CH667807A5

CH667807A5 - Abgabevorrichtung zur abgabe einer arzneimittelformulierung an ein anwendungsmilieu.

Info

Publication number: CH667807A5
Application number: CH1606/86A
Authority: CH
Inventors: Atul Devdatt Ayer
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1985-04-22
Filing date: 1986-04-21
Publication date: 1988-11-15
Also published as: GB2174299A; IT1188098B; DE3613409A1; IT8667332A0; GB8609215D0; ES554165A0; SE458421B; ES8800836A1; AU5570686A; NL8601031A; GB2174299B; IT8653310V0; SE8601791D0; JPS61249915A; FR2580499A1; AU591109B2; US4627971A; CA1269325A; BE904653A; SE8601791L

Description

BESCHREIBUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Abgabevorrichtung zur Abgabe einer Arzneimittelformulierung an ein Anwendungsmilieu, die im Patentanspruch 1 definiert ist.

Osmotische Vorrichtungen für die Abgabe einer Wirk-stoff-Formulierung, einschliesslich eines Arzneimittels, an ein Anwendungsmilieu sind aus dem Stande der Technik in der US-PS Nr. 3 845 770 von Theeuwes und Higuchi und in der US-PS Nr. 3 916 899 der gleichen Patentinhaber bekannt. Die in diesen Patenten offenbarten osmotischen Vorrichtungen weisen eine semipermeable Wandung auf, die eine Kammer umgibt, die eine Wirkstoff-Formulierung, einschliesslich einer medizinischen Formulierung, enthält. Die semipermeable Wandung ist durchlässig für eine äussere Flüssigkeit, die in dem Anwendungsmilieu vorhanden ist, und sie ist praktisch undurchlässig für eine Wirkstoff-Formulierung. Eine osmotische Öffnung durch die Wandung ist vorgesehen, um die Wirkstoff-Formulierung aus der osmotischen Vorrichtung abzugeben. Diese bekannten Vorrichtungen setzen die Wirkstoff-Formulierung frei, indem sie durch die semipermeable Wandung Flüssigkeit in die Kammer einsaugen, um in der Kammer eine die Wirkstoff-

Formulierung enthaltende wässrige Lösung zu bilden, die durch die Öffnung aus der osmotischen Vorrichtung abgegeben wird. Die äussere Flüssigkeit wird durch die semipermea-ble Wandung mit einer Tendenz zur Einstellung des osmo-s tischen Gleichgewichts in die Kammer eingesaugt mit einer Geschwindigkeit, die von der Durchlässigkeit der semipermeablen Wandung und der osmotischen Druckdifferenz an der Wandung bestimmt wird. Diese Vorrichtungen sind ausserordentlich wirksam für die Abgabe einer Wirkstoff-io Formulierung, die in der Flüssigkeit löslich ist und eine osmotische Druckdifferenz an der semipermeablen Wandung gegenüber der äusseren Flüssigkeit aufweist. Diese osmotischen Vorrichtungen sind auch ausserordentlich wirksam für die Abgabe einer Wirkstoff-Formulierung, die eine be-i5 schränkte Löslichkeit in der äusseren Flüssigkeit hat und mit einem osmotisch wirksamen Stoff gemischt ist, der in der Flüssigkeit löslich ist und eine osmotische Druckdifferenz an der Wandung gegenüber der Flüssigkeit aufweist. Die Wirkstoff-Formulierung wird in diese osmotischen Vorrichtungen 20 während ihrer Herstellung einverleibt, ehe die semipermeable Wandung um die Kammer herum gebildet wird. Diese osmotischen Vorrichtungen nach dem Stande der Technik funktionieren erfolgreich für die Abgabe einer Wirkstoff-Formulierung, einschliesslich einer medizinischen Wirkstoff-25 Formulierung, an ein Anwendungsmilieu.

Ein bahnbrechender Fortschritt in Bezug auf osmotische Abgabevorrichtungen wurde der Abgabetechnik durch Cortese und Theeuwes in der US-PS Nr. 4 327 725 präsentiert. In diesem Patent wird die Abgabekinetik der osmotischen 30 Vorrichtung verbessert, um Wirkstoffe mit Löslichkeitsgra-den in wässrigen Filmen, die schwer abzugeben sind, wie sehr leicht löslich oder unlöslich in der Flüssigkeit, abzugeben. Für diese Wirkstoffe wird die Abgabekinetik verbessert, indem man in die Kammer ein ausdehnbares Antriebsmittel 35 einverleibt, das die Wirkstoff-Formulierung durch eine Öffnung aus der Vorrichtung treibt. Das ausdehnbare Antriebsmittel ist aus einem durch Wasser ausdehnbaren Hydrogel gebildet, das in die Kammer eingesaugte Flüssigkeit absorbiert und sich von einem Ruhestand zu einem ausgedehnten 40 Zustand ausdehnt. Das Hydrogel ist in Berührung mit der Wirkstoff-Formulierung, wobei das Hydrogel von der Öffnung entfernt angeordnet ist. In dem Masse, wie das Hydrogel Flüssigkeit absorbiert, nimmt, sein Volumen zu, so dass es eine Kraft gegen die Wirkstoff-Formulierung ausübt und 45 die Wirkstoff-Formulierung dadurch im Verlauf der Zeit durch die Öffnung treibt.

Die osmotische Öffnung in der unmittelbar vorausgehend beschriebenen osmotischen Vorrichtung wird mit einem Laser durch die semipermeable Wandung gebohrt, um 5o eine farbstofffreie Wirkstoff-Formulierung mit der Umgebung der osmotischen Vorrichtung zu verbinden. Die osmotische Öffnung wird in dieser vorbestimmten Stellung mit dem Laser gebohrt, indem man die osmotische Vorrichtung so ausrichtet, dass der Laser nur an dieser Stelle eine Öff-55 nung bohrt. Diese Ausrichtung wird ermöglicht durch die Zugabe eines Farbstoffes zu dem ausdehnbaren Hydrogel und das anschliessende Prüfen der Umgebung der osmotischen Vorrichtung auf einen Farbtonunterschied zwischen der farbstofffreien Wirkstoff-Formulierung und dem aus-6o dehnbaren farbstoffhaltigen Hydrogel. Das Vorhandensein des Farbstoffes erteilt dem ausdehnbaren Hydrogel einen Farbton, der sich als vergleichsweise Dunkelheit, betrachtet durch die durchscheinende semipermeable Wandung, zeigt.

Das oben beschriebene bekannte Verfahren ist bemer-65 kenswert erfolgreich für das Bohren der osmotisch geeichten Öffnung mit dem Laser, obgleich es die Verwendung eines Vergleichslicht erzeugenden Mittels, die visuelle Beobachtung oder die optische Prüfung auf die Stellung der osmoti-

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sehen Vorrichtung erfordert. Es ist für die Fachleute der Abgabetechnik klar, dass eine osmotische Vorrichtung, die nicht die Ausrichtung oder das Mittel oder die Prüfmethode nach dem Stande der Technik erforderlich machen würde, einen erfinderischen Beitrag und einen nicht naheliegenden und praktischen Fortschritt in der Abgabetechnik darstellen würde.

Demgemäss ist es eine unmittelbare Aufgabe dieser Erfindung, eine sowohl neue als auch nützliche osmotische Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die die Anforderungen der Abgabetechnik erfüllt und leichter herzustellen ist, wodurch die Erfordernisse des Standes der Technik vermieden werden.

Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, eine osmotische Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die ohne das Ausrichtungsverfahren nach dem Stande der Technik hergestellt werden kann.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine osmotische yorrichtung zur Verfügung zu stellen, die eine osmotische Öffnung und eine selbstdichtende Öffnung aufweist.

Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, eine osmotische Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die eine Kammer aufweist, die Mittel zum Verschliessen einer während der Herstellung der osmotischen Vorrichtung gebildeten Öffnung enthält.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine osmotische Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die eine eine Wirkstoff-Formulierung aufweisende Kammer sowie ein ausdehnbares Antriebsmittel, das aus einer Schicht eines Hydrogels gebildet ist, in die Mittel zum Abdichten einer Öffnung gemischt sind, aufweist.

Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, eine osmotische Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die eine Kammer aufweist, die eine Wirkstoff-Formulierung enthält, die in einer wässrigen Flüssigkeit unlöslich bis sehr leicht löslich sein kann, sowie ein ausdehnbares Antriebsmittel aufweist, das ein Hydrogel und Mittel zum Abdichten einer Öffnung in der Wandung der osmotischen Vorrichtung umfasst, wobei das Hydrogel eine Kraft erzeugen kann, die eine Abnahme des von der Wirkstoff-Formulierung eingenommenen Volumens bewirkt, wodurch die Wirkstoff-Formulierung während ihrer Freisetzung aus der osmotischen Vorrichtung im wesentlichen in einem gesättigten Zustand gehalten wird.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine osmotische Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die eine semipermeable Wandung aufweist, die eine Kammer umgibt, die eine Schicht einer Wirkstoff-Formulierung und eine Schicht eines ausdehnbaren Antriebsmittels enthält, wobei das ausdehnbare Antriebsmittel im wesentlichen aus einem Hydrogel und Mitteln, die auf Wärmeenergie ansprechen, um einen Film zu bilden und eine Öffnung abzudichten, besteht.

Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, eine osmotische Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die eine semipermeable Wandung aufweist, die eine Kammer umgibt, die eine Schicht einer Wirkstoff-Formulierung und eine Schicht, die aus einem Hydrogel und Mitteln zur Bildung eines Films und zum Verschliessen einer Öffnung gebildet ist, aufweist, wobei die osmotische Vorrichtung eine geöffnete Öffnung in der Wandung aufweist, die mit der Schicht des Wirkstoffes kommuniziert, und eine geschlossene Öffnung in der Wandung aufweist, die mit der Schicht von Hydrogel kommuniziert.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine osmotische therapeutische Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die ein komplettes pharmazeutisches Programm, das lösliche bis sehr lösliche medizinische Mittel oder schwer lösliche medizinische Mittel umfasst, mit einer gesteuerten und kontinuierlichen Geschwindigkeit an einen Menschen oder ein warmblütiges Tier während ëines besonderen Zeitraums verabreichen kann, wobei die Verwendung dieser Vorrichtung ein Eingreifen nur für das Ingangsetzen und eine mögliche Beendigung des Programmes erfordert.

In den Zeichnungen, die nicht massstäblich gezeichnet sind, sondern zur Erläuterung verschiedener Ausführungsformen der Erfindung dienen sollen, zeigen:

Fig. 1 eine Ansicht einer osmotischen Abgabevorrichtung, die für die orale Verabreichung einer Wirkstoff-Formulierung in den Magen-Darm-Trakt konstruiert und geeignet ist;

Fig. 2 in aufgeschnittener Form die osmotische Abgabevorrichtung von Fig. 1, wobei Fig. 2 die innere und die äussere Struktur der osmotischen Abgabevorrichtung erläutert;

Fig. 3 in aufgeschnittener Form die osmotische Abgabevorrichtung der Fig. 1 und 2, wobei Fig. 3 eine geöffnete osmotische Öffnung und eine geschlossene osmotische Öffnung in der Wandung der osmotischen Vorrichtung zeigen.

In den Figuren der Zeichnung und in der Beschreibung sind gleiche Teile in verwandten Figuren mit gleichen Ziffern bezeichnet. Die Ausdrücke, die weiter vorn in der Beschreibung und in der Beschreibung der Zeichnungsfiguren sowie von Ausführungsformen davon auftreten, werden an anderer Stelle in der Offenbarung mehr im einzelnen beschrieben.

Wir wenden uns nun den Zeichnungsfiguren im einzelnen zu, die Beispiele von verschiedenen erfindungsgemässen osmotischen Abgabevorrichtungen zeigen, wobei diese Beispiele nicht als einschränkend angesehen werden sollen. Ein Beispiel einer osmotischen Vorrichtung ist in den Fig. 1 bis 3 dargestellt, die zusammen betrachtet werden. In Fig. 1 ist eine osmotische Vorrichtung 10 zu sehen, die einen Körper 11 aufweist, der eine Wandung 12 hat, die eine innere Kammer umgibt, die in Fig. 1 nicht sichtbar ist.

In Fig. 2 ist die osmotische Abgabevorrichtung 10 im Schnitt dargestellt. In Fig. 2 umfasst die osmotische Vorrichtung 10 den Körper 11, die Wandung 12 und eine innere Kammer 13. Die Wandung 12 ist aus einem polymeren Material gebildet, das für eine äussere Flüssigkeit, die in dem Anwendungsmilieu vorhanden ist, im wesentlichen durchlässig ist und für eine Wirkstoff-Formulierung, einen osmotisch wirksamen Stoff und ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften im wesentlichen undurchlässig ist. Das semipermeable Polymer, das die Wandung 12 bildet, ist nicht toxisch, und es verändert sich physikalisch und chemisch während der Abgabelebensdauer der osmotischen Vorrichtung 10 nicht.

Die innere Kammer 13 der osmotischen Vorrichtung 10 umfasst eine Schicht einer Wirkstoff-Formulierung 14, einschliesslich einer medizinischen Formulierung, die durch Punkte 14 wiedergegeben ist. Die Wirkstoff-Formulierung 14 kann in einer wässrigen Flüssigkeit, die durch Striche 15 wiedergegeben ist und in die innere Kammer 13 eingesaugt wird, unlöslich bis sehr leicht löslich sein. In einer anderen Ausführungsform kann die Kammer 13 eine Schicht von Wirkstoff 14 enthalten, der eine beschränkte Löslichkeit in der Flüssigkeit 15 hat und eine osmotische Druckdifferenz an der Wandung 12 gegenüber einer äusseren Flüssigkeit aufweist. Wenn die Wirkstoff-Formulierung 14 eine beschränkte Löslichkeit hat, kann sie mit einem osmotisch wirksamen Stoff oder mit einem Polymer mit osmotischen Eigenschaften gemischt sein, das in der äusseren Flüssigkeit löslich ist und eine osmotische Druckdifferenz an der Wandung 12 gegenüber der äusseren Flüssigkeit, die in dem Anwendungsmilieu vorhanden ist, aufweist.

Die Kammer 13 enthält ferner eine Schicht eines ausdehnbaren Antriebsmaterials, das ein durch gewellte Linien dargestelltes Hydrogel 16 und ein durch Kreise 17 bezeichnetes Mittel zum Abdichten einer während der Herstellung der

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osmotischen Vorrichtung 10 gebildeten Öffnung aufweist. Das Hydrogel 16 ist ein hydrophiles wasserunlösliches Polymer, das gegebenenfalls leicht vernetzt ist. Das Hydrogel 16 besitzt osmotische Eigenschaften, wie die Fähigkeit, eine äussere Flüssigkeit einzusaugen und eine osmotische Druckdifferenz an der semipermeablen Wandung 12 gegenüber der äusseren Flüssigkeit aufzuweisen. Das Hydrogel 16 absorbiert in die Kammer 13 eingesaugte Flüssigkeit und quillt oder dehnt sich aus bis zu einem gewissen Gleichgewichtszustand. Beim Gleichgewicht ist der osmotische Druck des Hydrogels 16 annäherungsweise gleich dem Quelldruck des Hydrogels, und der osmotische Druck des Netzwerks des Hydrogels 16 ist die treibende Kraft des sich ausdehnenden Materials 16. Das Hydrogel 16 ist in direkter Berührung mit dem Wirkstoff 14, und an ihrer Grenzfläche übt es eine direkte Kraft gegen die Wirkstoff-Formulierung 14 aus. Diese Kraft treibt die abzugebende Wirkstoff-Formulierung während des Betriebs der osmotischen Vorrichtung 10 aus der osmotischen Vorrichtung 10.

