CH643267A5 - Oximes de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leurs procedes de preparation et les medicaments les renfermant. - Google Patents
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-
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
La présente invention concerne de nouvelles oximes O-substi-tuées par un radical comportant un ammonium quaternaire et déri-20 vées de l'acide 7-aminothiazolylacétamidocéphalosporanique, leurs procédés de préparation et les médicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant.
L'invention a pour objet les produits de formule générale:
(V)
(I)
(CK-)
2 n \ _2
3
isomère syn, dans laquelle R représente:
40 — ou bien un atome d'hydrogène,
— ou bien un radical chloro ou méthoxy,
— ou bien un radical alkyle, cycloalkyle ou alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone,
— ou bien un radical — CH2 —S —R' dans lequel R' représente: 45 — un radical hétérocyclique substitué ou non substitué, contenant de l'azote,
— un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone,
— un radical 2-oxo-(3H)-thiazolin-4-ylcarbonyl ou 3-méthyl-1,2-oxazol-5-ylcarbonyl,
50 — ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbomoyloxyméthyle,
— ou bien un radical
-NH-C-Alk
55
o dans lequel Alk comporte de 1 à 4 atomes de carbone,
— ou bien un radical azidométhyle,
n représente un entier de 2 à 4,
Ri, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un radical alkyle 60 ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical l,4-diazabicyclo-(2,2,2)-octan-1-ylium ou 1,3,5,7-tétraazatricyclo-(3,3,1, l3-7)décan- 1-ylium, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. Parmi les valeurs de R, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, 65 propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert.-butyle, pentyle, pentyle secondaire, tert.-pentyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle.
On peut également citer parmi les valeurs de R les substituants CH2 —S —R' dans lesquels R' représente les valeurs 1,2,3-, 1,2,5-,
643 267
4
1,2,4- ou 1,3,4-thiadiazolyle, l-(H)-tétrazolyle, 1,3-thiazolyle, 1,2,3-, 1,2,4- ou 1,3,4-triazolyle, 1,2,3-, 1,2,4- ou 1,2,5- ou 1,3,4-oxadiazol-yle, ces radicaux étant non substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, amino, hydroxycarbonylméthyle, diméthylaminoéthyle et diéthyl-aminoéthyle. R' peut également représenter un radical acétyle, pro-pionyl ou butyryle.
Parmi les valeurs de R, on peut également citer les valeurs méth-ylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio ou tert.-butylthio. On peut également citer les valeurs acétamido, propionylamido, butyrylamido, isobutylamido, valérylamido.
Les substituants Rt, R2 et R3 peuvent, entre autres, représenter un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert.-butyle ou sec.-butyle.
Les produits de formule I peuvent se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux puisque ces produits contiennent un radical ammonium quaternaire et un radical amino salifiable.
Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les groupements amino des produits de formule I, on peut citer, entre autres, les acides acétique, propionique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, chlor-hydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique ou phosphorique.
L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule I telle que définie ci-dessus, dans laquelle R représente ou bien un atome d'hydrogène, ou bien un radical méthyle, ou bien un radical — CH2 — S — R" dans lequel R" représente un radical 1-méthyl-l(H)-tétrazolyle, 2-méthyl-l,3,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadia-zolyle, 1-diméthylaminoéthyltétrazolyle, ou acétyle, ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle, ou bien un radical azidométhyle, ainsi que les sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
L'invention concerne plus spécialement les produits de formule I telle que définie ci-dessus, dans laquelle R représente un radical acétoxyméthyle, ainsi que les sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux et ceux dans lesquels Rt, R2 et R3 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical 1,3,5,7-tétraazatricy-clo-(3,3,1, l3'7)-décan-l-ylium, ainsi que les sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
L'invention concerne plus particulièrement les produits dans lesquels n est égal à 2.
L'invention concerne en particulier les produits décrits dans les exemples tels que l'acide 3-acétoxyméthyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-/(2-triméthylammoniuméthoxy)imino/acétyl/amino/-céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, sous forme de sel interne ou de sel d'addition avec les acides organiques ou minéraux, et l'acide 3-acétoxyméthyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2//2-(l,3,5,7-tétraaza-tricyclo-(3,3,l,l3'7)-décan-l-ylium)éthoxy/imino/acétyl/amino/céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, sous forme de sel interne ou de sel d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
Il est entendu que les produits de formule I précédemment cités peuvent exister
— soit sous la forme indiquée par ladite formule I,
— soit sous la forme des produits de formule:
H S.
N
s A, H
(Iz)
CON
N
\
(CHj) .N//
S
D'autre part, lors de l'obtention de produits salifiés par un acide minéral ou organique, le groupement carboxylique peut être obtenu sous la forme non salifiée —C02H.
La présente invention a également pour objet un procédé de pré-5 paration des produits de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule:
NKR.
4
(II)
w
CON
N.
N.
\
(CH_) -Hai 2 n
20 dans laquelle R4 représente un groupement de protection du radical amino, A représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, Hai représente un atome d'halogène et n et R ont la signification indiquée ci-dessus, par une trialcoylamine de formule:
/R i
N—R'2
R's dans laquelle R'!, R'2 et R'3 représentent un radical alcoyle ayant de 30 1 à 4 atomes de carbone, par la triéthylènediamine ou l'hexaméthy-lènetétramine, pour obtenir un produit de formule:
NHR.
