CH667589A5

CH667589A5 - Abgabevorrichtung, ausgebildet fuer die programmierte abgabe von wirkstoffen an ein anwendungsmilieu, enthaltend eine arzneimittelformulierung.

Info

Publication number: CH667589A5
Application number: CH1605/86A
Authority: CH
Inventors: Atul Devdatt Ayer; Brian L Barclay
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1985-04-22
Filing date: 1986-04-21
Publication date: 1988-10-31
Also published as: US4624847A; JPS61280418A; JPH0428242B2; IT8653309V0; FR2580501B1; IT8667331A0; GB2173704B; IT1188097B; CA1267089A; ES8801114A1; DE3613454A1; GB8609218D0; ES554166A0; GB2173704A; FR2580501A1

Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Abgabe-lo Vorrichtung, ausgebildet für die programmierte Abgabe von Wirkstoffen an ein Anwendungsmilieu, enthaltend eine Arzneimittelformulierung, die im Anspruch 1 definiert ist.

Seit dem Beginn der Antike haben sowohl Pharmazie als auch Medizin lange nach einem Abgabesystem für die ge-i5 steuerte programmierte Verabreichung einer Wirkstoff-Formulierung an ein biologisches Anwendungsmilieu gesucht. Die erste schriftlich aufgezeichnete Erwähnung einer Abgabevorrichtung, einer Arzneimittelform, findet sich in dem Eber-Papyrus, der zirka 1552 v. Chr. Geburt geschrie-20 ben wurde. Der Eber-Papyrus erwähnt Darreichungsformen, wie anale Suppositorien, vaginale Pessare, Salben, orale Pillenformulierungen und andere Dosierungspräparate. Zirka 2500 Jahre verstrichen ohne irgendeinen Fortschritt in der Entwicklung von Darreichungsformen, bis der arabische 25 Arzt Rhazes, 826 bis 925 n. Chr. Geburt, die beschichtete Pille für die orale Anwendung erfand. Ein Jahrhundert später beschichtete der Perser Avicenna, 980 bis 1037 n. Chr. Geburt, Pillen mit Gold oder Silber, um die Akzeptanz durch die Patienten zu erhöhen und die Wirksamkeit 30 des Arzneimittels zu vestärken. Ebenfalls um diese Zeit wurde die erste Tablette in einem arabischen Manuskript beschrieben, das von Al-Zahrawi, 936 bis 1009 v. Chr. Geb., geschrieben wurde. Das Manuskript beschrieb eine Tablette, die aus der Vertiefung in zwei zusammenpassenden, einander 35 zugewandten Tablettenformen gebildet wurde. Pharmazie und Medizin warteten zirka 800 Jahre auf die nächste Neuerung im Zusammenhang mit Darreichungsformen, bis im Jahre 1883 Mothes Kapseln zur Verabreichung von Arzneimitteln erfand. 55 Jahre später führte Lipowski eine beque-40 me Darreichungsform in die Pharmazie und Medizin ein, indem er die Notwendigkeit beseitigte, eine orale Darreichungsform mehrere Male während des Tages einzunehmen. Die von Lipowski im Jahre 1938 erfundene Darreichungsform umfasste eine Anzahl kleiner Perlen, die eine Dosis 45 Arzneimittel enthielten, mit verschiedenen Beschichtungs-dicken, die für die langsame und konstante Zufuhr von Arzneimitteln entwickelt worden waren. 18 Jahre vergingen, ehe Blythe eine aus winzigen Pillen bestehende Darreichungsform mit zeitlich festgelegter Freisetzung einführte, die der so Darreichungsform von Lipowski ähnelte. Diese Einführung etablierte in der Pharmazie und Medizin eine dauerhafte Stellung für Darreichungsformen mit verlängerter Wirkung und zeitlich abgestimmter Freisetzung.

Der nächste grosse und sprunghafte Fortschritt im Zu-55 sammenhang mit Dosierungsformen kam 1972 mit der Erfindung der osmotischen Vorrichtung durch die Erfinder Theeuwes und Higuchi. Diese einzigartige Abgabevorrichtung wird in einer ihrer Ausführungsformen für die orale Anwendung hergestellt. In dieser Ausführungsform hat sie 60 das Aussehen einer Tablette mit einer osmotischen Öffnung für die Arzneimittelabgabe. Es ist die erste orale Darreichungsform, die eine bekannte Menge Arzneimittel pro Zeiteinheit mit einer dosierungsgesteuerten Abgabegeschwindigkeit durch den ganzen Magen-Darm-Trakt abgibt. Ein wei-65 terer bahnbrechender Fortschritt wurde der Abgabetechnik 6 Jahre später durch den Erfinder Theeuwes präsentiert. Dabei wurde die Abgabekinetik der Vorrichtung verbessert, um Arzneimittel mit Graden der Löslichkeit in wässrigen Flüs

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sigkeiten, wie sehr leicht löslich oder unlöslich in der Flüssigkeit, abzugeben, die schwer abzugeben sind, indem die Vorrichtung mit einer Wirkstoffkammer und einer Kammer mit einem osmotisch wirksamen Stoff, die durch einen Film getrennt waren, hergestellt wurde, wobei der Film von einem Ruhezustand zu einem ausgedehnten Zustand beweglich ist. Die Vorrichtung gibt Wirkstoffe ab, indem Flüssigkeit durch die Wandung in die Kammer mit dem osmotisch wirksamen Stoff eingesaugt wird, wobei eine Lösung erzeugt wird, die die Kammer dazu bringt, ihr Volumen zu erhöhen und als Antriebskraft zu wirken, die gegen den Film ausgeübt wird. Diese Kraft treibt den Film dazu, sich gegen die Wirkstoffkammer auszudehnen und das Volumen dieser Kammer entsprechend zu verringern, wodurch der Wirkstoff durch die osmotische Öffnung aus der Vorrichtung abgegeben wird. Ein neuerer Fortschritt in oralen Darreichungsformen wurde durch Cortese und Theeuwes erreicht, die eine Schicht eines Hydrogels verwenden, um eine Schicht eines Wirkstoffes aus einer osmotisch betriebenen Abgabevorrichtung zu treiben. Die Vorrichtung gab die Wirkstoffschicht ab, indem das Hydrogel sich ausdehnte und den Wirkstoff durch eine osmotisch geeichte Öffnung aus der Vorrichtung trieb.

Obgleich diese Vorrichtungen nach dem Stande der Technik erfolgreich für den angestrebten Zweck funktionieren und obgleich sie zahlreiche schwer abzugebende Wirkstoffe abgeben können, kann ihre Anwendung beschränkt sein wegen ihrer Struktur oder wegen der Herstellungsstufen, die für die Herstellung eines beweglichen Filmes oder für die Herstellung einer Schichtanordnung in der Vorrichtung erforderlich sind. Es ist für die Fachleute der Abgabetechnik klar, dass eine Abgabevorrichtung, die ohne den beweglichen Film oder die Schichtanordnung zur Verfügung gestellt werden könnte und ohne die Nachteile, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden kann, einen positiven und praktischen Wert hätte und auch einen Fortschritt der Abgabetechnik darstellen würde.

Demgemäss ist es eine direkte Aufgabe der Erfindung, eine Abgabevorrichtung für die gesteuerte Abgabe eines Wirkstoffes an ein Anwendungsmilieu zur Verfügung zu stellen, wobei die Vorrichtung eine weitere Verbesserung und einen weiteren Fortschritt in der Abgabetechnik darstellt.

Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Abgabevorrichtung zur Verfügung zu stellen, die für die Abgabe einer Wirkstoff-Formulierung brauchbar ist, die schwer abzugeben ist und nun durch die erfindungsgemässe Vorrichtung mit sinnvollen Geschwindigkeiten abgegeben werden kann.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Abgabevorrichtung zur Verfügung zu stellen, die eine Kammer aufweist, die eine Wirkstoff-Formulierung enthält, und die Mittel, die in Grösse zunehmen können, um den Wirkstoff mit einer gesteuerten Geschwindigkeit aus der Abgabevorrichtung abzugeben, im wesentlichen umgibt.

Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Abgabevorrichtung mit einer Kammer zur Verfügung zu stellen, die einen Wirkstoff enthält, der von unlöslich bis sehr leicht löslich in einer wässrigen Flüssigkeit sein kann, und die einen Kern umgibt, der ein wirkstofffreisetzendes, ausdehnbares Hydrogel enthält, das so funktioniert, dass es an Grösse zunimmt und Raum in der Kammer einnimmt, wodurch der Wirkstoff im Verlauf der Zeit mit einer gesteuerten Geschwindigkeit aus der Vorrichtung abgegeben wird.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Abgabevorrichtung zur Verfügung zu stellen, die eine Kammer aufweist, die eine Arzneimittelformulierung enthält, die als freisetzbarer Überzug auf einem ausdehnbaren Hydrogel vorliegt, das eine hydrodynamische Kraft erzeugen kann und sich in allen Richtungen in der Kammer ausdehnt, um das

Arzneimittel durch mindestens eine osmotische Öffnung aus der Vorrichtung abzugeben.

Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Abgabevorrichtung zur Verfügung zu stellen, die eine Kammer aufweist, die eine Arzneimittelformulierung enthält, die um ein ausdehnbares Antriebsorgan, das aus einem Hydrogel gebildet ist, herum gepresst ist, wobei das Hydrogel sein Volumen kontinuierlich vergrössern kann und entsprechend kontinuierlich einen grösseren Anteil des Volumens der Kammer einnehmen kann, wodurch eine überwiegende Menge des vorhandenen Wirkstoffs während seiner ganzen Freisetzung durch die osmotische Öffnung aus der Vorrichtung im wesentlichen in einer gesättigten Phase gehalten wird.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine osmotische therapeutische Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die einem warmblütigen Patienten ein vollständiges pharmazeutisches Programm verabreichen kann, das sehr leicht lösliche oder schlecht lösliche Wirkstoffe umfasst, und zwar mit einer gesteuerten und kontinuierlichen Geschwindigkeit während eines speziellen Zeitraums, wobei die Verwendung dieser Vorrichtung ein Eingreifen nur für das Ingangsetzen und die mögliche Beendigung des Programmes erfordert.

Andere Aufgaben, Merkmale, Aspekte und Vorteile der Erfindung werden für den Fachmann der Abgabetechnik aus der folgenden detaillierten Beschreibung im Zusammenhang mit den Figuren der Zeichnung und den beiliegenden Ansprüchen ersichtlich.

In den Zeichnungen, die nicht massstäblich sind, sondern zur Erläuterung verschiedener Ausführungsformen der Erfindung dienen sollen, zeigen:

Fig. 1 eine Ansicht einer Abgabevorrichtung, die als orale Darreichungsform für die Abgabe einer Arzneimittelformulierung an ein Anwendungsmilieu, wie den Magen-Darm-Trakt eines Menschen oder Tieres, konstruiert und hergestellt ist;

Fig. 2 in aufgeschnittener Form die Vorrichtung von Fig. 1, wobei die innere Struktur der Abgabevorrichtung erläutert wird; und

Fig. 3 in aufgeschnittener Form die Abgabevorrichtung der Figuren 1 und 2, wobei die Art und Weise beschrieben wird, in der die Vorrichtung funktioniert.

In den Zeichnungen und in der Beschreibung sind gleiche Teile in verwandten Figuren mit gleichen Bezugsziffern bezeichnet. Die Ausdrücke, die weiter oben in der Beschreibung und in der Beschreibung der Zeichnungsfiguren sowie von Ausführungsformen davon auftreten, werden an anderer Stelle in der Offenbarung mehr im einzelnen erläutert.

Wir wenden uns nun im einzelnen den Zeichnungsfiguren zu, die ein Beispiel einer osmotischen Abgabevorrichtung gemäss der Erfindung zeigen und nicht als einschränkend angesehen werden sollen. Eines der Beispiele einer osmotischen Abgabevorrichtung ist in den Figuren 1, 2 und 3 zu sehen. In Fig. 1 ist die osmotische Vorrichtung 10 zu sehen, die einen Körper 11 aufweist, der eine Wandung 12 umfasst, die eine in Fig. 1 nicht sichtbare innere Kammer umgibt und bildet. Die osmotische Abgabevorrichtung 10 ist mit einer osmotischen Öffnung in der Wandung 12 versehen, wobei die osmotische Öffnung die Umgebung der osmotischen Vorrichtung 10 mit dem Innern der Vorrichtung 10 verbindet.

In Fig. 2 ist die osmotische Abgabevorrichtung 10 in aufgeschnittener Form gezeigt. In Fig. 2 umfasst die osmotische Vorrichtung 10 einen Körper 11, eine Wandung 12, eine osmotische Öffnung 13 und eine innere Kammer 14. In Fig. 2 umfasst die osmotische Abgabevorrichtung 10 eine zweite osmotische Öffnung 15, die ebenfalls die Umgebung der Vorrichtung 10 mit dem Inneren der Kammer 14 verbindet. Die Wandung 12 der Vorrichtung 10 ist aus einem nicht to-

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xischen polymeren Material gebildet, das vollständig oder mindestens zum Teil durchlässig für eine äussere Flüssigkeit ist und für eine Wirkstoff-Formulierung im wesentlichen undurchlässig ist. Das polymere Material, das die Wandung 12 bildet, ist inert und verändert sich während der Abgabelebensdauer der osmotischen Vorrichtung 10 physikalisch und chemisch nicht.

Die innere Kammer 14 enthält eine Wirkstoff-Formulie-rung 16. die durch Punkte bezeichnet ist und freisetzbar von einem ausdehnbaren Mittel 17 unterstützt wird. Die Wirkstoff-Formulierung 16 enthält einen Wirkstoff, der von unlöslich bis sehr leicht löslich in einer wässrigen Flüssigkeit sein kann und mit einem Polymer mit osmotischen Eigenschaften gemischt ist. um das Mittel 17 mit ihm zu beschichten oder ihn um das Mittel 17 herum zu pressen. Die Wirkstoff-Formulierung 16 umfasst in einer anderen Ausführungsform einen Wirkstoff, ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften und einen osmotisch wirksamen Stoff. Die für diesen Zweck geeigneten Polymere mit osmotischen Eigenschaften sind hydrophil, wasserlöslich, nicht vernetzt oder leicht vernetzt, und sie haben Eigenschaften, die sie für das Mischen mit einem Wirkstoff geeignet machen, der um das Mittel 17 gepresst oder mit dem das Mittel 17 beschichtet werden kann. Das Polymer mit osmotischen Eigenschaften zeigt eine osmotische Druckdifferenz an einer semipermeablen Wandung gegenüber einer äusseren Flüssigkeit, die in dem Anwendungsmilieu vorhanden ist, und es saugt Flüssigkeit durch die semipermeable Wandung in die Kammer 14 ein.

Das ausdehnbare Mittel 17 ist aus einem Hydrogel gebildet. das ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften ist. Die für diesen Zweck geeigneten Polymere mit osmotischen Eigenschaften haben die Eigenschaft, als freisetzbarer Träger für die Wirkstoff-Formulierung 16 zu dienen. Die Formulierung 16 kann auf das Mittel 17 durch Beschichten oder Pressen aufgebracht werden und umgibt das Mittel 17 im wesentlichen. Das für die Bildung des Mittels 17 verwendete Polymer mit osmotischen Eigenschaften zeigt eine osmotische Druckdifferenz an der Wandung 12, es saugt Flüssigkeit auf, es ist nicht vernetzt oder leicht vernetzt, und es dehnt sich aus oder quillt in Gegenwart von Flüssigkeit, die in die Kammer 14 eintritt. Das Polymer mit osmotischen Eigenschaften. das das Mittel 17 bildet, ist in einer zur Zeit bevorzugten Ausführungsform verschieden von dem Polymer mit osmotischen Eigenschaften, das die Wirkstoff-Formulierung 16 bildet, und in einer anderen Ausführungsform kann es die gleiche Struktur haben, mit der Massgabe, dass es ein grösseres Molekulargewicht hat. Das Polymer mit osmotischen Eigenschaften, das das Mittel 17 bildet, kann in einer anderen Ausführungsform mit einem osmotisch wirksamen Stoff gemischt sein, wobei der osmotisch wirksame Stoff in der äusseren Flüssigkeit löslich ist und eine osmotische Druckdifferenz an der Wandung 12 gegenüber einer äusseren Flüssigkeit zeigt.