Das Mittel 17, das in Fig. 2 durch Kreise dargestellt ist, ist vorhanden, um eine während der Herstellung der osmotischen Vorrichtung 10 gebildete Öffnung abzudichten oder zu verschliessen. Das Mittel 17 ist aus einem Material gebildet, das die Fähigkeit zeigt, unter dem Einfluss von Laserenergie zu fliessen und einen Film zu bilden oder eine Öffnung zu verschliessen. Das heisst, während der Herstellung der osmotischen Vorrichtung 10, wie sie in Fig. 3 dargestellt ist, wird eine erste und geöffnete Öffnung 18 mit dem Laser durch die semipermeable Wandung 12 gebohrt und verbindet die Umgebung der Vorrichtung 10 mit der Kammer 13, um den Wirkstoff 14 an das Anwendungsmilieu abzugeben. Während der Herstellung der osmotischen Vorrichtung 10 wird auch eine zweite Öffnung 19 mit dem Laser durch die semipermeable Wandung 12 gebohrt. Die Öffnung 19 wird an der entgegengesetzten Oberfläche der osmotischen Vorrichtung 10, die von der Öffnung 18 entfernt ist, gebohrt. Die Öffnung 19 wird gebohrt, indem man die osmotische Vorrichtung 10 umdreht. In einer fakultativen Ausführungsform der Herstellung wird die Öffnung 19 zuerst gebohrt und dann die Öffnung 18 gebohrt, oder die Öffnungen 18 und 19 können gleichzeitig gebohrt werden, indem man die Vorrichtung in einer Stellung hält. Lasermaschinen mit Photodetektoren zum Ausrichten einer Vorrichtung und zum nachfolgenden Bohren einer Öffnung mit dem Laser sind aus dem Stand der Technik in der US-PS Nr. 4 063 064 und in der US-PS Nr. 4 088 864 bekannt. Während der Herstellung der Öffnung 19 bewirkt das Mittel 17 die Selbstabdichtung der Öffnung 19. Das Mittel 17 ist aus einem Material gebildet, das die Fähigkeit zeigt, unter dem Einfluss von Laserenergie zu fliessen und einen Film zu bilden oder eine Öffnung zu verschliessen. Unter dem Einfluss der Laserwärmeenergie, ca. 500 bis 700 C, schmilzt das Mittel 17, wird weich und bildet einen Film 20. Der Film 20 ist ein Selbstdichtungsmittel zum Verschliessen oder zum Verstopfen der Öffnung 19, wodurch eine geschlossene Öffnung erzeugt wird. Die osmotische Vorrichtung 10, wie sie hier hergestellt wird, gibt osmotisch und hydrodynamisch Wirkstoff-Formulierung 14 durch die Öffnung 18 an ein Anwendungsmilieu, einschliesslich eines biologischen Anwendungsmilieus, ab.

Die Fig. 1 bis 3 zeigen eine zur Zeit bevorzugte Ausführungsform der osmotischen Vorrichtung 10. In dieser Aus-führungsform ist die Vorrichtung 10 für die orale Anwendung hergestellt, das heisst, für die Freisetzung eines lokal wirkenden Arzneimittels oder eines systemisch wirkenden Arzneimittels in den Magen-Darm-Trakt. Die orale Vorrichtung kann verschiedene Formen und Grössen haben. In einer Form kann die Vorrichtung 10 gekrümmt, elliptisch, wie rund, mit einem Durchmesser von 3,2 bis 14,3 mm sein, oder sie kann wie eine Kapsel mit einer Grösse im Bereich von 000 bis 0 und von 1 bis 8 geformt sein.

Obgleich die Fig. 1 bis 3 eine Abgabevorrichtung erläutern, versteht es sich, dass die Vorrichtung 10 eine grosse s Vielfalt von Formen, Grössen und Darreichungsformen für die Abgabe eines Wirkstoffes, einschliesslich eines Arzneimittels, an das Anwendungsmilieu annehmen kann. Z.B. gehören zu derartigen Vorrichtungen buccale Vorrichtungen, Implantate, künstliche Drüsen, cervicale Vorrichtungen, in-lo trauterine Vorrichtungen, Vorrichtungen für die Einführung in die Nase, Veterinäre Vorrichtungen und ähnliche osmotische Vorrichtungen. In diesen Formen kann die Vorrichtung 10 für die Verabreichung eines Wirkstoffes an Menschen und zahlreiche Tiere, wie warmblütige Säugetiere, Vögel und i5 Reptilien, angepasst werden. Die Vorrichtungen können auch eine Grösse, Form und Struktur haben, die für die Abgabe eines Wirkstoffes in Flüsse, in Aquarien, auf Feldern, in Fabriken, in Speichern, in Laboratoriumsapparaturen, in Treibhäusern, in Transportmitteln, in Schiffen, in militäri-20 sehen Einrichtungen, in Krankenhäusern, in Tierkliniken, in Privatsanatorien, in Bauernhöfen, in Tiergärten, in Krankenzimmern, bei chemischen Reaktionen und in anderen Anwendungsmilieus geeignet ist.

Gemäss der praktischen Ausführungsform der Erfindung 25 wurde nun gefunden, dass eine osmotische Abgabevorrichtung 10 hergestellt werden kann mit einer Wandung 12 aus einem Material, das den Wirkstoff 14, der Arzneimittel umfasst, nicht nachteilig beeinflusst und einen osmotisch wirksamen Stoff, ein Hydrogel, einen Menschen, ein Tier oder ei-30 nen Wirt nicht nachteilig beeinflusst. Die Wandung 12 ist aus einem polymeren Material gebildet, das für eine äussere Flüssigkeit vom wässrigen Typ, wie Wasser und biologische Flüssigkeiten, durchlässig ist, während es für den Wirkstoff 14, der ein Arzneimittel umfasst, einen osmotisch wirksamen 35 Stoff und dergleichen im wesentlichen undurchlässig bleibt. Die selektiv semipermeablen Materialien, die die Wandung 12 bilden, sind in Flüssigkeiten unlöslich, und sie sind nicht erodierbar und verändern sich daher während des Betriebes der osmotischen Vorrichtung in dem Anwendungsmilieu 40 physikalisch und chemisch nicht.

Typische Materialien für die Bildung der Wandung 12 umfassen semipermeable Polymere, die dem Fachmann als Membranen für die Osmose und die Umkehrosmose bekannt sind. Dazu gehören Celluloseester, Celluloseether und 45 Celluloseesterether, wie Celluloseacylate, Cellulosediacylate und Cellulosetriacylate, insbesondere Celluloseacetat, Cellulosediacetat und Cellulosetriacetat,

Agaracetat, Amylosetriacetat, ß-Glucanacetat, so Acetaldehyddimethylcelluloseacetat, Celluloseacetatethylcarbamat, Celluloseacetatmethylcarbamat,

Celluloseacetatsuccinat, Celluloseacetatdimethylaminoacetat, 55 Celluloseacetatchloracetat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedicaprylat, Cellulosedipentanoat, Celluloseacetatvalerianat, Celluloseacetatsuccinat, Cellulosepropionatsuccinat, Celluloseacetat-p-toluolsulfonat,

6o Celluloseacetatbutyrat,

vernetzte selektiv semipermeable Polymere, die durch gemeinsame Ausfallung eines Polyanions und eines Polyka-tions gebildet werden, wie in den US-PS Nr. 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 und 3 546 142 offenbart, se-65 mipermeable Polymere, wie sie von Loeb und Sourirajan in der US-PS Nr. 3 133 132 offenbart sind, leicht vernetzte semipermeable Polystyrolderivate, vernetztes semipermeables Poly-(natriumstyrolsulfonat), semipermeables Poly-(vinyl-

benzyltrimethylammoniumchlorid), Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad von bis zu 1 und einem Acetylgehalt von bis zu 21%, Cellulosediacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Cellulosetriacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,8%, wie in der US-PS Nr. 4 160 020 offenbart. Im allgemeinen haben semipermeable Materialien, die für die Bildung einer Wandung 12 brauchbar sind, eine Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 2,5 x 10~7 bis 2,5 x 10~3 cm3 • mm/cm2 ■ h • bar, ausgedrückt pro bar hydrostatischer oder osmotischer Druckdifferenz an der semipermeablen Wandung 12.

