LU82352A1 - 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((1-carboxy-1,1-dialkyl)alcoxy-imino)acetamido)cephem sulfoxydes a action antibacterienne - Google Patents
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Description
ί - · t 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-l,1-dialkyl)alcoxy-imino3acétamido]céphem sulfoxydes à action antibactérienne
La présente invention a pour objet des céphalosporines de formule : (I) s j> l
Il il N H j ' J
BjT*' Q—y-CH2X
R--C-R, COOR
2 , 3 COOR. ' 4 5 dans laquelle : R est un atome d'hydrogêne, de sodium ou de potassium, ou bien un radical benzyle, p-méthoxybenzyle, diphényl-méthyle, t-butyle, -CE^-O-alkyle inférieur, f ° ^ 10 -(pH-O-C-alkyle inférieur, ou , R1 est dans la configuration a et est un atome d'hydrogène ou le radical méthoxy ; R2 et Rg sont choisis indépendamment entre les 15 radicaux méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle ; R^ est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium, ou bien un radical -CH2-0-alkyle inférieur, - î 0 ” -CH-O-C-alkyle inférieur, ou 11 * 20 L5 _ÏJo) ' R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; X est un atome d'hydrogène, ou bien un radical ? 25 -O-C-alkyle inferieur, _^cnh2 ’-sisL6 ou -si7l ' .
* |I 2 s 6 N
O I
R
7 i 2 *
Rg est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle O 0
4 H
5 inferieur, -(CH0) -C-ORQ, -(CH„) -S-0Ro, ou z η o z η ^ o -(CE^) n-N-(alkyle inférieur)^ 7
Rg est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium ; et 10 n est un nombre entier de 1 à 4.
b
Lorsque X est un radical pyridinium ou carbamoyl-pyridinium, les composés peuvent être représentés par la . formule développée suivante : <Ia) ’ 0 P -1 i ,,Λ) S -¾
VfR3 ° COO<-> COOR, 4 dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou le radical 15 carbamoyle.
Les radicaux alkyle inférieur mentionnés dans l'ensemble du présent mémoire descriptif comprennent les radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée qui contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple les 20 radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, t-butyle, etc.
Les composés de formule I, ainsi que leurs intermédiaires qui sont décrits ci-dessous et dont le radical 2-amino-4-thiazolyle fait partie de la structure, sont bien entendu tautomères et peuvent également être représentés 25 par une formule développée contenant un groupement 2-imino. C'est ainsi que les composés de formule I peuvent être représentés par la formule suivante : <* t ' l 3
(II) R O
0 R1 I
11 = ✓ SN
HN r—C C — N— |-T ]
I l N H l— N^J-CH X
^ ^0 </ Y 2
I COOR
R -C-R
I .
COOR4
Dans l'ensemble du présent mémoire descriptif, les intermédiaires et produits finaux sont représentés par une formule développée et une nomenclature correspondant aux 2-amino-4-thiazoles, mais les deux formes entrent dans le 5 champ d'application de l'invention.
Les composés de formule I et les intermédiaires décrits ci-dessous contenant le substituant imino -C- Ä peuvent être obtenus sous la forme de l'isomère "syn"- ou 10 "anti"- ou bien sous la forme d'un mélange d'isomères.
Toutes ces formes isomères entrent dans le champ d'application de l'invention. Mais il est en général préférable d'obtenir les produits finaux sous la forme "syn"- car c'est cette forme isomère qui a la plus grande activité.
15 Le symbole 0 est utilisé ici de façon à représenter
S
que les sulfoxydes de formule I, ainsi que les différents intermédiaires décrits ci-dessous, peuvent être dans la configuration a ou la configuration ß. Lorsque le sulfoxyde 20 est uniquement dans la configuration ß, il sera représenté par le symbole O , et lorsqu'il est uniquement dans la
S
configuration a, il sera représenté par le symbole 0.
S
25 Les composés de formule I peuvent être préparés par plusieurs méthodes suivant la configuration du groupement sulfoxyde et du substituant en position 3.
* Par exemple, les ß-sulfoxydes de formule I peuvent être préparés par oxydation directe du sulfure correspon-** 30 dant. C'est ainsi que l'on oxyde une céphalosporine de formule : (III) · * * 4 0 R1 I! =1 ς N:--c C— N—~ / Sni 1' ' ^ H ' J-CHX Rio-rxs ? o^~Nr 2 H R2“^"R3 COORg COORg dans laquelle X, Rlf R2 et R3 ont les mêmes définitions que ci-dessus, chaque Rg est choisi indépendamment entre l'hydrogène ou un grounement protecteur ester éliminable par un acide tels que les groupements benzyle, diphényl- 5 méthyle, p-méthoxybenzyle, et t-butyle, et R^q est un atome d'hydrogène, éventuellement protégé par son trifluoracêtate, ou bien un groupement protecteur éliminable par un acide tel que le groupement t-butoxycarbonyle ou formyle, à l'aide d'un acide percarboxylique tel que l'acide m-chloroper- 10 benzoïque, l'acide peracétique, etc,, à une température d'environ 0° à environ 25°C,
Les céphalosporines sulfures de formule III sont décrites dans diverses publications antérieures, notamment les demandes de brevets allemands publiées sous les numéros 15 2.812.625 et 2.714.880. Ces céphalosporines sulfures peuvent être préparées par diverses méthodes. Par exemple, on peut préparer les céphalosporines de formule III, lorsque X est un atome d'hydrogène ou un radical -O-C-alkyle inférieur,
S
O «—H 0 ?— if
fl .Il il ou _SJ N
-0-C-NH2, -S-^s^-r6 . ou s-Nn, R7 en acylant un ester de formule : 20 (IV) R1 Ξ S H N-;-f > 2 j_J 1 J Ny^-CHjX COORg ‘ t 5 f à l'aide du composé à groupement protecteur trityle,de formule : <V)
N-1- C — COOH
\
H I
R,-C-R„
COOH
pour obtenir l'intermédiaire de formule : 5 (VI) 0 --- 11 /S\ N—rÇ-e-N.—|-/ \
l /-\\ J] " -H
H R -Γ-R ' COORq R2 ^ R3 9
COOH
On mène la réaction d'acylation en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide.
On traite ensuite l'intermédiaire de formule VI pour éliminer les groupements protecteurs trityle et ester Rg et 10 obtenir les composés de formule III sous la forme de 1'acide. De préférence, dans les réactions précédentes, Rg est le radical t-butyle et on traite l'intermédiaire de formule VI par l'acide trifluoracétique et l'anisole pour éliminer les groupements protecteurs trityle et t-butyle et obtenir le 15 sel d'acide trifluoracétique du composé de formule III.
On peut préparer le composé à groupement protecteur trityle de formule V en faisant réagir un composé hydroxy-imino de formule : (VII) N--C-COOC2H5 "''O«
H
*» 20 avec un composé de formule : * * r 2 6 (VIII) p
Br-C-COOC2H5 *3 en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, pour obtenir le composé de formule te
(ix) o T
II
N 1—C-C -OC,H
Kg^-r^S .
H R--C-R, 2 I 3 COOC2H5 5 On traite ensuite cet intermédiaire par la soude pour obtenir l'acide de formule V.
On peut également préparer les céphalosporines sulfures de formule III dans lesquelles X est un atome 0 0 IL 11 10 d'hydrogène, ou un radical -O-C-alkyle inférieur, -O-C-NI^r
N—N j*—“K
—s—^ Ü— p , , en acylant un ester de
S R6 J
R7 formule IV à l'aide d'un composé à groupement protecteur formyle, de formule : (X)
O N-—C-COOH
h ji I K
HCN^N c / V
i ? H R--C-R, I 3 COORq y * 15 pour obtenir l'intermédiaire de formule : *» ' » 7 (XI) 0 Ri '1 - s N—r—|T- °~Ί~^- î |] N H J-N J-CH X.
« HCN S ^0 0 Y
H R--C-R C00R- COOR_ 9
On peut procéder à la réaction d'acylation directement avec l'acide de formule X en utilisant un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide. Ou bien, on peut 5 transformer l'acide de formule X en un dérivé activé tel que le chlorure ou le bromure d'acide, un anhydride, un anhydride mixte, ou bien un ester activé formé selon des méthodes connues dans la technique.
On traite ensuite 1'intermédiaire de formule XI par 10 l'acide chlorhydrique pour éliminer le groupement protecteur formyle et obtenir la céphalosporine sulfure de formule III. Ou bien, on peut traiter le composé de formule X par l'acide chlorhydrique pour éliminer le groupement protecteur formyle préalablement à la réaction d'acylation, ce qui donne direc-15 tement les sulfures de formule III.
On prépare le composé à groupement protecteur formyle de formule X en faisant réagir une hydroxylamine, substituée sur l'atome d'oxygène, de formule : (XII)
R. O
I II
H-N— 0- C — C —- OR- R2 20 avec le thiazole de formule : (XIII)
N-1—C-COOH
i I 11 0 I I 0
Il s '
HCN
* H
t
* I
8
On peut préparer 1'hydroxylamine de formule XII en faisant réagir le N-hydroxyphtalimide avec le bromoacétate de formule : (XIV) h '
Br- C — G — OR
I II
R3 0 5 en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, pour obtenir le composé de formule : (xv) 0 βλ i’ s
Ul N-O-C-c—0Rg
I I
0 R3 que l'on traite ensuite par l'hydrate d'hydrazine.
On prépare les sulfures de formule III dans lesquels 10 X est - n(3) ou en faisant réagir un composé \_y cnh2 o de formule III dans laquelle R est un atome d'hydrogène et
0 O
Il « X est -O-C-CH-j ou -0-C-NH2 avec la pyridine ou la carbamoyl-pyridine, dans un solvant polaire tel que l'eau 15 et en présence d'un catalyseur tel qu'un thiocyanate de métal alcalin, selon les modes opératoires enseignés dans le brevet U.S. N° 3.792.047 et dans la demande de brevet allemand publiée sous le N° 2.234.280.