Wenn die Vorrichtung 10 in einem flüssigen biologischen Anwendungsmilieu in Betrieb ist, gibt sie Wirkstoff ab, indem sie durch die semipermeable Wandung 12 äussere Flüssigkeit in die Kammer 14 einsaugt mit einer kontinuierlichen Tendenz zur Einstellung des osmotischen Gleichgewichts. Das Einsaugen tritt mit einer Geschwindigkeit ein, die von der Durchlässigkeit der semipermeablen Wandung 12 und der osmotischen Druckdifferenz an der Wandung 12 abhängt. Die eingesaugte Flüssigkeit bildet kontinuierlich (1) eine Lösung oder Suspension, die Wirkstoff enthält, (2) eine Lösung oder Suspension, die Wirkstoff und das in der Formulierung 16 vorhandene Polymer mit osmotischen Eigenschaften enthält, oder (3) eine Lösung oder Suspension, die den Wirkstoff, das Polymer mit osmotischen Eigenschaften und den osmotisch wirksamen Stoff, die in der Formulierung 16 vorhanden sind, enthält. In jedem Falle wird Wirkstoff durch die osmotische Öffnung 13 aus der Vorrichtung 10 abgegeben.

5 Gleichzeitig mit der obigen Funktionsweise saugt das Mittel 17 Flüssigkeit in die Kammer 14 ein und absorbiert Flüssigkeit und quillt oder dehnt sich aus bis zu einem gewissen Gleichgewichtszustand. Beim Gleichgewicht ist der osmotische Druck des Hydrogelmittels annäherungsweise gleich dem Quelldruck des Hydrogelmittels, und dieser osmotische Druck des Hydrogelnetzwerks ist die Antriebskraft des quellenden, sich ausdehnenden Mittels 17. Das Volumen des Hydrogelmittels 17 nimmt durch Einsaugen von Flüssigkeit kontinuierlich zu, wie in Fig. 3 ersichtlich. In Fig. 3 dehnt sich das Mittel 17 von einem Ruhezustand 17 bis zu einem ausgedehnten Zustand 18 aus, wodurch es mehr Volumen der Kammer 14 einnimmt und den Wirkstoff 16 durch die osmotischen Öffnungen 13 und 15 treibt. Die kombinier-20 ten Operationen der Bildung der abgebbaren flüssigen Wirk-stoff-Formulierung und des Quellens und der Ausdehnung des Hydrogelmittels 17 zusammen mit der gleichzeitigen Einnahme von Raum in der Kammer 14 gewährleisten die Abgabe des Wirkstoffes 14 mit einer gesteuerten Geschwindig-25 keit im Verlauf der Zeit.

Die Figuren 1 bis 3 zeigen eine der zur Zeit bevorzugten Ausführungsformen der Abgabevorrichtung 10. In dieser Ausführungsform ist die Vorrichtung 10 für die orale Anwendung hergestellt, das heisst, für die Freisetzung eines ört-30 lieh wirkenden Arzneimittels oder eines systemisch wirkenden Arzneimittels in den Magen-Darm-Trakt. Die orale Vorrichtung kann verschiedene Formen und Grössen haben. In einer Konstruktion kann die Vorrichtung 10 gekrümmt, wie rund, sein, mit einem Durchmesser von 3,2 bis 14,3 mm, 35 oder sie kann wie eine Kapsel mit einer Grösse im Bereich von 000 bis 0 und von 1 bis 8 geformt sein.

Obgleich die Figuren 1 bis 3 eine Abgabevorrichtung erläutern, die erfindungsgemäss hergestellt werden kann, versteht es sich, dass die Vorrichtung 10 eine grosse Vielzahl von Formen und Grössen für die Abgabe eines Arzneimittels an das Anwendungsmilieu annehmen kann. Zum Beispiel umfassen die osmotischen Vorrichtungen buccale Vorrichtungen, Implantate, künstliche Drüsen, cervicale Vorrichtungen, intrauterine Vorrichtungen, Vorrichtungen für die Einführung in die Nase und ähnliche osmotische Vorrichtungen. In diesen Formen kann die Vorrichtung 10 dafür geeignet sein, ein Arzneimittel an Menschen und zahlreiche Tiere, wie warmblütige Säugetiere, Vögel, in der Landwirt-so schaft gehaltene Tiere und Reptilien, abzugeben.

Gemäss der praktischen Ausführung der Erfindung wurde nun gefunden, dass die Abgabevorrichtung 10 mit einer Wandung 12 hergestellt werden kann, die aus einem Material gebildet ist, das den Wirkstoff 16, der Arzneimittel um-55 fasst, nicht nachteilig beeinflusst und ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften, einen osmotisch wirksamen Stoff, einen Menschen, ein Tier oder einen Patienten nicht nachteilig beeinflusst. Die Wandung 12 ist mindestens zum Teil aus einem polymeren Material gebildet, das für eine äussere Flüs-60 sigkeit vom wässrigen Typ, wie Wasser und biologische Flüssigkeiten, durchlässig ist, während es für Wirkstoff 16, osmotisch wirksamen Stoff, Polymer mit osmotischen Eigenschaften und dergleichen im wesentlichen undurchlässig bleibt. Die selektiv semipermeablen Materialien, die die 65 Wandung 12 bilden, sind in Flüssigkeiten unlöslich und nicht erodierbar, und daher verändern sie sich während des Betriebs der Vorrichtung in dem Anwendungsmilieu physikalisch und chemisch nicht.

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Typische Materialien für die Bildung der Wandung 12 umfassen semipermeable Polymere, die dem Fachmann als Membranen für die Osmose und Umkehrosmose bekannt sind. Dazu gehören Celluloseester, Celluloseether und Cellu-loseesterether, wie Celluloseacylate, Cellulosediacylate und Cellulosetriacylate, zum Beispiel Celluloseacetat, Cellulose-diacetat, Cellulosetriacetat, Agaracetat, Amylosetriacetat, ß-Glucanacetat, Acetaldehyddimethylcelluloseacetat, Cellulo-seacetatethylcarbamat, Celluloseacetatmethylcarbamat, Cel-luloseacetatsuccinat, Celluloseacetatdimethylaminoacetat, Celluloseacetatethylcarbamat, Celluloseacetatchloracetat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedicapry-lat, Cellulosedipentanoat, Celluloseacetatvalerianat, Cellulo-seacetatsuccinat, Cellulosepropionatsuccinat, Celluloseace-tat-p-toluolsulfonat, Celluloseacetatbutyrat, vernetzte selektiv semipermeable Polymere, die durch gemeinsame Ausfällung eines Polyanions und eines Polykations gebildet sind, wie in den US-PS Nr. 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 und 3 546 142 offenbart, semipermeable Polymere, wie sie von Loeb und Sourirajan in der US-PS Nr. 3 133 132 offenbart sind, leicht vernetzte semipermeable Polystyrolderivate, vernetztes semipermeables Poly-(natriumstyrolsulfo-nat), semipermeables Poly-(vinylbenzyltrimethylammonium-chlorid), Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 und einem Acetylgehalt von bis zu 21 %, Cellulosediacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Cellulosetriacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,8%, wie in der US-PS Nr. 4 160 020 offenbart. Im allgemeinen haben semipermeable Materialien, die für die Bildung der Wandung 12 verwendet werden, eine Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 2,5 x 10~7 bis 2,5 x 10~3 cm3.mm/ cnr.h.bar, ausgedrückt pro bar hydrostatischer oder osmotischer Druckdifferenz an der semipermeablen Wandung 12.

Wenn die Wandung 12 in mindestens einem Teil aus einem semipermeablen polymeren Material gebildet ist, ist der Rest der Wandung 12 aus einem polymeren Material gebildet, das für Flüssigkeit, Arzneimittel und dergleichen undurchlässig ist. Repräsentative, für Flüssigkeit und für Arzneimittel undurchlässige Polymere umfassen, undurchlässiges Polytetrafluorethylen, undurchlässige Polyamide, undurchlässige Polyaminotriazole, undurchlässigen Polynona-methylenharnstoff, Polysulfone und dergleichen.