(III)
CONE
40
O
a s
Ȁ1
Ns dans laquelle X représente éventuellement un anion et R1; R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule III que so l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse et la thio-urée, pour obtenir un produit de formule I que l'on salifie si désiré.
Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter R4 peut être par exemple un radical alkyle de 1 à 6 atomes de 55 carbone tel que préférentiellement tert.-butyle ou tert.-amyle; R4 peut également représenter un groupement acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbam-oyle.
On peut citer les groupes alcanoyles inférieurs tels que, par «o exemple, formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle; les groupes alcoxy ou cy-cloalcoxy carbonyle inférieur tels que, par exemple, méthoxycarbon-yle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarb-onyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, tert.-butoxycarbon-65 yle, pentyloxycarbonyle, tert.-pentoxycarbonyle, hexyloxycarbonyle; les groupes benzoyle, toluoyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phényl-acétyle, phénylpropionyle, et les groupes arylalcoxycarbonyle tel que benzyloxycarbonyle.
5
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Les groupements acyles peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor tels que, par exemple, chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoro-acêtyle ou bromoacétyle.
Le substituant R4 peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tels que benzyle, 4-méthoxybenzyle, phényléthyle, trityle, 3,4-diméthoxybenzyle ou benzhydryle.
Le substituant R4 peut également représenter un groupement ha-loalkyle tel que trichloroéthyle.
Le substituant R4 peut également représenter un groupement chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, paratert.-butylbenzoyle, phén-oxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloroêthoxycarb-onyle.
Le substituant R4 peut également représenter un groupement méthylcarbamoyle, phenylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle ainsi que les thiocarbamoyles correspondants.
La liste ci-dessus ne constitue pas une liste exhaustive. Il est évident que d'autres groupements protecteurs des aminés, groupements connus.notamment en chimie des peptides, peuvent également être utilisés.
Parmi les valeurs de — C02A, on peut citer les groupements esters formés avec les radicaux facilement êliminables, notamment les esters formés avec les radicaux alkyles tels que les esters butyli-que, isobutylique, tert.-butylique, pentylique, hexylique.
On peut également citer les esters acétoxyméthylique, propiony-loxymêthylique, butyryloxyméthylique, valéryloxyméthylique, piva-loyloxymêthylique, 2-acétoxyéthylique, 2-propionyloxyéthylique, 2-butyryloxyéthylique.
On peut citer également les esters 2-mésyIéthylique, 2-iodoéthyli-que, ß, ß, P-trichloroéthylique, vinylique, allylique, éthynylique, pro-pynylique, benzylique, 4-méthoxybenzylique, 4-nitrobenzylique, phényléthylique, tritylique, diphénylméthylique, 3,4-diméthoxyben-zylique.
On peut citer également les esters phénylique, 4-chlorophényli-que, tolylique ou tert.-butylphénylique.
L'atome d'halogène que représente Hai est de préférence le brome ou l'iode.
L'action des aminés tertiaires de formule de la triéthylènediamine ou de l'hexaméthylènetétramine est effectuée de préférence dans un solvant tel que l'hexaméthylphosphoro-triamide, le chloroforme, le diméthylformamide, l'acétone ou le dioxanne. On opère de préférence à température ambiante ou en chauffant légèrement selon que Hai représente un atome d'iode ou de brome.
L'anion que représente X© est, lorsque A représente un groupement ester, de préférence l'anion halogénure correspondant à Hai. Cet anion peut également être un autre anion apporté par un réactif additionnel.
Lorsque A représente un atome d'hydrogène dans le produit de formule II, le produit III peut également se présenter sous la forme d'un sel interne; la fonction carboxylate joue alors le rôle d'anion.
La transformation des produits de formule III en produits de formule I a pour but d'éliminer le groupement R4 et, éventuellement, lorsque celui-ci est un groupement ester éliminable, le groupement A.
L'élimination du groupement R4 est réalisée par exemple par hydrolyse.
L'hydrolyse peut être acide ou basique ou utiliser de l'hydrazine.
On utilise de préférence l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alcoxycarbonyle ou cycloalkoxycarbonyle éventuellement substitués tels que t-pentyloxycarbonyle ou t-butyloxycarbonyle, les groupements arylalcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, tert.-butyle ou 4-méthoxybenzyle.
L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzènesulfonique, paratoluènesulfonique, formique ou trifluoroacétique.
On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques.
L'hydrolyse basique est utilisée de préférence pour éliminer les groupements acyles tels que trifluoroacétyle.
La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin come la soude ou la potasse.
On peut également utiliser la magnésie ou la baryte ou un carbonate ou un carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium.
On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium. D'autres bases peuvent cependant être utilisées.
L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préférence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle.
Le groupement R4 peut également être éliminé par le système zinc/acide acétique (par exemple le groupement trichloroéthyle).
Les groupements benzhydryle, benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un catalyseur.
Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thio-urée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par Masaki [«Jacs», 90, 4508 (1968)].
On peut également utiliser d'autres moyens de déprotection de l'amine connus de la littérature.
L'invention a plus spécialement pour objet le procédé décrit ci-dessus, dans lequel on met en œuvre des produits dans lesquels R4 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert.-pentyloxycarbonyle, tert.-butyloxycarbonyle et benzyloxycarbonyle.