On peut également préparer les composés de formule III 20 dans lesquels X est un groupement thio-hétérocyclique N-N y
(c'est-à-dire R ,, °u J N
-s4^s/-r6 -S^1T 1 2 « 7 2
en faisant réagir le composé de formule III dans lequel R
’ l 9 » ? ? est un atome d'hydrogène et X est -O-C-CH^ ou -O-C-Nfl^ « avec un mercaptan de formule : (XVI)
, hétérocycle-S-H
5 ou bien avec un sel de métal alcalin (de préférence de sodium) de mercaptan, de formule : (XVII) hétérocycle-S-métal alcalin » De tels modes d'introduction d'un groupement thio-hëtëro- 10 cyclique en position 3 sont décrits dans différents brevets U.S., notamment les brevets N° 3.955.213 et 4.066.762.
On peut préparer les a- et ß-sulfoxydes de formule I
dans lesquels X est un atome d'hydrogène ou un radical
0 0 - N—N
Il II η H
15 -O-C-alkyle inférieur, -0-C-NH2, N— N ou
-sAc-iL-R. I
S 6 R? par acylation d'un sulfoxyde d'ester d'acide 7-aminocêphalo-sporanique, de formule : (XVIII) 0
R1 I
_ S
*21—T-f N
„—n^1-ch2x 0 COORg à l'aide d'un dérivé activé de l'acide, de formule : 20 (XIX)
N-— C-COOH
1 I 11
J ' N
H2N~W O
Ro-0-R- I 3 COORg en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclo-hexylcarbodiimide, pour obtenir l'ester de formule : ** * 10 I» t (χχ) R ο 0 } 1 N-pC- C — N —=-SS\ h2n^· J1 %) HQi "ρ°Β2Χ ro“C-R coor 1 j 3 9 COORg L'élimination des groupements protecteurs esters, par exemple par traitement à 1'acide trifluoracétique et à l'anisole, donne le sel d'acide trifluoracëtique correspon-5 dant, que l'on peut ensuite transformer en l'acide libre de formule I.
Le dérivé activé préféré de formule XIX est celui du N-hydroxybenzotriazole, que l'on obtient en traitant l'acide de formule XIX par le N-hydroxybenzotriazole et le dicyclo-10 hexylcarbodiimide.
On prépare les a- et ß-sulfoxydes d'ester d'acide 7-aminocéphalosporanique de formule XVIII en transformant l'acide 7-aminocéphalosporanique de départ en l'ester de base de Schiff, de formule :
15 (XXI) OH
<(0/-CH = N-i-{ S'
J N x Λ- CH X
O Y 2 COORg que l'on oxyde ensuite avec un acide percarboxylique tel que l'acide m-chloroperbenzoïque pour obtenir un mélange d'esters de céphalosporine de la base de Schiff des a- et $-sulfoxydes. On coupe la chaîne latérale de la base de .20 Schiff par traitement à l'acide toluènesulfonique ,et on sépare par chromatographie les esters d'acide 7-aminocéphalosporanique des a- et ß-sulfoxydes.
On peut préparer les a- et ß-sulfoxydes de formule la en faisant réagir un composé de formule I dans lequel R est „ 25 0 0 * Il Î un atome d'hydrogène et X est -O-C-CH^ ou -O-C-N^ avec
? XI
5 t t la pyridine ou la carbamoyl-pyridine dans un solvant polaire tel que l'eau et en présence d'un catalyseur tel qu'un thiocyanate de métal alcalin, comme décrit ci-dessus.
On peut également préparer les a- et ß-sulfoxydes 5 de formule I dans lesquels X est un groupement thio-hétéro- cyclique en faisant réagir le composé de formule I dans 0
II
lequel R est un atome d'hydrogène et X est -O-C-CH^ ou 0
II
10 -0-C-NH2 avec le mercaptan de formule XVI ou avec le sel d'un métal alcalin de mercaptan de formule XVII, comme décrit ci-dessus.
On prépare les composés de formule I dans lesquels R, R 4 et Rg sont des atomes de sodium ou de potassium en
15 faisant réagir l'acide libre correspondant de formule I
(R, R^ et Rg sont des atomes d'hydrogène) avec l'ion formateur de sel approprié.
On peut obtenir les composés de formule I dans lesquels R et R^ sont des radicaux 20 0
II
-CH-O-C-alkyle inferieur
K
en traitant l'acide libre correspondant de formule I par deux équivalents molaires d'un composé de formule : 25 (XXII)
O
II
halo-CH-O-C-alkyle inférieur 1 » 5 dans laquelle "halo" désigne un atome de chlore ou de brome, 30 dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température égale ou inférieure à la température ambiante.
De même, on prépare les composés de formule I dans lesquels R et R^ sont en traitant l'acide libre de formule I par un composé de formule : * f 12 (XXIII) Ό .¾ s dans laquelle L est un groupement hydroxy ou un atome de brome, comme enseigné dans les brevets U.S. N° 3.860.579, 3.951.954 et 4.072.677.
5 Les composés préférés de cette invention sont ceux de formule I dans lesquels R est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium ; R1 est un atome d'hydrogène ; R2 et R^ sont tous deux des radicaux méthyle ; R^ est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium ; X est un 10 0 0
ï II
atome d'hydrogène ou un groupement -O-C-CH^, -O-C-NH2, -»S)'-®-P JCW' ou -XJ ’ R7 R^ est un atome d'hydrogène ou bien un radical méthyle, 0
II
-C^-COORg, -CH^-S-ORg ou - (CH2) 2~N (CHg) 2 ; et Rg est un 15 O
atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium.
On préfère tout particulièrement les composés ci-
0 O
1 1' dessus dans lesquels X est -O-C-CHg ou -0-C-NH2.
20 Les composés de formule I dans lesquels R et R4 sont des atomes d'hydrogène, de sodium ou de potassium, ou des groupements -CH2-0-alkyle inférieur, O j? . -CH-O-C-alkyle inférieur, ou φ |fy| * 25 À_ sont des agents antibactériens utiles ayant une action sur divers organismes gram-négatif , y compris les espèces Klebsiella, Proteus, Enterobacter et Pseudomonas. On peut ** les utiliser comme agents antibactériens pour combattre les 30 infections dues à des organismes tels que ceux indiqués ci- ' ί 13 Λ dessus, et on peut en général les utiliser de la même manière que la gentamycine et d'autres agents antibactériens gram-négatif. Par exemple, un composé de formule I ou bien un de ses sels physiologiquement acceptables peut 5 être utilisé chez diverses espèces animales à raison d'environ 1 à 100 mg/kg, quotidiennement sous forme parentérale, en une seule ou en deux à quatre doses échelonnées, pour traiter les infections d'origine bactérienne, par exemple à la dose de 5,0 mg/kg chez les souris.
10 Jusqu'à 600 mg environ d'un acide de formule I ou d'un sel ou d'un ester physiologiquement acceptable de cet acide peuvent être incorporés à une forme injectable préparée selon la pratique pharmaceutique classique.
En particulier, les composés tout particulièrement 15 préférés de formule I (c'est-à-dire ceux dans lesquels R et sont des atomes d'hydrogène, de sodium ou de potassium, R^ est un atome d'hydrogène, R2 et R^ sont tous deux des
O O
U (I
radicaux méthyle, et X est -O-C-CH^ ou -O-C-NE^) 20 manifestent une activité exceptionnelle contre les souches de Pseudomonas aeruginosa.
Des détails de préparation sont donnés dans les exemples pour les diverses réactions. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius.
<* * f * 14
Exemple 1
Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5α,6ß,7a(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-méthyléthoxy)imlno]acétyl]-amino]-8-oxo-5-thla-l-5 azabicyclo[4.2.0]oct-2-ëne-2-carboxylique (c 'est-à-dire isomere "syn-" du ß-sulfoxyde) a) 2-[(l-ëthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)imino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) acétate d'ëthyle (isomere "syn-") 4 10 Dans 30 ml de diméthylformamide sec, on dissout 3 g (6,56 mmoles) de 2-hydroxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétate d'ëthyle (isomère syn-), préparé selon le mode opératoire décrit dans le brevet belge N° 852.971, 0,91 g (6,56 mmoles) de carbonate de potassium, et 1,28 g (6,56 15 mmoles) de bromo-isobutyrate d'éthyle, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. On verse le mélange dans 1000 ml d'eau, on l'extrait deux fois à l'acétate d'éthyle, et on lave les extraits réunis avec de l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de 20 sodium, et on sèche sur sulfate de sodium . On chasse le solvant sous vide et on fait subir au résidu une chromatographie sur gel de silice. L'élution avec de l'acétate d'éthyle à 5 - 10 % dans CE^C^ donne un produit brut sous la forme d'une huile. La cristallisation dans un mélange 25 d'éther et de pentane donne 2,65 g de 2-[(1-éthoxycarbonyl-1-méthyléthoxy)imino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)]acétate d'éthyle (isomère syn-) ; p.f. 120-122°.
b) Acide 2-[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino-2-(2-tritylàminothiazol-4-yl) acétique (isomère "syn-") 30 On agite pendant 4 jours à la température ambiante un mélange de 2,61 g (4,56 mmoles) de 2-[(l-éthoxycarbonyl-1-méthyléthoxy)imino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)]acétate d'éthyle (isomère syn-), provenant de la partie (a), et de 5 ml de solution de soude 1,84 N dans 25 ml d'éthanol. Après 35 avoir chassé le solvant sous vide, on reprend le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau, on secoue, et on jette la couche organique. On lave la solution aqueuse avec * de l'acétate d'éthyle et on l'ajuste à pH 2,7 avec de l'acide chlorhydrique IN. On extrait la couche acide 4 *- * 15 plusieurs fois à l'acétate d'éthyle, on réunit les extraits, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, et on sèche sur sulfate de sodium.