Die Polymere mit osmotischen Eigenschaften, die sich für die Herstellung der Wirkstoff-Formulierung 16 und auch für die Herstellung des ausdehnbaren Mittels 17 eignen, sind Polymere mit osmotischen Eigenschaften, die Flüssigkeitseinsaugeigenschaften zeigen. Die Polymere mit osmotischen Eigenschaften sind quellbare, hydrophile Polymere, die mit Wasser und wässrigen biologischen Flüssigkeiten in Wechselwirkung treten und bis zu einem Gleichgewichtszustand quellen oder sich ausdehnen. Die Polymere mit osmotischen Eigenschaften zeigen die Fähigkeit, in Wasser zu quellen, und halten einen signifikanten Teil des eingesaugten Wassers innerhalb der Polymerstruktur zurück. Die Polymere mit osmotischen Eigenschaften quellen in einem sehr hohen Grad oder dehnen sich in einem sehr hohen Grad aus, wobei sie gewöhnlich eine 2-fache bis 50-fache Volumenzunahme aufweisen. Die quellbaren, hydrophilen Polymere sind in einer zur Zeit bevorzugten Ausführungsform leicht vernetzt, wobei derartige Vernetzungen durch kovalente oder ionische Bindungen gebildet werden. Die Polymere mit osmotischen Eigenschaften können von pflanzlichem, tierischem oder synthetischem Ursprung sein. Die Polymere mit osmotischen Eigenschaften sind hydrophile Polymere. Für den vorliegenden Zweck geeignete hydrophile Polymere umfassen Poly-(hydroxyalkylmethacrylate) mit einem Molekulargewicht von 30 000 bis 5 000 000; Poly-(vinylpyrrolidone) mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 360 000; anionische und kationische Hydrogele; Polyelektrolytkomplexe; Poly-(vi-nylalkohole) mit einem niedrigen Acetatrestgehalt, die mit 5 Glyoxal, Formaldehyd oder Glutaraldehyd vernetzt sind und einen Polymerisationsgrad von 200 bis 30 000 haben; Gemische von Methylcellulose, vernetztem Agar und Carb-oxymethylcellulose; wasserunlösliche, in Wasser quellbare Copolymere, die durch Bildung einer Dispersion eines fein io zerteilten Copolymeren von Maleinsäureanhydrid mit Sty-rol, Ethylen, Propylen, Butylen oder Isobutylen, das mit 0,001 bis ca. 0,5 Mol eines mehrfach ungesättigten Vernetzungsmittels pro Mol Maleinsäureanhydrid in dem Copolymeren vernetzt sind, erzeugt wurden; in Wasser quellbare i5 Polymere von N-Vinyllactamen und dergleichen.

Andere Polymere mit osmotischen Eigenschaften umfassen polymere Hydrogele, wie als Carbopol® bezeichnete saure Carboxypolyere mit einem Molekulargewicht von 450 000 bis 4 000 000; als Cyanämer® bezeichnete Polyacrylamide; 20 vernetzte, mit Wasser quellbare Inden-Maleinsäureanhydrid-Polymere; als Good-rite® bezeichnete Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 80 000 bis 200 000; als Po-lyox 8 bezeichnete Polyethylenoxidpolymere mit einem Molekulargewicht von 100 000 bis 5 000 000; Stärkepfropfcopo-25 lymere; als Aqua-Keeps® bezeichnete Acrylatpolymere; durch Diestergruppierungen vernetzte Polyglucane; und dergleichen. Repräsentative Polymere, die Hydrogele bilden, gehören zu dem Stand der Technik, der aus der US-PS Nr. 3 865 108 von Hartop, der US-PS Nr. 4 002 173 von 30 Manning, der US-PS Nr. 4 207 893 von Michaels und aus dem Handbook of Common Polymers von Scott und Roff, veröffentlicht von der Chemical Rubber Company, Cleveland, OH, USA bekannt ist. Die Menge an Polymer mit osmotischen Eigenschaften in der Wirkstoff-Formulierung 16 35 beträgt im allgemeinen ca. 0,01 bis 99% der Formulierung 16. Die Menge des Polymers mit osmotischen Eigenschaften, das das ausdehnbare Mittel 17 enthält, ist im allgemeinen 100% oder weniger, wenn ein osmotisch wirksamer Stoff durch das Mittel 17 hindurch verteilt ist. In einer zur Zeit be-40 vorzugten Ausführungsform ist das Molekulargewicht des Polymeren mit osmotischen Eigenschaften in dem Mittel 17 höher als das Molekulargewicht des Polymeren mit osmotischen Eigenschaften, das in der Wirkstoff-Formulierung 16 vorhanden ist.

45 Ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften kann mittels Bestimmungen der Flüssigkeitseinsaugung für die Bildung der Wirkstoff-Formulierung 16 oder des Mittels 17 ausgewählt werden. Die Bestimmung der Flüssigkeitseinsaugung zeigt den Flüssigkeitsaufnahmewert eines Polymeren mit osso mo tischen Eigenschaften an, der die Geschwindigkeit der Flüssigkeitsaufnahme im Verlauf der Zeit und entsprechend die Betriebseigenschaften des Polymeren mit osmotischen Eigenschaften in einer Abgabevorrichtung wiedergibt. Die Bestimmung der Flüssigkeitseinsaugung eines gewählten Poly-55 meren mit osmotischen Eigenschaften kann nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren ausgeführt werden. Eine runde Form mit einem Durchmesser von 12,7 mm, die mit zwei Stopfen aus rostfreiem Stahl mit 12,7 mm Durchmesser versehen ist, wird mit einer bekannten Menge Polymer be-60 schickt, wobei die Stopfen sich an jedem Ende nach aussen erstrecken. Die Stopfen und die Form werden in eine Car-ver-Presse gebracht, deren Platten Temperaturen zwischen 93 und 149 °C haben. Ein Druck von 703 bis 1055 bar wurde auf die Stopfen ausgeübt. Nach 10 bis 20 Minuten Erhitzen 65 unter Druck wurde die elektrische Heizung der Platten abgestellt, worauf man Leitungswasser durch die Platten zirkulieren liess. Die resultierenden Scheiben mit einem Durchmesser von 12,7 mm wurden in einen Wirbelschichtbeschichter

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gebracht, der mit 1,8 kg Saccharidkernen beschickt war, und mit Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% beschichtet, das in einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol im Gewichtsverhältnis 94:6 zu einer 3 gew.-%igen Lösung gelöst war. Die beschichteten Scheiben wurden über Nacht bei 50 C getrocknet. Die beschichteten Scheiben wurden in Wasser von 37 °C eingetaucht und periodisch entfernt, um das eingesaugte Wasser gravimetrisch zu bestimmen. Der anfangliche Einsaugdruck wurde unter Verwendung der Wassertransmissionskonstante für das Celluloseacetat berechnet, nachdem die Einsaugwerte in Bezug auf die Oberfläche und die Dicke der Scheiben normalisiert worden waren. Das bei dieser Bestimmung verwendete Polymer war das Natriumderivat von Carbopol-934®, das nach dem Verfahren von B. F. Goodrich Service Bulletin GC-36, «Carbo-pol " Water-Soluble Resins», Seite 5, veröffentlicht von B. F. Goodrich, Akron, OH, USA hergestellt worden war.

Die Werte der kumulativen Gewichtszunahme y als Funktion der Zeit t für die mit dem Celluloseacetat beschichteten Scheiben aus dem wasserlöslichen Polymer wurden verwendet, um die Gleichung der Kurve y = c + bt + at2, die durch diese Punkte hindurchgeht, mittels der Methode der kleinsten Quadrate zu bestimmen.

Die Gewichtszunahme für das Na Carbopol-934 8 ergibt sich aus der Gleichung:

y = 0,359 + 0,665t - 0,00106t2

worin t die verstrichene Zeit in Minuten bedeutet. Die Geschwindigkeit des Wasserflusses in jedem beliebigen Zeit-5 punkt ist gleich der Steigung der Kurve, die durch die folgenden Gleichungen wiedergeben wird:

,o dy . d(0,359 + 0,665t - 0.00106t2 dt dt

•s ff = 0,665 - 09002 t (19)

Um die anfängliche Geschwindigkeit des Wasserflusses zu bestimmen, wird das Derivat bei t = 0 und dy/dt = 0,665 20 |il/min, was gleich dem Koeffizienten b ist, bewertet. Wenn man dann die Einsauggeschwindigkeit in Bezug auf die Zeit, die Oberfläche und die Dicke der Scheibe und die Permeabilitätskonstante der Scheibe in Bezug auf Wasser (Kit) normalisiert, kann n nach der folgenden Gleichung:

KfT' = 0,665 ^il/min x (6° min) x (

1 ml 1000 ul

)

(0,008

cm>

2,86

cm mi Krc = 1,13 x 10_4cm2/h bestimmt werden. Der 7t-Wert für NaCl wurde mit einem Hewlett-Packard-Dampfdruck-osmometer zu 345 bar + 10% bestimmt, und der K-Wert für das in diesem Versuch verwendete Celluloseacetat, der aus den NaCl-Einsaugwerten berechnet wurde, ergab sich zu 2,1 x 10~7 cm2/h.bar.

