CH660968A5 - Iontophorese-zwischeneinlage sowie loesung zu ihrer herstellung. - Google Patents

Iontophorese-zwischeneinlage sowie loesung zu ihrer herstellung. Download PDF

Info

Publication number
CH660968A5
CH660968A5 CH686/83A CH68683A CH660968A5 CH 660968 A5 CH660968 A5 CH 660968A5 CH 686/83 A CH686/83 A CH 686/83A CH 68683 A CH68683 A CH 68683A CH 660968 A5 CH660968 A5 CH 660968A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
iontophoresis
solution
treatment
vinblastine
treated
Prior art date
Application number
CH686/83A
Other languages
English (en)
Inventor
Bertalan Dr Csillik
Erzsebet Dr Knyihar
Attila Dr Szuecs
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of CH660968A5 publication Critical patent/CH660968A5/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Electrotherapy Devices (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Iontophorese-Zwischeneinlage, welche zur Behandlung von chronischen Schmerz-Syndromen verwendet werden kann. Diese Zwischeneinlage enthält als Wirkstoff mindestens einen Mikro-tubulen-Inhibitor der nachfolgend angeführten Formel I oder ein Säureadditionssalz davon.
Die erfindungsgemässe Iontophorese-Zwischeneinlage aus ein- oder mehrschichtigem saugfähigem Material ist dadurch gekennzeichnet, dass sie in ihrer mit der Hautoberflä-che in Berührung zu bringende Schicht als Wirkstoff mindestens einen Mikrotubulen-Inhibitor der allgemeinen Formel I
R OH C0R
worin
R eine Methyl- oder Formylgruppe,
Ri eine Methoxy- oder Aminogruppe,
R2 Wasserstoff oder eine Hydroxyl- oder Acetoxygrup-
Pe'
R3 Wasserstoff oder eine Äthylgruppe,
R4 und R5 zusammen eine Valenz Verbindung oder eine Epoxybrücke, oder
R4 eine Hydroxyl- oder eine Äthylgruppe und R5 Wasserstoff bedeuten,
in Form eines pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes oder in protonierter Form in einer Konzentration von 0,01 bis 300 |ig/cm2 enthält.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf eine Lösung zur Herstellung der weiter oben definierten Iontophorese-Zwischeneinlage, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie Mikrotubulen-Inhibitoren der allgemeinen Formel I, worin R, Ri, Ri, R3, R4 und R5 die weiter oben angegebene Bedeutung haben, in Form eines anwendbaren Salzes oder in protonischer Form enthält.
Diese Lösung liegt vorzugsweise als wässrige Lösung vor und sie kann eine die Permeabilität erhöhende Verbindung enthalten.
Bei der Behandlung von Schmerz-Syndromen kann man dem zu behandelnden Patienten eine wirksame Menge mindestens eines Mikrotubulen-Inhibitors der allgemeinen Formel I, worin R, Ri, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in der Form eines Säureadditionssalzes oder eines protonierten Derivates durch Iontophorese oder perineural verabreichen.
Als im Sinne der Erfindung verwendbare Mikrotubulen-Inhibitoren der allgemeinen Formel I kommen vorzugsweise Vinblastin, Desacetoxy-vinblastin, Vincristin, Vindesin, und/oder N-Formyl-leurosin in Betracht. Diese Verbindun5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
660 968
gen können vorteilhaft in der Form von pharmazeutisch unbedenklichen, wasserlöslichen Säureadditionssalzen verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind an sich schon bekannt und auch ihre cytostatischen Eigenschaften wurden in der Literatur beschrieben. Besonders Vincristin, Vinblastin, Vindesin und N-Formyl-leurosin wurden in der Literatur als therapeutisch anwendbare cytostatische Mittel beschrieben.
Vincristin und Vinblastin wurden auch schon als Mittel zur Behandlung von Psoriasis vorgeschlagen (US-PS 3 749 784). Nach dieser Patentschrift können 0,05% Vincristin oder Vinblastin enthaltende Salben oder mit Glycerin hergestellte Lösungen mit Erfolg zur Behandlung der mit Psoriasis erkrankten Hautoberfläche verwendet werden.
Es wurde nun auf überraschende Weise gefunden, dass sonst unerträgliche Schmerz-Syndrome, z.B. trigeminale, postherpetische, parästhetische und ischämische Neuralgie, alkoholische und diabetische Polyneuropathie, Meralgie, Brachialgie, Discopathie, Arthropathie, terminale Schmerzen usw. erfolgreich mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, Ri, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, behandelt werden können, wenn die Behandlung durch Iontophorese oder auf perineuralen Weg vorgenommen wird. Die transcutane Iontophorese der als Mikrotubulen-Inhibitoren wirkenden Verbindungen der allgemeinen Formel I induziert durch die Blockade des axo-plasmischen Transports in den peripherialen sensorischen Nerven eine transganglionale degenerative Atrophie der zentralen Terminale der primären nociceptiven Neuronen, wodurch eine schmerzenstillende Wirkung von bisher noch nie erreichtem Ausmass hervorgerufen wird.