On chasse le solvant sous vide et on fait précipiter 5 le résidu à partir d'un mélange de chlorure de méthylène, d'éther et de pentane, ce qui donne, sous la forme d'une poudre incolore, 2,37gd'acide 2-[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)-imino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)]acétique (isomère syn-); RMN (CDC13-CD30D) : δ 1,58 (s,6H), 6,7 (s,lH), 7,32 (s,l5H).
« 10 c) Ester t-butylique de l'acide [6R-[6a,7β(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-tritylamino-4-thiazolyl)[(1-carboxyl-l-mëthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-ëne-2-carboxylique
On agite pendant 10 minutes dans 30 ml de chlorure de 15 méthylène sec 2 g (3,88 mmoles) du dérivé d'acide acétique de la partie (b) et 0,8 g (3,88 mmoles) de dicyclohexyl-carbodiimide. Ensuite, on ajoute 1,27 g (3,88 mmoles) d'ester t-butylique d'acide 7-aminocéphalosporanique, et on agite le mélange pendant 4 heures et demie à la température 20 ambiante. Après avoir filtré, on chasse le solvant sous vide et on fait subir au résidu une chromatographie sur gel de silice. L'élution avec un mélange 98:2 de chlorure de méthylène et de méthanol donne 1,02 g de produit brut. Une nouvelle purification par chromatographie sur des plaques 25 de chromatographie en couche mince de gel de silice, développées avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol, donne 0,8 g d'ester t-butylique d'acide [6R-[6a,7ß(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]- 7-[[(2-tritylamino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-30 azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ; RMN (CDC13- CD3OD) : δ 1,53 (m,l5H), 2,03 (s,3H), 4,83 (ABq, J=l4Hz,2H), 5,0 (d,J=5Hz,lH), 5,87 (d,J=5Hz,lH), 6,63 (s,H), 7,23 (s,15H) ; IR(CHC13) : 1790, 1740, 1725, 1680 cm"1.
* d) Trifluoracétate de l'acide [6R-[6ct,7ß (Z) ] ]-3- 35 [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l- méthyléthoxy) imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ëne-2-carboxylique * On combine 0,4 g (0,451 mmole ) de l'ester t-butylique obtenu dans la partie (c) et 0,45 ml d'anisole, on refroidit * * 16 dans un bain de glace, et on traite par 10 ml d'acide trifluoracétique. On fait tourbillonner le mélange jusqu'à ce que tout le solide se soit dissous. Après repos dans le bain de glace pendant 4 heures, on chasse le solvant 5 sous vide et on élimine l'acide trifluoracétique résiduel par co-distillation avec du benzène sous pression réduite.
La trituration avec de l'éther donne, sous la forme d'une poudre amorphe, 0,165 g de trifluoracétate d'acide [6R-[6a, 7ß(Z)]] — 3—[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-. 10 carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino)-8-oxo-5-thia-l- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ; 0,38 (gel de silice, mélange 3:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau) ; RMN (CDC13~CD30D) : δ 1,65 (s,6H), 2,07 (s,3H), 6,95 (s,1H) ; IR (KBr) : 3400, 2500 (sh), 1780, 1728, 15 1675 cm"1.
e) Trifluoracétate du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,60, 7α (Z)]] — 3—[ (acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl3amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0 3oct-2-ène-2-carboxylique 20 On met le trifluoracétate (100 mg) de la partie (d) en suspension dans 2 ml de CH2C12 sec sous une atmosphère d'azote. On refroidit le mélange dans un bain de glace et on ajoute 1 ml d'acide trifluoracétique, ce qui provoque la dissolution du solide. Puis on ajoute de l'acide m-chloro-25 perbenzoïque (32 mg, pureté 85 %) et, après avoir agité pendant 2 heures et demie entre 0 et 5°, on chasse le solvant sous vide. La trituration du résidu trois fois avec de l'éther donne, sous la forme d'une poudre jaune, 84 mg de trifluoracétate de 5-oxyde d'acide [5S-[5a,60,7α (Z)]]-3-30 [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l- méthyléthoxy ) imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ; RMN (CDCl3-CD3OD) : δ 1,65 (s, C(CH3)2, 2,07 (s, CH3), 6,03 (d, J=5Hz, H?), 7,0 (s, H thiazole) ; IR(KBr) : 1790, 1730, 1675, 1630, 1520 cm \ 35 f) Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5g,6ß, 7α(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthylj-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-* azabicyclo[4.2.0]-oct-2-ëne-carboxylique
On dissout le trifluoracétate obtenu dans la partie (e) L 4 17 dans un mélange de méthanol et d'éthanol. On ajoute trois équivalents molaires de bicarbonate de sodium et on fait précipiter le sel disodique voulu par addition d'un mélange d'acétone et d'éther.
5 Exemple 2
Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S—[5g,6ß,7g (Z)]]-7-[[(2-amino"4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]-acétyljamino]-3-[[(l-méthyl-lH-tëtra2ol-5-yl)thio]méthyl1- 8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ëne-2-carboxylique j 10 (c'est-à-dire isomère "syn-" du g-sulfoxyde) a) Bromo-isobutyrate de diphénylméthyle On ajoute lentement, en une heure environ, du diphényldiazométhane (33,76 g ; 0,173 mole) dans 150 ml de dichlorôméthane, à une solution d'acide bromo-isobutyrique 15 (28,91 g ; 0,173 mole) dans 300 ml de dichlorométhane. On agite le mélange résultant pendant 17 heures environ à la température ambiante et on chasse les solvants sous vide.
Par repos sous pression réduite, le résidu se solidifie en donnant 55,43 g de bromo-isobutyrate de diphénylméthyle.
20 b) (1-D iphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)- phtalimide
On ajoute du carbonate de potassium (22,9 g ; 0,166 mole) à un mélange de l'ester provenant de la partie (a) (55,43 g ; 0,166 mole) et de N-hydroxyphtalimide (27,13 g ; 25 0,166 mole) dans 270 ml de diméthylformamide sec. On agite le mélange réactionnel visqueux avec un agitateur mécanique pendant trois jours, et il prend alors une coloration rouge-brun foncé.
On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau, 30 lentement en agitant, et il se forme un solide blanc que l'on filtre au bout de 30 minutes. On recueille le précipité, on le dissout dans du chlorométhane, on le lave à l'eau, on le sèche, on le filtre, et on le concentre sous vide à un petit volume. On recueille les cristaux qui se forment et 35 on les sèche sur de l'anhydride phosphorique sous vide pour obtenir 53,82 g de (l-diphënylméthoxycarbonyl-l-méthyl-éthoxy)phtalimide.
** c) l-D iphénylméthoxycarbonyl-l-mëthylëthoxy) amine
On ajoute de l'hydrate d'hydrazine (99 % ; 12,62 ml ; * i 18 0,26 mole) à une solution du phtalimide provenant de la partie (b) (53,82 g ; 0,13 mole) dans 500 ml de dichloro- méthane. De la chaleur se dégage du mélange réactionnel et un solide collant précipite. Après agitation pendant trois 5 heures, on recueille le solide et on le lave avec du dichlorométhane. On lave les extraits organiques avec de l'ammoniaque diluée, puis avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium (en grandes quantités), on les filtre, et on les concentre sous vide pour obtenir 41 g d'un solide 3 10 cristallin blanc, la (1-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyl- éthoxy)amine.
d) Acide 2-(l-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)-imino-2-(2-formamido~4-thiazolyl)acétique
On ajoute de l'acide (2-formamido-4-thiazolyl)glyoxyli-15 que (2 g ; 0,01 mole), préparé selon le mode opératoire décrit dans le brevet belge N° 855.593, à une solution de l'amine provenant de la partie (c) (2 g ; 0,01 mole) dans 150 ml d'éthanol. On met le mélange au reflux pendant 17 heures et un solide précipite. Après refroidissement, on 20 filtre le mélange pour obtenir 1,7 g d'acide 2-(1-diphényl- . mêthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)imino-2-(2-formamido-4-thiazolyl)acétique, sous la forme d'une poudre. La concentration du filtrat donne 2,32 g supplémentaires de produit.
e) Chlorhydrate de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-25 (1-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)iminoacétique
On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (403 μΐ ; 4,84 mmoles) à une suspension du produit de la partie (d) (1,7 g ; 3,64 mmoles) dans du méthanol sec. La matière en suspension se dissout immédiatement et on agite le mélange 30 réactionnel pendant quatre heures. On chasse le solvant sous pression réduite, ce qui donne comme résidu le chlorhydrate de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)iminoacétique ; RMN (CDC13-CD30D) : δ 1,70 (s,6H, CH3), 6,93 (s, 1H, 35 H thiazole), 7,02 (s, 1H, CHO), 7,33 (s, 10H, H aromatique).