Die Ausdrücke «Wirkstoff-Formulierung» und «Arzneimittelformulierung», wie sie hier verwendet werden, bezeichnen einen reinen Wirkstoff und ein Material, das einen Wirkstoff und einen osmotisch wirksamen Stoff enthält. In der Beschreibung und den beiliegenden Ansprüchen umfasst der Ausdruck «Arzneimittel» Wirkstoffe, und der Ausdruck «Wirkstoff» umfasst jede beliebige physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanz, die eine lokale oder systemische Wirkung bei Menschen und Tieren, einschliesslich warmblütiger Säugetiere, wie Primaten, Fische, Reptilien, in der Landwirtschaft gehaltene Tiere, Tiere für den Sport und Zootiere, erzeugt. Der hier verwendete Ausdruck «physiologisch» bezeichnet einen Wirkstoff zur Erzeugung von normalen Werten und Funktionen. Der Ausdruck «pharmakologisch» bezeichnet Variationen in der Reaktion auf die dem Patienten verabreichte Arzneimittelmenge (siehe Stedman's Medicai Dictionary, 1966, veröffentlicht von Williams and Wilkins, Baltimore, MD, USA). Die Wirkstoffe, die abgegeben werden können, umfassen anorganische und organische Verbindungen ohne jede Einschränkung, einschliesslich Arzneimittel, die auf das zentrale Nervensystem wirken, Depressiva, Hypnotika, Sedativa, Psychoanaleptika, Tranquillizer, Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien, Antiparkinsonmittel, Analgetika, Antiphlogistike, Lokalanästhetika, muskelkontrahierende Mittel, antimikrobielle Mittel, Antimalariamit-tel, hormonelle Mittel, Empfängnisverhütungsmittel, Sym-pathikomimetika, Diuretika, Mittel gegen Parasiten, Antitu-mormittel, Antidiabetika, Ophthalmika, Elektrolyte, diagnostische Mittel und kardiovaskuläre Mittel. Die Menge der Wirkstoff-Formulierung 14, die sich in der Kammer 13 befindet, beträgt im allgemeinen ca. 10 Nanogramm bis 350 Milligramm oder mehr.

Beispiele von Wirkstoffen, die von dem Kern getragen werden können und durch die erfindungsgemässe osmotische Vorrichtung abgegeben werden, umfassen Prochlorper-azinedisylat, Prochlorperazinmaleat, Prazosinhydrochlorid, Clonidinhydrochlorid, Hydralazinhydrochlorid, Dextrome-thorphanhydrobromid, Dextroamphetaminphosphat, Di-ethylpropionhydrochlorid, Isoxsuprinhydrochlorid, Amben-oniumchlorid, Phenoxybenzaminhydrochlorid, Phentol-aminhydrochlorid, Guanethidinsulfat, Clidiniumbromid, Glycopyrrolat, Homatropinmethylbromid, Hyoscyaminhy-drobromid, Mepenzolatbromid, Methscopolamine Bromide, Baclofen und dergleichen. Diese Wirkstoffe und ihre tägliche Dosis sind dem Fachmann aus Pharmaceutical Sciences von Remington, 16. Auflage, 1980, veröffentlicht von der Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, bekannt.

Das Arzneimittel kann in verschiedenen Formen vorliegen, wie ungeladene Moleküle, Molekülkomplexe, pharmakologisch unbedenkliche Salze, wie Hydrochloride, Hydro-bromide, Sulfate, Laurate, Palmitate, Phosphate, Nitrite, Borate, Acetate, Maleate, Tartrate, Oleate und Salicylate. Für saure Arzneimittel können Salze mit Metallen, Aminen oder organischen Kationen, z.B. quaternärem Ammonium, verwendet werden. Auch Derivate von Arzneimitteln, wie Ester, Ether und Amide, können verwendet werden. Eben667 807

falls kann ein Arzneimittel, das in Wasser unlöslich ist, in einer Form verwendet werden, die ein wasserlösliches Derivat davon ist, um als gelöste Substanz zu dienen, und bei seiner Freisetzung aus den Vorrichtungen wird es durch Enzyme, durch Hydrolyse durch den Körper-pH-Wert oder durch andere Stoffwechselprozesse in die ursprüngliche biologisch aktive Form übergeführt.

Die osmotisch wirksamen Stoffe, wenn sie gemäss einer Ausführungsform der Erfindung in der osmotischen Vorrichtung 10 vorhanden sind, sind osmotisch wirksame Verbindungen, die in Flüssigkeit, die in die Vorrichtung eintritt, löslich sind und eine osmotische Druckdifferenz an der semipermeablen Wandung gegenüber der äusseren Flüssigkeit aufweisen. Für den vorliegenden Zweck geeignete osmotisch wirksame Stoffe umfassen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Na-triumcarbonat, Natriumsulfit, Lithiumsulfat, Kaliumchlorid, Natriumsulfat, d-Mannit, Harnstoff, Inosit, Raffinose, Glucose, Gemische davon und dergleichen. Der osmotisch wirksame Stoff ist gewöhnlich in einer überschüssigen Menge vorhanden und kann in jeder beliebigen physikalischen Form, wie Partikel, Pulver, Granulate und dergleichen, vorliegen. Der osmotische Druck in bar der für die Erfindung geeigneten osmotischen Stoffe beträgt im allgemeinen bis zu 500 bar oder mehr. Die osmotisch wirksamen Stoffe sind dem Fachmann aus den US-PS Nr. 4 177 256 und 4 449 983 bekannt.

Die für die Zwecke dieser Erfindung geeigneten ausdehnbaren Polymeren mit osmotischen Eigenschaften oder Hy-drogele sind die ausdehnbaren, quellbaren hydrophilen Antriebspolymere, die auf dem Gebiet der Abgabetechnik als Polymere mit osmotischen Eigenschaften bekannt sind. Die quellbaren hydrophilen Polymere sind nicht vernetzt, oder in einer zur Zeit bevorzugten Ausführungsform sind sie leicht vernetzt, wobei diese Vernetzungen durch kovalente oder ionische Bindungen gebildet werden, und sie treten mit Wasser und wässrigen biologischen Flüssigkeiten in Wechselwirkung und quellen oder dehnen sich aus, bis ein gewisser Gleichgewichtszustand erreicht ist. Die Hydrogele zeigen die Fähigkeit, in Wasser zu quellen, und sie halten einen signifikanten Bruchteil des Wassers in ihrer Struktur zurück und, wenn sie vernetzt sind, lösen sie sich nicht in dem Wasser. Die Hydrogele können von pflanzlichem oder tierischem Ursprung sein oder durch Modifizierung natürlich vorkommender Strukturen hergestellte Hydrogele und Hydrogele von synthetischen Polymeren sein. Die Polymere quellen oder dehnen sich aus bis zu einem sehr hohen Grade und zeigen gewöhnlich eine 2- bis 50-fache Volumenzunahme. Hydrophile polymere Materialien für diesen Zweck umfassen Poly-(hydroxyalkylmethacrylate), Poly-(N-vinyl-2-pyrrolidon), anionische und kationische Hydrogele, Polyelektrolytkom-plexe, Poly-(vinylalkohole) mit einem niedrigen restlichen Acetatgehalt, die mit Glyoxal, Formaldehyd oder Glutaral-dehyd vernetzt sind, Methylcellulose, die mit einem Dialde-hyd vernetzt ist, ein Gemisch von vernetzten! Agar und Carboxymethylcellulose, ein in Wasser unlösliches, mit Wasser quellbares Copolymer, das durch Bildung einer Dispersion eines fein zerteilten Copolymeren von Maleinsäureanhydrid mit Styrol, Ethylen, Propylen, Butylen oder Isobuty-len gebildet und mit 0,001 bis ca. 0,5 Mol eines mehrfach ungesättigten Vernetzungsmittels pro Mol Maleinsäureanhydrid in dem Copolymer vernetzt ist, mit Wasser quellbare Polymere von N-Vinyllactamen, vernetzte Polyethylenoxide und dergleichen.

Andere Hydrogele umfassen Hydrogele, die eine Vernetzung von 0,05 bis 60% aufweisen, hydrophile Hydrogele, wie als Carbopol® bezeichnete saure Carboxypolymere, als Cy-anamer® bezeichnete Polyacrylamide, vernetzte, mit Wasser

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quellbare Inden-Maleinsäureanhydrid-Polymere, als Good-rite® bezeichnete Polyacrylsäure, Polyethylenoxid, Stärke-pfropfcopolymere, als Aqua-Keeps® bezeichnete Acrylatpo-lymere, durch Diestergruppierungen vernetzte Polyglucane und dergleichen. Die Hydrogele sind aus dem Stand der Technik bekannt, der aus der US-PS Nr. 3 865 108 von Har-top, der US-PS Nr. 4 022 173 von Manning, der US-PS Nr. 4 207 893 von Michaels und aus dem Handbook of Common Polymers von Scott und Roff, veröffentlicht von der Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohio, USA hervorgeht.