Es wurde ferner gefunden, dass die durch Iontophorese verabreichten Mikrotubulen-Inhibitoren nicht in den Blutkreislauf gelangen und deshalb die Blutkörperchenzahl, das Ionogramm und die Elektrocardiogrammkurve des Patienten nicht beeinflussen.
Durch die iontophoretische Verabreichung der Mikrotu-bulen-Inhibitoren wird an der Haut an der Behandlungsstelle keine Veränderung verursacht, so dass die mit der invasiven Therapie verbundene starke Beanspruchung des Organismus hier vermieden wird.
Die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I können mit Hilfe der oben definierten erfindungsgemässen Iontophorese-Zwischeneinlage durch Iontophorese auf die zu behandelnde Hautoberfläche appliziert werden. Die erfindungsge-mässe Iontophorese-Zwischeneinlage enthält 0,01 bis 300 (xg/cm2, vorteilhaft 1 bis 100 ng/cm, Wirkstoff.
Die erfindungsgemässe Zwischeneinlage besteht aus einem, vorteilhaft der Form und der Grösse des zu behandelnden Körperteils bzw. Körperoberfläche entsprechend geformten, ein- oder mehrschichtigen, saugfähigen Material, das feuchtigkeitssaugend wirkt und ein faseriger oder poröser Stoff sein kann, z.B. ein Textilmaterial aus dem bei physiotherapeutischen Behandlungen üblichen Frottierstoff, oder aus Schwamm, Schaumschwamm, Gaze, Verbandmaterial, Papier, Papierwatte oder aus beliebigen anderen Stoffen, welche zur Herstellung des Kontaktes zwischen der Ion-tophorese-Elektrode und der zu behandelnden Hautoberfläche geeignet sind.
Die Zwischeneinlage kann zweckmässig unmittelbar vor der Behandlung zubereitet und während der Behandlung von Zeit zu Zeit erneuert werden, die Zubereitung kann entweder durch Benetzung der vorher entsprechend zugeschnittenen trockenen Zwischeneinlage und Bespritzen mit der erfindungsgemässen Wirkstofflösung oder durch eine auf andere Weise durchgeführte Imprägnierung oder Benetzung der trockenen Zwischeneinlage mit der erfindugnsgemässen
Wirkstofflösung erfolgen. Man kann aber die erfindungsgemässe Zwischeneinlage auch voraus schon in gebrauchsfertigem Zustand herstellen, da sie bei fachgemässer Verpackung und Lagerung auch lange Zeit bis zur tatsächlichen Benützung gelagert werden kann.
Die erfindungsgemässe Zwischeneinlage kann aber auch so hergestellt werden, dass sie den Wirkstoff in trockenem Zustand enthält, in diesem Zustand kann sie dann beliebig lange gelagert werden. Vor der Anwendung wird dann die trockene wirkstoffhaltige Zwischeneinlage in der Regel mit dem separat verpackten und beigelegten Lösungsmittel benetzt und kann so in feuchtem Zustand zur iontophoreti-schen Behandlung verwendet werden.
Die erfindungsgemässe Wirkstofflösung ist eine vorteilhaft wässrige Lösung der Verbindungen der allgemeinen Formel I; ausser dem Wirkstoff kann die Lösung auch eine die Permeabilität erhöhende Verbindung, z. B. Dimethylsul-foxyd und/oder Hyaluronidase, enthalten. Die in den einzelnen Fällen optimale Zusammensetzung und Konzentration der Lösung ist ausser dem zu behandelnden Fall auch von der Art und Herstellungsmethode der Zwischeneinlage abhängig.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung wird die wässrige Lösung des Wirkstoffs auf die mit lauwarmem Wasser befeuchtete Zwischeneinlage aufgespritzt. In diesem Fall kann die Lösung etwa 0,001 bis 0.5% Wirkstoff und gegebenenfalls 1 bis 10% einer permeabilitäterhöhenden Verbindung enthalten. Wird die Zwischeneinlage auf eine andere Weise hergestellt, so kann auch die Zusammensetzung und die Konzentration der Lösung — in Abhängigkeit von der Art und Qualität der Zwischeneinlage — verschieden sein. Die Wirkstofflösung kann übrigens auf bekannte Weise hergestellt werden.