L'élimination du radical A, lorsque celui-ci est différent d'un atome d'hydrogène, est réalisée dans des conditions semblables à celles décrites précédemment pour l'élimination de R4. On peut utiliser, entre autres, l'hydrolyse acide ou basique. On utilise de préférence l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux tels qu'alkyle éventuellement substitués ou aralkyle éventuellement substitués.
On utilise de préférence un acide choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, formique, trifluoroacétique ou p-toluè-nesulfonique. Les autres valeurs du radical A sont éliminées selon les procédés connus de l'homme de métier.
On opère de préférence dans des conditions modérées, c'est-à-dire à température ambiante ou en chauffant légèrement.
Naturellement, on peut, lorsque par exemple R4 et A sont des groupements êliminables appartenant à des types différents, faire agir sur les produits III plusieurs agents envisagés dans les énuméra-tions précédentes.
Lors des réactions décrites précédemment, une fraction des produits obtenus peut être constituée par des produits céph-2-ème.
On procède dans ce cas à la transformation de la fraction de produits A2 en produits A3. On opère alors selon un schéma connu dans la littérature pour des produits à noyau céphème.
Le schéma est le suivant: le produit contenant une partie de A2 est oxydé de manière à obtenir le sulfoxyde correspondant. On utilise de préférence un peracide tel que l'acide métachlorobenzoï-que. Le passage du sulfoxyde de A2 au sulfoxyde de A3 se fait en présence d'un solvant hydroxylé ou d'eau.
La réduction du sulfoxyde A3 est effectuée en présence d'un halogénure d'acide ou du trichlorure de phosphore.
Ce type de passage des produits A2 aux produits A3 a été décrit par exemple par Kaiser et coll., «J. Org.», 35, 2430 (1970), Spry et coll., «J. Org.», 40, 2411 (1975) ou dans les brevets américain N° 3705897 ou allemand N° 1937016.
La salification des produits de formule I peut être effectuée selon les méthodes usuelles.
On peut faire agir sur les produits de formule I un acide minéral ou organique.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule:
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60
65
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NHR
-Hai dans laquelle R4 représente un groupement de protection du radical amino, Ax représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Hai représente un atome d'halogène et n représente un entier de 2 à 4, par une trialcoylamine de formule „,
/ 1
N^-R'2 ^R3
dans laquelle R',, R'2 et R'3 représentent chacun un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par la triéthylènediamine ou l'hexaméthylènetétramine, pour obtenir, après traitement par une base lorsque Ax représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un produit de formule:
X4
w vco
N
\
o
\
9
®/R i
(CK_)-N-R
•n
\ 2 R3
dans laquelle Rj, R2 et R3 ont la valeur indiquée ci-dessus, produit de formule V que l'on fait agir, tel quel ou sous la forme d'un dérivé fonctionnel, sur un produit de formule:
(VI)
dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable et R a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule III que, selon le procédé décrit ci-dessus, l'on transforme en produit de formule I.
L'action des produits de formule
/Rl
N—R'2,
^R's de la triéthylènediamine ou de l'hexaméthylènetétramine sur les produits de formule IV est effectuée dans les mêmes conditions que l'action de ces produits sur les produits de formule II.
Le dérivé fonctionnel du produit de formule V peut être, par exemple, un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide, un azide ou un ester activé.
(IV) Comme exemple d'anhydride mixte, on peut citer celui formé
5 avec le chloroformiate d'isobutyle. Comme exemple d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol ou celui formé avec le 1-hydroxybenzo-l-triazole. Comme exemple d'halogé-nure, on peut citer le chlorure ou le bromure.
On peut également citer l'azide ou l'amide d'acide, io L'anhydride peut être formé in situ par action de carbodiimides N,N-disubstitués, par exemple le N,N-dicyclohexylcarbodiimide.
La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le têtrahydrofuranne, le 15 chloroforme ou le diméthylformamide.
Lorsque l'on utilise un halogénure d'acide ou un anhydride mixte formé par action du chloroformiate d'isobutyle, on réalise la réaction d'acylation de préférence en présence d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium et 20 de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylamine, la pyridine, la morpholine ou la N-méthylmorpholine.
La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante.
La transformation des produits de formule III en produits de 25 formule I correspondants est effectuée dans les conditions décrites ci-dessus.
L'invention a plus spécialement pour objet le procédé décrit ci-dessus dans lequel on met en œuvre des produits dans lesquels le substituant R4 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux 30 trityle, chloroacétyle, tert.-pentyloxycarbonyle, tert.-butyloxycar-bonyle et benzyloxycarbonyle.
(V) Les produits de formule générale I possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries Gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et, notamment, sur les staphylocoques pé-
35 nicillinorésistants. Leur efficacité sur les bactéries Gram (—), notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus, est particulièrement remarquable.
Ces propriétés rendent lesdits produits ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement 40 acceptables aptes à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylo-coccies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septi-ques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococ-45 cies aiguës primitives ou postgrippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires.
Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella, à Salmonella et à Pseudomonas, et 50 dans d'autres affections provoquées par des bactéries à Gram (—). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 55 L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, formule I dans laquelle R représente ou bien un atome d'hydrogène, ou bien un radical méthyle, 60 ou bien un radical — CH2—S — R" dans lequel R" représente un radical l-méthyl-l(H)-tétrazolyle, 2-méthyl-l,3,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1-diméthylaminoéthyltétrazolyle, ou acétyle, ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle, ou bien un radical azidométhyle, et, plus particulièrement, les produits de 65 formule I et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, formule I dans laquelle R représente un radical acétoxyméthyle, ainsi que les produits de formule I et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-
7
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ques pharmaceutiquement acceptables, formule I dans laquelle Rl5 R2 et R3 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical 1,3,5,7-tétraazatrìcyclo-(3,3,1,13>7)-décan-l -ylium.
Parmi les produits de formule I, on retiendra plus particulièrement, à titre de médicaments:
— l'acide 3-acétoxyméthyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-/(2-tri-méthylammoniuméthoxy)imino/acétyl/amino/céph-3-ème-4-carb-oxylique isomère syn, sous forme de sel interne ou de sel d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, et
— l'acide 3-acétoxymêthyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2//-2-
( 1,3,5,7-tétraazatricyclo-(3,3,1,1,3-7)-décan-1 -y lium)éthoxy/imino/ acétyl/amino/céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, sous forme de sel interne ou de sel d'addition avec les acides minéraux ou organiques, pharmaceutiquement acceptables.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, par exemple les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes acifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose,
l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Ces compositions peuvent également se présenter sous la forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 et 4 g/d par voie orale, chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 3, ou encore comprise entre 0,500 et 1 g, trois fois par jour par voie intramusculaire.
Les produits de formule I et leurs sels peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux.
Sont nouveaux et nécessaires à la préparation des produits de formule I, telle que définie ci-dessus, d'une part, les produits de formule:
NHR,
W
(V)
V
co.
N
9 R
U\ / 1
(CH,)-N~R, t n \ L
R3
is formules dans lesquelles Ri, R2, R3, n, R4, X et A ont la signification indiquée ci-dessus.
Les produits de formule IV utilisés au départ de l'invention peuvent être préparés par action sur un produit de formule:
20
(B)
CO^Alk et, d'autre part, les produits de formule:
30
dans laquelle Alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R4 a la signification précédente, d'un produit de formule:
35 Hai—(CH2)n—Hai dans laquelle Hai représente un atome d'halogène et n représente un entier de 2 à 4. Cette réaction est opérée de préférence en présence d'une base telle que le carbonate de potassium.
Cette addition est suivie éventuellement d'une saponification de 40 l'ester.
Les produits de formule II, qui peuvent également être utilisés au départ de l'invention, peuvent être préparés par action d'un produit de formule IV, dans laquelle Aj représente un atome d'hydrogène, sur un produit de formule VI dans des conditions similaires à celles 45 énoncées ci-dessus pour l'action des produits de formule V sur les produits de formule VI.
En plus des exemples suivants qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, on peut également mentionner comme produits préférés ceux dont les substituants R, n et
50 ®Ri
—R2
^ R3
55 ont les significations ci-dessous mentionnées:
( Tableau en pages suivantes )
Exemple 1:
Acide 3-acétoxyméthyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-ylJ-2-//2-( 1,4 diaza-60 bicyclo-/2,2,2j-octan-l-ylium)éthoxylimmo/acétyljamino/céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, sous forme de sel interne
Stade A : Iodure du 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-jj2-( 1,4 di-azabicyclo-j2,2,2/-octan-l-ylium)éthoxylimino/acétate d'éthyle isomère syn.
65 On dissout 611 mg du 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-iodo-éthoxyimino)acétate d'éthyle isomère syn et 123 mg de triéthylènediamine dans 1 cm3 d'acétone. La solution est agitée 18 h à température ambiante. On essore, rince le précipité formé à l'acétone puis à
643 267
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l'éther, et obtient 600 mg de produit fondant à 185°C se resolidifiant et fondant à nouveau à 260° C.
Spectre RMN (CD3)2SO
triplet à 1,1 ppm J = 7 Hz ■)
double doublet à 3,98 ppm J = 7 Hz f C02Et 2,83 à 3,66 ppm lesCH2-N -1
7,03 ppm H5 thiazole (syn)
Spectre IR (nujol)
CO ester 1726 cm"1 hêtérocycle 1531 cm-1 Spectre UV (EtOH, HCl N/10)
max. 270 nm E = 156
Le 2-(2-iodoéthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétate d'éthyle isomère syn utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit:
a) Ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoêthoxyimino)2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl) acétique isomère syn.
On introduit sous argon un mélange de 4,94 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyimino-2-(2-tritylamino-4-thi-azolyl)acétique isomère syn dans 10 cm3 de diméthylformamide et ajoute, à température ambiante, en 3 min, 4,14 g de carbonate de potassium. On agite 20 min. à 20"C et ajoute 8,65 cm3 de 1,2-dibro-moéthane. On agite 30 h et verse dans un milieu comprenant 100 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 de chlorure de méthylène. On décante, réextrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche et distille à sec. On obtient le produit brut que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec du benzène à 5% d'éther. On recueille une première fraction que l'on recristallise dans le méthanol après dissolution à 50-60" C et essorage à 0, + 5°C. On obtient ensuite une fraction homogène de 1,258 g.
b) 2-(2-Iodoéthoxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère syn.
