CH661504A5

CH661504A5 - Derives de la 3-amino 2-oxo azetidine et leur preparation.

Info

Publication number: CH661504A5
Application number: CH326385A
Authority: CH
Inventors: Rene Heymes; Alain Bonnet
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1981-10-23
Filing date: 1982-10-22
Publication date: 1987-07-31

Description


  
 

**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **.

 



  9. Procédé de préparation des composés de formule   II,:   
EMI2.1     
 dans laquelle A a la signification indiquée ci-dessus, n représente un nombre entier de 1 à 4 et X" représente X, X ayant la signification indiquée à la revendication 1, à l'exception d'un atome d'halogène, soit X" représente X dans lequel une fonction réactive est protégée, caractérisé en ce que   l'on    traite un composé de formule:
EMI2.2     
 dans laquelle   R' q   et   R" q    représentent chacun un atome d'hydrogène ou ont la signification de R'p et R"p indiquée à la revendication 4, par un dérivé réactif du radical cyano, du   radical -OR'1, -SR"1,   
EMI2.3     
 - SCN   ou - NCS    pour obtenir un composé de formule:

  
EMI2.4     
 dans laquelle X", A, R'q,   R" q    et n ont les significations indiquées ci-dessus, composé que   l'on    soumet à la coupure par hydrolyse, hy  drogénolyse    ou par action de la thio-urée des groupements représentés par R'q et R"q lorsque ceux-ci sont différents d'un atome d'hydrogène.



   10. Procédé de préparation des composés de formule   Ixia,    dans laquelle A représente un radical sulfo et X" et n ont la signification indiquée à la revendication 9, caractérisé en ce que   l'on    traite un composé de formule:
EMI2.5     
 dans laquelle   R' q    et   R" q    représentent chacun un atome d'hydrogène ou ont la signification de R'p et R"p indiquée à la revendication 4, et
A représente un atome d'hydrogène, par un dérivé réactif du radical cyano, du   radical -OR'1, -SR"1,   
EMI2.6     
 - SCN ou - NCS pour obtenir un composé de formule:

  
EMI2.7     
 dans laquelle X", A,   R'q,      R" q    et n ont les significations indiquées cidessus, on effectue la sulfonation du groupe amino en position 1 et   l'on    soumet le composé obtenu à la coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thio-urée des groupements représentés par R'p et   R"q    lorsque ceux-ci sont différents d'un atome d'hydrogène.



   11. Procédé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que   l'on    effectue le dédoublement de la molécule obtenue, pour obtenir un composé optiquement actif.



   La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 3amino 2-oxo azétidine et leur procédé de préparation.



   Les nouveaux composés répondent à la formule générale   II:   
EMI2.8     
 racémiques ou optiquement actifs, formule dans laquelle R, représente un   radical - (CH2) - X    dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 4 et X représente un atome d'halogène, un radical cyano, un radical   O - R'1    dans lequel   R'l    représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou X représente un radical   S - R",    dans lequel   R"1    représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un hétérocycle, ou X représente un radical
EMI2.9     
 dans lequel R' et R" représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R' et R" forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle,

   ou X représente un radical   azîdo,    thiocyanato ou isothiocyanato, ou R, représente   l'un    des radicaux mentionnés ci-dessus dans lequel les fonctions réactives sont protégées et A représente un atome d'hydrogène ou un radical sulfo, étant entendu que, lorsque A représente un atome d'hydrogène, R, ne peut pas représenter un radical   méthylthio,    hydroxyméthyle, azidométhyle, aminométhyle ou alcoxyméthyle.



   Parmi les significations de R,, on peut citer plus particulièrement les radicaux chlorométhyle, chloroéthyle, chloropropyle, I-chloro-lméthyle éthyle, chlorobutyle.



   On peut également citer les radicaux bromés, iodés ou fluorés correspondants, en particulier le bromoéthyle et le fluorométhyle.



  On peut citer également le cyanométhyle, le cyanoéthyle et les radicaux alkyle correspondants.



   Parmi les valeurs de   R'l,    on peut citer les radicaux alkyle, de préférence ayant de 1 à 4 atomes de carbone, notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle et tert.butyle, en particulier le radical méthyle.



   Parmi les valeurs de   R"l,    on peut également citer les radicaux alkyle, de préférence ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier méthyle.  