' f) Acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-diphénylméthoxy- carbonyl-l-méthyléthoxy)iminoacétique * On ajuste à pH 2,6 une suspension du chlorhydrate obtenu dans la partie (e) dans de l'eau (20 ml/g), et on « 4 19 agite pendant 30 minutes à 0°. On filtre la suspension résultante, on la lave soigneusement à l'eau, et on la sèche pour obtenir l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)iminoacétique.
5 g) Ether diphénylméthyligue de l'acide [6R-[6a,7ß- (Z)]3-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-diphénylméthoxycarbonyl-1-méthyléthoxy)imino]acétyllamino]-3-[[(1-mëthyl-lH-tétrazol~5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-ëne-2-carboxyligue ^ 10 A une solution de l'acide obtenu dans la partie (f) (941 mg ; 2,14 mmoles) dans 23 ml.de diméthylformamide, on ajoute du N-hydroxybenzotriazole (328 mg ; 2,14 mmoles), du dicyclohexylcarb.odiimide (486 mg ; 2,14 mmoles) et de l'ester diphénylméthylique d'acide 7-amino-3-[[(1-mëthyl-15 lH-têtrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- 4.2.0 oct-2-ène-2-carboxylique (1,06 g ; 2,14 mmoles). On agite ce mélange pendant 5 minutes à 0° et pendant trois heures à la température ambiante sous une atmosphère d'azote. On filtre le mélange résultant pour éliminer l'urée. On 20 concentre le iltrat à 2 ml environ à moins de 40°, on le dilue avec 340 ml d'acétate d'éthyle, on le lave trois fois avec 340 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, une fois avec 230 ml d'eau, deux fois avec 230 ml de bicarbonate de sodium à 5 %, on sèche sur sulfate de sodium, et on filtre. On 25 concentre le filtrat sous vide pour obtenir 2,13 g de produit brut. On purifie cette substance (colonne de gel de silice de 300 ml, acétate d'éthyle à 50 % dans du chloroforme comme éluant) pour obtenir 1,17 g d'ester diphénylméthylique d'acide [6R-[6a,7ß(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) -30 [(1-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]- amino]-3-[[(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-thio]méthyl]-8-oxo- 5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ; RMN (CDC13) : 1,65 (s, 6H), 3,67 (s large, 2H, C-2), 3,80 (s, 3H, N-CH3) , 4,20 (m, 2H, 03 CH2) , 5,03 (d, J=5 Hz, 1H, 06), 35 6,0 (m, 1H, 07), 6,75, 6,88, 6,95 (3s, 1H chacun, 2 0020Η(CgH^)2, 1 proton thiazole).
h) Trifluoracétate du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6ß, * 7α (Z) ]]-7-[[ (2-amino-4-thiazolyl) [ (1-carboxy-l-méthyléthoxy)- imino3acétyl]amino3-3-[[(l-méthyl-lH-tétrazol-S-yl)thio]- a - * 20 niéthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
On agite une solution de 585 mg de l'ester diphényl-méthylique obtenu dans la partie (g) avec 0,7 ml d'anisole, 5 5,5 ml de chlorure de méthylène séché, et 1,5 ml d'acide trifluoracétique à 0° pendant 2 heures et demie et à la température ambiante pendant une heure. On chasse les solvants sous vide et on triture le résidu avec de l'éther pour obtenir 294 mg de trifluoracêtate d'acide [6R-[6a,7ß-10 (Z) ] ]—7—[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)- imino]-acétyl]amino]-3-[[(l-mëthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]-méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.
On agite une solution de 250 mg de ce produit dans un 15 mélange de 3,5 ml de chlorure de méthylène et de 1 ml d'acide trifluoracétique avec 73 mg d'acide m-chloroper-benzoïque à 0° pendant dix minutes. On concentre le mélange sous vide et on le triture avec de l'éther pour obtenir 256 mg de trifluoracétate de 5-oxyde d'acide [5S-[5a,6β,7α-20 (Z)]]—7—[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)- imino]acëtyl]amino]-3-[[(l-méthyl-lH-tëtrazol-5-yl)-thio]-méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ; p.f. 214-218° (décomposition) ; (fonçage à 147°).
25 Analyse de C2iH22N9°l0F3S3 :
Calculée : C, 35,34; H, 3,11; N, 17,67; F, 7,99 ; S, 13,48.
Trouvée : C, 40,07 ; H, 4,56 ; N, 15,99 ; F, 4,89 ; S, 12,35.
i) Sel disodique du 5-oxyde de 11 acide [5S-[5a,6β,7a-(Z)]] — 7— Ç[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)-30 imino]acétyl]amino]-3-[[(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]-méthylj-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-êne-carboxyligue
On traite le trifluoracétate de la partie (h) par un excès molaire de bicarbonate de sodium, selon le mode opé- 1 35 ratoire de l'Exemple 1 (f), pour obtenir le sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S—[5α,6β,7a(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) f(1-carboxy-l-méthyléthoxy)iminoJacétyl]amino]-* 3—[[(l-méthyl-lH-tëtrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène~2-carboxylique.
21
Exemple 3
Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-C5g/6ß/7g(Z) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) [ (1-carboxy-l-mëthyléthoxy)imino]-acétyl lamino ]-3-[[ (l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-5 8-oxo-5-thla-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
On peut également préparer le produit de l'Exemple 2 selon le mode opératoire suivant.
a) Ester diphénylméthyligue du 5-sulfoxyde de 11 acide [5S- [5g,6Q,7a(Z) 3]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [(1-diphényl- 10 méthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)imino jacétyl]amino]-3-[[(1-mëthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiojméthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0 3oct-2-ène-2-carboxylique
On refroidit à 0° une solution de l'ester diphénylméthylique obtenu dans l'Exemple 2 (g) (93 mg ; 0,1 mmole) 15 dans 2 ml de chlorure de méthylène, et on ajoute 20 mg (0,1 mmole) d'acide m-chloroperbenzoïque. Au bout de trente minutes, on lave la solution avec une solution de bicarbonate de sodium, on sèche, et on fait évaporer le solvant pour obtenir l'ester diphénylméthylique du 5-sulfoxyde de 20 l'acide [5S-[5α,6β,7α(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1- diphénylmêthoxycarbony1-1-méthyléthoxy)-imino]acétyl]amino]- 3-[[(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.
b) Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6ß, 25 7g(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthVl- ëthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[(l-méthyl-lH-tëtrazol-5-yl)-thio]méthyll-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ëne-2-carboxylique
On traite l'ester diphénylméthylique obtenu dans la 30 partie (a) par un mélange d'acide trifluoracétique et d'anisole dans du chlorure de méthylène, selon le mode opératoire de l'Exemple 2 (h), pour obtenir le trifluor-acétate du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6j3,7a (Z) ] ] — 7— [ [ (2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl)-35 amino]-3-[[(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiojméthyl]-8-oxo-5- thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.
On traite ce trifluoracétate par un excès molaire de ** bicarbonate de sodium, selon le mode opératoire de l'Exemple 1 (f), pour obtenir le sel disodique du 5-oxyde de l'acide =· « 22 [5S-[5a,6ß,7a(Z)]] — 7[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy) imino]acétyl]ainino]-3-[ [ (1-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.
5 Exemple 4
Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5g,6g,7g(Z)]]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) [ (1-carboxy-l-mëthylëthoxy) imino]-acétyl]amino]-3-[(aminocarbonyloxy)méthyl] -8-oxo-5-thia--l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylique (c1est-à-dire 10 Isomere "syn-” du ß-sulfoxyde) a) Ester diphénylméthylique de l’acide [6R-[6g,7g~ (Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-diphénylméthoxycarbonyl-1-méthyléthoxy)imino]acétyl3amino]-3-[(aminocarbonyloxy)-méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4♦2.0]oct-2-ëne-2-15 carboxyligue
On agite, dans 7 ml de diphénylformamide, avec 146 mg de N-hydroxybenzotriazole à 0°, une solution de 417 mg d'ester diphénylméthylique d'acide [6R-[6a,7ß ]]-7-amino- 3-[(aminocarbonyloxy)méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-20 [4.2.0]oct-2-ëne-2-carboxylique (préparé comme indiqué dans le brevet U.S. N° 4.138.555 et ayant un point de fusion de 135 à 139° après recristallisation dans le chloroforme) et de 417 mg d'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-diphényl-méthoxycarbonyl-l-mëthyléthoxy)iminoacétique provenant de 25 l'Exemple 2 (f). On ajoute une solution de 196 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans 3 ml de diméthylformamide.
Au bout de 25 heures, on travaille le mélange réactionnel comme décrit à l’Exemple 2 (g) pour obtenir un produit brut que l'on purifie par chromatographie dans une colonne de 30 gel de silice pour obtenir 512 mg d'ester diphénylméthylique d* acide [6R-[6g,7ß(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]- 3-[(aminocarbonyloxy)méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo -’ [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ; RMN (CDCl^) 1,65 (s,6H, 35 (CH3)2), 3,40 (m, 2H, C-2), 4,60, 5,38 (m, 5H, C-6, 03', NH2) , 6,67, 6,87, 6,93 (plusieurs s, 1H chacun, H thiazole plus 2 CH(C6H5)2).
