
29,8%
37,2%
8,9%
9,6%
16,2%
(Kontrollgruppe I)
±6,2
±12,3
±1,1
±3,3
±4,9
Verbrannt
25,4%
37,5%
7,8%
11,4%
18,0%
±6,0
±8,6
±1,0
±5,3
±9,1
Es zeigt sich, dass die erfindungsgemässe Behandlung mit einem Silibininderivat bei den unverbrannten Kontrolltieren keine wesentlichen Veränderungen im Vergleich zu den unbehandelten Tieren verursacht. Bei den verbrannten Tieren führt die Therapie zu einer völligen Aufhebung des Verlustes an ungesättigten Fettsäuren.
Zusammenfassend kann folgendes festgestellt werden: Verbrennungen führen zu Veränderungen im Fettsäuremuster mikrosomaler Lipide. Es wird angenommen, dass dies auf eine oxidative Schädigung der Membranen zurückzuführen ist. Dies zeigt sich insbesondere in der starken Abnahme der mehrfach ungesättigten Fettsäuren.
5
10
15
20
'25
30
35
40
45
50
55
60
65
659 473
6
Die erfindungsgemäss verwendeten Silibininderivate sind nun in der Lage, oxidative Zellschädigungen zu inhibieren. Sie sind daher besonders geeignet, oxidative Schädigungsmechanismen nach schweren Verbrennungen zu durchbrechen.
Wie bereits geschildert, nimmt man an, dass autotoxische Reaktionen nach schweren Verbrennungen insbesondere zu oxidativen Zellschädigungen führen. Es wurde daher untersucht, welche Auswirkung ein standardisiertes thermisches Trauma auf die PHA-induzierte Blastogenese von T-Lympho-cyten aus der Milz und dem peripheren Blut von Ratten besitzt. Es wurde ferner untersucht, wie die erfindungsgemäss einsetzbaren Silibininderivate derartige lymphocytären Funktionsstörungen nach schweren Verbrennungen beeinflussen.
Wirkung eines standardisierten thermischen Traumas auf die PHA-induzierte Blastogenese von T-Lymphocyten aus der Milz und dem peripheren Blut von Ratten
Wie zuvor beschrieben, wurde die Rückenhaut von Wistar-Ratten mit einem Kupferstempel verbrannt. Als Kontrollgruppe dienten scheinverbrannte Tiere, an denen alle operativen Manipulationen ohne Verbrennungen durchgeführt wurden. Nach 2,4,7 und 9 Tagen wurde den verbrannten bzw. den Kontrolltieren in Äthernarkose Blut und Milz entnommen.
Heparinisiertes Blut wurde zur Isolierung der Lymphocy-ten auf Ficoll-Hypaque-Lösung (Dichte 1,077) geschichtet. Anschliessend wurde zentrifugiert und die erhaltenen Lym-phocyten mit Trypan-Blau auf ihre Vitalität getestet. Zur Isolierung der Milzlymphocyten wurde das Organ zerkleinert, durch ein Sieb passiert und durch Lyse-Lösung nach Gay von den begleitenden Erythrocyten befreit.
Anschliessend wurde die Zellmischung in einem Gefäss in Gegenwart von 5% hitzeinaktiviertem fötalem Kälberserum 30 Minuten inkubiert, um den Anteil mononukleärer Zellen in der Suspension durch Adhäsion an die Gefässwand zu verringern (5%). Zur Kultivierung wurden die Zellen in «flat-bot-tom»-Mikrotiterplatten eingebracht. Dann wurde 20% fötales Kälberserum hinzugefügt. Auf diese Weise wurde die spontane Blastogenese durch Messung des Einbaus von 3H-Thy-midin-(2Ci/mM) in die DNA der Zellen bestimmt.