   Parmi les hétérocycles que peut représenter   R"1,    on peut citer les



  radicaux pyridyle, 1,2,3-, 1,2,5-, 1,2,4- ou 1,3,4-thiadiazolyle; 1H tétrazolyle, 1,3-thiazolyle, 1,2,3-, 1,2,4-ou 1,3,4-triazolyle; 1,2,3-, 1,2,4- ou 1,2,5- ou 1,3,4-oxadiazolyle, ces radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par exemple par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, amino, hydroxycarbonylméthyle, diméthylaminoéthyle et diéthylaminoéthyle.



   On peut citer plus particulièrement les radicaux l-méthyl tétrazolyle,   2-méthyl    1,3,4-thiadiazolyle, 3-méthyl 1,2,4-thiadiazolyle, 3méthoxy 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazol-5-yle et plus spécialement le radical   i -méthyl    tétrazolyle.



  Le radical
EMI3.1     
 peut représenter notamment un radical amino, diméthylamino, méthylamino, éthylamino, diéthylamino, pipéridino, morpholino.



   Le groupement sulfo en position 1 peut être salifié.



   Parmi les sels qui peuvent être préparés, on peut citer les sels de sodium, potassium, lithium, calcium, magnésium, ammonium. On peut également citer les sels de bases organiques telle que la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la   méthylamine,    la propylamine, la N,N-diméthyl-éthanolamine, le tris-(hydroxyméthyl) aminométhane, I'éthanol-amine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la N',N'-dibenzyléthylénediamine, la morpholine, la benzylamine, la   prochaine,    la lysine, I'arginine, l'histidine, la Nméthyl glucamine.



   Les produits de formule   II    peuvent se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux puisque ces produits contiennent au moins un radical amino salifiable.



   Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les groupements amino des produits de formule II, on peut citer entre autres les acides acétique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique. Les produits de formule I peuvent également se présenter sous forme de sels internes.



   Les produits préférés sont les produits cis.



   Le noyau lactame est numéroté comme suit:
EMI3.2     

Les produits dénommés cis sont les produits de formule:
EMI3.3     

Les produits trans sont les produits de formule:
EMI3.4     

 Les composés de formule   II    ci-dessus sont des produits de départ précieux pour la synthèse de composés de formule générale I:
EMI3.5     
 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué, et   Rl    a la signification donnée ci-dessus en premier lieu pour R, (c'est-à-dire sans les radicaux dans lesquels les fonctions réactives sont protégées).



   Lesdits composés de formule I possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactériens gram (-), notamment sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les salmonella et les proteus.



   Ces produits peuvent notamment être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à proteus, à klebsiella et à salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-).



   La présente invention a également pour objet des procédés de préparation des composés de formule   II,    procédés qui sont définis aux revendications 4 et 5.



   Si désiré, on peut effectuer le dédoublement des composés obtenus en leurs isomères optiquement actifs.



   Les groupements protecteurs du radical amino Rp peuvent être par exemple les radicaux alkyles, de préférence tert.-butyle ou tert.amyle; ils peuvent également être compris parmi les groupements acyles, aliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques et le groupe carbamoyle.



   On peut également citer les groupements alcanoyles inférieurs tels que par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle. Rp peut également représenter un groupe alcoxy ou cycloalcoxycarbonyle inférieur tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, l-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, butylcarbonyle, tert.-butyloxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, un groupe benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, un groupe aralcoxycarbonyle, tel que benzyloxycarbonyle.



   Les groupements acyles peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. On peut citer les radicaux chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, bromoacétyle ou trifluoroacétyle.



   On peut également utiliser un groupement aralkyle inférieur tel que benzoyle, 4-méthoxybenzyle ou phényléthyle, trityle, 3,4-diméthoxybenzyle ou diphénylméthyle.



   On peut également utiliser un groupement chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, para-tert.-butylbenzoyle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloroéthoxycarbonyle.



   On peut également utiliser un groupement méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocarbamoyles correspondants.



   La liste ci-dessus n'est pas limitative, il est évident que d'autres groupements protecteurs des amines, groupements connus en particulier dans la chimie des peptides, peuvent également être utilisés.



   Pour des raisons expliquées ci-dessous, on préfère néanmoins utiliser un radical benzyle ou 2,4-diméthoxy benzyle ou équivalent.