Die iontophoretische Behandlung wird im allgemeinen unter Anwendung von Bleielektroden durchgeführt. Die Grösse und die Form der positiven Elektrode entspricht gewöhnlich der Grösse und der Form der zu behandelnden Körperoberfläche, die Dicke der Bleiplatte kann etwa 0,5 bis 2 mm sein. Die der Form und Grösse der Bleielektrode entsprechend geformte Zwischeneinlage, deren Grösse etwa 10 bis 2000 cm2 betragen kann, wird in der Regel auf die zu behandelnde Körperoberfläche aufgebracht, wobei darauf zu achten ist, dass die Elektrodenplatte nirgends unmittelbar mit der Hautoberfläche in Berührung kommen soll. Die indifferente negative Elektrode, ebenfalls eine Bleiplatte entsprechender Grösse, kann auf eine beliebige Stelle der Körperoberfläche aufgebracht werden, wobei hier vorzugsweise ein befeuchtetes Textilstück von entsprechender Grösse als Zwischeneinlage zwischen Elektrode und Hautoberfläche dient. Die Iontophorese kann mit einem üblichen Iontopho-rese-Apparat (z. B. < Nervostat > ) mit Gleichstrom durchgeführt werden. Soll die Behandlung am Hals oder Kopf des Patienten stattfinden, so kann die Iontophorese mit einer Stromstärke von etwa 1 bis 10 mA angefangen und dann langsam erhöht werden, wenn aber der Patient ein unangenehmes Gefühl empfindet, dann wird vorzugsweise keine weitere Erhöhung der Stromstärke vorgenommen. Bei der Behandlung des Rumpfes oder der Extremitäten kann in ähnlicher Weise, aber mit Stromstärken von etwa 10 bis 30 mA gearbeitet werden. Die Zeitdauer der iontophoretische Behandlung beträgt im allgemeinen etwa 10 bis 80, vorteilhaft 30 bis 60 Minuten. Wird die Behandlung mit kleineren Elektroden durchgeführt, wie z. B. in Fällen von trigemi-nalen Neuralgien, so ist es zweckmässig, die Zwischeneinlage etwa in jeder Viertelstunde erneut mit der Wirkstofflösung zu bespritzen, um dem Austrocknen der Einlage vorzubeugen. Die Behandlung wird gewöhnlich anfangs, etwa in den ersten fünf Tagen täglich wiederholt, dann können 1 bis 3,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
660 968
vorteilhaft 2 Ruhetage gehalten werden. Die gesamte Zeitdauer einer vollständigen Kur kann 10 bis 60 Tage sein; im allgemeinen ist eine 26tägige Kur (20 Behandlungen und 6 Ruhetage) als optimal zu betrachten. In gewissen Fällen, z. B. bei trigeminaler Neuralgie, kann eine Kur von längerer Zeitdauer erforderlich sein.
Unsere Erkenntnisse bezüglich der durch die Blockade des axoplasmischen Transports hervorgerufene transgang-lionale degenerative Atrophie der zentralen Terminalen der primären nociceptiven Neuronen, sowie die darauf gegründete iontophoretische Behandlung von Schmerz-Syndromen haben vollständig neue Wege auf dem Gebiet der Schmerztherapie eröffnet. Die iontophoretisch angewendeten Mikrotubulen-Inhibitoren zeigen praktisch keine toxischen Nebenwirkungen. Diese Feststellung wurde auch durch radiochemische Untersuchungen, sowie durch die Tatsache bestätigt, dass weder die Blutkörperchenzahl, noch das Ionogramm der behandelten Patienten irgendwelche Veränderungen zeigen.
Bei Tieren, welche mit einem in der Formylgruppe durch I4C markierten N-Formylleurosin-sulfat 1 Stunde lang iontophoretisch behandelt waren, konnten 3 Stunden nach der Behandlung weder im Blut, noch im Urin Spuren von Radioaktivität nachgewiesen werden. Bei sämtlichen iontophoretisch behandelten Personen wurden während der Kur sowohl die Blutkörperchenzahl, als auch das Elektrocardio-gramm und das Ionogramm wöchentlich einmal kontrolliert; dann wurden 3 und 6 Monate nach der Beendigung der Behandlung die selben Parameter wieder kontrolliert. Es wurden keine signifikanten Veränderungen gefunden und auch auf der Haut der behandelten Patienten konnten keine pathologischen Veränderungen gefunden werden.
Sowohl die Tierversuche, als auch die an Menschen durchgeführten klinischen Experimente haben wesentlich bessere Ergebnisse gezeigt, als die bisher bekannten bzw. in der Literatur beschriebenen Methoden der Schmerzstillung. Die mit Menschen durchgeführten Experimente haben die Ergebnisse der Tierversuche in jeder Hinsicht bestätigt. In den klinischen Versuchen konnten auch die aus ausserordentlich hartnäckigen Neuralgien stammenden starken und dauerhaften Schmerzen innerhalb von 3 Wochen völlig beseitigt werden. Einige ambulant behandelten Patienten haben nach der schon nach etwa 6 Tagen eingetretenen wesentlichen Linderung ihrer Schmerzen die Kur willkürlich unterbrochen. In solchen Fällen traten die Schmerzen nach 3—4 Wochen wieder auf und die wiederholt angefangene Behand-5 lung zeigte dann weniger dramatische Wirkungen, als bei Patienten, bei welchen die Kur ohne Unterbrechung bis zum Ende fortgeführt wurde.