On mélange 6 g de 2-(2-bromoéthoxyimino)-2-(2-tritylaminothi-40 azol-4-yl)acétate d'éthyle isomère syn préparé comme en a, 60 cm3 de méthyléthylcétone et 2,141 g d'iodure de sodium. On porte au reflux 1 h 10 min. On évapore sous pression réduite, reprend le résidu par 120 cm3 de chlorure de méthylène et le lave plusieurs fois à l'eau. Chaque lavage est réextrait au chlorure de méthylène. La 45 phase organique est séchée et évaporée à sec. Le produit obtenu est cristallisé dans l'éther. On sèche sous pression réduite et obtient 6,22 g de produit. F. = 110°C.
Stade B: Acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2/j2-( 1,4-diazabi-cyclo-l2,2,2/-octan-l-ylium)éthoxylimino/acétique isomère syn, sous 50 forme de sel interne.
On dissout 4,2 g du produit obtenu au stade A dans 42 cm3 de diméthylsulfoxyde. On ajoute 6,45 cm3 de soude N et agite une nuit à température ambiante, puis on verse la solution dans 300 cm3 de benzène et agite 1 h. On essore le précipité obtenu et rince au 55 benzène, puis à l'éther éthylique, enfin à l'éther isopropylique. On obtient 3,55 g du produit brut. F. s 262° C (décomposition).
Spectre RMN (DC1, D20, CD3 CO CD3)
60 4,06 ppm méthylènes de ©
4,9 ppm CH2N6
Spectre IR C02©
(nujol) 1621 cm"
hétérocycle thiazolique 1547 cm"
Spectre UV (EtOH HCl N/10) max. 276 nm E = 198
643 267
Stade C: lodure de 3-acétoxyméthyl-7-//2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2jj2-(l,4-diazabicyclo-j2,2,2j-octan-l-ylium)èthoxyjiminolacét-yllaminolcéph-3-ème-4-carboxylate de benzhydrile isomère syn.
On dissout 1 g du produit obtenu au stade B, 0,288 g d'iodhydr-ate de pyridine, 0,573 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,548 g de 3-acêtoxyméthyl-7-aminocéph-3-ème-4-carboxylate de benzhydryle dans 5,5 cm3 de dimêthylformamide. Le mélange est agité pendant 20 min à température ambiante puis on essore l'insoluble. Le filtrat est précipité par addition de 60 cm3 d'eau. On essore, rince à l'eau et dissout dans 20 cm3 de chloroforme. On lave à l'eau, sèche et évapore à sec. Le résidu est repris et trituré dans 12 cm3 d'éther. On essore le précipité formé, rince à l'éther et obtient 1,247 g de produit brut. F. =; 186°C (décomposition).
Stade D: Acide 3-acétoxyméthyl-7-/j2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-l/2-(l,4-diazabicyclo-l2,2,2l-octan-l-ylium)éthoxylimino/acétyl/ami-no/céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, sous forme de sel interne.
On agite pendant 3 min à température ambiante 1,24 g de produit obtenu au stade C dans 5 cm3 d'acide trifluoroacétique. On essore, rince à l'acide trifluoroacétique. Le filtrat est recueilli dans 50 cm3 d'éther glacé. Le précipité formé est essoré et dissous dans 1,1 ml de méthanol. On ajoute 12 ml d'éther, agite 5 min à température ambiante, essore. On purifie par empâtage dans de l'éthanol, essore, rince à l'éthanol, puis à l'éther et obtient 324 mg de produit. F. = 235° C (décomposition).
Spectre RMN (CD3)2SO 6,83 ppm H 5 thiazole 2,03 ppm OAc Spectre IR (nujol)
C=0 du ß-lactame 1778 cm-1 C=0 de OAc 1724 cm"1 C02© 1632 cm"1 Spectre UV (EtOH, HCL N/10)
max. 221 nm max. 261 nm
Exemple 2:
Acide 3-acètoxymèthyl-7-jj2-(2-aminothiazol 4-yl)-2-/(2-triméthyl-ammoniuméthoxy)imino/acétyl/amino[céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, salifié par l'acide trifluoroacétique
Stade A: Acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-triméthalam-moniuméthoxyimino) acétique isomère syn, sous forme de sel interne.
On mélange 2,34 g de solvat d'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-iodoéthoxyimino)acétique isomère syn (soit en pur 2 g), et 12 cm3 de N-méthylpyrrolidone. On agite 5 min à température ambiante jusqu'à dissolution totale et fait barboter un courant de tri-méthylamine pendant 1 h. On amorce la cristallisation et laisse au repos 3 h à température ambiante. On ajoute alors, goutte à goutte, 30 cm3 d'acétone, agite 30 min, puis essore le précipité formé. On obtient 1,42 g de produit attendu. F. 265° C (décomposition). Spectre RMN (CD3)2SO
3,12 ppm méthyles de N®(CH3)3
3.5 ppm CH2«N
6.6 ppm H 5 thiazole (syn)
Spectre UV (EtOH, HCl N/10)
max. 277 nm E = 263
L'acide 2-(2-iodoéthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acéti-que isomère syn utilisé au départ de l'exemple 2 a été préparé comme suit.