In Vorversuchen war geklärt worden, dass eine optimale Mitogenstimulation bei einer PHA-Konzentration (Mitogen-Phythaemagglutinin) von 5 \ig/ml stattfindet. Bei diesen Experimenten zur Optimierung des zellulären Testsystems wurde ferner festgestellt, dass die maximale Stimulation der Neusynthese von DNA nach 72 Stunden erfolgt. Ferner wurde festgestellt, dass die optimale Konzentration an fötalem Kälberserum bei 20% liegt, um die höchste Stimulation zu erzielen.
Wie oben beschrieben, wurde die spontane Blastogenese durch Messung des Einbaus von 3H-Thymidin in die DNA der Zellen bestimmt. Die Zellen wurden 18 Stunden nach der Zugabe von 3H-Thymidin geerntet, wobei der Null-Punkt für die 18 Stunden mit dem Zeitpunkt der maximalen Stimulation zusammenfällt.
Zur Untersuchung der Wirkung der erfindungsgemäss verwendbaren Silibininderivate wurde eine Gruppe von Ratten mit einem Silibininderivat behandelt. Dazu wurden 75,5 mg Sili-suc-na einmal pro Tag intraperitoneal injiziert. Diese Therapie wurde vom Verbrennungstag bis zum Tag der Organentnahme (maximal bis zum 9. Tag) durchgeführt.
Zur Auswertung der bei den Kontrolltieren und den unverbrannten Tieren und den mit Sili-suc-na behandelten Tieren erhaltenen Ergebnisse wurde der Stimulationsindex berechnet. Dieser Zahlenwert stellt den Quotienten aus dem Mittelwert der stimulierten Probe und dem Mittelwert der Kontrollprobe dar. Aus dem so erhaltenen Stimulationsindex bei jedem Versuchstier wurde ein mittlerer Stimulationsindex pro Tiergruppe berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind durch diesen Index SI ausgedrückt.
Fig. 2 zeigt den Einfluss des verwendeten Sili-suc-na auf die Blastogenese von Lymphocyten. Bei den verbrannten Tieren wurde die reduzierte Stimulierbarkeit der Zellen durch Silibinin deutlich erhöht.
In den Fig. 1 und 2 stellen die Linienfragmente an der Spitze der Säulen Streuungsbereiche dar.
Bereits am 2. Tag zeigte sich bei den mit Sili-suc-na behandelten Tieren eine etwa lOmal höhere Responsivität der Blutlymphocyten gegen PHA. Am 4. posttraumatischen Tag betrug der Wert für den Stimulationsindex bei Blutlymphocyten für behandelte Tiere 8, während der entsprechende Wert bei den unbehandelten Tieren bei 1,5 liegt.
Bei den Milzzellen liegen die Stimulationsindizes der verbrannten, unbehandelten Tiere alle deutlich unter 1. Die Verabreichung von Silibinin führt zu einer signifikanten Besserung an allen untersuchten Tagen, wobei sich am 7. posttraumatischen Tag ein Maximum einstellt.
Es wurden auch noch Vergleichsversuche durchgeführt, die zeigten, dass Sili-suc-na alleine bei gesunden Tieren zu keinen signifikanten Veränderungen in der Stimulierbarkeit bei der PHA-induzierten Blastogenese von T-Lymphocyten aus der Milz und aus dem peripheren Blut führt.
Somit stimuliert das erfindungsgemäss verwendete Silibinin die Blastogenese von Lymphocyten verbrannter Tiere in signifikanter Weise.
Es wurde ferner festgestellt, dass bei den mit Silibininderi-vaten behandelten Tieren die allgemeine Katabolie geringer war, da die Tiere rasch nach dem thermischen Trauma wieder an Gewicht zunahmen.
Pilzvergiftungen
Vergiftungen durch den Knollenblätterpilz zählen zu den schwersten, die es in der Medizin gibt. Obwohl nur 10 bis 30% aller Pilzvergiftungen durch den grünen Knollenblätterpilz verursacht werden, gilt der Vergiftung mit diesem Pilz aufgrund ihrer Gefährlichkeit seit jeher grösstes medizinisches Interesse.