   En outre, le groupement protecteur Rp peut contenir un atome de carbone asymétrique et l'invention a ainsi notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que   l'on    met en oeuvre au départ un produit de formule V dans laquelle Rp représente un groupement protecteur du radical imino comportant un groupement asymétrique et isole un produit de formule VII sous forme optiquement active.  



   Comme groupement protecteur, on peut citer notamment le groupement l-phényl éthyle.



   Un exemple de préparation d'un produit de formule VII optiquement actif est fourni ci-après dans la partie expérimentale.



   Les radicaux R'p et R", peuvent être choisis dans la même liste de radicaux protecteurs énoncés ci-dessus. On préfère utiliser le   radical phtaloyle.   



   Le groupement B peut représenter un atome d'halogène. On préfère le chlorure   d'acide..   



   Lorsque B représente un atome d'halogène, I'action du produit V sur le produit VI est effectuée en présence d'une base telle que la triéthylamine ou d'un métal tel que le zinc.



   Lorsque B représente un radical hydroxyle, on opère en présence d'un agent de déshydratation tel qu'un anhydride, de préférence l'anhydride trifluoroacétique.



   L'action des produits de formule V avec les produits de formule
VI donne de préférence les produits cis. On obtient les produits trans par isomérisation en milieu basique.



   La première réaction de déprotection a pour but, lorsque   l'on    veut effectuer la sulfonation des produits résultants, le déblocage sélectif du radical Rp.



   On utilise donc de préférence, comme indiqué ci-dessus, un radical benzyle ou diméthoxy benzyle que   l'on    débloque à l'aide, de préférence, d'un oxydant tel que le peroxodisulfate de potassium.



   On opère, de préférence, dans un solvant tel que le mélange eauacide acétique ou l'acétonitrile.



   La sulfonation éventuelle des produits dont l'amine secondaire en position 1 est libre est effectuée à l'aide d'anhydride sulfurique ou d'un dérivé réactif de cet anhydride.



   On utilise de préférence le complexe pyridine-anhydride sulfurique, mais on peut également utiliser d'autres complexes d'anhydride sulfurique avec le dioxanne ou la triméthylamine.



   La réaction est effectuée dans un solvant usuel tel que l'acétate d'éthyle, le chloroforme ou le diméthylformamide. On peut opérer à température ambiante. Lorsqu'on utilise le complexe pyridine-anhydride sulfurique, on peut isoler les produits sous forme de sels de pyridinium.



   L'éventuelle seconde opération de déblocage a pour but de libérer l'amine en position 3 par élimination des radicaux R', et R",.



  Lorsque, comme indiqué ci-dessus, on opère avec un radical phtalimido, I'élimination est effectuée par l'hydrazine, de préférence un hydrate d'hydrazine dans un solvant tel que le diméthylformamide.



   Bien entendu, en particulier dans le cas où   l'on    n'effectue pas la sulfonation des produits de formule   II,    les radicaux Rp, R'p et R", peuvent être éliminés simultanément.



   Le dédoublement éventuel des molécules racémiques de formule   II    peut être effectué selon les méthodes usuelles.



   On peut utiliser un acide organique carboxylique ou sulfonique optiquement actif comme les acides tartrique, dibenzoyl tartrique, camphosulfonique ou glutamique, la décomposition du sel ainsi
 obtenu étant effectuée au moyen d'une base minérale telle que le carbonate acide de sodium ou d'une base organique telle qu'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine.



   De manière générale, I'élimination de groupes protecteurs peut être effectuée par hydrolyse, celle-ci étant acide, basique ou utilisant l'hydrazine.



   On utilise de préférence l'hydrolyse acide pour éliminer les grou
 pements alcoxy et cycloalcoxycarbonyle, éventuellement substitués,
 tels que tert.-pentyloxycarbonyle ou tert.-butyloxycarbonyle, les
 groupements aralcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que
 benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, diphénylméthyle, tert.butyle ou 4-méthoxybenzyle.



   L'acide que   l'on    utilise de préférence peut être choisi dans le
 groupe constitué par les acides chlorhydrique,   beazènesulfonique    ou paratoluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. On peut ce
 pendant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques.



   L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer
 les groupements acyles tels que trifluoroacétyle.