Die Wirkungen der iontophoretischen Behandlung wurden in den folgenden Tierversuchen getestet:
10 I. < Hot piate test >
Es ist bekannt, dass perineurale Behandlungen degenerative Atrophie verursachen. Auf Grund dieser Kenntnis haben wir das Ausmass der bei der perineuralen Anwendung i5 der Verbindungen der allgemeinen Formel I auftretenden Schmerzstillung untersucht. Die Versuche wurden mit 13 weiblichen Ratten mit je 200—250 g Körpergewicht durchgeführt. Bei 6 Ratten wurden mit je 50 (ig Vinblastinsulfat in physiologischer Kochsalzlösung durchgetränkte Manschet-20 ten aus künstlichem Fibrinschwamm Gelaspon® (Jenapharm, DDR) um beide unter Nembutal-Anästhesie freigelegten Ischiasnerven (Nervus ischiadicus) appliziert und 30 Minuten lang dort gelassen. Nach dem Entfernen der Manschetten wurden die Wunden mit Seidenfaden zugenäht. Bei 25 den übrigen 7 Tieren wurden auf beide Ischiasnerven unter den selben Bedingungen mit physiologischer Kochsalzlösung getränkte Manschetten appliziert. Dann wurden sämtliche Tiere auf einer auf 54 °C erwärmte Platte dem üblichen < hot plate test > unterworfen. Die bis zum Anlecken der 30 hinteren Pfote verlaufene Zeit wurde in Sekunden registriert und die Ergebnisse wurden auf Grund des Student'schen t-Testes ausgewertet. Die Zeit-Latenz bis zum Anlecken der Hinterpfote wurde täglich bestimmt; die Ergebnisse der Einzelversuche wurden kumuliert und statistisch ausgewertet. 35 Die statistische Analyse der Reaktionszeiten der mit Vinblastinsulfat behandelten Ratten zeigte einen signifikanten Unterschied gegenüber den Reaktionszeiten der nur mit physiologischer Kochsalzlösung behandelten Ratten. Angefangen von dem zehnten Tag der Behandlung hat sich die Zeitdauer 40 zwischen Reiz und Reaktion graduell bis zum zwei- bis dreifachen der bei den Kontrolltieren beobachteten Zeitdauer erhöht (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1
Wirkung der transganglionären degenerativen Atrophie auf die Zeit-Latenz des Pfotenanlecken-Reflexes bei weiblichen Ratten «Hot-plate test bei 54 °C»
Tiere Behandlung Durchschnittliche Standard-Deviation Standard-Fehler
Nr. Latenz sec sec sec
1
physiol. Kochsalzlösung
13,7
5,1
1,9
2
physiol. Kochsalzlösung
11,3
3,1
1,7
3
physiol. Kochsalzlösung
9,4
1,6
0,6
4
physiol. Kochsalzlösung
10,6
3,1
1,2
5
physiol. Kochsalzlösung
13,1
4,5
1,7
6
physiol. Kochsalzlösung
10,7
3,4
1,3
7
physiol. Kochsalzlösung
12,0
4,2
1,6
8
Vinblastinsulfat
43,0
13,8
2,7
9
Vinblastinsulfat
29,4
15,8
2,3
10
Vinblastinsulfat
31,7
13,2
1,6
11
Vinblastinsulfat
31,2
18,1
2,7
12
Vinblastinsulfat
31,3
17,0
3,0
13
Vinblastinsulfat
37,0
15,3
2,7
5
660 968
Ergebnis des t-Testes zwischen der Kontrollgruppe (1—7) und der mit Vinblastinsulfat behandelten Gruppe (8—13): signifikanter Unterschied bei 99%igem Niveau; p <0,001. Freiheitsgrad: ll;t-Wert: —11,0329.
Zwei Ratten wurden nach der Beendigung der Behandlung mit den mit Vinblastinsulfatlösung getränkten Manschetten 80 Tage weiter beobachtet. Nach dem 70. Tag nach der Beendigung der Behandlung ist die Latenzzeit allmählich gesunken und hat sich den bei den Kontroll-Tieren erhalte-s nen Werten genähert (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2
Wirkung der synoptischen Restitution auf die Latenz des Hinterpfoten-Anlecken-Reflexes bei weiblichen Ratten
Tiere Nr.