** b) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5g,6β,7α(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-diphényl- *. * 23 mêthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)]imino]acétyljamino -3-[ (aminocarbonyloxy)méthylj-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-êne-2-carboxylique
On refroidit à 0° une solution de 312 mg de l'ester 5 obtenu dans la partie (a) dans 6 ml de chlorure de méthylène, et on ajoute une solution de 73 mg d'acide m-chloroper-benzoïque dans 4 ml de chlorure de méthylène. Au bout de 15 minutes, on lave la solution résultante avec un mélange de solution diluée de bicarbonate de sodium et de solution 10 de sulfite de sodium, on sèche, et on fait évaporer les solvants. On purifie le résidu par chromatographie en couche mince de préparation sur gel de silice pour obtenir 268 mg d'ester diphénylméthylique de 5-oxyde d'acide [5S-[5a,68,7a(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-diphénylméthoxy-15 carbonyl-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[(amino- carbonyloxy)méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-carboxylique ; RMN (CDCl^-CD-jOD) : 1,63 (s,6H), (CH3)2), 3,28 et 3,70 (d de d, 2H, J=14 Hz, C-2), 4,70 (d, 1H, J=5Hz, C-6), 4,75 et 5,30 (d de d, 2H, J=14 Hz, C-3'), 6,18 (d, 1H, 20 J=5 Hz, C-7), 6,53, 6,83 et 6,87 (plusieurs s, 1H chacun, H thiazole et 2 CH(C6H5)2).
c) Trifluoracétate du 5-oxyde de l'acide [5S-[5g,6ß, 7α(Z)j]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthylëthoxy) -imino]acétyl]amino 3-3-[(aminocarbonyloxy)méthyl]-8-oxo-5- 25 thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
On refroidit à 0° une solution de 268 mg de l'ester diphénylméthylique obtenu dans la partie (b) dans 6 ml de chlorure de méthylène et 0,375 ml d'anisole, et on ajoute 1,5 ml d'acide trifluoracétique. Au bout de 3 heures et 30 demie, on chasse le solvant sous vide et on triture le résidu avec de l'éther pour obtenir 172 mg de trifluoracétate de 5-oxyde d'acide [5S-[5a,6(3,7a (Z) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-mëthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[(aminocarbonyloxy)méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-35 oct-2-ëne-2-carboxylique, p.f. > 250° (R^ = 0,21, gel de silice, mélange 3:1:1 de butanol, d'acide acétique et d'eau.
d) Sel disodigue du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,68, % 7a(z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-mëthyléthoxy)- imino]acétyl]amino]-3-[(aminocarbonyloxy)méthyl1-8-oxo-5- » A * 24 thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ëne-2-carboxylique
On traite le trifluoracétate obtenu dans la partie (c) par un excès molaire de bicarbonate de sodium selon le mode opératoire de l'Exemple 1 (f), pour obtenir le sel 5 disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,63,7a(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthylêthoxy)imino]acétyl]-amino]-3-[(aminocarbonyloxy)méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.
Exemples 5 à 29 ; 10 En suivant le mode opératoire des Exemples 1, 2 et 4, mais en employant le sel d'acide trifluoracétique indique dans la Colonne I ci-dessous, et en traitant par l'acide m-chloroperbenzoïque, on obtient le ß-sulfoxyde indiqué dans la Colonne II ci-dessous. Puis le traitement par le 15 bicarbonate de sodium selon le mode opératoire de l'Exemple 1 (f) donne le sel de sodium indiqué dans la Colonne III ci-dessous.
* 1 x 25
Col. I
0 R1 N -r- C- C - N —- ( \ h | Il I \
I N H
\ // N ch2x H N O 0 |
R-“C-R3 C00H
CF^COOH A I
J ' COOH
Col. II
• 0 η ψ
0 R. V
Il =1 /S
N-r- C - C - N—-1 I 11 ‘ ’
1 ' Ns H// Nv^~CH-X
«2^ s ^ Y / Y 2
I COOH
CF.COOH R2“?”R3
COOH
Col. III O
O R ψ 11 = /S, N-C - C-N-f > li I 11 1
P N H
C J \ λ N\^
H2N ? O 7 I
1 COONa
R -C-R
1 I
COONa 1 * i I Λ 26
Exemple \ ^3 o
II
5 -H -0-C-CH3 -C2H5 -C2H5
O
6 -H -C-C-CH^ -n-C3H? -η-^Η? 7 -H -H "-_C3H7 “CH3
O
. Il 8 -H -0-C-C2H5 -CH3 -CH3
O
II
9 -H -0-C-NH2 “C2H5 "CH3
O
II
10 -H -0-C-NH2 _C2H5 _C2H5 0 il 11 -H -0-C-NH2 “C2H5 "îTC3H7
O
il 12 -OCH -O-C-CH. “CH -CH, 3 3 3 3
O
13 -OCH, -0-C-NH, -CH -CH
3 2 3 3 14 -H -si" Ια. ^ S 3 15 -0CH3 _s\si^ -3 -3
16 -H f5— ? “CH -CH
J I 25 3 -S-V"CH3 17 · -h _s JpL cb3 -c1 «* t
' A
27
Exemple fl * f|. fi.
1Θ -H »-« -C2H5 -C2B5 b“n 19 -OCH3 J~j -CH3 -CH3
CH3 N— N
20 -H || B -CH3 -C2H5 -S'1'N' CH3 21 -H h"“” "CH3 "CH3
-S-L / K
C2H5
22 -H jj-fî -CH -CH
-s-V
H
N — N
23 -H h H “CH3 -CH3
-S-L N
CH COONa 2
24 -OCH3 f|'“g -CH3 "CHS
ν' CH -COONa 2 *»
- A
28
Exemple Ri x R2 R3 ΊΓ—N ' • 25 "H II Ü “CH3 -C2H5 ceii ) 2—C00Na 26 -OCH3 JTjj -C2H5 -C2Hs S n' tîhSO Na 2 3
N—N
27 -H II N -CH, “iTC3H7 -S“SK 3 .
bi SO.Na 2 3
N — N
28 -H , g -CH3 -CH3 -s-kN"
(CH2)2S03Na N — N
29 -H J |» -CH3 -CH3 -S ~kN / (CH2)2N(ch3)2
Bien entendu, en remplaçant le bicarbonate de sodium par le bicarbonate de potassium dans les modes opératoires des Exemples 1 à 29, on obtient le sel de potassium correspondant .
5 Les composés dans lesquels R^ et ne sont pas.iden tiques sont, bien entendu, des mélanges de diastéréoisomères du fait de l'atome de carbone asymétrique. On peut obtenir ces composés sous les formes dextrogyre (D), lévogyre (L) ou D,L, suivant l'activité optique du sulfure de départ.
• '10 On obtient les produits finaux des Exemples 5 à 29 dans la configuration "syn-" ou "anti-" suivant la configu- . ration de la céphalosporine sulfure de départ.
* Λ 29
Exemple 30
Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5g,6β,7g (Z) ]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-mëthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-5 [4.2.0]oct-2-ëne-2-carboxylique
On peut également préparer le produit de l'Exemple 1 selon le mode opératoire suivant.
a) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S, [5g y 6β, 7α] ]-3- [ (acétyloxy) méthyl]-7-amino-8-oxo-5--thia-10 l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ëne-2-carboxylique (c1est-à-dire ß-sulfoxyde) et ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a, 7ß]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire g-sulfoxyde) 15 On ajoute magnétiquement une suspension de 50 g d'acide 7-aminocéphalosporanique (7-ACA) dans un litre d'eau, en même temps que l'on ajoute goutte à goutte de la t-octylamine, ce qui a pour effet de maintenir le pH entre 7 et 8. Au bout d'une heure, on filtre le solide non 20 dissous ("Celite"), et on traite le filtrat par une solution préparée en ajustant à pH 8,0 un mélange de 10 ml de t-octylamine et de 20 ml d'eau à l'aide d'acide chlorhydrique 6N. On traite ensuite la solution résultante par 10 ml de salicylaldéhyde. Au bout de 2 minutes, il se forme un 25 solide et au bout de 5 minutes on ajoute encore 10 ml de salicylaldéhyde. On agite la suspension pendant encore 10 minutes, on la refroidit à 0° pendant 4 heures et demie et on la filtre. On délaie le gâteau de filtration deux fois avec 300 ml d'eau froide et on filtre. On sèche le 30 gâteau humide à 60° sous vide sur de grandes quantités d'anhydride phosphorique pour obtenir 66 g d'un solide de couleur beige, le sel de t-octylamine de l'acide 7-salicylaldiminocéphalosporanique.
On traite une suspension de 25,25 g (0,05 mole) du 35 sel de t-octylamine précédent (pulvérisé à l'aide d'un mortier et d'un pilon) dans 250 ml d'acétonitrile sec, par 9,5 g (0,05 mole) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté.
* Au bout de 10 minutes, on ajoute, en 15 minutes, une solu tion de 9,7 g (0,05 mole) de diphényldiazométhane dans » J * 30 50 ml d'acétonitrile. Au bout d'une heure, on filtre la suspension, on lave le solide à 1'acétonitrile, et on concentre sous vide le filtrat et les eaux de lavage réunis. On fait subir à l'huile résultante une chromato-5 graphie dans une colonne de 300 g de gel de silice que l'on élue avec du chlorure de méthylène. Les fractions 2 et 3 (500 ml) contiennent 7,5 g de l'ester diphénylméthylique que l'on voulait obtenir, plus un peu d'impureté à plus élevé (contrôlé par chromatographie en couche mince sur gel 10 de silice avec développement avec un mélange 3:1 de chloro forme et d'acétate d'éthyle) ; les fractions 4 à 11 contiennent 12,3 g d'ester diphénylméthylique d'acide 7-salicylaldiminocéphalosporanique pur ; RMN (CDCl^) : ê 1,31 (s, 3H, CH3CO) ; 3,23 et 3,60 (AB q, J = 19 Hz, 2H, 15 C-2) ; 4,67 et 5,01 (AB q, J = 14 Hz, 2H, C-3') ; 4,99 (d, J = 5 Hz, 1H, C-6) ; 5,20 (d élargi, J = 5 Hz, 1H, C-7) ; 6,62 - 7,60 (m, environ 15 H) ; 9,07 (s large, 1H, -CH=N-).