   La base que   l'on    utilise de préférence est une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On peut également utiliser la magnésie, la baryte ou un carbonate ou carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium ou d'autres bases.



   On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium.



   L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préférence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle.



   Le groupement trichloroéthyle peut être éliminé par le système zinc-acide acétique, les groupements diphénylméthyle et benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un catalyseur.



   Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par
Masaki, J.A.C.S., 90, 4508 (1968).



   On peut également utiliser d'autres méthodes de déprotection connues dans la littérature, par exemple la coupure oxydante, notamment pour le groupement benzyle.



   Parmi les groupes préférés, on peut citer les groupements formyle, acétyle, éthoxycarbonyle,   mésyle,    trifluoroacétyle, chloroacétyle, trityle. On préfère particulièrement les radicaux trityle et chloroacétyle.



   L'acide que   l'on    utilise de préférence est l'acide trifluoroacétique ou l'acide formique.



   On peut utiliser, entre autres, I'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux alkyle ou aralkyle éventuellement substitués.



   On utilise de préférence un acide choisi dans le groupe formé par les acides chlorhydrique, formique, trifluoroacétique et paratoluène sulfonique.



   Selon la présente invention, on peut également préparer des produits de formule   lia:   
EMI4.1     
 dans laquelle A a la signification indiquée ci-dessus, n représente un nombre entier de 1 à 4 et X" représente X, X ayant la signification indiquée ci-dessus, à l'exception d'un atome d'halogène, soit X" représente X dans lequel une fonction réactive est protégée, par des procédés définis aux revendications 9 et 10.



   Si désiré, on peut effectuer le dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif.



   L'action, sur le produit de formule VIII, des dérivés réactifs des radicaux que   l'on    souhaite substituer à l'atome d'halogène est effectuée dans les conditions habituelles.



   L'échange entre l'atome d'halogène et un mercaptan par exemple est effectué de préférence à l'aide d'un sel de métal alcalin de ce mercaptan, tel que le sel de sodium.



   L'échange entre l'atome d'halogène et un acétate de métal alcalin tel que l'acétate de sodium ou de potassium permet d'introduire un radical hydroxyle protégé que   l'on    peut libérer et ensuite éthérifier si désiré.



   L'action d'une amine, éventuellement protégée par   l'un    des radicaux indiqués ci-dessus, permet d'introduire un radical
EMI4.2     
 éventuellement protégé.



   On peut faire agir un azide de métal alcalin, de préférence l'azide de sodium, pour introduire le radical azido. On peut également faire agir un cyanure ou un thiocyanate de métal alcalin pour obtenir les produits dans lesquels X représente ces radicaux ou un isothiocyanate.  



   Les opérations subséquentes de déprotection éventuelle, de sulfonation et de dédoublement également éventuel sont réalisées de la manière indiquée ci-dessus.



   L'invention a notamment pour objet un procédé de préparation des produits de formule   II    tel que défini précédemment, caractérisé en ce que Ra représente un radical fluorométhyle.



   Les produits de formule V, qui ne sont pas connus, peuvent être préparés par action d'un aldéhyde de formule   RACHI    éventuellement sous forme d'hydrate   R,-CH(OH),    sur une amine protégée de formule RpNH2.



   Des exemples de telles préparations sont donnés dans la partie expérimentale.



  Exemple 1:
   4-Chlorométhyl    3-amino 2-oxo azétidine, sous forme de chlorhydrate a)   2- Ch loro    N-phénylméthyl   éthanimine   
 On refroidit une solution de 4 cm3 de chloroacétaldéhyde dans 20 cm3 d'eau déminéralisée et introduit sous agitation une solution de 2,14 g de benzylamine dans 10 cm3 d'eau. On agite 5 minutes à   10/15 C    et obtient une gomme et une solution trouble. On extrait par 30 cm3 puis 20 cm3 de benzène. On sèche la solution, filtre, rince et distille à sec sous vide. On obtient 3,34 g de produit utilisé tel quel.



  b) N-benzyl 3-phtalimido   4- ch lorométhyl    2-azétidinone cis
 On refroidit à -500C la solution de 3,34 g de produit obtenu ci-dessus dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, puis ajoute en une fois 2,8   cna    de triéthylamine. On maintient l'agitation et la température et introduit en 20 minutes une solution de 4 g de chlorure d'acide phtalimido acétique dans 20 cm3 de chlorure de méthylène.