In älteren Veröffentlichungen wurde die Letalität mit 30 bis 50% angegeben. Dank der modernen Intensivmedizin hat sich nach einer Sammelstudie von Floersheim et al. an 205 Patienten diese Zahl auf durchschnittlich 22,4% reduziert.
Das Gift des Knollenblätterpilzes, das Amanitin, kann bereits in einer Dosis von 7 mg für einen erwachsenen Menschen tödlich sein. Diese Giftmenge ist in etwa 50 g eines frischen Exemplares enthalten.
Nach einer Reihe erfolgversprechender Tierexperimente wurde der Wirkstoff Sili-suc-na in die Therapie der Knollenblätterpilzvergiftung einbezogen.
Es wurden 28 Patienten mit Knollenblätterpilzvergiftungen neben den üblichen Therapiemassnahmen zusätzlich mit Sili-suc-na behandelt. Von diesen 28 Patienten verstarb nur einer, der grössere Mengen des Giftpilzes in selbstmörderischer Absicht zu sich genommen hatte. Dieses Ergebnis demonstriert einen enormen therapeutischen Fortschritt auf diesem Gebiet.
Herstellung von isosilybinfreiem Silibinin
Eine Suspension aus 500 g des Produktes, gemäss DE-AS 19 23 082, Spalte 8, Zeilen 14-19, mit einem Silymaringehalt von ca. 70% bei einem Isomerenverhältnis Silybin/Silidianin/ Silicristin von — 3:1:1 —, wobei das Silybin ca. Vi Isosilybin enthält, und 2 kg Methanol = 2,53 1 erhitzt man unter Rühren 15 Minuten zum Sieden. Aus der so erhaltenen Lösung kann nach dieser Zeit bereits etwas Silibinin ausfallen. Anschliessend zieht man im Vakuum 0,75 bis 1,25 kg, â 0,96-1,58 1 Methanol ab und lässt den Rückstand 10-28 Tage bei Raum5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
659 473
temperatur stehen. Das ausgefallene Silibinin wird filtriert und zweimal mit je 50 ml kaltem Methanol nachgewaschen. Nach Trocknen bei 40 °C im Vakuum wird das isolierte Roh-silibinin wie folgt weitergereinigt:
60 g Rohsilibinin werden in 3 1 techn. Essigester unter Erhitzen gelöst; anschliessend mit 20 g Aktivkohle versetzt und weitere 2 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt. Danach wird klarfiltriert und die Lösung bei 50 °C unter vermindertem Druck auf ca. 250 ml eingeengt. Das Konzentrat wird 15 min unter Verwendung eines Ultra-Turraxgeräts aufgerührt und unter Rühren mit 25 ml Methanol versetzt.
Anschliessend wird die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Vor dem Abnutschen des dabei ausgefallenen Silybins wird nochmals 5 min ebenfalls mit Hilfe eines Ultra-Turraxgerätes aufgerührt. Der abgenutschte Nie-5 derschlag wird 2mal mit 50 ml Essigester nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank über Nacht bei 40 °C getrocknet. Anschliessend wird das Produkt vermählen und unter den gleichen Bedingungen 48 Stunden nachgetrocknet.
io Beispiel 1
Herstellung von Silibinin-C-2',3-dihydrogensuccinat
50 g Silibinin löst man bei 45 0 C in 70 ml Pyridin, gibt 50 g Bernsteinsäureanhydrid zu, rührt die Mischung ca. 8 Stunden bei 45 °C, gibt 30 ml Ethanol zu und rührt, bis sich eine homogene Mischung bildet. Anschliessend gibt man unter intensivem Rühren zur Verseifung von Phenylestern innerhalb von ca. 30 Minuten 60 ml Wasser zu. Nach ca. 1 Stunde Rühren bei 30 °C sind die Phenylester quantitativ hydrolysiert. Die Vollständigkeit der Hydrolyse überprüft man mittels HPLC. Die Hydrolyse stoppt man, indem man 1,71 Essigsäureethylester rasch zu der so erhaltenen Reaktionsmischung gibt.