On refroidit à 0° une solution de 12,3 g (0,023 mole) de l'ester diphénylméthylique obtenu ci-dessus dans 125 ml 20 de chlorure de méthylène, et on ajoute en 15 minutes une solution de 4,6 g (0,023 mole) d'acide m-chloroperbenzoïque à 85 % dans 70 ml de chlorure ,de méthylène. Au bout d'une heure, on lave la suspension avec un mélange de 100 ml de bicarbonate de sodium à 5 % et de 50 ml de solution de 25 sulfite de sodium à 6 %. On sèche la couche organique et on la concentre sous vide. L'huile résultante cristallise dans 70 ml d'acétate d'éthyle en donnant 8,7 g d'un mélange d'a- et de ß- sulfoxydes. On obtient également une seconde récolte de 1,5 g d'un mélange d'a- et de ß- sulfoxydes.
30 L'isomère majeur (a-) a un champ acétate-méthyle (2,02 ppm) et un quartet C-2 (3,57 et 4,10 ppm) plus faibles que ceux de l'isomère mineur (ß) (1,97, 3,26 et 3,94 ppm, respecti vement) .
. On traite une suspension de 10 g (0,018 mole) du 35 mélange précédent d'a- et de ß-sulfoxydes de l'ester diphénylméthylique de l'acide 7-salicylaldiminocéphalo-sporanique, dans 100 ml d'acétate d'éthyle, par 3,42 g * (0,018 mole) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. Au bout de 5 heures et demie, on ajoute 300 ml d'éther et on i λ 31 triture le solide gommeux, on le filtre et on le lave deux fois à l'éther. On dissout le solide humide dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, on sèche, et on 5 concentre pour obtenir 8,0 g de résidu. La chromatographie dans une colonne de 300 g de gel de silice, éluée avec un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle, donne (fractions de 500 ml) : fraction 3, 1,0 g d'ester diphényl-méthylique d'acide 7-salicylaldiminocéphalosporanique récu-10 péré ; fractions 6 à 16, 4,5 g d'ester diphénylméthylique de 5-oxyde d'acide [5R-[5α,6a,7β]]-3-[(acétyloxy)méthyl]- 7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire isomère α-sulfoxyde) ; RMN (CDC13) : δ 2,00 (CH3COO-) ; 3,43 et 4,06 ppm (AB q, C-2) ; 15 fractions 22 à 30 (on remplace l'éluant par l'acétate d'éthyle après la fraction 16) : 1,5 g d'ester diphénylméthylique de 5-oxyde d'acide [5S-[5a,6ß,7a]]-3-[(acétyloxy)-méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia~l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire isomère ß-sulfoxyde) ; RMN 20 (CDC13) : δ 2,10 (CH3COO-) ; 2,97 et 3,54 ppm (AB q, C-2).
b) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5g,6ß,7a(Z)]]—3—[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)imino]-acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ëne-2-25 carboxylique
On dissout dans 3 ml de diméthylformamide sec le chlorhydrate d'acide iminoacétique obtenu dans l'Exemple 2 (e) (230 mg, 1 mmole) et l'ester diphénylméthylique de ß-sulfoxyde obtenu dans la partie (a) (454 mg, 1 mmole).
30 On ajoute à ce mélange une solution de dicyclohexylcarbo-diimide (206 mg, 1 mmole) dans 4,5 ml de tëtrahydrofuranne anhydre. Après agitation à la température ambiante pendant 9 heures, on laisse le mélange reposer à 0 - 5° pendant une nuit. On élimine la dicyclohexylurée précipitée par filtra-35 tion et on concentre le filtrat sous vide à 40°. On dissout . le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec de * l'eau, et enfin on le sèche sur sulfate de sodium. L'éli mination du solvant sous pression réduite donne un résidu V + 32 que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice pour obtenir, sous la forme d'une mousse, l'ester diphényl-méthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5g,6ß,7a (Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazoly)[(1-diphényl-5 méthoxycarbonyl-l-mëthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo- 5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.
c) Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6ß, * 7α(Z)]] — 3—[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1- carboxy-1-méthyléthoxy)imino 3 acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-10 azabicyclo[4.2.0 3oct-2-ëne-2-carboxylique
On traite l'ester diphénylméthylique obtenu dans la partie (b) par de l'anisole et de l'acide trifluoracétique, comme indiqué dans l’Exemple 2 (h), pour éliminer les groupements ester diphénylméthylique et obtenir le trifluor-15 acétate du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6β,7α(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy) imino ]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-|4.2 . oj oct-2-ène-2-carboxylique.
On traite ensuite ce trifluoracétate par un excès 20 molaire de bicarbonate de sodium, selon le mode opératoire de l'Exemple 1 (f), pour obtenir le sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5α,6β,7a(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]- 7—[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]-acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-25 carboxylique.
Exemple 31
Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5g,6g,7β(Z)]]-3- * [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- 30 [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire isomère "syn-" de 1'g-sulfoxyde) a) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5g,6g,7ß(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)imino]-35 acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ëne-2- * carboxylique
On agite pendant une heure une solution froide de * 476 mg (1 mmole) du chlorhydrate d'acide iminoacétique obtenu dans l'Exemple 2 (e), 0,159 ml (1 mmole) de diéthyl- 4 ' * 33 aniline, 227 mg (1 mmole) de dicyclohexylcarbodiimide, et 153 mg (1 mmole) de N-hydroxybenzotriazole dans 10 ml de diméthylformamide, puis on ajoute 454 mg (1 mmole) de l'ester diphénylméthylique de 1'α-sulfoxyde de l'Exemple 5 30 (a). Après agitation à la température ambiante pendant 4 heures, on concentre le mélange réactionnel à 1 ml environ, on le dilue avec 150 ml d'acétate d'éthyle, on le lave trois fois avec 100 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, on le lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le 10 sèche sur sulfate de sodium, et on le concentre à siccité pour obtenir 550 mg de produit brut. La purification par chromatographie donne 218 mg d'ester diphénylméthylique de 5-oxyde d'acide [5R-[5a,6a,78(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-diphénylméthoxycarbonyl-l-15 méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ; RMN (CDC13) : 1,65 et 1,70 (plusieurs "s", 3H, (CH3)2C), 2,03 (s, 3H, CH3C0), 3,83 (2H, d de d, J =17 Hz, C—2), 4,60 (1H, d, J = 5 Hz, C-6) , 5,03 (2H, d de d, J - 14 Hz, C-3CH2), 5,50 (1H, m, C-7),
20 6,83, 6,91, 7,03 (plusieurs "s", 2 CH(C6H5)2, et 1 H
thiazole).
b) Trifluoracétate de 5-oxyde d'acide [5R-[5g,6g, 7ß(Z)]] -3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [(1-carboxy-l-mëthylëthoxy)imino Jacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-25 azabicyclo[4.2.,0 3oct-2-ène-2-carboxylique
On agite pendant une heure et demie à 0° et pendant 30 minutes à la température ambiante une solution de 217 mg * de l'ester diphénylméthylique obtenu dans la partie (a), de 0,25 ml d'anisole, de 2 ml de chlorure de méthylène et de 30 0,5 ml d'acide trifluoracêtique. On chasse les solvants sous vide et on triture le résidu avec un mélange d'hexane et d'éther, et on le sèche pour obtenir 151 mg de trifluoracétate de 5-oxyde d'acide [5R-[5a,6a,78 (Z) ] ]-3-[ (acétyloxy)-méthyl]-7-[[ (2-amino-4-thiazolyl) [ (1-carboxy-l-mëthyléthoxy)-35 imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ; RMN (CDC13-CD30D) : 1,63 et 1,68 (plusieurs "s", 3H, (CH3)2C), 2,10 (s, 3H, CH3CO), 4,87 * (1H, d, J = 5 Hz, C-6), 5,70 (1H, d, J = 5 Hz, C-7), 7,03 (s, 1H, 1 H thiazole).
A
34 c) Sel disodique du 5-'oxyde de l'acide [5R-[5g,6a, 73(Z)]]-3-[(acétyloxy)mëthyl3-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ëne-2-carboxylique 5 On traite le trifluoracétate obtenu dans la partie (b) par un excès molaire de bicarbonate de sodium, selon le mode opératoire de l'Exemple 1 (f), pour obtenir le sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,73(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-; 10 1-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.
Exemples 32 à 42
En suivant les modes opératoires des Exemples 30 et 31 mais en employant le sulfoxyde ester d'acide 7-amino-15 cêphalosporanique indiqué dans la Colonne I ci-dessous et l'ester d'acide iminoacétique indiqué dans la Colonne II ci-dessous, on obtient l'ester acylé indiqué dans la Colonne III ci-dessous. L'élimination des groupements ester protecteurs donne l'acide indiqué dans la colonne IV 20 ci-dessous, que l'on peut ensuite transformer en son sel de sodium ou de potassium.