  On agite ensuite une heure à 0,   + 5  C,    verse dans une ampoule à décanter et lave par 50 cm3 d'eau déminéralisée et 5 cm3 de solution aqueuse molaire de carbonate acide de sodium, puis à l'eau déminéralisée (2 fois 30 cm3). On réextrait les lavages au chlorure de méthylène (20 cm3), sèche, essore, rince et concentre à sec sous vide. On obtient une résine brute (6 g) que   l'on    chromatographie sur silice à l'aide de chlorure de méthylène à 5% d'éther sulfurique. On isole la fraction de Rf = 0,45, amène à sec, empâte par 10 cm3 d'éther sulfurique, essore, rince par 3 fois 2 cm3 d'éther sulfurique. On sèche sous vide et obtient 1,25 g de produit. F =   149 C.   



  c)   3-Phtalimido    3-chlorométhyl   2-azétidinone    cis
 On porte à chaud pendant 25 minutes sous bonne agitation dans un bain d'huile à   120oC    un mélange de 17,75 g de produit obtenu précédemment, 31 g de peroxodisulfate de potassium, 110 cm3 d'eau et 160 cm3 d'acide acétique. On refroidit à température ambiante, ajoute 50 g de phosphate dipotassique pour neutraliser l'acidité formée, chasse les solvants sous pression réduite, ajoute 250 cm3 d'eau et 150   cm3    d'acétate d'éthyle, agite puis ajoute par petites portions du carbonate acide de sodium jusqu'à cessation de dégagement gazeux, filtre, rince à l'acétate d'éthyle, décante en ampoule, réextrait avec 50   cm3    d'acétate d'éthyle, sèche la phase organique, filtre, rince et concentre à sec sous pression réduite.

   On chromatographie le résidu sur 200 g de silice (éluant: chlorure de méthylène à 25% d'acétate d'éthyle). On recueille les fractions riches, concentre à sec, reprend à l'éther, résout, essore, rince, sèche et obtient 5,4 g de produit recherché.



   Analyse pour   C12H,N2Cl    = 264,67:
 Calculé: C 54,46 H   3,43%   
 Trouvé: C 54,7 H 3,5 % d) Chlorhydrate de   4-chlorométhyl    3-amino 2-oxo azétidine
 A une suspension de 5,3 g de produit obtenu ci-dessus dans 5,4   cm3    de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte 12 cm3 d'une solution d'hydrate d'hydrazine dans le diméthylformamide (2   cm3    d'hydrate d'hydrazine et q.s.p. 20   cm3    de diméthylformamide). On abandonne 20 minutes au repos après prise en masse, puis ajoute pour dissoudre totalement de l'acide chlorhydrique normal (environ 30 cm3) de façon à amener le pH à 3. On agite 18 heures à température ambiante, filtre le phtalhydrazide formé, rince à l'eau puis à l'éthanol, enfin à l'éther. On sèche et obtient 2,844 g de produit.

   On chasse le diméthylformamide et l'eau sous pression réduite, reprend 2 fois le résidu à l'éthanol, le chasse et obtient un produit auquel on ajoute 20 cm3 d'éthanol. On agite 45 minutes, essore les cristaux formés, rince à l'éthanol et à l'éther. On obtient finalement 3,466 g de produit attendu.



  Exemple 2:
   4-(1-Méthyl    5-mercapto   1,2,3,4-tétrazol)    méthyl 3-amino 2-oxo azétidine, sous forme de chlorhydrate a)   4-(l-Méthyl      S-mercapto      1,2,3,4-tétrazol)    méthyl 3-phtalimido 2
 oxo azétidine cis
 On porte à   100"C    une suspension de 7,6 g de 4-chlorométhyl 3phtalimido 2-oxo azétidine cis obtenu à la préparation de l'exemple 1 c), 5,48 g de sel de sodium de l-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazole (dihydraté), 4,3 g d'iodure de sodium et 57 cm3 de diméthylformamide et abandonne sous agitation pendant 3 heures à cette température. On refroidit, verse dans   0,75 1    d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle.