Zum Abtrennen von überschüssiger Bernsteinsäure und Pyridin extrahiert man die mit Essigsäureethylester verdünnte Reaktionslösung 2mal mit je 5 1 Wasser, das mit Essigsäureethylester gesättigt ist und einen pH 1,85 aufweist (eingestellt mit verdünnter wässriger Salzsäure), im Gegenstrom. Dabei pumpt man das mit Essigsäureethylester gesättigte, angesäuerte Waschwasser im Kreislauf gegen die verdünnte Reaktionslösung und hält anschliessend durch Zugabe verdünnter Salzsäure den pH so lange bei 1,85, bis dieser pH-Wert nach der Essigsäureethylesterpassage konstant bleibt.
Anschliessend extrahiert man die Essigsäureethylester-phase zum Auswaschen überschüssiger Salzsäure zweimal im Gegenstrom mit je 3,41 Wasser, das mit Essigsäureethylester gesättigt ist. Sobald der pH-Wert des Waschwassers grösser als 4,5 ist, trennt man die organische Phase quantitativ ab, engt sie bei 40-50 °C im Vakuum auf Vi 2 des Ausgangsvolumens (-0,21) ein und verdünnt sie mit 125 ml Ethanol.
Die Titelverbindung erhält man durch Umfällen aus Etha-nol/Wasser und Trocknen bei 50 °C im Vakuum während 15 Stunden.
Zur Herstellung einer Analysenprobe fällt man die Titel-
30
45
50
Verbindung dreimal aus Ethanol/Wasser um und trocknet anschliessend 15 Stunden bei 50 °C im Vakuum.
Im FD-Massenspektrum erscheint der Molekülpeak bei der erwarteten Molmasse von 682.
Das IR-Spektrum zeigt im Bereich der CO-Valenzfre-quenz zwei überlappte Banden, wobei eine, wie das auch beim Silibinin der Fall ist, der Carbonylfunktion des Pyron-ringes bei der Wellenlänge 1635 cm-1 zuzuordnen ist. Die zweite Bande liegt bei 1730 cm-1 und stammt von den beiden Estercarbonylfunktionen.
Das 'H-NMR-Spektrum bestätigt, dass eine zweifache Veresterung stattgefunden hat. So beträgt das durch Integration ermittelte Verhältnis von aromatischen Protonen zu Methylenprotonen der Bernsteinsäurereste 8:8 (ppm-Bereich 5,9-7,1). Das Verhältnis dieser Methylenprotonen (ppm 2,6) zu den Methylprotonen der Methoxygruppe (ppm 3,8) beträgt 8:3 und steht somit im Einklang damit.
Auch die chemischen Verschiebungen bei den l3C-Unter-suchungen zeigen, dass die Veresterung an den beiden alkoholischen OH-Gruppen erfolgt ist, denn die chemischen Verschiebungen ändern sich am stärksten bei Cn und den anliegenden Kohlenstoffatomen Cu-Cu sowie bei C:-Cj.
Elementaranalyse für C33H30O16 (682,60)
C
H
O
Berechnet:
58,07
4,43
37,50
Gefunden:
58,05
4,57
37,31
Beispiel 2
Herstellung von Silibinin-C-2',3-dihydrogensuccinat, Dina-55 triumsalz
Zu der gemäss Beispiel 1 erhaltenen Ethanollösung tropft man unter Rühren und Kühlen von aussen bei - 5 bis 9 °C
eine aufgrund einer Bestimmung des Feststoffgehaltes dieser Lösung ermittelte Menge 6%iger ethanolischer Natronlauge,
659 473
8
rührt die Suspension eine weitere Stunde bei Raumtemperatur, saugt den ausgefallenen beigen Feststoff ab, suspendiert ihn zweimal je 5 bis 10 Minuten mit Hilfe eines Turrax in 150 ml Ethanol und saugt erneut ab. Zur Entfernung restlichen Essigsäureethylesters suspendiert man anschliessend das Produkt 14 Stunden bei Rautmemperatur in 280 ml Ethanol, saugt erneut ab, wäscht mit 70 ml Ethanol nach und trocknet 15 Stunden bei 40-45 °C im Vakuumtrockenschrank. Anschliessend vermahlt man das vorgetrocknete Produkt, siebt auf eine Korngrösse kleiner als 0,2 mm und trocknet weitere 48 Stunden bei 40-45 °C im Vakuum. Man erhält so 52 g der Titelverbindung (69% Ausbeute).