Der Ausdruck «Mittel zur Bildung eines Films oder zum Selbstdichten einer Öffnung», wie er für die Bezeichnung des Mittels 17 verwendet wird, bedeutet allgemein jedes beliebige filmbildende Material oder eine Öffnung verschliessende Material, das bei Raumtemperatur von 18 bis 24 °C fest ist und unter dem Einfluss von zugeführter Laserenergie leicht schmilzt oder fliesst und dann beim Abkühlen auf Raumtemperatur erstarrt. Mittel 17 für die Zwecke diese Erfindung umfassen Wachse. Der Ausdruck «Wachs» bezeichnet allgemein einen Ester einer hochmolekularen Fettsäure mit einem hochmolekularen Alkohol. Die für den vorliegenden Zweck annehmbaren Wachse zeigen einen Schmelzpunkt oder einen Erstarrungspunkt von ca. 30 bis 110 °C, und sie sind aus der Gruppe gewählt, die aus mineralischen, pflanzlichen, tierischen und synthetischen Wachsen besteht. Repräsentative Wachse umfassen Substanzen, die aus der Gruppe gewählt sind, die im wesentlichen aus Paraffinwachs, wie Hartparaffinwachs und Weichparaffinwachs, Montanwachs von Hoechst, Ozokerit, Carnaubawachs, Palmwachs, Myri-cylcerotat, Bienenwachs, einschliesslich gelbem und weissem Bienenwachs, Walrat, Ceresin, Fischer-Tropsch-Wachs, Candelillawachs, Japanwachs, Myrtenwachs, Ouricury-Wachs, Espartowachs, Flachswachs, Zuckerrohrwachs, Wollwachs, Acrowax, hydriertem Rizinusöl und dergleichen besteht. Wachse sind aus dem Stand der Technik in Hackh's Chemical Dictionary, 4. Auflage, 1969 veröffentlicht von McGraw-Hill Co., New York, USA, und in Handbook of Chemistry, Lange, 12. Auflage, Tabelle 709,1979, veröffentlicht von der McGraw-Hill Co., San Francisco, USA, bekannt. Die Mittel 17 umfassen auch Polymere mit Schmelzpunkten unter 200 °C, gewöhnlich im Bereich von 50 bis 200 "C. Repräsentative Polymere umfassen ein Polymer, das aus der Gruppe gewählt ist, die aus Polyethylen mit einem Schmelzpunkt von 137 °C, Poly-(acrylsäureallylester) mit einem Schmelzpunkt von 90 °C, Poly-(l,4-ß-D-glucosetrica-prylat) mit einem Schmelzpunkt von 116 °C, l,4-Poly-(l-methoxy-l,3-butadien) mit einem Schmelzpunkt von 118 °C, l,4-Poly-(2-methyl-acetoxy-l,3-butadien) mit einem Schmelzpunkt von 135 °C, Poly-(milchsäure) mit einem Schmelzpunkt von 122°C, Poly-(acrylsäure-sek.-butylester) mit einem Schmelzpunkt von 130 °C, Poly-(acrylsäureiso-propylester) mit einem Schmelzpunkt von 162 °C, Poly-(methylvinylether) mit einem Schmelzpunkt von 144 °C, Po-ly-(tetramethylenisophthalat) mit einem Schmelzpunkt von 152 °C, l,2-Poly-(4,4-dimethyl-l,3-butadien) mit einem Schmelzpunkt von 167 °C, Poly-(vinylmethylketon) mit einem Schmelzpunkt von 170 °C, Poly-(3-hydroxybuttersäure) mit einem Schmelzpunkt von 176 °C, PoIy-(methacrylsäure-methylester) mit einem Schmelzpunkt von 160 °C, Poly-(2,2-dimethyl-3-amino-l-propionsäure) mit einem Schmelzpunkt von 189 C und dergleichen besteht. Für die vorliegenden Zwecke annehmbare Polymere umfassen Olefin- und Vinyl-polymere mit Schmelzpunkten innerhalb der angegebenen Temperaturen, Kondensationspolymere und dergleichen. Die Polymere sind aus dem Stand der Technik in Polymer Handbook von Brandrup und Immergut, 1975, veröffentlicht von Wiley-Interscience, New York, USA und in Handbook of Common Polymers von Scott und Roff, 1976, veröffentlicht von CRC Press Cleveland, OH, USA, bekannt.

Die Bestimmung des Einsaugdruckes eines gewählten Polymeren mit osmotischen Eigenschaften, wie sie zur Auswahl eines Polymeren mit osmotischen Eigenschaften angewandt wird, kann nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren ausgeführt werden. Eine runde Form mit einem Durchmesser von 12,7 mm, die mit zwei Stopfen aus rostfreiem Stahl mit 12,7 mm Durchmesser versehen ist, wird mit einer bekannten Menge Polymer beschickt, wobei die Stopfen sich an jedem Ende nach aussen erstrecken. Die Stopfen und die Form werden in eine Carver-Presse gebracht, deren Platten Temperaturen zwischen 93 und 149 °C haben. Ein Druck von 703 bis 1055 bar wurde auf die Stopfen ausgeübt. Nach 10 bis 20 Minuten Erhitzen unter Druck wurde die elektri-sehe Heizung der Platten abgestellt, worauf man Leitungswasser durch die Platten zirkulieren liess. Die resultierenden Scheiben mit einem Durchmesser von 12,7 mm wurden in einen Wirbelschichtbeschichter gebracht, der mit 1,8 kg Sac-charidkernen beschickt war, und mit Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% beschichtet, das in einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol im Gewichtsverhältnis 94: 6 zu einer 3gew.-%igen Lösung gelöst war. Die beschichteten Scheiben wurden über Nacht bei 50 °C getrocknet. Die beschichteten Scheiben wurden in Wasser von 37 °C eingetaucht und periodisch entfernt, um das eingesaugte Wasser gravimetrisch zu bestimmen. Der anfängliche Einsaugdruck wurde unter Verwendung der Wassertransmissionskonstante für das Celluloseacetat berechnet, nachdem die Einsaugwerte in Bezug auf die Oberfläche und die Dicke der Scheiben normalisiert worden waren. Das bei dieser Bestimmung verwendete Polymer war das Natriumderivat von Carbopol-934®, das nach dem Verfahren von B.F. Goodrich Service Bulletin GC-36, «Carbopol® Water-Soluble Resins», Seite 5, veröffentlicht von B.F. Goodrich, Akron, Ohio, USA hergestellt worden war.

Die Werte der kumulativen Gewichtszunahme y als Funlction der Zeit t für die mit dem Celluloseacetat beschichteten Scheiben aus dem wasserlöslichen Polymer wurden verwendet, um die Gleichung der Kurve y = c+bt+at2, die durch diese Punkte hindurchgeht, mittels der Methode der kleinsten Quadrate zu bestimmen.

Die Gewichtszunahme y für das Na Carbopol-934® ergibt sich aus der folgenden Gleichung:

y=0,359+0,665t—0,00106t2

worin t die verstrichene Zeit in Minuten bedeutet. Die Geschwindigkeit des Wasserflusses in jedem beliebigen Zeitpunkt ist gleich der Steigung der Kurve, die durch die folgenden Gleichungen wiedergegeben wird:

dy _ d(0,359 + 0,665t - 0,00106t2) dt dt

|| = 0,665 - 0,002t

Um die anfangliche Geschwindigkeit des Wasserflusses zu bestimmen, wird das Derivat bei t = 0 und dy/dt = 0,665 fil/min, was gleich dem Koeffizienten b ist, bewertet. Wenn man dann die Einsauggeschwindigkeit in Bezug auf die Zeit, die Oberfläche und die Dicke der Scheibe und die Permeabilitätskonstante der Scheibe in Bezug aufWasser (Kn) normalisiert, kann n nach der folgenden Gleichung:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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Kfî7 = 0,665 Jil/min x ^ ^O^min^

1 ml 1000 ul

0,008 cm k2,86 cm2

)

mit Krc = 1,13 x 10-4 cm2/h bestimmt werden. Der 71-Wert für NaCl wurde mit einem Hewlett-Packard-Dampfdruckos-mometer zu 345 bar + 10% bestimmt, und der K-Wert für das in diesem Versuch verwendete Celluloseacetat, der aus den NaCl-Einsaugwerten berechnet wurde, ergab sich zu 2,1 x 10-7 cm2/h.bar.