   On rince, agite vigoureusement, décante, réextrait avec 75 cm3 puis 45   cm3    d'acétate d'éthyle, filtre l'insoluble qui est le produit attendu. On lave avec 150 cm3 d'eau, réextrait et sèche.



  Après filtrage, on concentre à petit volume sous pression réduite et filtre un deuxième jet et le rince à l'acétate d'éthyle. On réunit les produits insolubles, sèche et isole finalement 5,1 g de produit attendu.



   Analyse pour   Cl4Hl203N6S,      V4    AcOEt = 366,37:
 Calculé: C 49,17 H 3,85 N 22,94%
 Trouvé: C49,2 H3,7 N23,0 % b) Chlorhydrate de   4- (1-méthyl 5-mercapto    1,2,3,4-tétrazol) méthyl
 3-amino 2-oxo azétidine
 On ajoute goutte à goutte 1 cm3 d'hydrate d'hydrazine à une suspension de 5,845 g de produit obtenu ci-dessus dans 18,5 cm3 de diméthylformamide sec et agite 20 minutes à température ambiante, puis ajoute 19 cm3 d'eau et 24 cm3 d'acide chlorhydrique normal.



  On obtient un pH final de 3, bouche, abandonne sous agitation une nuit à température ambiante, filtre alors le   phtalhydrazide    formé, rince à l'eau, concentre à sec sous pression réduite, ajoute de l'éthanol, délite, concentre à sec, ajoute du méthanol pour dissoudre à chaud et concentre à sec. Le produit cristallise. On ajoute 20 cm3 de méthanol, délite, glace, essore, rince au méthanol glacé, finit à l'éther et obtient 2,49 g de produit attendu en 2 jets.



  Exemple 3:
 4-Fluorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine cis, sous forme de chlorhydrate 1) N-méthyl N-méthoxyfluoroacétamide
 On mélange 27,2 g de chlorure de fluoroacétyle et 120 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à   + 5  C    sous gaz inerte et introduit lentement 50 cm3 de méthoxyméthylamine en maintenant la température inférieure à   20 C,    puis agite pendant 2 heures à   20"C.    On filtre, chasse le solvant sous pression réduite, rectifie le résidu sous pression réduite et obtient 30,9 g de produit attendu. Eb.23 =   93aC.   



  2)   Hydrate defluoroacétaldéhyde   
 On dissout 7,8 g de produit obtenu au stade précédent dans 133 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit à 0,   +2"C    et introduit lentement 74 cm3 d'une solution 1M dans l'hexane d'hydrure de diisobutylaluminium. On laisse la température revenir lentement à la température ambiante, verse dans un mélange de 28 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 56 cm3 d'eau en refroidissant, agite puis distille à pression atmosphérique. On obtient 38 cm3 de produit attendu dilué dans l'eau (Eb: 75 à   100,5"C).     



  3) 4-Fluorométhyl   3-phtalimtdo    2-oxo   l-(l-phényl    éthyl) azétidine cis
 On dilue 69 cm3 de solution telle qu'obtenue au stade précédent dans 100 cm3 d'eau. On refroidit au bain de glace pendant 15 minutes puis ajoute 8,8 cm3   d'c-phényl    éthylamine DL, agite pendant 10 minutes, filtre, rince à l'eau et ajoute au filtrat 130 cm3 de chlorure de méthylène. On chauffe au reflux jusqu'à dissolution totale, refroidit, décante, sèche la phase organique puis la refroidit sous gaz    inerte à - 50" C. On y ajoute lentement 15,4 g de chlorure de phtali-    midoacétyle dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et 10,4 cm3 de triéthylamine dans le chlorure de méthylène. On laisse la température revenir à 200 C et agite pendant une heure.

   On ajoute 25 cm3 de bicarbonate de sodium à 10% et 60 cm3 d'eau, agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies, les concentre à sec, chromatographie le résidu sur silice en éluant au chlorure de méthylène à 10% d'éther éthylique et obtient 13,7 g de produit attendu.