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Col. I O
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H2N—= ^ N
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C°ORg Col. II N-— C-COOH
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H/ 1 R,-C-R., 2 , 3 COORg
Col. III
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Col. IV
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d d o * 38 D'autre part, les composés dans lesquels et ne sont pas identiques, sont bien entendu optiquement actifs du fait de l'atome de carbone asymétrique. On peut obtenir ces composés sous la forme D, L ou D,L, suivant l'activité 5 optique de l'acide iminoacétique de la Colonne II.
Exemple 43 5-pxyde de l'acide [5S-[5α,6ß,7a(Z)]j-3-[[4-(aminocarbonyl)-pyridino]méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl3 amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-10 [4.2.0]oct-2-ëne-2-carboxylique (c'est-à-dire isomère "syn-" du ß-sulfoxyde
On chauffe à 50° pendant 24 heures un mélange de 0,005 mole du sel disodique obtenu dans l'Exemple 1, de 0,0075 mole de 4-pyridinecarboximide, de 12 g de thiocyanate 15 de potassium, et de 7,5 ml d'eau. On fait passer la solution résultante dans une colonne de chromatographie garnie de la résine d'échange d'ions "Amberlite XAD-2". On lave cette colonne avec de l'eau et on élue le composé du titre avec un mélange 8:2 d'eau et de mëthanol. On fait évaporer 20 le méthanol de l'éluat et on lyophilise la solution aqueuse. On triture le résidu amorphe avec de l'éther et on le filtre sous aspiration pour obtenir le 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6ß,7a(Z)]]—3—[[4—(aminocarbonyl)pyridino]méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)iminoj-25 acétyl] amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.
De même, en employant dans le mode opératoire précédent le sel disodique obtenu dans l'Exemple 31, on obtient 1'α-sulfoxyde correspondant.
30 Exemples 44 à 51
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 43 mais en employant le sel disodique d'acide céphalosporanique indiqué dans la Colonne I ci-dessous et le dérivé de , pyridine indiqué dans la Colonne II ci-dessous, on obtient 35 le produit indiqué dans la Colonne III ci-dessous.
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Col. I
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COONa Col. II
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Col. III
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HNUVo HtNy-=H2-^
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L
COOH
Exemple \ ^2 ^3 Z_ 44 -0CH3 _CH3 “CH3 “h m
O
li 45 -H -CH3 -CH3 _CNH2 (3)
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O
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II
49 -H -CH3 “C2H5 _CNH2 (4) , 50 -H -C2H5 -C2H5
O
II
, 51 -H -n-C H ~--C3H7 -CNH (4) <* * 40
On obtient les produits des Exemples 44 à 51 sous la forme de 11α-sulfoxyde ou du 3-sulfoxyde et dans la configuration "syn-" ou "anti-" suivant la configuration du produit de départ 3-acétoxyméthylé indiqué dans la 5 Colonne I. D'autre part, lorsque et ne sont pas identiques, on obtient les produits sous la forme D, L ou D,L suivant l'activité optique du produit de départ indiqué dans la Colonne I.
Exemple 52 . 10 Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6α,7β(Z)]]-7- [[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]-acétyl]amino]-3-[[(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]- 8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ëne-2-carboxylique (c'est-à-dire isomère "syn-" de 11α-sulfoxyde) 15 On met 0,002 mole du sel disodique obtenu à l'Exemple 31 en solution dans 100 ml d'un tampon de phosphate a un pH de 6,4. Puis on ajoute 0,0024 mole de 1-méthyl-lH-tétrazolyl-2-thiol. On chauffe la solution à 60° pendant 6 heures. Après refroidissement, on ajuste le pH à 7,0 20 et on fait subir à la solution une chromatographie sur la résine d'échange d'ions "Amberlite XAD-2". On fait subir à la fraction contenant le produit voulu une cryodessication pour obtenir le sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,73(Z)]]—7—[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-25 méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.
De même, en employant dans le mode opératoire précédent le sel disodique obtenu dans l'Exemple 30, on obtient 30 le ß-sulfoxyde de l'Exemple 2.
Exemples 53 à 61
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 52 mais en employant le sel disodique d'acide cêphalosporanique indiqué dans la Colonne I et le thiol indiqué dans la Colonne 35 II, on obtient le produit indiqué dans la Colonne III.
* 41
Col. I
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Col. II
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Exemple Ü ^ ' ^3 hëtérocycle
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2 5 2 5 II »
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55 “OCH “CH -CH N—N
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^S^CH
56 -H -CH -CH N-N
3 3 |t II
-V M
n'n CH^COONa 57 "H "“3 -C2H5 Jf—ï -Nkn CH^COONa
58 -H -C2H5 -C2H5 · H—N
*? CH SO,Na 2 3
59 -och3 -ch3 -ch3 P—JJ
—L N
r CH2S03Na 60 -H . -CH3 -n-C3H7 JJ—'Jj
-JJ N
r (CH2)2N(CH3)2
61 -OCH -CH -CH N—N
-V
(CH2)2N(CH3)2 43
On obtient les produits des Exemples 53 à 61 sous la forme de 1'0(-sulfoxyde ou du |3-sulfoxyde et dans la configuration "syn-" ou "anti-" suivant la configuration du produit de départ 3-acétoxymêthylé indiqué dans la Colonne 5 I. D'autre part, lorsque et ne sont pas identiques, on obtient les produits sous la forme isomère D, L ou D,L suivant 11 activité optique du produit de départ indiqué dans la Colonne I.
*
Claims (3)
1. Composé de formule : 0 0 11 ** Λ πτ'-η-α H2lASxJ \0 , H0J-nn^CH2X- R--C-R COOR I 3 COOR. 4 éventuellement sous sa forme tautomêre imino, où le groupement -C- est dans la configuration "syn-" ou "anti-" le 5 N^ groupement sulfoxyde est dans la configuration a- ou dans la configuration 3- ; R est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium, ou bien un radical benzyle, p-méthoxybenzyle, diphénylméthyle, t-butyle, -C^-O-alkyle 10 « - inferieur, -^H-O-C-alkyle inferieur ou p J 7 R1 est dans la configuration et est un atome d'hydrogêne ou un groupement méthoxy ; R2 et R^ sont choisis indépendam-15 ment dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle et n-propyle ; R^ est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium, ou bien un radical -CH^-O-alkyle
0 O 1 ji . inférieur, -CH-O-C-alkyle inférieur ou R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; 0 II X est un atome d'hydrogène ou un radical -Q-C-alkyle infé-0 /—v ,—v N—N ou N N . 25 ^ ^ ->© ' -s4sji*6 ! Il 2 1 0 r7 . Rg est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; Ry est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, * -(CH0) -COORo, -(CH0) -SO^-Ro , ou -(CH0) -N-(alkyle infé- zn o znJo δ n rieur)2 ; Rg est un atome d'hydrogène, de sodium ou de * ♦ 45 potassium ; et n est un nombre entier de 1 à 4.
2. Composé selon la revendication 1, où R est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium ; Rest un atome d'hydrogène; R2 et R^ sont tous deux des radicaux 5 méthyle; R4 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium ; X est un atome d'hydrogène ou un radical de formule, / 0 0 /—\ ^ N ou N—— N ^ il f n , -nOV-cnh, , ii il , Il £ -O-C-CH -O-C-NH \~J II 2 -sJ^S^"CH3 -S~^n/N 3 0 I R7 R^ est un atome d'hydrogéné ou un radical méthyle, -CI^-COORg, -CH^-SOgRg ou - (CH2) 2N (CHg) 2 ? et Rg est un 10 atome d'hydrogêne, de sodium ou de potassium, et le groupement -C- est dans la configuration "syn". N"-v
3. Composé selon la revendication 2, où X est un atome d'hydrogène.
4. Composé selon la revendication 2, ayant pour formule : 0 1 f— f—c-?y-| Ί ® jlsJ Vo Hi—nn^^vi(cT)-z «2n s I 0 ! / J N / * H C-C-CH COO ' I 3 COOR. 4 *· dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou le radical -cnh2.
5. Composé selon la revendication 2, où X est O -0-â-NH2.
6. Composé selon la revendication 5, où le groupement sulfoxyde est dans la configuration ß.
7. Composé selon la revendication 6, qui est le 5-oxyde de l'acide [5S—[5α,6ß,7a(Z)]]-3-[(aminocarbonyloxy)-* méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-l-mëthyl- éthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]- \ * 46 oct-2-ène-2-carboxylique.
8. Sel disodique du composé selon la revendication 7.
9. Composé selon la revendication 2, où X est un N — N N — N 11 11 C - N # « 5 groupement de formule -s-L CH., "*S—W ^ S J | R7 est un atome d'hydrogène ou bien un radical méthyle, -CH2-COOR8, -CH2-S03R8, ou -(CH2)2N(CH3)2 ; et Rg est un • atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium.
10. Composé selon la revendication 9, où X est le N— N Il H 10 groupement de formule -S-i^/N CH 3
11. Composé selon la revendication 10, où le groupement sulfoxyde est dans la configuration ß.
12. Composé selon la revendication 11, qui est 1'acide [5S-[5a,6β,7α(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-15 carboxy-l-mêthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique,
13. Sel disodique du composé selon la revendication 12.
14. Composé selon la revendication 2, où X est 0 II * -o-c-ch3.
15. Composé selon la revendication 14, où le groupement sulfoxyde est dans la configuration β.
16. Composé selon la revendication 15, qui est le 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6ß,7a(Z)]]-3-[(acëtyloxy)méthyl]- 7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]-acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.