Wenn man diese Werte in den berechneten Ausdruck Kit einsetzt:

(2,1 x 10_7/cm2/h.bar) (71) = 1,13 x 10~4 cm2/h ergibt sich n = 600 bar bei t = 0. Als Methode zur Bewertung der Wirksamkeit eines Polymeren in Bezug auf die Dauer der Antriebskraft der nullten Ordnung wurde die prozentuale Wasseraufnahme, ehe die Wasserflusswerte auf 90% ihres anfänglichen Wertes abfielen, gewählt. Der Wert der anfanglichen Steigung für die Gleichung einer geraden Linie, die von der Achse der prozentualen Gewichtszunahme

5 ausgeht, ist gleich dem anfanglichen Wert von dy/dt, bewertet bei t = 0, wobei der y-Achsenabschnitt c die lineare Quelldauer bestimmt, mit (dy/dt) 0 = 0,665 und dem y-Achsenabschnitt = 0,359, was y = 0,665t+0,359 ergibt. Um zu bestimmen, wann der Wert der kumulativen Wasser-10 aufnähme um 90% unterhalb der Anfangsgeschwindigkeit liegt, wird die folgende Gleichung:

0,9 =

at + bt + c

Aw w

15 bt + c nach t aufgelöst:

-0,00106#+ 0,665t + 0,359 0,665t + 0,359

20 aufgelöst nach t

.2

0,9 « 0,9

-0,00106t* + 0,0665t + 0,0359 = 0

t =

o 1/2

-0,0665 + [(0,0665) - l»(-0,00106) (0,0359)]

ergibt t = 62 Minuten, und die Gewichtszunahme ist - 0,00106(62)2+(0,665)(62)+0,359 = 38(11

mit dem anfänglichen Probengewicht =100 mg, somit (AW/ W) 0,9x100 = 38%.

Andere Verfahren, die zum Studium der Grenzfläche der Hydrogellösung zur Verfügung stehen, umfassen die Theologische Analyse, die viskometrische Analyse, die Ellipsome-trie, Kontaktwinkelmessungen, elektrokinetische Bestimmungen, die Infrarotspektroskopie, die optische Mikroskopie, die Grenzflächenmorphologie und die mikroskopische Untersuchung einer wirksamen Vorrichtung.

Die Löslichkeit einer Wirkstoff-Formulierung, die ein Arzneimittel enthält, in einer Flüssigkeit, die in die Kammer eintritt, kann mittels bekannter Methoden bestimmt werden. Eine Methode besteht darin, dass man eine gesättigte Lösung herstellt, die aus der Flüssigkeit plus dem Arzneimittel besteht, was durch Analyse der Menge des in einer definierten Menge der Flüssigkeit vorhandenen Arzneimittels festgestellt wird. Eine einfache Vorrichtung für diesen Zweck besteht aus einem Reagensglas mittlerer Grösse, das aufrecht in einem Wasserbad befestigt ist, das bei konstanter Temperatur und konstantem Druck gehalten wird, in das die Flüssigkeit und das Arzneimittel gebracht und durch eine rotierende Glasspirale gerührt werden. Nach einer gegebenen Rührzeit wird eine Probe der Flüssigkeit analysiert und das Rühren während einer weiteren Zeit fortgesetzt. Wenn die Analyse nach aufeinanderfolgenden Rührzeiten in Gegenwart von überschüssigem festem Arzneimittel in der Flüssigkeit keine Zunahme des gelösten Arzneimittels ergibt, ist die Lösung gesättigt, und die Resultate werden als Löslichkeit des Produktes in der Flüssigkeit bezeichnet. Wenn das Arzneimittel löslich ist, kann es gegebenenfalls nicht erforderlich sein, in die Vorrichtung (in die Schicht von Arzneimittelformulierung oder in die Schicht aus ausdehnbarem Polymeren) einen osmotisch wirksamen Stoff zuzusetzen. Wenn das Arzneimittel eine beschränkte Löslichkeit in der Flüssigkeit hat, kann ein osmotisch wirksamer Stoff in die Vorrichtung einverleibt werden. Zahlreiche andere Methoden stehen für die

2(-0,00106)

Bestimmung der Löslichkeit eines Wirkstoffes in einer Flüs-30 sigkeit zur Verfügung. Typische Methoden, die für die Messung der Löslichkeit verwendet werden, sind die chemische und die elektrische Leitfähigkeit. Einzelheiten über verschiedene Verfahren zur Bestimmung von Löslichkeiten sind in United States Public Health Service Bulletin Nr. 67 des Hy-35 gienic Laboratory; Encyclopedia of Science and Technology, Band 12, Seiten 542 bis 556,1971, veröffentlicht von McGraw-Hill, Inc.; und Encyclopédie Dictionary of Physics, Band 6, Seiten 547 bis 557,1962, veröffentlicht von Perga-mon Press, Inc., beschrieben.

10 Der Ausdruck «osmotische Öffnung», wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, bezeichnet eine mit dem Laserstrahl gebohrte Öffnung durch die Wandung 12 unter Bildung der Öffnung 18. Der Ausdruck bezeichnet auch eine Öffnung, die mit dem Laserstrahl durch die Wandung 12 ge-45 bohrt wird, um die durch die Mittel 20 abgedichtete Öffnung 19 zu bilden. Die osmotische Öffnung 18 geht durch die Wandung 12 hindurch, um mit der Kammer 13 zwecks Abgabe des Wirkstoffes 14 zu kommunizieren. Wenn der Laserstrahl die Öffnung 19 bohrt, bohrt er durch die Wandung 12 sound zusätzliche 0,125 bis 0,256 mm tief, um die Mittel 17 zu aktivieren, damit sie den Verschluss 20 bilden. Im allgemeinen hat die Öffnung für die Zwecke der Erfindung eine maximale Querschnittsfläche A, die durch die Gleichung:

Qv

DS

definiert ist, worin L die Länge der Öffnung bedeutet, (Qv/t) die Masse des Wirkstoffes, die pro Zeiteinheit freigesetzt 60 wird, bedeutet, D den Diffusionskoeffizienten des Arzneimittels in der freigesetzten Lösung bedeutet, S die Löslichkeit des Wirkstoffes in der Flüssigkeit bedeutet und F einen Wert von annäherungsweise 2 bis 1000 hat, wobei die osmotische Öffnung eine Mindestfläche As hat, die durch die Glei-65 chung:

iïn lV2

[-

Lv

8

fJ

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8

definiert ist, worin L die Länge der Öffnung bedeutet, v/t das Volumen des Arzneimittels, das pro Zeiteinheit freigesetzt wird, bedeutet, 7t = 3,14 ist, T| die Viskosität der Lösung, die freigesetzt wird, bedeutet und AP die hydrostatische Druckdifferenz zwischen dem Inneren und der Umgebung der Kammer bedeutet und einen Wert von bis zu 20 bar hat. Die Dimensionen für die osmotische Öffnung sind in der US-PS Nr. 3 916 899 offenbart. Laserbohrmaschinen mit Photodetektoren sind in der US-PS Nr. 4 088 864 offenbart. Lasergeräte sind im Handel erhältlich von Coherent Radiation of California und von Photo Sources of Michigan.

Die erfindungsgemässe osmotische Vorrichtung kann nach Standardverfahren hergestellt werden. In einer Ausführungsform werden beispielsweise der Wirkstoff und andere Bestandteile, die in einem Bereich der Kammer, der der Öffnung benachbart ist, enthalten sein können, zu einem Festkörper verpresst, der Abmessungen hat, die den Innenabmessungen des Bereiches der Kammer, den der Wirkstoff einnehmen wird, entsprechen, oder der Wirkstoff und die anderen Bestandteile sowie ein Lösungsmittel werden nach herkömmlichen Verfahren, wie Mahlen in der Kugelmühle Kalandrieren, Rühren oder Walzen, zu einem festen oder einem halbfesten Formkörper gemischt und dann zu einer vorbestimmten Form verpresst. Als nächstes wird eine Schicht eines Hydrogels in gleicher Weise mit der Schicht des Werkstoffes in Berührung gebracht, worauf die beiden Schichten mit einer semipermeablen Wand umgeben werden. Die Schichtbildung aus der Wirkstoff-Formulierung und dem Hydrogel kann mittels herkömmlicher Verfahren zum Pressen zweischichtiger Tabletten erzielt werden. Die Wand kann durch Formpressen, Spritzen oder Tauchen der gepressten Formlinge in ein wandbildendes Material aufgebracht werden. Eine andere und zur Zeit bevorzugte Methode, die zur Aufbringung der Wand angewandt werden kann, ist das Wirbelschichtüberziehen oder gegebenenfalls das Dragieren im Dragierkessel. Das erstere Verfahren besteht darin, dass man die Presslinge aus Wirkstoff und trockenem Hydrogel in einem Strom von Luft und einem wandbildenden Material suspendiert und umwälzt, bis die Wand auf den Verbund von Wirkstoff und Hydrogel aufgebracht ist. Das Wirbelschichtüberziehen ist in der US-PS Nr. 2 799 241; J. Am. Pharm. Assoc., Band 48, Seiten 451 bis 459, 1979; und ibid, Band 49, Seiten 82 bis 84,1960, beschrieben. Andere Standardherstellungsverfahren sind in Modern Plastics Encyclo-pedia, Band 46, Seiten 62 bis 70,1969; und in Pharmaceuti-cal Sciences von Remington, 14. Auflage, Seiten 1626 bis 1678, 1970, veröffentlicht von Mack Publishing Co., Easton, PA, USA, beschrieben.