Behandlung
10-70 Tage nach der Behandlung
70-80 Tage nach der Behandlung
Durchschnitt (sec)
Standard-Deviation (sec)
Standard-
Fehler
(sec)
Durchschnitt (sec)
Standard-Deviation (sec)
Standard-
Fehler
(sec)
12
13
Vinblastinsulfat Vinblastinsulfat
31,3 37,0
17,0 15,3
3,0 2,7
12,9 17,2
2,6 2,2
0,7 0,7
II. Radiochemische Untersuchung der Haut nach iontophoretischer Behandlung mit 14C-markierten Mikrotubulen-Inhibitoren Um nachzuweisen, dass die Mikrotubulen-Inhibitoren tatsächlich transcutan transportiert werden, haben wir feuchte Gaze mit einer [14C]-Formyl-leurozinsulfatlösung (spezifische Aktivität 15 |o.Ci) bespritzt; die Elektrophorese wurde mit runden Bleielektroden [Durchmesser 14 mm], mit höchstens 5 mA Gleichstrom, mit einem Nervostat® Apparat durchgeführt. Ratten wurden mit 60 mg/kg i.p. Nembu-tal [5-Äthyl-5-(l-methylbutyl)-barbitursäure-natriumsalz] anästhetisiert; am Bauch der Tiere wurden auf beiden Seiten je eine etwa 12 cm2 grosse Hautoberfläche manuell enthaart. Die positive Elektrophorese-Elektrode (Oberfläche 6 cm2) wurde mit einer aus mit Wirkstofflösung (in 5 ml einer 5% Dimethylsulfoxyd enthaltenden physiologischen Kochsalzlösung gelöstes Vinblastin- bzw. Vincristinsulfat) durchgetränkter Gaze bestehenden Zwischeneinlage auf eine der beiden enthaarten Stellen der Hautoberfläche gelegt; die indifferente negative Elektrode (Oberfläche 12 cm2) wurde mit nur mit physiologischer Kochsalzlösung durchgetränkter Gaze umgegeben und auf die andere enthaarte Stelle der Hautoberfläche gelegt. Die Stromstärke wurde langsam bis 5 mA erhöht. Während der eine Stunde lang dauernden Elektrophorese wurden die Tiere sorgfältig überwacht und die Lage der Elektroden wurde nach Bedarf korrigiert. Dann wurden die Tiere enthauptet, die Haut unter der positiven Elektrode ausgeschnitten und es wurden mit einem Kryostat 25 n dicke, mit der Hautoberfläche parallele Schnitte hergestellt. Die Schnitte wurden mit Soluen® solubilisiert und ihre Radioaktivität wurde mit einem < Packard liquid > Scintil-lationsapparat bestimmt. Die Ergebnisse wurden in der Tabelle 3 zusammengestellt.
Die in der Tabelle 3 aufgezählten Ergebnisse zeigen, dass insgesamt 1% der an der Elektrophorese-Elektrode anwesenden ,4C-Formyl-leurosin Kationen in die Haut eindringen, und etwa ein Fünftel dieser Menge (also nur 0,2% der gesamten Radioaktivität) bis jenen Schichten der Haut eindringt, wo sensorische Nervenendungen vorhanden sind.
Tabelle 3
Verteilung der Radioaktivität in der Haut von Ratten nach 1 Stunde elektrophoretische Behandlung mit 14C-Formyl-leurosinsulfat
Gesamtmenge an der Elektrode 4 890 000 cpm
In der Haut gefundene Gesamtmenge 36 500 cpm
25
30
35
40
Verteilung der Radioaktivität in den einzelnen Hautschichten: Stratum corneum Stratum planocellulare 1 Stratum lucidum \
Stratum granulosum j Stratum germinativum Papillae, oberflächliche Schicht Papillae, tiefere Schicht Cutis
54% 24%
11% 10%
III. Klinische Untersuchungen 51, von Schmerz-Syndromen verschiedenen Ursprungs leidende Patienten wurden 8 bis 24 Tage lang täglich mit Vinblastin- oder Vincristinsulfat iontophoretisch behandelt. Die Umstände und Bedingungen der Behandlung sind in der nachstehenden Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4
Beispiel der iontophoretischen Therapie (Figur 1)
Konzentration der Wirkstoffe: 45 Lösungsmittel:
Volumen: Strom:
50 Elektroden:
Zwischeneinlage: 55 Behandlungszeit:
Vinblastinsulfat 0,01% oder Vincristinsulfat 0,001 %
isotonische Kochsalzlösung + 5% Dimethylsulfoxyd 100 ml
10-30 m A Gleichstrom bei Rumpf- und Extremitäten-Dermatomen 1 mm dicke Bleiplatten,
20 x 40 cm bei Rumpf- und Extremitäten-Dermatomen 10 x 15 cm bei Kopf-Dermatomen hydrophiles Textilgewebe täglich 1 Stunde, 8 bis 24 Tage lang
Vor Beginn der Behandlung wurden die Patienten über die wesentlichen Einzelheiten der iontophoretischen Behandlung mit Vinca-Alkaloiden unterrichtet; sie wurden nur nach einer schriftlichen Zustimmungserklärung der Behandlung unterzogen. Vor der Behandlung mit den Wirkstoffen wurden sämtliche Patienten 7 bis 14 Tage täglich einmal mit Placebo (Kochsalzlösung) iontophoretisch behandelt. Die Patienten wurden sowohl während der Placebo-Vorbehandlung, als auch im Laufe der eigentlichen Behandlung aufgefordert, sich laufend über ihren Zustand zu äussern und falls sie die Linderung ihrer Schmerzen empfinden, diese mög
660 968
liehst prozentual anzugeben (100%: vollständiges Aufhören der Schmerzen; 0%: keine Änderung; negative Prozente: Verschlechterung des Zustandes).
Während der Placebo-Vorbehandlung hat kein Patient über günstige Veränderung des Zustandes berichtet; während der Vinblastin- bzw. Vincristin-Iontophorese haben sie im allgemeinen nach 5 bis 7 Tagen schon eine wesentliche Besserung empfunden. Die Patienten wurden nach einem Jahr wieder untersucht. Bei 40 Patienten konnte ein vollständiges und permanentes Aufhören der Schmerzen festgestellt werden; bei 8 Patienten war die Schmerzenlinderung nur partiell oder zeitweilig, während in 3 Fällen die Behandlung wirkungslos geblieben ist. Diese Ergebnisse sind in der Tabelle 5 zusammengefasst.