On introduit sous atmosphère inerte 6,7 g d'ester éthylique préparé précédemment dans 5,5 cm3 de dioxanne et 44 cm3 d'é-thanol absolu. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 5,5 cm3 d'une solution 2N de soude. On ajoute 7 cm3 d'éthanol absolu, agite une nuit à température ambiante, essore le sel de sodium formé. On rince deux fois avec 3 cm3 d'un mélange éthanol/dioxanne 4/1, puis empâte à l'éther. On ajoute au produit obtenu 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de chloroforme. On ajuste à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique IN. On décante la phase organique, la lave par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore sous pression
10
réduite. La résine obtenue est dissoute à 40° C dans 35 cm3 de di-chloroéthane, on amorce la cristallisation, laisse à température ambiante pendant 72 h, essore le précipité formé, rince, sèche et obtient 5,4 g de produit blanc solvaté au dichloroéthane (soit 4,61 g de 5 produit pur). F. = 161°C.
Spectre UV (éthanol, acide chlorhydrique N/10)
278 nm E}= 235
Spectre RMN (CDC13): proton en 5 du thiazole: 6,58 ppm
10 Stade B: 3-Acétoxyméthyl-7-//2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-triméthylammoniuméthoxy ) imino/acétyl/amino/céph-3-ème-4-carboxylate de benzhydryle isomère syn sous forme d'iodure.
On agite vigoureusement à température ambiante, pendant 20 min, 820 mg du produit obtenu au stade A, 332 mg d'iodhydrate u de pyridine, 560 mg de 3-acétoxyméthyl-7-aminocéph-3-ème-4-carboxylate de benzhydryle et 660 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans 8 cm3 de dimêthylformamide. On essore la dicyclohexylurée formée. Le filtrat est versé dans 170 ml d'éther. On triture le précipité obtenu, décante le surnageant, reprend la gomme obtenue dans 20 10 cm3 d'éther, agite 15 min à température ambiante, essore et obtient 1,3 g de produit que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol 9/1. On obtient 900 mg de produit blanc. F. = 210° C (décomposition). Spectre RMN (CDC13)
25 2 ppm OAc
3,32 ppm méthyles de N® (CH3)3
4.03 ppm N©CH2
6.4 ppm H5 thiazole (syn)
6,93 ppm CH 02
30 Spectre UV (EtOH, HCl N/10)
max. 268 nm E = 167 Spectre IR (CHC13)
C=0 de ß-lactame 1780 cm"1 hétérocycle + amide II 1526 cm"1
35 C = 0 ester + OAc 1739 cm-1,1731 cm"1
Stade C: Acide 3-acétoxyméthyl-7-//2(2-aminothiazol-4-yl)-2-/(2-triméthylammoniuméthoxy)imino/acétyl/amino/cêph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, salifié par l'acide trifluoroacétique. 40 On agite 3 min à température ambiante 400 mg du produit obtenu au stade B dans 2,4 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. On essore l'insoluble, rince avec 0,2 cm3 d'acide trifluoroacétique et précipite le filtrat par addition de 30 cm3 d'un mélange éther isopropyli-que/éther éthylique 1/1. On agite 5 min à température ambiante, 45 essore et reprend le produit hygroscopique obtenu par 0,6 cm3 de méthanol. On précipite par 6 cm3 d'éther éthylique. Après 15 min d'agitation à température ambiante, on essore, rince à l'éther et obtient 202 mg de produit attendu. F. ^ 240° C (décomposition). Spectre RMN (CD3)2SO 50 2,03 ppm OAc
3,13 ppm méthyles de N® (CH3)3 6,87 ppm Hs thiazole (syn)
Spectre UV (EtOH, HCl N/10)
max. 261 nm E = 275
55 Exemple 3:
Acide 3-acétoxyméthyl-7-/l2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-//2-( 1,3,5,7-tétraazatricyclo-(3,3,1,1,3-7 )-décan-I-y liumjéthoxy limino/acétyllamino I céph-3-ème-4-carboxy lique isomère syn (sous la forme d'un 60 mélange de trifluoroacétate et d'iodure)
Stade A: Acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-//2-( 1,3,5,7-tétraazatricy clo-(3,3,1,1,3'7)-décan-1-y liumjéthoxy limino/acétique isomère syn, sous forme de sel interne.
Pendant 4 d à température ambiante, on agite 8,4 g de méthan-65 amine dans 30 cm3 de tétrachloroéthane et 3,5 g de solvat de l'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-iodoêthoxyimino)acétique isomère syn (soit en pur 3 g). On précipite avec de l'éther isopropylique, agite 30 min, essore et rince à l'éther éthylique. On reprend par 110 cm3
II
643 267
de chloroforme et agite la suspension pendant 30 min. On essore et obtient 4,8 g de produit brut. F. = 228° C (décomposition).
On reprend celui-ci par 10 cm3 de chloroforme, agite 30 min, essore, rince au chloroforme, reprend par de l'eau, agite encore 30 min, essore, puis empâte avec de l'éthanol 100°. On essore, rince avec 2 cm3 d'éthanol puis 2 ml d'éther. On obtient 2,9 g de produit. F. = 212° C (décomposition).
Spectre RMN (CD3)2SO
5,17 ppm les méthylènes du type N®CH2N 6,63 ppm Hs thiazole (syn)
7,3 ppm trityle Spectre UV (EtOH, HCl N/10)
max. 276 nm E) %,= 216 Spectre IR (nujol)
C02Q 1490 cm-1, hétérocycle 1534-1523 cm-1
Stade B: Iodure de 3-acétoxyméthyl-7-//2-(2-tritylamino-4-yl)-2-//2-( 1,3,5,7-tétraazatricyclo-(3,3,1,1,3'7 )-décan-l-ylium )éthoxyj iminojacétyl/amino]cèph-3-ème-4-carboxylate de benzhydryle isomère syn.