Beispielhafte Lösungsmittel, die für die Herstellung der Wandung und des Kerns geeignet sind, umfassen anorganische und organische Lösungsmittel, die das die Wand und den Kern bildende Material und die fertige Vorrichtung nicht nachteilig beeinflussen. Zu den Lösungsmitteln gehören allgemein solche, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus wässrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, cycloaliphatischen Lösungsmitteln, aromatischen Lösungsmitteln, heterocyclischen Lösungsmitteln und Gemischen davon gewählt sind. Typische Lösungsmittel umfassen Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Iso-propylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Me-thylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglycolmono-ethylether, Ethylenglycolmonoethylacetat, Methylendichlo-rid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethyl-ether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme,

Wasser und Gemische davon, wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylen-dichlorid und Methanol, Ethylendichlorid und Methanol und dergleichen.

5 Die folgenden Beispiele erläutern Mittel und Methoden zur Ausführung der vorliegenden Erfindung. Die Beispiele dienen lediglich zur Erläuterung, und sie sollten nicht als Einschränkung des Rahmens der Erfindung dienen, da diese Beispiele und andere Äquivalente davon dem Fachmann auf io dem Gebiet der Abgabetechnik im Lichte der vorliegenden Offenbarung, der Zeichnungen und der beiliegenden Ansprüche deutlicher werden.

Beispiel 1

i5 Eine osmotische Vorrichtung für die gesteuerte Abgabe einer Arzneimittelformulierung wird folgendermassen hergestellt: Zuerst werden 40 g Haloperidol mit 940 g Poly-(ethy-lenoxid) mit einem Molekulargewicht von 100 000 gemischt, um eine homogene Mischung herzustellen. Die beiden Be-20 standteile werden in einem V-Mischer eine Stunde lang gemischt und dann in einen Hobart-Mischer übergeführt. Als nächstes werden 920 ml absolutes Ethanol langsam in den Mischer gegeben, und das Mischen wird 15 bis 20 Minuten lang bei niedriger Geschwindigkeit fortgesetzt, um ein feuch-25 tes Granulat zu erzeugen. Das feuchte Granulat wird bei 22 °C 48 Stunden lang getrocknet, und durch ein handelsübliches Sieb mit einer Maschenweite von 0,84 mm getrieben. Dann wird das Granulat in einen V-Mischer gebracht und mit 20 g Magnesiumstearat als Gleitmittel 10 Minuten lang 30 behandelt.

Als nächstes werden 598,5 g Poly-(ethylenoxid) als Ko-agulans mit einem Molekulargewicht von 5 000 000 in einem V-Mischer eine Stunde lang mit 275,5 g Natriumchlorid und 47,5 gHydroxypropylmethylcellulose gemischt und dann in 35 den Hobart-Mischer übergeführt. Als nächstes werden 931 ml denaturierter Alkohol langsam in den Mischer gegeben und die Bestandteile 15 bis 20 Minuten langsam gemischt, um ein feuchtes Granulat zu erhalten. Das feuchte Granulat wird bei 22 °C 50 Stunden lang getrocknet und 40 dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,84 mm getrieben. Als nächstes wird das trockene Granulat in den V-Mischer zurückgegeben, und 50 g Fischer-Tropsch-Wachs mikrofein werden in den V-Mischer gegeben, worauf 19 g Magnesiumstearat zugesetzt werden. Schliesslich werden alle 45 Bestandteile 10 bis 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gemischt.

Als nächstes werden 275 mg der Arzneimittelformulierung in eine Manesty-Presse gegeben und unter Bildung einer Arzneimittelformulierungsschicht verpresst. Dann wer-50 den 19,5 mg der Hydrogel-Wachs-Formulierung in die Manesty-Presse gegeben und verpresst, um eine Schicht von Hy-drogelformulierung in Berührung mit der Schicht der Arzneimittelformulierung zu bilden.

Als nächstes wird das die zweischichtige Kammer bilden-55 de Material mit einer semipermeablen Wandung umgeben. Die semipermeable Wandung wiegt 32 mg und enthält 90 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 10 Gew.-% Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von 3350. Die semipermeable Wandung wird 60 in einem Aeromatic-Wirbelschichtbeschichter aufgebracht. Die Überzugslösung besteht aus Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und Polyethylenglycol 3350, gelöst in Aceton : Wasser (Gewichtsverhältnis 90 : 10), so dass 4% Festsubstanz um die zweischichtige Kammer durch Sprühen 65 aufgebracht werden. Die mit einer semipermeablen Wandung beschichteten Vorrichtungen werden in einem Gebläseluftofen bei 45 °C 35 Stunden lang getrocknet, um die Lösungsmittel zu verdampfen.

Als nächstes werden die getrockneten osmotischen Vorrichtungen in zwei Gruppen eingeteilt. Die erste Gruppe von osmotischen Vorrichtungen wird visuell untersucht und nur an der Seite der Arzneimittelformulierung mit einem Laserstrahl gebohrt, um eine osmotische Öffnung von 0,36 mm zu bilden. Die zweite Gruppe von osmotischen Vorrichtungen wird sowohl auf der Seite der Arzneimittelformulierung als auch auf der Seite des Hydrogels mit dem Laserstrahl gebohrt, so dass sich eine 0,36 mm-Öffnung ergibt.

Die erste Gruppe und die zweite Gruppe von osmotischen Vorrichtungen werden in eine künstliche Magenflüs-sigkeit von 37 °C gebracht, um ihre Freisetzungsgeschwindigkeiten festzustellen. Die Ergebnisse der Untersuchung zeigten, dass beide Gruppen für Haloperidol 14 Stunden lang ähnliche Freisetzungsgeschwindigkeitseigenschaften hatten. Auch war die durchschnittliche kumulative Menge des abgegebenen Haloperidols innerhalb von 16 Stunden für beide Gruppen im wesentlichen gleich. Die gemessenen Ergebnisse für die erste Gruppe sind in den Fig. 4a und 4b dargestellt, und die gemessenen Resultate für die zweite Gruppe sind in den Fig. 5a und 5b dargestellt. In den Figuren stellen die Striche die minimale und maximale Streuung der gemessenen Punkte dar.

Beispiel 2 (Vergleich)

Das in Beispiel 1 dargelegte Herstellungsverfahren wird in diesem Beispiel wiederholt. In diesem Beispiel sind alle Bedingungen wie vorstehend beschrieben mit der Ausnahme, dass die osmotischen Vorrichtungen ohne irgendein Mittel zum Abdichten der Öffnung hergestellt werden. Die osmotischen Vorrichtungen werden in zwei Gruppen eingeteilt, wobei eine Gruppe eine einzige mit dem Laserstrahl gebohrte Öffnung, die mit der Arzneimittelformulierungsschicht kommuniziert, aufweist und die andere Gruppe eine osmotische Öffnung, die mit der Arzneimittelformulierung kommuniziert, und eine Öffnung, die mit der Hydrogelschicht kommuniziert, aufweist.