Wenn man diese Werte in die berechnete Gleichung für Kn:

(2,1 x 10"7/cm2/h.bar) (tt) = 1,13 x 10~4 cm2/h

Achsenabschnitt = 0,359, was y = 0,665t + 0,359 ergibt. Um zu bestimmen, wann der Wert der kumulativen Wasseraufnahme um 90% unterhalb der Anfangsgeschwindigkeit liegt, wird die folgende Gleichung:

35

40

0,9 =

at + bt 4- c bt + c

AW W

0,9

einsetzt, ergibt sich % = 600 bar bei t = 0. Als Methode zur Bewertung der Wirksamkeit eines Polymeren in Bezug auf die Dauer der Antriebskraft der nullten Ordnung wurde die prozentuale Wasseraufnahme, ehe die Wasserflusswerte auf 90% ihres anfänglichen Wertes abfielen, gewählt. Der Wert der anfanglichen Steigung für die Gleichung einer geraden Linie, die von der Achse der prozentualen Gewichtszunahme ausgeht, ist gleich dem anfanglichen Wert von dy/dt, bewertet bei t = 0, wobei der y-Achsenabschnitt c die lineare Quelldauer bestimmt, mit (dy/dt) 0 = 0,665 und dem y-

nach t aufgelöst:

45 -0,00106t2+ 0,665t + 0,359

—0,665t + 0,359 —= 0,9

aufgelöst nach t so

-0,00106t2 + 0,0665t + 0,0359 = 0

0 1/2

-0,0665 + [(0,0665) - M-0,00106) (0,0359)]

2(-0,00106) ~7

ergibt t = 62 Minuten, und die Gewichtszunahme ist

— 0,00106(62)2 + (0,665)(62) + 0,359 = 38 |il mit dem anfanglichen Probengewicht = 100 mg, somit (AW W) 9 x 100 = 38%. Andere Verfahren, die zum Studium der Grenzfläche der Hydrogellösung zur Verfügung stehen, umfassen die rheologische Analyse, die viskometri-sche Analyse, die Ellipsometrie, Kontaktwinkelmessungen, elektrokinetische Bestimmungen, die Infrarotspektroskopie.

die optische Mikroskopie, die Grenzflächenmorphologie so und die mikroskopische Untersuchung einer wirksamen Vorrichtung.

Der osmotisch wirksame Stoff, der in der Vorrichtung 10 vorhanden ist, liegt in der Wirkstoff-Formulierung 16 oder dem Mittel 17 vor. Wenn ein osmotisch wirksamer Stoff ge-65 mäss einer Ausführungsform der Erfindung in der osmotischen Vorrichtung 10 vorhanden ist, handelt es sich um osmotisch wirksame Stoffe, die in Flüssigkeit, die in die Vorrichtung eintritt, löslich sind und osmotische Druckdifferen-

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zen an einer semipermeablen Wandung gegenüber der äusseren Flüssigkeit aufweisen. Osmotisch wirksame Stoffe, die für den vorliegenden Zweck geeignet sind, umfassen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumsulfit, Lithiumsulfat, Kaliumchlorid, Natriumsulfat, d-Mannit, Harnstoff, Inosit, Raffmose, Glucose, Gemische davon und dergleichen. Der osmotisch wirksame Stoff ist gewöhnlich in einer überschüssigen Menge vorhanden, und er kann in beliebigen physikalischen Formen vorliegen, wie Partikel, Pulver, Granulate und dergleichen. Der osmotische Druck in bar der für die Erfindung geeigneten osmotischen wirksamen Stoffe ist grösser als 0 und beträgt im allgemeinen 0 bis 500 bar oder mehr. Die Menge an osmotisch wirksamem Stoff, die homogen oder heterogen in die Wirkstoff-Formulierung 16 gemischt ist, beträgt für die Zwecke der Erfindung 0,01 bis 50%, wobei das Gesamtgewicht aller Bestandteile, die die Formulierung 16 bilden, 100% ist. Die Menge an osmotisch wirksamem Stoff, die homogen oder heterogen mit dem Polymer mit os'motischen Eigenschaften gemischt ist, das die Mittel 17 bildet, beträgt im allgemeinen 0,01 bis 60%, wobei die Gewichtsprozente der Bestandteile, die die Mittel 17 bilden, 100% beträgt. Die osmotisch wirksamen Stoffe sind dem Fachmann aus den US-PS Nr. 4 177 256 und 4 449 983 bekannt.

Die Ausdrücke «Wirkstoff-Formulierung 16» und «Arzneimittelformulierung», wie sie in dieser Beschreibung verwendet werden, bezeichnen einen reinen Wirkstoff oder eine Formulierung, die einen Wirkstoff und ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften und gegebenenfalls einen osmotisch wirksamen Stoff enthält. In der Beschreibung und den beiliegenden Ansprüchen werden die Ausdrücke «Arzneimittel» und «Wirkstoff» als Äquivalente verwendet und der Ausdruck «Wirkstoff» umfasst jede beliebige physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanz, die eine örtliche oder systemische Wirkung bei Menschen und Tieren, einschliesslich warmblütiger Säugetiere, wie Primaten, Fische, Reptilien, Tiere für die Landwirtschaft, Tiere für den Sport und Zootiere, erzeugt. Der hier verwendete Ausdruck «physiologisch» bezeichnet die Verabreichung eines Wirkstoffes zwecks Erzeugung von normalen Werten und Funktionen. Der Ausdruck «pharmakologisch» bezeichnet Variationen in der Reaktion auf die dem Patienten verabreichte Arzneimittelmenge (siehe Stedman's Medicai Dictionary, 1966, veröffentlicht von Williams und Wilkins, Baltimore, MD, USA). Die Wirkstoffe, die abgegeben werden können, umfassen anorganische und organische Verbindungen ohne jede Einschränkung, wie Wirkstoffe, die auf das zentrale Nervensystem einwirken, Depressiva, Hypnotika, Sedativa, Psycho-analeptika, Tranquillizer, Antikonvulsiva, Muskelrelaxan-tien, Antiparkinsonmittel, Analgetika, Antiphlogistika, Lokalanästhetika, muskelkontrahierende Mittel, antimikrobiel-le Mittel, Antimalariamittel, hormonelle Mittel, Empfängnisverhütungsmittel, Sympathikomimetika, Diuretika, Mittel gegen Parasiten, Antitumormittel, Antidiabetika, Oph-thalmika, Elektrolyte, diagnostische Mittel und kardiovaskuläre Mittel. Die Arzneimittelmenge, die von dem Kernmittel 17 getragen wird oder darauf als Überzug vorliegt oder auf und um dasselbe gepresst ist, beträgt im allgemeinen 0,1 mg bis 425 mg Arzneimittel oder 0,1 bis 80%) einer Wirkstoff-Formulierung, bezogen auf eine Gesamtgewichtsmenge von 100%) für alle Bestandteile. Natürlich liegen auch niedrigere und höhere Mengen in diesen Ausführungsformen im Rahmen der Erfindung.

Beispielhafte Arzneimittel, die von dem Kernmittel 17 getragen und durch die erfindungsgemässe osmotische Vorrichtung abgegeben werden können, umfassen Prochlorpera-zinedisylat, Prochlorperazinmaleat, Prazosinhydrochlorid,

Clonidinhydrochlorid, Hydralazinhydrochlorid, Dextrome-thorphanhydrobromid, Dextroamphetaminphosphat. Di-ethylpropionhydrochlorid, Isoxsuprinhydrochlorid, Ambe-noniumchlorid, Phenoxybenzaminhydrochlorid. Phentol-aminhydrochlorid, Guanethidinsulfat, Clidiniumbromid, Glycopyrrolat, Homatropinmethylbromid. Hyoscyaminhy-drobromid, Mepenzolatbromid, Methscopolamine Bromide. Baclofen und dergleichen. Diese Arzneimittel und ihre tägliche Dosis sind dem Fachmann bekannt aus Pharmaçeutical Sciences von Remington, 16. Auflage, 1980, veröffentlicht von der Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.

Das Arzneimittel kann in verschiedenen Formen vorliegen, wie ungeladene Moleküle, Molekülkomplexe, pharmakologisch unbedenkliche Salze, wie Hydrochloride, Hydro-bromide, Sulfate, Laurate, Palmitate, Phosphate, Nitrite, Borate, Acetate, Maleate, Tartrate, Oleate und Salicylate. Für saure Arzneimittel können Salze mit Metallen, Aminen oder organischen Kationen, zum Beispiel quaternären Am-moniumionen, verwendet werden. Auch Derivate von Arzneimitteln, wie Ester, Ether und Amide, können verwendet werden. Ein Arzneimittel, das in Wasser unlöslich ist, kann auch in einer Form verwendet werden, die ein wasserlösliches Derivat davon ist und als gelöster Stoff dienen kann, und wird bei seiner Freisetzung aus den Vorrichtungen durch Enzyme, Hydrolyse durch den Körper-pH-Wert oder andere metabolische Prozesse in die ursprüngliche biologisch aktive Form übergeführt.

Die Löslichkeit eines Arzneimittels in der Flüssigkeit, die in die Kammer eintritt, kann mittels bekannter Methoden bestimmt werden. Eine Methode besteht darin, dass man eine gesättigte Lösung herstellt, die aus der Flüssigkeit plus dem Arzneimittel besteht, was durch Analyse der Menge des in einer definierten Menge der Flüssigkeit vorhandenen Arzneimittels festgestellt wird. Eine einfache Vorrichtung für diesen Zweck besteht aus einem Reagensglas mittlerer Grösse, das aufrecht in einem Wasserbad befestigt ist, das bei konstanter Temperatur und konstantem Druck gehalten wird, in das die Flüssigkeit und das Arzneimittel gebracht und durch eine rotierende Glasspirale gerührt werden. Nach einer gegebenen Rührzeit wird eine Probe der Flüssigkeit analysiert und das Rühren während einer weiteren Zeit fortgesetzt. Wenn die Analyse nach aufeinanderfolgenden Rührzeiten in Gegenwart von überschüssigem festem Arzneimittel in der Flüssigkeit keine Zunahme des gelösten Arzneimittels ergibt, ist die Lösung gesättigt, und die Resultate werden als Löslichkeit des Produktes in der Flüssigkeit bezeichnet. Wenn das Arzneimittel löslich ist, kann es gegebenenfalls nicht erforderlich sein, einen osmotisch wirksamen Stoff zuzusetzen. Wenn das Arzneimittel eine beschränkte Löslichkeit in der Flüssigkeit hat, kann ein osmotisch wirksamer Stoff in die Vorrichtung einverleibt werden. Zahlreiche andere Methoden stehen für die Bestimmung der Löslichkeit eines Wirkstoffes in einer Flüssigkeit zur Verfügung. Typische Methoden, die für die Messung der Löslichkeit verwendet werden, sind die chemische und die elektrische Leitfähigkeit. Einzelheiten über verschiedene Verfahren zur Bestimmung von Löslichkeiten sind in United States Public Health Service Bulletin Nr. 67 des Hygienic Laboratory; Encyclope-dia of Science and Technology, Band 12, Seiten 542 bis 556, 1971, veröffentlicht von McGraw-Hill, Inc.; und Encyclopédie Dictionary of Physics, Band 6, Seiten 547 bis 557, 1962, veröffentlicht von Pergamon Press, Inc. beschrieben.

Die Ausdrücke «Öffnung», «Öffnung, die kommuniziert mit» und «Mittel zum Freisetzen», wie sie in dieser Beschreibung verwendet werden, umfassen diejenigen Mittel und Verfahren, die zur Abgabe der Wirkstoff-Formulierung gemäss den osmotischen Eigenschaften der in der Kammer 14

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vorhandenen Komponenten und des in der Kammer 14 vorhandenen H\drogelmittels geeignet sind. Die Ausdrücke umfassen grosse und kleine Öffnungen, Bohrungen, Poren, poröse Elemente, durch die der Wirkstoff migrieren kann, Hohlfasern. Kapillarrohre und dergleichen. Die Ausdrücke umfassen auch Materialien, die in dem Anwendungsmilieu erodiert werden, um eine Öffnung in der Vorrichtung zu erzeugen. Repräsentative Materialien, die sich für die Bildung einer Öffnung eignen, umfassen erodierbare Poly-(glycolsäu-re) und Poly-(milchsäure) in der Wandung, gelatinöse Filamente. Polyvinylalkohol und dergleichen. Die Öffnung kann auch durch Auslaugen eines Materials, wie Sorbit, aus der Wandung gebildet werden. Die Öffnungen können beliebige Formen haben, zum Beispiel rund, mit dreieckigem oder quadratischem Querschnitt, elliptisch, unregelmässig und dergleichen. Ferner kann die Vorrichtung mit einer oder mehreren Öffnungen konstruiert werden. In einer Ausführungsform. bei der die Vorrichtung mit mehr als einer Öffnung fabriziert wird, können diese als funktionelle Äquivalente in einer wirksamen Ausführungsform einer einzigen osmotischen Öffnung konstruiert sein.

Der Ausdruck «Öffnung» umfasst in einer Ausführungsform eine Öffnung, die durch mechanisches Bohren oder Bohren mit dem Laserstrahl durch die Wandung gebildet wird. Im allgemeinen hat die Öffnung für die Zwecke der Erfindung eine maximale Querschnittsfläche A, die durch die Gleichung A:

Qv

DS

(A)

definiert ist. worin L die Länge der Öffnung bedeutet, (Qv/t) die Masse des Wirkstoffes, die pro Zeiteinheit freigesetzt wird, bedeutet, D den Diffusionkoeffizienten des Arzneimittels in der freigesetzten Lösung bedeutet, S die Löslichkeit des Arzneimittels in der Flüssigkeit bedeutet und F einen Wert von annäherungsweise 2 bis 1000 hat, wobei die osmotische Öffnung eine Mindestfläche As hat, die durch die Gleichung B:

[-

Lv x

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(B)

definiert ist, worin L die Länge der Öffnung bedeutet, v't das Volumen des Arzneimittels, das pro Zeiteinheit freigesetzt wird, bedeutet, n = 3,14 ist, r| die Viskosität der Lösung, die freigesetzt wird, bedeutet und P die hydrostatische Druckdifferenz zwischen dem Inneren und der Umgebung der Kammer bedeutet und einen Wert von bis zu 20 bar hat. Die Öffnungen sind dem Fachmann aus den US-PS Nr. 3 845 770, 3 916 899, 4 016 880. 4 200 098, 4 235 236 und 4 320 759 bekannt. Laserstrahlbohrmaschinen, die mit Photowellenlängendetektoren zur Orientierung einer Vorrichtung versehen sind, sind aus den US-PS Nr. 4 063 064 und Nr. 4 088 864 bekannt.

Die erfindungsgemässe osmotische Vorrichtung wird unter Verwendung von Standardmaschinen hergestellt. Zum Beispiel werden in einer Ausführungsform eine Vielzahl von kernbildenden Partikeln unter der Einwirkung eines Druckes von 50t zu einer festen, verdichteten Masse gepresst und dann mit einem Arzneimittel überzogen. In einer anderen Ausführungsform wird ein Polymer in eine Form zerschnitten. die der Form der Kammer einer osmotischen Vorrichtung entspricht, und dann wird der geformte und mit der richtigen Grösse versehene Kern mit einer Arzneimittelformulierung beschichtet. In einer anderen Ausführungsform werden ein Arzneimittel und ein osmotisch wirksamer Stoff und gegebenenfalls andere Bestandteile, die in der Kammer einer osmotischen Vorrichtung vorhanden sein können, unter Bildung eines homogenen Materials gemischt und dann s auf einen festen Kern gepresst, der Abmessungen hat, die den Innenabmessungen des Bereiches entsprechen, der in der Kammer ausgefüllt werden soll. Die verschiedenen Bestandteile können durch Mahlen in der Kugelmühle, Kalandrieren, Rühren oder Walzen mit einem Lösungsmittel gemischt io und dann auf den vorher ausgewählten geformten Kern gepresst werden. Bei einer anderen Herstellungsweise kann der Kern mit dem Arzneimittel durch Tauchen oder Wirbelschichtüberziehen beschichtet werden. Die semipermeable Wandung kann durch Formen, Besprühen oder Tauchen der i5 mit Arzneimittel beschichteten, gepressten Formlinge mit einem wandbildenden Material um den Arzneimittelkern aufgebracht werden. Eine andere zur Zeit bevorzugte Methode, die zur Anbringung der Wandung angewandt werden kann, ist das Wirbelschichtverfahren. Dieses Verfahren besteht 20 darin, dass man den mit Arzneimittel beschichteten Kern in einem Strom von Luft und einem wandbildenden Material suspendiert und umwälzt, bis die Wandung auf dem zusammengesetzten Kern aufgebracht worden ist. Das Wirbelschichtüberziehen ist in der US-PS Nr. 2 799 241; J. Am. 25 Pharm. Assoc., Band 48, Seiten 451 bis 459, 1979; und ibid, Band 49, Seiten 82 bis 84. 1960, beschrieben. Andere Standardherstellungsverfahren sind in Modern Plastics Encyclo-pedia. Band 46, Seiten 62 bis 70, 1969; und in Pharmaceuti-cal Sciences von Remington, 14. Auflage, Seiten 1626 bis 30 1678, 1970, veröffentlicht von der Mack Publishing Co., Easton, PA, USA, beschrieben.