10
Im Hinblick auf die Tatsache, dass die behandelten Personen vorher schon nach sämtlichen üblichen Methoden der Schmerztherapie, wie Behandlung mit Opiaten, mit Carbamazepin (5-Carbamoyl-5H-dibenz[b]azepin), Infiltrationstherapie, Iontophorese mit Dionin (Äthylmorphin-HCl) bzw. mit Histamin, sogar auch durch Neurochirurgie ohne nennenswerte Erfolge behandelt waren, sind die ausgezeichneten Ergebnisse der beschriebenen iontophoretischen Behandlung mit Mikrotubulen-Inhibitoren der allgemeinen Formel I als überaus überraschend zu betrachten. Dabei ist es besonders zu betonen, dass diese iontophoretische Methode wirksam gegen pathologische Schmerzen ist, ohne dabei Anästhesie oder Analgesie auf die Haut auszuüben.
Tabelle 5
Ergebnisse der klinischen Versuche mit Vinblastin- bzw. Vincristin-Iontophorese
Diagnose Zahl der Alter der Zeitdauer des dauer- Zahl der mit Grad der Keine behandelten Patienten haften Schmerz-Syn- Erfolg Schmerzlinde- Wirkung
Patienten (Jahre) droms vor der ion- behandelten rung(subjek-
tophoretischen Patienten tive Schätzung
Behandlung der Patienten)
Postherpetische
11
39-82
3 Wochen bis 4 Jahre
11
70-100%
-
Neuralgie
(Dschn.:
66)
(Durchschnitt: 8 Monate)
(Dschn.: 96%)
Causalgie,
7
36-80
6 Wochen bis 19 Jahre
7
40-100%
-
parästhetische,
(Dschn.:
50)
(Durchschnitt: 3 Jahre)
(Dschn.: 91%)
meralgische und
intercostale
Neuralgie
Metabolische
5
45-63
3 Monate bis 2 Jahre
5
100%
—
(alkoholische oder
(Dschn.:
54)
(Durchschnitt: 1 Jahr)
diabetische)
Polyneuropathie
Trigeminale Neuralgie
15
48-74
7 Monate bis 17 Jahre
14*
60-100%
1
(Tic douloureux)
(Dschn.:
60)
(Durchschnitt: 6 Jahre)
(Dschn.: 92%)
Terminale Schmerzen
7
33-71
5 Wochen bis 1 Jahr
6
80-100%
1
(Dschn.:
48)
(Durchschnitt: 14 Wochen)
(Dschn.: 95%)
Discopathie (nach
4
45-67
3 Monate bis 4 Jahre
3
100%
1
chirurgischen
(Dschn.:
57)
(Durchschnitt: 1,5 Jahre)
Eingriffen)
Osteoarthri tische
2
55-73
7 Monate bis 5 Jahre
2
100%
-
Schmerzen
(Dschn.:
64)
(Durchschnitt: 3 Jahre)
* Rezidive in 5 Fällen: Schmerzlinderung durch wiederholte iontophoretische Behandlung
Die Zusammensetzung und die Herstellung der erfin-dungsgemässen Iontophorese-Zwischeneinlage bzw. der Kontaktlösung sind durch die nachstehenden Beispiele nä- so her veranschaulicht, die Erfindung ist aber in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
Mehrschichtige Gaze werden entsprechend der Grösse ss und Form der Iontophorese-Elektrode zugeschnitten; die auf dieser Weise hergestellte Zwischeneinlage wird mit lauwarmem Wasser angefeuchtet und mit 0,5 ml/cm2 einer Kontaktlösung der nachstehend angegebenen Zusammensetzung bespritzt: 60 Vinblastinsulfat 5 mg physiologische Kochsalzlösung 30 ml 10%-ige Dimethylsulfoxydlösung 20 ml
Die auf diese Weise behandelte Zwischeneinlage wird noch im feuchten Zustand auf die Haut appliziert zur «
Durchführung der iontophoretischen Behandlung.
Beispiel 2
Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass die Lösung anstatt von Vinblastinsulfat mit 0,5 mg Vincristinsulfat hergestellt wird.
Beispiel 3
Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass die Lösung anstatt von Vinblastinsulfat mit 10 mg N-Desmethyl-N-formyl-leurosinsulfat hergestellt wird.
Beispiel 4
Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass die Lösung anstatt von Vinblastinsulfat mit 15 mg Vin-desinsulfat hergestellt wird.