Die Titelverbindung besitzt keinen scharfen Schmelzpunkt. Sie beginnt bei ca. 80 °C zu sintern und schmilzt unter Blasenbildung bei ca. 100 °C.
Das UV-Spektrum in Methanol zeigt: A.max = 288 nm, E= 1,73 104.
Das Molgewicht der Titelverbindung ist 726,56. Die Verbindung ist ein leicht beiges, mikrokristallines Pulver ohne spezifischen Geruch und mit salzartigem Geschmack. Sie ist in Wasser leicht löslich, in Ethanol schwer löslich und in Aceton, Ether und Chloroform praktisch unlöslich.
5
Anwendungsbeispiel
Herstellung von Lyophilisaten zur i.V. Verabreichung Sili-binin-C-2',3-dihydrogensuccinat, Dinatriumsalz 75,0 mg io Mannit 10,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1,5 ml
1,5 ml Lösung werden in Spiessampullen von 5 ml Fassungsvermögen abgefüllt und danach in bekannter Technik i5 gefriergetrocknet. Die Ampulle mit dem fertigen Lyophilisat wird zur Aufbewahrung in üblicher Weise verschlossen.
Zur Verwendung wird das Lyophilisat in 5 ml steriler, physiologischer Kochsalzlösung klar gelöst.
G
2 Blatt Zeichnungen
Claims (9)
- 659473
- 2. Silibininderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n und m jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,Alki und Allö jeweils einen Alkylenrest mit 2 Kohlenstoffatomen bedeuten undMi und M2 jeweils unabhängig voneinander ein Alkalime-15 tallatom bedeuten.2PATENTANSPRÜCHE 1. Silibininderivate der allgemeinen Formel IO. ,CH2 -O-CO - (AlijJjj-COOMj OCH,(I)worin n+m jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, Alkx und Alk2 jeweils unabhängig voneinander einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Alken-ylenrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeuten undMi und M2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom bedeuten.
- 3659 473worin «Alk» weiter oben definiert ist und M ein Alkalimetallatom bedeutet.3. Silibininderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n und m, Alki und Alk2 sowie Mi un M2 gleiche Bedeutungen besitzen.
- 4. Silibinin-C-2', 3-dihydrogensuccinat, Dinatriumsalz der 20 Formel:als Verbindung nach Anspruch 1.
- 5. Verfahren zur Herstellung von Silibininderivaten nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Gewichtsteil Silibinin der Formel (A):oh o(A) Silibinin in 1-2 Gewichtsteilen Pyridin löst und mit 1-3 Gewichtsteilen eines Dicarbonsäureanhydrids der Formel:O = C - Alk - C = 0040 worin «Alk» für einen Alki oder Alk2-Rest nach Anspruch 1 steht, unter Rühren umsetzt, dann Äthanol zusetzt, bis sich eine homogene Mischung gebildet hat, enthaltend eine Verbindung der FormelCO-Alk-COOH I0CH2-O-CO-Alk-COOH©kACO-Alk-COOHO-CO-Alk-COOHHOOC-Alk-OCworin «Alk» weiter oben definiert ist, anschliessend unter intensivem Rühren langsam mit Wasser versetzt, wobei vorhandene Ester der aromatisch gebundenen OH-Gruppen hydrolysiert werden, resultierend in einer Verbindung der Formel worin «Alk» weiter oben definiert ist, sobald diese Hydrolyse vollständig ist, mit Äthylacetat verdünnt, mit äthylacetatgesät-tigtem saurem Wasser wäscht, die Äthylacetatphase einengt, mit Äthanol aufnimmt und mit einer alkoholischen Alkalihydroxidlösung in das Salz des freien Carbonsäurerestes überführt, resultierend in einer Verbindung der Formel
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit dem Dicarbonsäureanhydrid bei 40-50 °C durchgeführt wird.