Beispiele von Lösungsmitteln, die sich für die Herstellung der Wandung und des Kerns eignen, umfassen anorganische und organische Lösungsmittel, die die Wandung und das 35 kernbildende Material und die fertige Vorrichtung nicht schädigen. Zu den Lösungsmitteln gehören allgemein wässri-ge Lösungsmittel, Alkohole, Ketone, Ester, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Lösungsmittel, cy-cloaliphatische Lösungsmittel, aromatische Lösungsmittel, 40 heterocyclische Lösungsmittel und Gemische davon. Typische Lösungsmittel sind Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutyl-keton, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylengly-45 colmonoethylether, Ethylenglycolmonoethylacetat, Methy-lendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlor-ethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, 50 Diglyme, Wasser und Gemische davon, wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol sowie Ethylendichlorid und Methanol und dergleichen.

Die folgenden Beispiele erläutern Mittel und Verfahren 55 zur Ausführung der vorliegenden Erfindung. Die Beispiele dienen lediglich zur Erläuterung und sollten nicht als Einschränkung der Erfindung angesehen werden, da diese Beispiele und andere Äquivalente davon für den Fachmann der Abgabetechnik im Lichte der vorliegenden Offenbarung, der 60 Zeichnungen und der beiliegenden Ansprüche deutlicher werden.

Beispiel 1

> Eine Abgabevorrichtung für die gesteuerte Abgabe des Wirkstoffes Haloperidol wird folgendermassen hergestellt: Zuerst werden 646 g des Koaguliermittels Polyox", ein Poly-(ethylenoxid) mit einem Molekulargewicht von zirka

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5 000 000, in einem handelsüblichen Mischer 20 Minuten lang mit 293 g Natriumchlorid und 50 g Hydroxypropylme-thylcellulose gemischt, um eine gleichmässige Mischung herzustellen. Als nächstes wird die Mischung unter dauerndem Rühren im Verlauf eines Zeitraums von 15 bis 20 Minuten mit 910 ml absolutem Ethanol befeuchtet, um ein Granulat zu erzeugen. Als nächstes wird das Granulat bei 22 °C in einem Gebläseluftofen 24 Stunden lang getrocknet und dann durch ein Sieb mit 0,84 mm Maschenweite getrieben. Das Granulat wird dann in einer 7,9-mm-Tablettenmaschine unter Ausübung einer Kraft von 3 t gepresst, um aktive, sich ausdehnende innere Kerne herzustellen, die sich für die Verwendung als Antriebsmittel der Vorrichtung eignen. Die Kerne wiegen ca. 250 mg.

Als nächstes wird eine Wirkstoff-Formulierung hergestellt, indem man 5 g Haloperidol, 80 g Polyox® N-10-Poly-(ethylenoxid) mit einem Molekulargewicht von zirka 100 000 und 15 g Hydroxypropylmethylcellulose in einem handelsüblichen Mischer in Gegenwart eines Lösungsmittels mischt, das aus 1170 ml Methylenchlorid und 480 ml Methanol (Gewichtsverhältnis 80:20) besteht. Die Bestandteile werden 25 bis 30 Minuten lang gemischt. Dann wird der Kern unter Verwendung eines Aeromatic®-Wirbelschichtbeschichters mit der Arzneimittelformulierung beschichtet, bis jeder Kern mit einem Überzug von 20 mg der Arzneimittelformulierung überzogen ist.

Dann wird eine geschwindigkeitsbestimmende Wandung um die Kerne aus Arzneimittelformulierung aufgebracht. Die geschwindigkeitsbestimmende semipermeable Wandung wird folgendermassen hergestellt: Zuerst werden 90 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 10 g Poly-(ethylenglycol) mit einem Molekulargewicht von 3350 in einem Lösungsmittel aus Methylenchlorid und Methanol im Gewichtsverhältnis 90:10 gelöst, so dass sich ein Feststoffanteil von 4% ergibt. Die mit der Haloperidol-Formulierung überzogenen Kerne werden in eine Wirbelschichtmaschine, einen Aeromatic - -Wirbelschichtbeschichter, gebracht, das Lösungsmittel wird hineingegeben, und die mit Haloperidol beschichteten Kerne werden mit einer semipermeablen Wandung von Celluloseacetat umgeben. Die semipermeable Wandung wiegt zirka 5 mg. Die Vorrichtung wird dann bei 50 C 24 Stunden lang in einem Gebläseluftofen getrocknet, um das Lösungsmittel zu verdampfen. Schliesslich wird mit dem Laserstrahl eine Öffnung an beiden Seiten gebohrt, um die Abgabevorrichtung fertigzustellen. Die Vorrichtung gibt in künstlichem Magensaft und künstlichem Darmsaft 10 Stunden lang Haloperidol ab.

Beispiel 2

Das aktive ausdehnbare innere Mittel, das in Beispiel 1 hergestellt wurde, wird in diesem Beispiel verwendet. Die Arzneimittelformulierung wird in diesem Beispiel aus 10 g Midazolam, 80 g Polyox® N-lO-Poly-(ethylenoxid) und 10 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von

6 mPa.s in einer 2%-igen wässrigen Lösung bei 20 °C, gelöst in 1200 ml Methylenchlorid und 500 ml Methanol, hergestellt. Das innere Mittel wird mit einer Schicht von Arzneimittelformulierung umgeben, die 5 mg Midazolam enthält.

Schliesslich wird eine geschwindigkeitsbestimmende semipermeable Wandung um den mit Arzneimittel beschichteten Kern aufgebracht. Dieses Verfahren besteht im wesentlichen daraus, dass man zuerst Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 45% und Hydroxypropylmethylcellulose 10%) in 1900 g eines Lösungsmittels aus Methylenchlorid und Methanol im Gewichtsverhältnis 90:10 auflöst. Die mit Arzneimittel beschichteten Kerne werden in einer Wirbelschichtmaschine mit einer semipermeablen Celluloseacetat-Wandung umgeben, die zirka 30 mg wiegt. Die Abgabevorrichtungen werden als nächstes in einem Gebläseluftofen 48 Stunden lang bei 50 °C getrocknet, um die Vorrichtungen von Lösungsmittel zu befreien. Dann wird eine Öffnung durch die semipermeable Wandung gebohrt, die Vorrichtung umgedreht und eine Öffnung durch die entgegengesetzte Wandung gebohrt. Die Vorrichtung gibt das Arzneimittel Midazolam in künstlicher Magenflüssigkeit und künstlicher Darmflüssigkeit zirka 8 Stunden lang ab. Künstliche Magenflüssigkeit und künstliche Darmflüssigkeit werden nach dem Verfahren in The United States Pharmacopeia, 20th Revision, S. 1105, veröffentlicht 1980 von den United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, USA hergestellt.

Beispiel 3

Eine Vorrichtung für die gesteuerte Abgabe des Arzneimittels Prazosin wird folgendermassen hergestellt: Zuerst werden 94 mg Carbopol® 934-P (ein Polymer von Acrylsäu-re, das mit einem Polyallylether der Saccharose mit durchschnittlich 5,8 Allylgruppen pro Saccharosemolekül leicht vernetzt ist und in den US-PS Nr. 2 909 462, 3 033 754, 3 330 729, 3 458 622, 3 459 850,4 170 760 und 4 248 857 offenbart ist), 4 mg Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von 5 mPa.s in 2%-iger wässriger Lösung von 20 °C und 2 mg Magnesiumstearat zu einer homogenen Masse gemischt, indem man das Carbopol®-Polymer und die Hydroxypropylmethylcellulose durch Walzenverdichtung mischt und das verdichtete Material in einem Planetenmischer zu einer Partikelgrösse von 1,13 mm mahlt. Dann wird das Granulat 10 bis 15 Minuten lang mit dem Magnesiumstearat als Gleitmittel in einem V-Mischer behandelt. Das resultierende Granulat wird dann zu 7 mm-Kernen tablettiert.