Beispiel 5
Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass die Lösung anstatt von Vinblastinsulfat mit 10 mg De-sacetoxy-vinblatinsulfat hergestellt wird.
s
1 Blatt Zeichnungen

Claims (5)

  1. 660968
  2. 2. Iontophorese-Zwischeneinlage nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine der Oberfläche eines Körperteils entsprechende Form aufweist.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Iontophorese-Zwischeneinlage aus ein- oder mehrschichtigem saugfähigem Material, dadurch gekennzeichnet, dass sie in ihrer mit der Hautoberfläche in Berührung zu bringenden Schicht als Wirkstoff mindestens einen Mikrotu-bulen-Inhibitor der allgemeinen Formel I
    /
    R OH C0R
    worin
    R eine Methyl- oder Formylgruppe,
    Ri eine Methoxy- oder Aminogruppe,
    R2 Wasserstoff oder eine Hydroxyl- oder Acetoxygrup-
    pe,
    R3 Wasserstoff oder eine Äthylgruppe,
    R4 und R5 zusammen eine Valenzbindung oder eine Epo-xybrücke, oder
    R4 eine Hydroxyl- oder eine Äthylgruppe und R5 Wasserstoff bedeuten,
    in Form eines pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes oder in protonierter Form in einer Konzentration von 0,01 bis 300 ng/cm2 enthält.
  3. 3. Iontophorese-Zwischeneinlage nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Mikrotubulen-Inhi-bitor
    Vinblastin,
    Desacetoxy-vinblastin,
    Vincristin,
    Vindesin und/oder N-Formyl-leurosin in Form eines pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes oder in protonierter Form enthält.
  4. 4. Lösung zur Herstellung einer Iontophorese-Zwischeneinlage nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Mikrotubulen-Inhibitoren der allgemeinen Formel I, worin R, Ri, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Form eines anwendbaren Salzes oder in pro tonischer Form enthält.
  5. 5. Lösung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie als wässrige Lösung, die gegebenenfalls eine die Permeabilität erhöhende Verbindung enthält, vorliegt.
CH686/83A 1982-02-09 1983-02-07 Iontophorese-zwischeneinlage sowie loesung zu ihrer herstellung. CH660968A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU82384A HU185691B (en) 1982-02-09 1982-02-09 Process for preparing a new analgetic pharmaceutical composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH660968A5 true CH660968A5 (de) 1987-06-30

Family

ID=10949360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH686/83A CH660968A5 (de) 1982-02-09 1983-02-07 Iontophorese-zwischeneinlage sowie loesung zu ihrer herstellung.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4602909A (de)
JP (1) JPS58198420A (de)
BE (1) BE895850A (de)
CH (1) CH660968A5 (de)
DE (1) DE3304246A1 (de)
FR (1) FR2521007B1 (de)
GB (1) GB2116037B (de)
HU (1) HU185691B (de)
NL (1) NL8300444A (de)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU185691B (en) * 1982-02-09 1985-03-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing a new analgetic pharmaceutical composition
US5135477A (en) * 1984-10-29 1992-08-04 Medtronic, Inc. Iontophoretic drug delivery
US4752285B1 (en) * 1986-03-19 1995-08-22 Univ Utah Res Found Methods and apparatus for iontophoresis application of medicaments
US4886489A (en) * 1986-03-19 1989-12-12 Jacobsen Stephen C Flow-through methods and apparatus for iontophoresis application of medicaments at a controlled pH
US4915685A (en) * 1986-03-19 1990-04-10 Petelenz Tomasz J Methods and apparatus for iontophoresis application of medicaments at a controlled ph through ion exchange
US4731049A (en) * 1987-01-30 1988-03-15 Ionics, Incorporated Cell for electrically controlled transdermal drug delivery
US5362307A (en) * 1989-01-24 1994-11-08 The Regents Of The University Of California Method for the iontophoretic non-invasive-determination of the in vivo concentration level of an inorganic or organic substance
KR970011449B1 (ko) * 1988-01-29 1997-07-11 더 리전트 오브 디 유니버시티 오브 캘리포니아 이온전기 영동형 비침입 검체 채취 또는 이송 장치 및 방법
US5023085A (en) * 1989-11-29 1991-06-11 Pfizer Inc. Transdermal flux enhancers in combination with iontophoresis in topical administration of pharmaceuticals
US5084008A (en) * 1989-12-22 1992-01-28 Medtronic, Inc. Iontophoresis electrode
US5125894A (en) * 1990-03-30 1992-06-30 Alza Corporation Method and apparatus for controlled environment electrotransport
US6004309A (en) * 1990-03-30 1999-12-21 Alza Corporation Method and apparatus for controlled environment electrotransport
US5087241A (en) * 1990-07-24 1992-02-11 Empi, Inc. Iontophoresis electrode with reservoir and injection site
USRE39300E1 (en) 1993-01-28 2006-09-19 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on an addictive substance
US5352683A (en) * 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