- 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das äthylacetatgesättigte saure Waschwasser bei einem pH von 1,5-2,4 gehalten wird. -
- 8. Pharmazeutische Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4, gegebenenfalls in einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff.
- 9. Verwendung der Verbindungen nach den AnsprüchenI -4 zur Herstellung von Mitteln gegen Verbrennungsschäden, Leberzirrhosen, toxisch-metabolische Leberschäden und Pilzvergiftungen.Die Mariendistel - Silybum marianum (L.) Gaertn. (Carduus marianus L.) - ist eine seit dem Altertum bekannte Heilpflanze. Von den in den Früchten dieser Pflanze vorkommenden Flavolignanen wurde eine Komponente, Silybin, von R. Münster isoliert, vgl. Dissertation R. Münster, München, 1966. Die chemische Struktur dieser Verbindung wurde von A. Pelter und R. Hänsel, vgl. Tetrahedron Letters, London, Band 25, Seiten 2911-2916 (1968), aufgeklärt.Es ist bekannt, dass Silybin, früher auch Silymarin I genannt, ein wertvolles Lebertherapeutikum ist, vgl. DE-AS 17 67 666. Ein technisches Verfahren zur Herstellung von Silybin (Silymarin I) ist z.B. in der DE-AS 19 23 082 beschrieben.Bereits 1974 hatten H. Wagner, P. Diesel und M. Seitz, Arzneimittelforschung, Band 24 (4), Seiten 466-471, in bezug auf Silybin zwei Stellungsisomere vermutet, nämlich Silybin und Isosilybin. Diese Vermutung wurde von A. Arnone, L. Merlini und A. Zanarotti, Journal Chemical Society Chem. comm., 1979, Band 16, Seiten 696/97, präzisiert und experimentell bestätigt. Demnach besteht das bekannte Silybin aus zwei verschiedenen Verbindungen, nämlich den Verbindungen der nachstehenden Strukturformeln A und B:(A) Silibinin(B) Isosi1ybin i5 Aus diesen Strukturformeln ist ersichtlich, dass es sich bei diesen Verbindungen um Stellungsisomere handelt. Die Verbindung der Formel (A) hat neuerdings die INN-Bezeich-nung Silibinin. Diese Bezeichnung wird von jetzt ab in der vorliegenden Anmeldung für die Verbindung der Formel (A) 20 verwendet.Der therapeutischen Verwendung von Silybin bereitete die Tatsache Schwierigkeit, dass Silybin in Wasser praktisch nicht löslich ist, so dass silybinhaltige Injektionslösungen oder Präparate, bei denen eine gewisse Wasserlöslichkeit 25 erforderlich ist, nicht herstellbar waren. Die DE-PS 19 63 318 beschreibt zwar Silybinderivate, die eine gewisse Wasserlöslichkeit besitzen, es handelt sich dabei jedoch um ein sehr komplexes Gemisch von Halbestern der Bernsteinsäure. Dieses Gemisch ist deswegen so komplex, weil im Silybin fünf 3o veresterbare Hydroxylgruppen vorliegen, das Silybin ausserdem die beiden oben bezeichneten Stellungsisomeren enthält und die zur Veresterung verwendete Bernsteinsäure eine Dicarbonsäure ist, die sowohl Mono- als auch Diester bilden kann. Für pharmazeutische Zwecke ist ein Produkt, das aus 35 einer nicht überschaubaren Zahl verschiedenster, ungeklärter Verbindungen besteht, nicht brauchbar.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843442639 DE3442639A1 (de) | 1984-11-22 | 1984-11-22 | Flavolignanderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH659473A5 true CH659473A5 (de) | 1987-01-30 |
Family
ID=6250903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH4935/85A CH659473A5 (de) | 1984-11-22 | 1985-11-19 | Flavolignanderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61143377A (de) |
| KR (1) | KR870001020B1 (de) |
| AR (1) | AR240931A1 (de) |
| AT (1) | AT393268B (de) |
| BE (1) | BE903693A (de) |