17. Sel disodique du composé selon la revendication 16. * 18. Composé selon la revendication 14, où le groupement sulfoxyde est dans la configuration a. r', * 47
19. Composé selon la revendication 18, qui est 1'acide [5R-[5a,6a,7ß(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]-amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-5 carboxylique.
20. Sel disodique du composé selon la revendication f 19.
21. Composition pharmaceutique antibactérienne, caractérisée en ce qu'elle comprend un porteur pharmaceu- 10 tiquement acceptable et un ou plusieurs composés à action antibactérienne, de formule : ° R 0 I *1 l m—r-c:-c — I B ί, ^ H N ® ^ ) N v/ CH2^/
2 R -C-R 0 · 1 R2 J 3 COOR coor4 éventuellement sous sa forme tautomere imino, où le groupement -C- est dans la configuration "syn-" ou "anti-" ; le 15 groupement sulfoxyde est dans la configuration a ou dans la configuration $ ; R est un atome d'hydrogène, de sodium · ou de potassium, ou bien un radical -CH2-0-alkyle inférieur, 0 i? \\ Il _ -CH-O-C-alkyle inférieur, ou 7 es^ ^ansla 2o r5 -I— configuration a et est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy ; R2 et sont choisis indépendamment dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle et n-propyle ; R^ est un atome d'hydrogène, de sodium ou 25 de potassium, ou bien un radical -CH9-0-alkyle inférieur, Λ Ο Δ p H -ÇH-O-C-alkyle inférieur, ou 7 R5 est un atome - d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; X est un atome
30 O * Il d'hydrogène ou un radical -O-C-alkyle inférieur. » 48 0 - —. N N ou N N -O-C-NH , -N0/ , -NO) /-S-4^ /-Rg -S-i^ | >
2 V^l/ ν-Α CNH_ S 6 Il 2 |
0 R? Rg est un atome d’hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, -(CH,,) -C00Ro, - (CH_ ) -SO^Rq ou -(CH-) -N-(alkyle infé-z η o z n j o z n rieur)2 ? Rg est un atome d'hydrogène, de sodium ou de 5 potassium ; et n est un nombre entier de 1 à 4.
22. Composition selon la revendication 21, caractérisée en ce que R est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium ; est un atome d'hydrogêne ; R2 et Rg sont tous deux des radicaux méthyle ; R^ est un atome d'hydrogène, 10 de sodium ou de potassium ; X est un atome d'hydrogène ou Îf ï 0 un radical -0-C-CH3, -0-t-iP2r .j/qV f VqV- , N—N N N v—' s—' 2 -S-liX-CH, , ou -sX N ; R? est un atome d'hydro-s 3 N' R7 gène ou un radical méthyle, -CH2C00Rg, -C^SOgRg ou 15 -(CH2)2N(CH^)2 ' et R8 est un atome ^'hydrogène, de sodium ou de potassium.
23. Composition selon la revendication 22, caracté- 0 0 Il II risée en ce que X est -O-C-CHg ou -0-C-NH2 et le groupement 20 sulfoxyde est dans la configuration β. f
24. Procédé de synthèse des composés représentés par la formule : P -1 X u> N--C—C—N —=j=-< N ,,Λ J S 1 R,-C-R- C00R
2 I 3 COOR. 4 dans laquelle : * R représente un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium, , 25 ou un radical benzyle, p-méthoxybenzyle, diphénylméthyle, * 49 Ο t-butyle, -C^-O-alkyle inferieur, -CH-O-C-alkyle inférieur ou , 5 est dans la configuration a et est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy ; R2 et R3 sont choisis indépendamment entre les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle; est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium, ou ! 10 bien un radical -CH9-0-alkyle inférieur, -CH-O-C-alkyle k 0 5 inférieur ou ^.0_I O J ; R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; X est un atome d'hydrogène 0 0 i II 15 ou un radical O-C-alkyle inférieur, 0-C-NH2, -<E> - -»3Lh2 - ÎX* ou Îi! If / 00 , 0 ^7 Rg est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, O 0 l· U. -(CH0) -C-0Rq, -CH„) -S“0Rd, ou -(CH0) -N-(alkyle infé- z η ο ^ η η ο ί n 20 0 * rieur)2 ; Rg est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium ; n représente un nombre entier de 1 à 4 et, lorsque X est un radical pyridinium ou carbamoyl-piridinium, les composés peuvent être représentés par la formule déve- 25 loppée suivante : (la) P i? & X JOS * r9-c-r.j coo(-) * 2 I 3 COOR. 4 50 dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, caractérisé en ce qu'il consiste, lorsque X estun atome = d'hydrogène ou un radical -O-C-alkyle inférieur, 5 n 0 jj N-N N,-N. -0-c-nh2, sJ^s^I-R6 ou / . . R7 a acyler un ester de formule : (IV) 3 s H2N g-Nv^î*J-CH2X COORg à l'aide du composé à groupement protecteur trityle, de formule ------------------- 10 (V) N- C—COOH COOH pour obtenir 1'intermédiaire de formule : (VI) P lî # X N-—C—C—N -^ÿ-N H R.-C-R. COOR 9 z I J COOH puis à éliminer les groupements protecteurs trityle et ester Rg, pour obtenir un composé de formule : * fr 51 ff I1 ^ I I R , ^—CIÎ2^ r -As/ o #
10. R,-C-R, COOR9 <II][> coor9 dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, puis à oxyder les =" composés de formule III pour obtenir le ß-sulfoxyde corres pondant de formule I, ou bien à acyler un ester de formule IV à l'aide d'un composé à groupement protecteur formyle, 5 de formule : (X) ίΓΤΓ H R?-C-R_
2 I
3 COORg pour obtenir l'intermédiaire de formule: <XI) 0 Rl ff = sK. N-1_c— c— N 1—r > ΛΤ\ ‘^V^’ À R,-U, C00R9 COORg puis à traiter le composé de formule XI par un acide pour 10 éliminer le groupement protecteur formyle, ce qui donne un composé de formule III, puis à oxyder le composé de formule III en le ß-sulfoxyde correspondant de formule I, ou bien à éliminer le groupement protecteur formyle préalablement à l'étape d'acylation, pour obtenir un composé de formule III, 15 ou bien, lorsque 1* X est ou \_y v—7t;nh2 O ► 52 dans la formule III, à faire réagir un composé de formule III dans laquelle R est un atome d'hydrogène et X est 0 0 J* 1' -0-C-CH3 ou -0-C-NH2 5. l'aide de la pyridine ou d'une carbamoyl-pyridine, ou bien, lorsque X est N-N N N ,, ,1 -s % r6 ou -s K dans la formule III, à faire réagir le composé de formule III dans laquelle R est un atome d'hydrogène et X est ° J -O-tÜ-CH ou -0-C-NH„ 3 2 avec un mercaptan de formule: (XVI) 10 hétérocycle-S-H ou bien avec un sel de métal alcalin (de préférence de sodium) de mercaptan, de formule : (XVII) hétérocycle-S-métal alcalin 15 ou bien, lorsque X est un atome d'hydrogène ou un radical
0. N-N -O-C-alkyle inférieur, -0-C-NH-, jl il z "S“VS/"R6 N-N OU • I R7 dans la formule I, à faire réagir le sulfoxyde d'ester 20 d'acide 7-aminocéphhlosporanique, de formule : (XVIII) 0 fl s H Λ-CH,X T COORq ** 9 ί, - t· 53 avec un dérivé activé de l'acide de formule : (XIX) N__C-COOH V-U "'o R--C-R, 2 , 3 COOR9 : en présence d'un agent de condensation, pour obtenir 1'ester de formule : 5 (XX) - 0
0 R . 1 i 1 .......... C C-N - N h - ,-—f η V0 H J— -CH2X R--C-R- 0 1 z I J COOR„ COORg 9 ou bien on peut préparer les sulfoxydes de formule la en faisant réagir un composé de formule I dans lequel R est 0 0 H II un atome d'hydrogène et X est -O-C-CH^ ou -O-C-NI^ 10 avec la pyridine ou une carbamoyl -pyridine, ou bien on prépare les sulfoxydes de formule I dans laquelle X est un radical thio-hétérocycle, en faisant réagir le composé de * formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène et X
0 O 15 est -0-C-CH3 ou -0-ί-ΝΗ2 avec le mercaptan de formule XVI ou avec le sel de métal alcalin de mercaptan de formule XVII ou bien, lorsque R, R^ et Rg sont des atomes de sodium ou de potassium dans la formule I, en faisant réagir l'acide libre correspondant de 20 formule I (R, R^ et Rg sont des atomes d'hydrogène) avec l'ion formateur de sel approprié, ou bien, lorsque R et t sont des groupements de formule % O II -CH-O-C-alkyle inferieur i » r 54 dans la formule I, en faisant réagir l'acide libre correspondant de formule I avec deux équivalents molaires d'un composé de formule : (XXII) 0 halo-CH-O-C-alkyle inférieur **v· R5 dans laquelle "halo" est un atome de chlore ou de brome, ou bien,lorsque R et R^ sont des groupements de formule __ dans la formule I, f (OÇT - falsant ^ X— X- ~~~P~ dant de formule I avec un composé de formule : 0 (XXIII) Ay/\ î T^j L dans laquelle R est un groupement hydroxy ou un atome de brome. T 1 *
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