A 0,267 g du produit obtenu précédemment, on ajoute 0,1 g d'iodhydrate de pyridine, 0,22 g de dicyclohexylcarbodiimide, 0,22 g de 3-acétoxyméthyl-7-aminocéph-3-ème-4-carboxylate de benzhydryle pur et 2 cm3 de dimêthylformamide anhydre. On agite 30 min à température ambiante, essore la cyclohexylurée formée, ajoute au filtrat 20 cm3 d'éther et agite encore 30 min, on essore, rince à l'éther et obtient 865 mg de produit brut que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chloroforme/méthanol 8/2. On recueille 0,39 g de produit. F. = 216° C (décomposition). Spectre UV (EtOH, HCl N/10)
max. 268 nm E = 159 s 18200 Spectre IR (CHC13)
C=0 de ß-lactame 1778 cm-1 C=0 de l'amide 1671 cm-1 C= NOR 1064 cm-1
Stade C: Acide 3-acétoxyméthyl-7-jj2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-jj2-( 1,3,5,7-tétraazatricyclo-( 3,3,1,1,3'7)-décan-l-ylium)êthoxy limino/acétyll amino/cêph-3-ème-4-carboxylique isomère syn (sous la forme d'un mélange de trifluoroacétate et d'iodure).
On triture 40 s 300 mg du produit obtenu au stade B dans 3 cm3 d'acide trifluoroacétique. On essore l'insoluble et précipite le filtrat par 30 cm3 d'éther. On agite 5 min à température ambiante, essore, rince à l'éther. Le produit très hygroscopique est repris par 0,6 cm3 de méthanol. On ajoute 6 cm3 d'éther, agite 5 min à température ambiante puis essore, rince à l'éther et obtient 100 mg de produit blanc salifié en grande partie par de l'acide trifluoroacétique et iod-hydrique. F. = 221° C (décomposition).
Spectre RMN (CD3)2SO 2,03 ppm OAc
4,53 et 5,12 ppm les CH2 de la méthénamine 6,85 ppm H5 thiazole (syn)
Spectre IR (nujol)
C=0 de ß-lactame 1775 cm-1 C=O de l'amide 1672 cm ~1
Exemple 4:
On a réalisé des préparations pour injections de formules:
A)
Acide 3-acétoxyméthyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-//2-( 1,3,5,7-tétraazatricyclo-(3,3,1,1,3'7)-décan-1 -ylium)-éthoxy/imino/acétyl/amino/céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn 500 mg
Excipient aqueux stérile q.s.p. 5 cm3
B) Acide 3-acétoxymêthyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-/(2-triméthylammoniuméthoxy)imino/acétyl/amino/ céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn 500 mg Excipient aqueux stérile q.s.p. 5 cm3
Exemple 5:
On a réalisé des gélules répondant à la formule:
A) Acide 3-acétoxyméthyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-//2-(l ,3,5,7-tétraazatricyclo-(3,3,1,1,3.')-décan-1 -ylium)-éthoxy/imino/acétyl/amino/céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn 250 mg Excipient q.s.p. une gélule terminée à 400 mg
B) Acide 3-acétoxyméthyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-//( 1,4-diazabicyclo-(2,2,2)-octan-1 -ylium)éthoxy/imino/ acétyl/amino/céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn 250 mg Excipient q.s.p. une gélule terminée à 400 mg
Etude pharmacologique des produits de l'invention Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de 24 ou 48 h à l'étuve à 37° C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination, ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) exprimées en microgrammes par centimètre cube. Les résultats suivants ont été obtenus:
Produit de l'exemple 3
Souches
CMI (ng/ml)
24 h
48 h
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pénicillinosensible
10
10
Staphylococcus aureus UC 1 128 pénicillinorésistant
10
10
Staphylococcus aureus exp. No 54146
8
10
Streptococcus pyogenes A 561
0,02
0,02
Streptococcus faecalis 5 432
10
>40
Streptococcus faecalis 99 F 74
>40
>40
Bacillus subtilis ATCC 6 633
2
3
Escherichia coli sensible à la tétracycline
0,5
0,5
Escherichia coli résistant à la tétracycline ATCC 11303
0,05
0,1
Escherichia coli exp. T026B6
0,1
0,1
Escherichia coli résistant à la gentamycine et à la tobramycine R 55 123 D
0,1
0,2
Klebsiella pneumoniae exp. 52145
0,05
0,05
Klebsiella pneumoniae 2 536 résistant à la gentamycine
0,5
0,5
Proteus mirabilis (indol —) A 235
0,1
0,2
Proteus vulgaris (indol +) A 232
1
2
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
643 267 12
Produit de l'exemple 3 (suite)
Souches
CMI (ng/ml)
24 h
48 h
Salmonella typhimurium 420
0,1
0,3
Enterobacter cloacae 681
5
5
Providentia Du 48
1
1
Serratia résistant à la gentamycine 2532
0,5
0,5
R
Claims (15)
1. Produits de formule générale:
nh2
(I)
carboxylique isomère syn, sous forme de sel interne ou de sel d'addition avec les acides organiques ou minéraux, en tant que produit selon la revendication 1.