| CA (1) | CA1337124C (de) |
| CH (1) | CH659473A5 (de) |
| CS (1) | CS273610B2 (de) |
| DD (1) | DD259191A1 (de) |
| DE (1) | DE3442639A1 (de) |
| DK (1) | DK164865C (de) |
| EG (1) | EG19424A (de) |
| ES (1) | ES8609311A1 (de) |
| FI (1) | FI84064C (de) |
| FR (1) | FR2573427B1 (de) |
| GB (1) | GB2167414B (de) |
| HU (1) | HU195503B (de) |
| IE (1) | IE58791B1 (de) |
| IT (1) | IT1190426B (de) |
| LU (1) | LU86163A1 (de) |
| MX (1) | MX168415B (de) |
| NL (1) | NL192387C (de) |
| NO (1) | NO160205C (de) |
| PL (1) | PL146890B1 (de) |
| PT (1) | PT81532B (de) |
| SE (1) | SE465676B (de) |
| SU (1) | SU1436875A3 (de) |
| YU (1) | YU43689B (de) |
| ZA (1) | ZA858951B (de) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8716918D0 (en) * | 1987-07-17 | 1987-08-26 | Inverni Della Beffa Spa | Soluble derivatives of silybin |
| US5262439A (en) * | 1992-04-30 | 1993-11-16 | The Regents Of The University Of California | Soluble analogs of probucol |
| US8017649B2 (en) * | 2005-03-11 | 2011-09-13 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine | Flavonoid compounds and uses thereof |
| RU2482844C2 (ru) * | 2007-11-15 | 2013-05-27 | Мадаус Гмбх | Силибининовый компонент для лечения гепатита |
| ES2374117T3 (es) | 2007-11-15 | 2012-02-13 | Madaus Gmbh | Componente de silibinina para el tratamiento de la hepatitis. |
| JP5841048B2 (ja) * | 2009-05-14 | 2016-01-06 | エウロメッド・エセ・ア | ウイルス性肝炎の治療のための非晶質シリビニン |
| US10960057B2 (en) | 2012-07-05 | 2021-03-30 | Nutramax Laboratories, Inc. | Compositions comprising sulforaphane or a sulforaphane precursor and a mushroom extract or powder |
| CN103193768B (zh) * | 2013-02-22 | 2016-03-30 | 西安安健药业有限公司 | 治疗肝病的水飞蓟宾二偏琥珀酸酯异构体 |
| CN103113359B (zh) * | 2013-02-22 | 2016-01-06 | 西安安健药业有限公司 | 水飞蓟宾二偏琥珀酸酯及其药用盐 |
| CN103172622B (zh) * | 2013-02-22 | 2015-11-04 | 西安安健药业有限公司 | 水飞蓟宾二偏琥珀酸酯的活性异构体 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1963318A1 (de) * | 1969-12-17 | 1971-06-24 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Silybinhalbester der Bernsteinsaeure und der Phthalsaeure,ihre Salze mit pharmakologisch vertraglichen Basen,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten |
-
1984
- 1984-11-22 DE DE19843442639 patent/DE3442639A1/de active Granted
-
1985
- 1985-11-11 IE IE280885A patent/IE58791B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-13 LU LU86163A patent/LU86163A1/de unknown
- 1985-11-14 YU YU1786/85A patent/YU43689B/xx unknown
- 1985-11-14 AR AR302267A patent/AR240931A1/es active
- 1985-11-15 GB GB08528226A patent/GB2167414B/en not_active Expired
- 1985-11-18 NL NL8503171A patent/NL192387C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-11-18 FI FI854535A patent/FI84064C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-19 CH CH4935/85A patent/CH659473A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-19 AT AT3371/85A patent/AT393268B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-20 CS CS837885A patent/CS273610B2/cs unknown
- 1985-11-20 CA CA000495804A patent/CA1337124C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-20 SE SE8505487A patent/SE465676B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-11-20 DD DD85283042A patent/DD259191A1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 ES ES549116A patent/ES8609311A1/es not_active Expired
- 1985-11-21 DK DK537785A patent/DK164865C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 PT PT81532A patent/PT81532B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 IT IT22932/85A patent/IT1190426B/it active