Die kumulative Menge des Arzneimittels Haloperidol, die im Verlauf der Zeit freigesetzt wird, wird für jede Gruppe in künstlichem Magensaft gemessen. Der künstliche Magensaft wird nach dem Verfahren in der United States Pharma-copeia, Band XVI, Seite 1424,1985, veröffentlicht von der United States Pharmacopecial Convention, Inc., Rockville, MD, USA, hergestellt. Die Ergebnisse des Tests sind in den Fig. 6a und 6b wiedergegeben. Die Resultate zeigen, dass eine osmotische Vorrichtung mit einer einzigen Öffnung über einen längeren Zeitraum von 14 Stunden hinweg eine kumulative freigesetzte Haloperidolmenge von 10,7 mg hatte. Die Resultate zeigten auch, dass die osmotische Vorrichtung mit den beiden Öffnungen über den gleichen verlängerten Zeitraum von 14 Stunden eine kumulative freigesetzte Haloperidolmenge von 10,1 mg aufwies. Diese Resultate beweisen die Wirksamkeit des Abdichtungsmitteis, weil in Abwesenheit dieses Mittels etwas Hydrogel und Natriumchlorid aus der Vorrichtung sickern, wodurch die ausgeübte Kraft abnimmt, die für das Treiben der Arzneimittelformulierung aus der osmotischen Vorrichtung zur Verfügung steht.

Beispiel 3

Eine osmotische therapeutische Vorrichtung für die gesteuerte und kontinuierliche orale Freisetzung des Wirkstoffes Oxprenololhydrochlorid wird folgendermassen hergestellt: 250 mg Oxprenololhydrochlorid, 10,7 mgPolyvinyl-pyrrolidon und 8 mg Magnesiumstearat werden gründlich gemischt und in einer Manesty-Presse mit einem 11,1 mm-Stempel unter Ausübung einer Kraft von ca. 1500 kg ge-presst, um eine Schicht der Arzneimittelformulierung zu bilden. Als nächstes werden 290 mg Polyacrylamid, das unter

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der Bezeichnung Cyanamer® A-370 im Handel erhältlich ist, ein Hydrogelpolymer mit einem Molekulargewicht von annäherungsweise 200 000, mit 10 mg Carbaubawachs vom Schmelzpunkt 86 bis 87 °C gemischt, und die Mischung wird in die Manesty-Presse gegeben und unter Bildung einer Schicht von ausdehnbarem Hydrogel in Kontakt mit der Schicht von Arzneimittelformulierung verpresst.

Als nächstes wird eine semipermeable Wandung gebildet, indem man 170 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% mit 400 ml Methylenchlorid und 400 ml Methanol mischt und das die zweischichtige Kammer bildende Material in einer Wirbelschichtmaschine mit einer Beschickung von 1,8 kg durch Sprühen überzieht, bis eine 0,13 mm dicke semipermeable Wandung die Kammer umgibt. Die mit der se-mipermeablen Wandung beschichtete Vorrichtung wird 50 Stunden lang bei 45 °C getrocknet. Dann wird eine erste Öffnung mit dem Laserstrahl durch die semipermeable Wandung gebohrt, die die Arzneimittelformulierung mit der Umgebung der Vorrichtung verbindet. Die Vorrichtung wird umgedreht, und eine zweite Öffnung wird durch die Wandung gebohrt, und sie dichtet sich unter dem Einfluss der Laserenergie auf das Wachs sofort ab. Die osmotische Vorrichtung setzt durch die einzige geöffnete Öffnung im Verlauf der Zeit Arzneimittel frei.

Beispiel 4

Eine osmotische therapeutische Vorrichtung, die in Form einer oralen Abgabevorrichtung zur Abgabe von Oxtriphyl-line in den Magen-Darm-Trakt ausgebildet ist, wird folgendermassen hergestellt: Zuerst werden 300 mg einer Arzneimittelformulierung, die 95% Oxtriphylline, 4% Polyvinyl-pyrrolidon und 1 % Magnesiumstearat enthält, durch Mischen der Bestandteile zu einer homogenen Mischung hergestellt, und dann wird die Mischung in einer Manesty-Maschine zu einer festen Masse verpresst.

Als nächstes werden 55 mg leicht vernetztes Polyethylen-oxid und 5 mg mikrokristallines Myrtenwachs vom Schmelzpunkt 39 bis 43 °C zusammen gemischt, und die Mischung wird direkt in Kontakt mit der vorher zugesetzten Arzneimittelformulierung in die Manesty-Maschine gegeben. Dann wird Druck ausgeübt und die Mischung zu einer festen Masse verpresst. Danach wird die zweischichtige Masse in einer Standardwirbelschichtmaschine mit einer semipermeablen polymeren Wandung beschichtet, die aus einer 5%igen Lösung von Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3% in einem Lösungsmittel besteht, das aus Aceton und Wasser im Gewichtsverhältnis 95 : 5 besteht. Die semipermeable Wandung der osmotischen Vorrichtung ist 0,185 mm dick. Schliesslich wird eine osmotische Öffnung mit einem Durchmesser von 0,254 mm mit dem Laserstrahl durch die semipermeable Wandung gebohrt, die der Oxtri-phylline-Formulierung zugewandt ist, um diese aus der Vorrichtung abzugeben. Dann wird die Vorrichtung umgedreht und eine Öffnung unter Anwendung von Laserenergie durch die entgegengesetzte Oberfläche gebohrt.

Beispiel 5

Eine osmotische therapeutische Vorrichtung, die in For,m einer oralen osmotischen Vorrichtung für die Abgabe von Indomethacin ausgebildet ist, wird durch Befolgen der Verfahrensweise der Beispiele 3 und 4 hergestellt. Die Schicht von Arzneimittelformulierung wiegt 225 mg und enthält 45% Natrium-indomethacin, 57% Saccharose, 1% Magnesiumstearat und 7% Agar. Die Hydrogelschicht wiegt 120 mg und enthält 95% leicht vernetztes Polyethylenoxid vom Molekulargewicht 500 000. Die beiden Schichten werden mit einer 0,127 mm dicken semipermeablen Wandung umgeben. Die Wandung enthält 91% Celluloseacetat mit ei9

5

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nem Acetylgehalt von 32% und 8% Sorbit, und sie wird aus einem Lösungsmittel gebildet, das im wesentlichen aus 360 ml Wasser und 3470 ml Aceton besteht. Die offene osmotische Öffnung hat einen Durchmesser von 0,21 mm. Die entgegengesetzte Oberfläche der Vorrichtung hat eine geschlossene Öffnung, die während der Herstellung der osmotischen Vorrichtung gebildet wird.

Die neuen erfindungsgemässen osmotischen Vorrichtungen benützen Mittel für das Erhalten genauer Freisetzungs10

geschwindigkeiten in dem Anwendungsmilieu, während gleichzeitig die Integrität und der Charakter der Vorrichtung beibehalten werden. Obgleich Merkmale der Erfindung, wie sie bei den zur Zeit bevorzugten Ausführungsformen ange-s wandt werden, beschrieben und dargelegt wurden, ist es für den Fachmann klar, dass verschiedene Modifikationen, Veränderungen, Zusätze und Weglassungen in der erläuterten und beschriebenen Vorrichtung vorgenommen werden können, ohne dass man vom Geist der Erfindung abweicht.

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S

1 Blatt Zeichnungen

Claims

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1. Abgabevorrichtung zur Abgabe einer Arzneimittelfor-mulierung an ein Anwendungsmilieu, gekennzeichnet durch

(a) eine Wandung, die in mindestens einem Teil aus einem semipermeablen Material besteht, das für eine äussere Flüssigkeit, die in dem Anwendungsmilieu vorhanden ist, durchlässig ist, wobei die Wandung umgibt und bildet:

(b) eine Kammer,

(c) eine Schicht einer Arzneimittelformulierung in der Kammer,

(d) eine Schicht eines ausdehnbaren Polymeren mit osmotischen Eigenschaften in der Kammer, wobei die ausdehnbare Schicht Mittel zum Verschliessen von Austrittsmitteln in der Wandung, die während der Herstellung der Vorrichtung gebildet werden, aufweist und die ausdehnbare Schicht in Berührung mit der Schicht von Arzneimittelformulierung angeordnet ist, und

(e) Austrittsmittel in der Wandung, die mit der Schicht von Arzneimittelformulierung kommunizieren, um die Arzneimittelformulierung aus der Vorrichtung abzugeben.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht von Arzneimittelformulierung einen in der äusseren Flüssigkeit löslichen osmotisch wirksamen Stoff enthält.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht von Arzneimittelformulierung ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften enthält.

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht von ausdehnbarem Polymer mit osmotischen Eigenschaften einen in der äusseren Flüssigkeit löslichen osmotischen wirksamen Stoff enthält.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel zum Verschliessen der Austrittsmittel aus Wachs bestehen.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel zum Verschliessen der Austrittsmittel aus einem Polymer bestehen.

7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Austrittsmittel in der Wandung mindestens eine Pore von gesteuerter Porosität aufweisen.