Als nächstes werden die ausdehnbaren inneren Kerne mit einer Lösung beschichtet, die 74% Polyox® N-10 (ein Poly-ethylenoxid mit einem Molekulargewicht von zirka 100 000), 10% Hydroxypropylmethylcellulose und 16% Prazosinhy-drochlorid in einem Lösungsmittel aus Methylenchlorid und Ethanol (Gewichtsverhältnis 90:10) enthält und 3 Gew.-% Feststoffe enthält. Die Beschichtung wird in einer Wirbelschichtvorrichtung ausgeführt. Die Arzneimittelschicht, die den Kern umgibt, wiegt 12 mg. Als nächstes werden die mit Arzneimittel beschichteten Kerne mit einer semipermeablen geschwindigkeitsbestimmenden Membran umgeben, die im wesentlichen aus 90 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%) und 10% Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Das Beschichtungslösungsmittel besteht aus 91 Gew.-% Methylenchlorid und 9 Gew.-% Ethanol. Die Be-schichtungsfeststoffe machen 3,5% aus. Die Wandung wird in einem Wirbelschichtbeschichter aufgebracht, und das annähernde durchschnittliche Gewicht der Wandung beträgt 30 mg. Eine 0,512 mm-Öffnung wird mit dem Laser in die beiden Seiten der Abgabevorrichtung gebohrt. Die Vorrichtungen haben eine durchschnittliche Freisetzungsgeschwindigkeit von 0,25 mg/Stunde.

Beispiel 4

Die in Beispiel 3 beschriebene Verfahrensweise wird in diesem Beispiel wiederholt, wobei alle Bedingungen und Verfahren wie oben beschrieben sind mit der Ausnahme, dass das innere ausdehnbare Mittel aus 58% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von zirka 5 000 000,20% Polyvi-nylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 10 250, 10% Natriumchlorid und 2% Stearinsäure besteht und 342 mg wiegt. Die gepressten Mittel haben einen Durchmesser von 6 mm. Der Arzneimittelüberzug, der das Mittel umgibt, besteht aus 40% Nifedipin, 15% Hydroxypropylmethylcellulose und 45%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht

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von 200 000. Der Überzug wiegt 75 mg, und das Überzugslösungsmittel besteht aus 90 Gew.-% Methylenchlorid und 10 Gew.-% Methanol. Die semipermeable Wandung, die das mit Arzneimittelformulierung beschichtete innere Mittel umgibt, besteht aus 93% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 7% Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von 4000. Die Wandung wird durch herkömmliches Dragieren im Dragierkessel gebildet. Eine 0,375 mm-Öffnung wird mit der Hand in zwei Oberflächen der Abgabevorrichtung gebohrt. Eine durchschnittliche Freisetzungsgeschwindigkeit von 1,6 mg/Stunde wird erhalten.

Beispiel 5

Eine Abgabevorrichtung für die gesteuerte Abgabe des Arzneimittels Atropinsulfat, ein Anticholinergikum, wird folgendermassen hergestellt: Zuerst wird eine Formulierung, die 70%) Atropinsulfat, 25% Hydroxypropylmethylcellulose und 5% Polyvinylpyrrolidon enthält, in einem organischen Lösungsmittel gelöst, das im wesentlichen aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Gewichtsverhältnis 60:40 besteht, um eine Arzneimittelformulierung zu erhalten, die 8% Feststoffe enthält. Dann wird eine Vielzahl von Kernen, die je 220 mg wiegen, einen Durchmesser von 9,5 mm haben und aus Stärkepfropfcopolymer hergestellt sind, mit der Arzneimittelformulierung in einer Wurster-Wirbelschichtmaschine beschichtet. Dann werden die mit Arzneimittel beschichteten Kerne mit einer semipermeablen Wandung umgeben. Die Wandung wird aus einem wandbildenden Material gebildet, das Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 36%, das in einem Lösungsmittel aus Methylenchlorid und Methanol im Gewichtsverhältnis 90:10 unter Bildung einer 5% Feststoffe enthaltenden wandbilden-s den Lösung gelöst ist, enthält. Jeder Kern wird mit dem semipermeablen wandbildenden Material umgeben, bis die Wandung zirka 15 mg wiegt. Schliesslich werden die Abgabevorrichtungen aus der Wirbelschichtmaschine entfernt und in einem Gebläseluftofen 2 Tage lang bei 50 °C getrock-net. Dann wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur eine 0,26 mm-Öffnung mit dem Laserstrahl durch eine Oberfläche der Vorrichtung gebohrt, und eine 0,26 mm-Öffnung wird mit dem Laserstrahl durch eine von der ersten Öffnung entfernte Oberfläche der Vorrichtung gebohrt, um das Atro-15 pinsulfat abzugeben. Lasermaschinen sind im Handel erhältlich von der Coherent Radiation of California und Photon Sources of Michigan.

Die neuen erfindungsgemässen osmotischen Vorrichtungen verwenden Mittel zum Erhalten genauer Freisetzungsge-20 schwindigkeiten in dem Anwendungsmilieu, während gleichzeitig die Integrität und der Charakter der Vorrichtung erhalten bleiben. Obgleich Merkmale der Erfindung, wie sie in zur Zeit bevorzugten Ausführungsformen angewandt werden, beschrieben und dargelegt wurden, ist es für den Fach-25 mann offensichtlich, dass verschiedene Modifizierungen, Änderungen, Zusätze und Weglassungen in der erläuterten und beschriebenen Vorrichtung vorgenommen werden können, ohne dass man vom Geist der Erfindung abweicht.

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1 Blatt Zeichnungen

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PATENTANSPRÜCHE

1. Abgabevorrichtung, ausgebildet für die programmierte Abgabe von Wirkstoffen an ein Anwendungsmilieu, enthaltend eine Arzneimittelformulierung, gekennzeichnet durch

(a) eine Wandung, die in mindestens einem Teil aus einem semipermeablen Material besteht, das für eine äussere Flüssigkeit, die in dem Anwendungmilieu vorhanden ist, durchlässig ist, wobei die Wandung umgibt und bildet:

(b) eine Kammer,

(c) Mittel in der Kammer, um in Grösse zuzunehmen, so dass sie Raum in der Kammer einnehmen,

(d) eine Arzneimittelformulierung in der Kammer, die im wesentlichen um die Mittel herum als Beschichtung vorliegt, und

(e) Mittel in der Wandung, die die Umgebung der Vorrichtung mit der Kammer verbinden, um das Arzneimittel im Verlauf der Zeit aus der Vorrichtung abzugeben.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneimittelformulierung als freisetzbare Beschichtung um die Mittel in der Kammer herum vorliegt.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel in der Kammer eine Ruheform haben, die der Form der Kammer entspricht.
4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel in der Wandung eine Öffnung sind.
5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass mehr als ein Mittel in der Wandung vorhanden sind.
6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneimittelformulierung ein Arzneimittel und einen osmotisch wirksamen Stoff enthält.
7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneimittelformulierung ein Arzneimittel und ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften enthält.
8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneimittelformulierung ein Arzneimittel, einen osmotisch wirksamen Stoff und ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften enthält.
9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel in der Kammer ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften sind.
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel in der Kammer ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften und einen osmotisch wirksamen Stoff enthalten.
11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel in der Kammer ein Arzneimittel enthalten, das ein Hydrogel umgibt und von ihm getragen wird, wobei das Hydrogel sich in Gegenwart einer äusseren Flüssigkeit, die in die Kammer eintritt, in mindestens einer Richtung von einem Ruhezustand zu einem ausgedehnten Zustand auszudehnen vermag.
12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel in der Kammer ein nicht vernetztes Hydrogel enthalten.
13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel in der Kammer ein vernetztes Hydrogel enthalten.
14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel in der Wandung aus mehr als einer Öffnung bestehen.
15. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel in der Wandung aus zwei Öffnungen bestehen.
16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel in der Wandung aus mindestens einer Pore von ausgewählter Porosität bestehen.