2. Produits de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R représente:
— ou bien un atome d'hydrogène,
— ou bien un radical méthyle,
— ou bien un radical — CH2—S—R" dans lequel R" représente un radical l-méthyl-l(H)-tétrazolyle, 2-méthyl-l,3,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1-diméthylaminométhyltétrazolyle ou acétyle,
— ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle,
— ou bien un radical azidométhyle,
ainsi que les sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
2
REVENDICATIONS
3
643 267
NHR
(IV)
X(CH2)n-Ha:
dans laquelle R4 représente un groupement de protection du radical amino, A, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Hai représente un atome d'halogène, et n représente un entier de 2 à 4, par une trialcoylamine de formule:
/Rl
N—R'2 ^R'3
dans laquelle R'ls R'2 et R'3 représentent chacun un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par la triéthylènediamine ou l'hexaméthylènetétramine, pour obtenir, après traitement par une base lorsque A! représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un produit de formule:
NHR
0
0 ' -( CH2 ) — N
^R-
dans laquelle Rlt R2 et R3 ont la valeur indiquée à la revendication 1, produit de formule V que l'on fait agir, tel quel ou sous la forme d'un dérivé fonctionnel, sur un produit de formule:
H2(l
(vi)
dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable et R a la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir un produit de formule III que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydro-génolyse et la thio-urée, pour obtenir un produit de formule I que l'on salifie si désiré.
3. Produits de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R représente un radical acétoxyméthyle, ainsi que les sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
4. Produits de formule I selon l'une des revendications 1 à 3, formule dans laquelle Rl5 R2 et R3 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical l,3,5,7-tétraazatricyclo-(3,3,l,l3.7)-décan-l-ylium, ainsi que les sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
5. L'acide 3-acétoxyméthyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-/(2-triméthylammoniuméthoxy)imino/acétyl/amino/céph-3-ème-4-
dans laquelle R4 représente un groupement de protection du radical amino, A représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester 25 facilement éliminable, Hai représente un atome d'halogène et n et R ont la signification indiquée à la revendication 1, par une trialcoyl-amine de formule :
/R/
30 N— R'2
R'3
sans laquelle R'ls R'2 et R'3 représentent un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par la triéthylènediamine ou l'hexaméthyl-35 ènetétramine, pour obtenir un produit de formule:
«kh4
s n
Vj an)
L
\
-N
CO-
\
R2 xe
(ck2)n - n-
55 2
dans laquelle X représente éventuellement un anion et R1; R2 et R3 ont la signification indiquée à la revendication 1, produit de formule III que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse et la thio-urée, pour obtenir un 60 produit de formule I que l'on salifie si désiré.
6. L'acide 3-acétoxyméthyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-//2-( 1,3,5,7-tétraazatricyclo-(3,3,1,13-7)-décan-1 -ylium)éthoxy/imino/ acétyl/amino/céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, sous forme de sel interne ou de sel d'addition avec les acides organiques ou minéraux, en tant que produit selon la revendication 1.
io
7. Procédé de préparation des produits de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule:
(ii)
qnh-
N<XN(CHpin-H3l^02A
isomère syn, dans laquelle R représente:
— ou bien un atome d'hydrogène,
— ou bien un radical chloro ou méthoxy,
— ou bien un radical alkyle, cycloalkyle ou alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone,
— ou bien un radical —CH2—S—R' dans lequel R' représente:
— un radical hétérocyclique substitué ou non substitué, contenant de l'azote,
— un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone,
— un radical 2-oxo-(3H)-thiazolin-4-ylcarbonyl ou 3-méthyl-1,2-oxazol-5-ylcarbonal,
— ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle,
— ou bien un radical
-NH-C-Alk
II
O
dans lequel ALK comporte de l à 4 atomes de carbone,
— ou bien un radical azidométhyle,
n représente un entier de 2 à 4,
Rj, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical l,4-diazabicyclo-(2,2,2)-octan-1-ylium ou l,3,5,7-tétraazatricyclo-(3,3,l,l3'7)-décan-l-ylium,
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on met en œuvre des produits dans lesquels le substituant R4 est choisi dans le groupe formé par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert.-
6J pentyloxycarbonyle, tert.-butyloxycarbonyle et benzyloxycarbonyle.
9. Procédé de préparation des produits de formule I telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule :
10 revendication 6, ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on met en œuvre des produits dans lesquels le substituant R4 est choisi dans le groupe formé par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert.-pentyloxycarbonyle, tert.-butyloxycarbonyle et benzyloxycarbonyle.
11. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient, en tant que principe actif, l'un des composés de formule I selon la revendication 1 ou un sel d'addition de ce composé avec un acide pharmaceutique-ment acceptable.
12. Médicament selon la revendication 11, dans lequel le principe actif est l'un des composés définis à la revendication 2 ou à la revendication 3, ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceuti-quement acceptable.
s
13. Médicament selon la revendication 11, dans lequel le principe actif est l'un des composés définis à la revendication 4, ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
14. Médicament selon la revendication 11, dans lequel le principe actif est l'un des composés définis à la revendication 5 ou à la
15. Médicament selon l'une des revendications 11 à 14, sous la forme d'une composition pharmaceutique.
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