     Analyse pour C30H17O3N2F    = 352,37:
 Calculé: C 68,17 H 4,86 N 7,95 F 5,39%
 Trouvé: C 68,2 H 4,9 N 7,8 F 5,6 % e) 4-Fluorométhyl 3-phtalimido 2-oxo azétidine cis, racémique
 On dissout les 13,7 g du produit obtenu au stade précédent dans 200   cm3    d'acétonitrile et ajoute 130 cm3 d'eau. On porte au reflux, introduit en 15 minutes une solution de 22,2 g de persulfate d'ammonium dans 52 cm3 d'eau et maintient le reflux pendant une heure vingt-cinq minutes. On refroidit, sature au chlorure de sodium, décante, lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, réextrait à l'acétate d'éthyle, sèche les phases organiques réunies et évapore le solvant.

   On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (75-25), rince les cristaux obtenus à l'éther éthylique et obtient 3,756 g de produit attendu.

 

  Spectre IR   (CHCl3)   
 Absorptions à 3430 cm-' (-NH) et 1790, 1770 et 1725   cm-'    (C = O   ss-lactame    et phtalimido).



  5) Chlorhydrate de   4fluornméthyl    3-amino 2-oxo azétidine cis
 On met en suspension 1,24 g de produit obtenu au stade précédent dans 1,2 cm3 de dioxanne puis ajoute 14 cm3 d'une solution de 1 cm3 d'hydrate d'hydrazine dans 50 cm3 de dioxanne. On maintient pendant 45 minutes à température ambiante, puis ajoute 5 cm3 d'acide chlorhydrique N et maintient sous agitation pendant 15 heures. On concentre à sec, ajoute de l'eau et 2,3 cm3 d'acide chlorhydrique N, agite et filtre. On ajoute de l'éthanol au filtrat et concentre à sec. On ajoute du méthanol au résidu, puis de l'éthanol et concentre de

Claims

REVENDICATIONS 1. Composés de formule (II): EMI1.1 racémiques ou optiquement actifs, formule dans laquelle R représente un radical -(CH,),-X dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 4 et X représente un atome d'halogène, un radical cyano, un radical O - R'1 dans lequel R'l représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou X représente un radical S - R"1 dans lequel R"1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un hétérocycle, ou X représente un radical EMI1.2 dans lequel R' et R" représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 â 4 atomes de carbone ou R' et R" forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle,

ou X représente un radical azido, thiocyanato ou isothiocyanato, ou R,représente l'un des radicaux mentionnés ci-dessus dans lequel les fonctions réactives sont protégées et A représente un atome d'hydrogène ou un radical sulfo, étant entendu que lorsque A représente un atome d'hydrogène, Ra ne peut pas représenter un radical méthylthio, hydroxyméthyle, azidométhyle, aminométhyle ou alcoxyméthyle.
2. Composés selon la revendication 1, de formule: EMI1.3 dans laquelle n' représente le nombre entier 1 ou 2 et X' représente un atome de fluor, un radical 2-pyridinyl thio ou un radical thiocyanato.
3. Composés selon la revendication 2, dans lesquels n' représente le nombre 1 et X' représente un atome de fluor.
4. Procédé de préparation des composés racémiques ou optiquement actifs de formule II, dans laquelle Ra a la signification indiquée à la revendication 1 et A représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait agir un composé de formule: EMI1.4 dans laquelle Ra a la signification indiquée ci-dessus et Rp représente un groupement protecteur du radical imino, avec un composé de formule: EMI1.5 dans laquelle R'p et R"p représentent l'un un atome d'hydrogène et l'autre un groupement protecteur du radical amino, ou R'p et R"p représentent ensemble un groupement protecteur divalent et B représente un radical hydroxyle ou halogène, pour obtenir un composé de formule:

EMI1.6 dans laquelle Ra Rp, R'P et R", ont la signification précédente, composé que l'on soumet à la coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thio-urée du radical Rp et à la coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thio-urée des radicaux R'p et R"p.
5. Procédé de préparation des composés racémiques ou optiquement actifs de formule II, dans laquelle R, a la signification indiquée à la revendication 1 et A représente un radical sulfo, caractérisé en ce que l'on fait agir un composé de formule: EMI1.7 dans laquelle Ra a la signification indiquée ci-dessus et Rp représente un groupement protecteur du radical imino, avec un composé de formule: EMI1.8 dans laquelle R', et R", représentent l'un un atome d'hydrogène et l'autre un groupement protecteur du radical arnino, ou R', et R", représentent ensemble un groupement protecteur divalent et B représente un radical hydroxyle ou halogène, pour obtenir un composé de formule:

EMI1.9 dans laquelle R,, Rp, R'p et R", ont la signification précédente, composé que l'on soumet à la coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thio-urée du radical Rp, on effectue la sulfonation du groupe amino en position 1 et l'on soumet le composé obtenu à la coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thio-urée des radicaux R'p et R"p.
6. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre ledit procédé au départ d'un produit de formule V dans laquelle Rp représente un groupement protecteur du radical imino comportant un carbone asymétrique et isole le composé intermédiaire de formule VII sous forme optiquement active.
7. Procédé selon l'une des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce que le radical R, représente un radical fluorométhyle.
8. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que l'on effectue le dédoublement de la molécule obtenue, pour obtenir un composé optiquement actif.
9. Procédé de préparation des composés de formule II,: EMI2.1 dans laquelle A a la signification indiquée ci-dessus, n représente un nombre entier de 1 à 4 et X" représente X, X ayant la signification indiquée à la revendication 1, à l'exception d'un atome d'halogène, soit X" représente X dans lequel une fonction réactive est protégée, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule: EMI2.2 dans laquelle R' q et R" q représentent chacun un atome d'hydrogène ou ont la signification de R'p et R"p indiquée à la revendication 4, par un dérivé réactif du radical cyano, du radical -OR'1, -SR"1, EMI2.3 - SCN ou - NCS pour obtenir un composé de formule:

EMI2.4 dans laquelle X", A, R'q, R" q et n ont les significations indiquées ci-dessus, composé que l'on soumet à la coupure par hydrolyse, hy drogénolyse ou par action de la thio-urée des groupements représentés par R'q et R"q lorsque ceux-ci sont différents d'un atome d'hydrogène.
10. Procédé de préparation des composés de formule Ixia, dans laquelle A représente un radical sulfo et X" et n ont la signification indiquée à la revendication 9, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule: EMI2.5 dans laquelle R' q et R" q représentent chacun un atome d'hydrogène ou ont la signification de R'p et R"p indiquée à la revendication 4, et A représente un atome d'hydrogène, par un dérivé réactif du radical cyano, du radical -OR'1, -SR"1, EMI2.6 - SCN ou - NCS pour obtenir un composé de formule:

EMI2.7 dans laquelle X", A, R'q, R" q et n ont les significations indiquées cidessus, on effectue la sulfonation du groupe amino en position 1 et l'on soumet le composé obtenu à la coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thio-urée des groupements représentés par R'p et R"q lorsque ceux-ci sont différents d'un atome d'hydrogène.
11. Procédé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que l'on effectue le dédoublement de la molécule obtenue, pour obtenir un composé optiquement actif.

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 3amino 2-oxo azétidine et leur procédé de préparation.

Les nouveaux composés répondent à la formule générale II: EMI2.8 racémiques ou optiquement actifs, formule dans laquelle R, représente un radical - (CH2) - X dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 4 et X représente un atome d'halogène, un radical cyano, un radical O - R'1 dans lequel R'l représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou X représente un radical S - R", dans lequel R"1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un hétérocycle, ou X représente un radical EMI2.9 dans lequel R' et R" représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R' et R" forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle,

ou X représente un radical azîdo, thiocyanato ou isothiocyanato, ou R, représente l'un des radicaux mentionnés ci-dessus dans lequel les fonctions réactives sont protégées et A représente un atome d'hydrogène ou un radical sulfo, étant entendu que, lorsque A représente un atome d'hydrogène, R, ne peut pas représenter un radical méthylthio, hydroxyméthyle, azidométhyle, aminométhyle ou alcoxyméthyle.

Parmi les significations de R,, on peut citer plus particulièrement les radicaux chlorométhyle, chloroéthyle, chloropropyle, I-chloro-lméthyle éthyle, chlorobutyle.

On peut également citer les radicaux bromés, iodés ou fluorés correspondants, en particulier le bromoéthyle et le fluorométhyle.

On peut citer également le cyanométhyle, le cyanoéthyle et les radicaux alkyle correspondants.

Parmi les valeurs de R'l, on peut citer les radicaux alkyle, de préférence ayant de 1 à 4 atomes de carbone, notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle et tert.butyle, en particulier le radical méthyle.

Parmi les valeurs de R"l, on peut également citer les radicaux alkyle, de préférence ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier méthyle. **ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.