- 1985-11-21 HU HU854448A patent/HU195503B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 EG EG74085A patent/EG19424A/xx active
- 1985-11-21 SU SU853985401A patent/SU1436875A3/ru active
- 1985-11-21 PL PL1985256374A patent/PL146890B1/pl unknown
- 1985-11-21 ZA ZA858951A patent/ZA858951B/xx unknown
- 1985-11-21 NO NO854655A patent/NO160205C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-11-22 JP JP60261629A patent/JPS61143377A/ja active Granted
- 1985-11-22 BE BE2/60850A patent/BE903693A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-11-22 MX MX009022A patent/MX168415B/es unknown
- 1985-11-22 FR FR858517321A patent/FR2573427B1/fr not_active Expired
- 1985-11-22 KR KR1019850008733A patent/KR870001020B1/ko not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0013983B1 (de) | Antineoplastische Mittel auf Basis von nicht oder nur geringfügig irritierenden und/oder promovierenden Diterpenalkoholen und Derivaten davon und deren Herstellung | |
| DE2549783C3 (de) | Triglyceride mit entzündungshemmender Wirkung | |
| DE1543579B2 (de) | Bis-Chromonylverbindungen und deren pharmakologisch nicht giftigen Salze oder niedrige Alkylester und Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0501205B1 (de) | Antiphlogistisches Mittel | |
| EP0472501B1 (de) | Codeinsalz einer substituierten Carbonsäure, Verfahren zu seiner Herstellung, seine Verwendung und pharmazeutische Präparate | |
| AT391315B (de) | Verfahren zur herstellung von isosilybinfreiem silibinin | |
| EP0192056B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Labdan-Derivaten und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| AT393268B (de) | Verfahren zur herstellung neuer flavolignanderivate | |
| EP0520414B1 (de) | Verfahren zur Gewinnung von Diacetylrhein | |
| CH650404A5 (de) | Zedrachborken-extrakt mit antineoplastischer wirksamkeit und verfahren zu dessen herstellung. | |
| DE3784595T2 (de) | Arzneimittel gegen feste tumoren. | |
| DE3132655C2 (de) | Heißwasserextrakt der Borke des Nim-Baumes | |
| DE102004063910B4 (de) | Trisubstituierte Benzopyranone sowie diese enthaltende Pflanzenextrakte und Mittel | |
| EP0501206B1 (de) | Phenonverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| EP0544880B1 (de) | Verfahren zur herstellung von diacetylrhein | |
| DE2434929C2 (de) | p-Acetylaminophenolester von Phenylsalicylsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2632118B2 (de) | Apovincaminolester und Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
| DE3337207C2 (de) | ||
| DE2503135C3 (de) | Terpenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Produkte enthaltende Arzneimittel | |
| DE60124315T2 (de) | Eine aus der pflanze humboldtia decurrens gewonnene antidiabetische verbindung und ein verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2713506A1 (de) | Ester der 2- eckige klammer auf 4-(4-chlorbenzoyl)-phenoxy eckige klammer zu -2-methylpropionsaeure mit bis-(hydroxyalkylthio)-alkanen und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2707675A1 (de) | Arzneimittel zur aufloesung bzw. teilweisen aufloesung von gallensteinen | |
| DD258231A1 (de) | Verfahren zur herstellung von isosilybinfreiem silibinin | |
| DE2135492A1 (de) | Verfahren zur Gewinnung eines Anacardium occidentale L-Rindenextraktes mit antihypertensiver Wirkung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUE | Assignment |
Owner name: MADAUS AG |
|
| PL | Patent ceased |