US5885241A (en) 1997-05-29 1999-03-23 Orton; Kevin R. Treatment with an electrically-activated substance
US6920884B2 (en) * 1997-05-29 2005-07-26 Kevin Orton Method of providing cosmetic/medical therapy
UA78672C2 (en) 1999-04-09 2007-04-25 Kevin R Orton Method for preparation and use of conductive medicinal substance (variants)
US7645767B2 (en) * 2006-08-31 2010-01-12 Trinity Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy
JP5592790B2 (ja) * 2007-08-06 2014-09-17 トリニティ ラボラトリーズ インコーポレイテッド 慢性疼痛およびニューロパシーに関連する疼痛を治療する医薬組成物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE603705C (de) * 1931-06-18 1934-10-08 Desider Deutsch Dr Elektrode zur Einfuehrung von Heilmitteln in den Koerper mittels Iontophorese
US3163166A (en) * 1961-04-28 1964-12-29 Colgate Palmolive Co Iontophoresis apparatus
US3734097A (en) * 1969-04-01 1973-05-22 Alza Corp Therapeutic adhesive tape
US3677268A (en) * 1969-11-28 1972-07-18 Sherwood Medical Ind Inc Iontophoresis electrode
US3749784A (en) * 1972-05-03 1973-07-31 Lilly Co Eli Psoriasis treatment
US4029663A (en) * 1975-07-10 1977-06-14 Eli Lilly And Company Dimeric anhydro-vinca derivatives
US4141359A (en) * 1976-08-16 1979-02-27 University Of Utah Epidermal iontophoresis device
US4115388A (en) * 1977-03-30 1978-09-19 Eli Lilly And Company 3'-Oxygenated derivatives of 4'-deoxy VLB "A" and "B" and related 1-formyl compounds
HU180924B (en) * 1977-05-20 1983-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing leurosine-type alkaloides
GB2089806B (en) * 1977-11-07 1982-11-24 Lilly Co Eli 4-desacetoxy-oxo-indole-dyhydroindole intermediates
HU185691B (en) * 1982-02-09 1985-03-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing a new analgetic pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
GB8303382D0 (en) 1983-03-16
FR2521007B1 (fr) 1986-05-02
NL8300444A (nl) 1983-09-01
FR2521007A1 (fr) 1983-08-12
DE3304246C2 (de) 1991-03-07
HU185691B (en) 1985-03-28
GB2116037B (en) 1985-10-09
GB2116037A (en) 1983-09-21
JPH0414081B2 (de) 1992-03-11
US4602909A (en) 1986-07-29
JPS58198420A (ja) 1983-11-18
DE3304246A1 (de) 1983-08-18
BE895850A (fr) 1983-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3304246C2 (de)
DE3875931T2 (de) Verbesserung des eindringens in die haut durch verwendung von mischungen der freien base mit dem sauren additionssalz von wirkstoffen.
DE69320378T2 (de) Iontophoretische verbesserte Verabreichung von Medikamenten
DE69012591T2 (de) Verwendung von Nikotin zur Herstellung eines Kit zur Behandlung von Krankheitszuständen, die auf eine Nikotinbehandlung ansprechen.
EP0053754B1 (de) Mittel zur Bekämpfung des Schnarchens und Verfahren zu dessen Anwendung
DE3218761C2 (de)
EP0680326B1 (de) Pharmazeutische formulierung zur behandlung der nicotinabhängigkeit
DE2919543A1 (de) Acyl-carnitin, es enthaltende polysalzloesungen sowie ihre verwendung fuer die dialysebahandlung bei chronischer uraemie
CH662945A5 (de) Ophthalmische loesung.
DE69027220T2 (de) Zusammensetzung und verfahren zur behandlung von schmerzvollen entzündlichen oder allergischen erkrankungen
DE69133341T2 (de) Zusammensetzungen und behandlungsverfahren für sympathisch unterhaltenen schmerz
DE2611725A1 (de) Zinksulfadiazin und dieses enthaltende dermatotherapeutische mittel zur behandlung von verbrennungen
EP0135617A1 (de) Indomethacin enthaltende, gelartige Salbe
EP0214620B1 (de) Transdermale Applikationsform von Diltiazem
DE60018704T2 (de) Bretyliumhaltige zusammensetzungen und kits und deren verwendung zur vorbeugung und behandlung cardiovaskulärer erkrankungen
DE1804801C3 (de) Mittel zur Aknebehandlung
DE3724691C2 (de) Pharmazeutisches Mittel zur lokalen Therapie von schuppenden Hautkrankheiten
CH658595A5 (de) Retinoprotektor zur behandlung von augenerkrankungen.
EP0334243B1 (de) Arzneimittel enthaltend Aminoacridine zur iontophoretischen Behandlung von Carcinomen
DE60219189T2 (de) Iontophoretische okularvorrichtung zur abgabe von medikamenten auf methotrexat-basis und deren verwendung zur behandlung von neoplastischen, angiogenen, fibroplastischen und/oder immunsuppressiven augenunregelmässigkeiten
DE69102174T2 (de) Iontophoresezusammensetzung zur Erhöhung der Hautkonzentration aktiver Wirkstoffe.
DE1668171A1 (de) Verfahren zur herstellung von stabilen waessrigen loesungen neuer komplexer organosiliciumverbindungen
DE2427732A1 (de) Mittel zum anaesthesieren von saeugetieren
DE10163421A1 (de) Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol als Antiemetikum
AT408837B (de) Verwendung von caroverin und/oder caroverin. hydrochlorid zur herstellung von als antioxidantien wirkenden zusammensetzungen und/oder von neuroregenerativen zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased