CH661869A5 - Arzneimittel zur behandlung der ulkuskrankheit. - Google Patents
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Arzneimittel zur Behandlung der Ulkuskrankheit zu entwik-keln, das eine beschleunigende Wirkung auf die Prozesse der Ulkusheilung ausübt, eine niedrige Toxizität besitzt, eine grosse therapeutische Wirkungsbreite aufweist und keine Nebeneffekte hervorruft.
Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, dass das Arzneimittel zur Behandlung der Ulkuskrankheit, das den Wirkstoff und ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel vorsieht, er-fmdungsgemäss als Wirkstoff das Peptid folgender Strukturformel enthält:
Tyr—D—Ala—Gly—Phe—Leu—Arg Das erfindungsgemässe Arzneimittel kann in verschiedenen Arzneiformen (Injektionslösungen, Lösungen, Tabletten u.a.) angewendet werden. Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Arzneimittel in Form von Injektionslösungen mit einem Wirkstoffgehalt von 0,1 bis 0,5 Gew.% verwendet. Als pharmazeutisches Lösungsmittel enthält das Arzneimittel vorzugsweise bidestilliertes Wasser oder die 0,9%ige wässrige Natriumchloridlösung.
Das erfindungsgemässe Arzneimittel in Tablettenform enthält vorzugsweise den Wirkstoff in einer Menge von 10 bis 50 mg pro eine Tablette. Als pharmazeutisches Füllmittel für Tabletten enthält es vorzugsweise Stärke, Glukose oder Laktose.
Das erfindungsgemässe Arzneimittel übt eine beschleunigende Wirkung auf die Prozesse der Heilung des peptischen Gastroduodenalgeschwürs aus. Physiologische Effekte des erfindungsgemässen Arzneimittels sind durch die Beschleunigung der Narbenformung an der Ulkusstelle bedingt.
Das Arzneimittel besitzt eine niedrige Toxizität, eine niedrige Einzel- und Kurdosis, eine grosse therapeutische Wirkungsbreite. Das Arzneimittel wird zur Behandlung der Ulkuskrankheit verwendet.
Bester Weg zur Ausführung der Erfindung Das erfindungsgemässe Arzneimittel zur Behandlung der Ulkuskrankheit wurde im Tierversuch und in der Klinik an Menschen geprüft.
Die Effektivität des Arzneimittels wurde am experimentellen Modell des Cysteaminduodenalgeschwürs bei Ratten und am Modell des Magengeschwürs bei Ratten untersucht, die durch die Immobilisierung während 24 Stunden induziert wurden.
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Die Duodenalgeschwüre wurden durch die einmalige subkutane Einführung von Cysteaminhydrochlorid in einer Dosis von 350 mg/kg hervorgerufen.
Das erfindungsgemässe Arzneimittel wurde auch subkutan zweimal täglich in physiologischer Lösung eingeführt. In 5 den Versuchen wurden 370 männliche Ratten der Wistar-Gattung von 150 bis 200 g Körpergewicht ausgenutzt. Die Tiere wurden 48 Stunden nach der Cysteamin-Einführung dekapitiert. Der Zustand der Schleimhaut des Zwölffingerdarms wurde visuell mit Hilfe eines binokulären Vergrösse- 10 rungsglases ( x 5) nach folgender Skala eingeschätzt: 0 — intakte Schleimhaut, 1 — oberflächliche Erosien, 2 — verein-
Tabelle 1
Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels auf die Entwicklung der Duodenalgeschwüre bei Ratten
Das erfindungs- Rattenzahl Angaben gemässe Arzneimittel (|ig/kg)
Schwere
Frequenz
Index
Kontrolle
60
1,78 + 0,17
0,66
3,10
1
20
0,89 + 0,24*
0,44
1,70
5
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0,57 + 0,25*
0,29*
1,15
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0,28 + 0,14*
0,13*
0,54
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0,67 + 0,24*
0,28*
1,23
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1,08 + 0,34
0,50
2,08
300
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1,70 + 0,42
0,70
3,10
* P < 0,05
zelte Geschwüre, 3 — multiple Geschwüre, 4 — perforierende oder penetrierende Geschwüre. Die Läsionsschwere in jeder Tiergruppe wurde mit einer durchschnittlichen Note eingeschätzt, es wurde auch die Läsionsfrequenz (die Zahl der Tiere mit Geschwüren/die Zahl der Tiere in der Gruppe) berechnet. Zur Summeneinschätzung wurde der Geschwürindex benutzt, der nach der Formel berechnet wurde: Index = Schwere+verdoppelte Frequenz.
Die erhaltenen Ergebnisse bei der Einführung verschiedener Dosen des erfindungsgemässen Arzneimittels wurden in Tabelle 1 angeführt.
Das erfindungsgemässe Arzneimittel besass eine antiulzeröse Wirksamkeit in einem breiten Dosendiapason von 5 bis 50 p.g/kg. Die effektivste Dosis war die Dosis von 12 |ig/kg. Eine wesentliche Dosiserhöhung führte zur Verminderung der antiulzerösen Wirkung.
In einer speziellen Versuchsserie wurde die vergleichende Untersuchung des Einflusses des erfindungsgemässen Arzneimittels und des Cimetidins auf die Bildung und den Verlauf der experimentellen Duodenalgeschwüre durchgeführt. Es wurden 170 Ratten benutzt. Nach der Einführung von
Cysteamin während einiger Wochen wurde der ersten Tier-
35 gruppe zweimal täglich das erfindungsgemässe Arzneimittel in der maximal effektiven Dosis (12 jag/kg), der zweiten Gruppe Cimetidin in einer Dosis von 7 mg/kg pro Tag eingeführt, was der Standarddosis entsprach, die zur Behandlung des peptischen Geschwürs beim Menschen verwendet wird.
40 Den Kontrolltieren wurde physiologische Lösung eingeführt. Die Tiere wurden in den Gruppen zu 10 Ratten zu verschiedener Frist vom Beginn des Versuchs dekapitiert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Veränderung des Ulkusindexes unter dem Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels und des Cimetidins
Substanz Zeit
24 St. 48 St. 72 St. 7 Tage 14 Tage 21 Tage 28 Tage
Kontrolle 3,1 3,3 3,2 1,8 1,2 0,4 0 Das erfindungsgemässe Arzneimittel 1,4 0,4 0,6 0 0 Cimetidin 1,6 1,6 1,5 0,8 0
Somit ging eine volle Geschwürenheilung unter dem Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels schon zu Ende der ersten Woche, und unter dem Einfluss von Cimetidin — zu Ende der 2. Woche vor sich. Nach 48 Stunden rief das erfindungsgemässe Arzneimittel eine deutlicher ausgeprägte Herabsetzung des Indexes als Cimetidin hervor. Die Einzeldosis des erfindungsgemässen Arzneimittels war fast um das 600-fache niedriger als die von Cimetidin.
Die Bildung der Magengeschwüre wurde bei den auf dem Rücken liegenden Ratten durch die Immobilisierung während 24 Stunden bei einer Temperatur von 25 °C induziert.
60 Die Versuche wurden an 120 männlichen Ratten von 150 bis 200 g Körpergewicht angestellt. Die Tiere wurden sofort nach Beendigung der Immobilisierung dekapitiert. Das erfindungsgemässe Arzneimittel wurde einmalig subkutan 30 min nach dem Beginn der Immobilisierung eingeführt.
65 Bei der visuellen Einschätzung wurde die Intensität der ulzerösen und Erosionsläsionen des Magens als die Summe der Maximallänge aller Defekte der Magenschleimhaut (in mm) ausgedrückt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 dargestellt.
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Tabelle 3
Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels auf die Entwicklung der Magengeschwüre bei Ratten
Angaben Kontrolle Präparatdosis, (ig/kg
1 12 125
Tierzahl 30 30 30 30'
Intensität, mm 10,8 + 1,8 3,2 + 0,7* 2,9 + 0,7* 4,7+1,2*
*P<0,05
Dadurch vermindert das erfindungsgemässe Arzneimittel bedeutend die Intensität der ulzerösen und Erosionsläsionen der Magenschleimhaut der Ratten bei der Immobilisierung. Die höchste Wirksamkeit wies das erfindungsgemässe Arzneimittel in einer Dosis von 12 (xg/kg auf.
Beim Dekapitieren der Tiere wurde aus Halsgefässen das Blut genommen, in dessen Serum die Gastrinkonzentration 15 bestimmt wurde. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 angeführt.
Tabelle 4
Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels auf die Gastrinkonzentration im Blutserum der Ratten
Lfd. Angaben Vivariumskontrolle Versuchskontrolle Nr.
1. Tierzahl 20 30
2. Gastrin, g/ml 46,8+2,1 60,9 + 3,9
Lfd. Präparatdosis, ng/kg
Nr. 1 12 125
1. 30 30 30
2. 51,8 ±8,0 44,0+4,6* 60,2+10,9
* P < 0,05
Wie aus Tabelle folgt, setzt das erfindungsgemässe Arzneimittel in einer Dosis von 12 (xg/kg zuverlässig das Niveau der Gastrins herab, dessen Steigerung bei den der Immobilisierung ausgesetzten Ratten nachgewiesen wurde.
In den Versuchen an 50 männlichen Ratten wurde der Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels auf die Salzsäureproduktion durch den Magen untersucht. Den Ratten wurde vorangehend der Magenpförtner ligiert, nachher wurde das erfindungsgemässe Arzneimittel einmalig subkutan 40 eingeführt. Die Ratten wurden nach 1 Stunde dekapitiert, es wurde die Menge des Magensaftes (in ml), dessen Azidität in Titrationseinheiten gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angeführt.
Tabelle 5
Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels auf die Salzsäuresekretion bei Ratten
Lfd. Nr. Angaben Kontrolle Präparatdosis, (xg/kg
1 12 125
1. Magensaftvolumen, ml 1,97 + 0,12 1,94 + 0,37 1,87±0,07 1,91+0,47
2. Azidität,
Titr.einh. 46,8+4,2 30,2 + 2,6* 32,5+1,9* 31,9 + 2,3*
* P < 0,05
Auf diese Weise setzte das erfindungsgemässe Arzneimittel die Azidität des Magensaftes in allen Dosen herab, ohne das Volumen der Magensekretion zu verändern.
Die durchgeführten experimentellen Untersuchungen zeigten eine ausgeprägte Schutzwirkung des erfindungsgemässen Arzneimittels auf die Schleimhaut des Magens und des Zwölffingerdarms, was dessen antiulzerösen Effekt bedingt. Zu dieser Wirkung des erfindungsgemässen Arzneimittels trägt dessen inhibierende Wirkung auf die Gastrin-und Salzsäuresekretion bei.
Die Untersuchung der Toxizität des erfindungsgemässen Arzneimittels zeigte eine niedrige Toxizität bei der einmaligen Einführung des Arzneimittels. Die Präparatdosis, die das Untergehen von 50% weissen Mäusen (LD50) hervorrief, betrug 520 mg/kg (Schwankungen von 433 bis 624 mg/kg) bei der intravenösen Einführung. Bei den Ratten der Wistar-Gattung betrug LD50 bei der intravenösen Einführung des Arzneimittels 270 mg/kg.
Die chronische Toxizität des erfindungsgemässen Arzneimittels wurde während 2 Monaten an Ratten, Kaninchen
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und Hunden untersucht, das Arzneimittel wurde täglich einmalig intramuskulär in Dosen von 0,2 und 2,0 mg/kg einzelnen Tiergruppen jeder Gattung eingeführt. Es wurde keine allgemein toxische Wirkung nachgewiesen. Es wurden keine zuverlässigen Veränderungen seitens der hämatologischen Indexe, der biochemischen Indexe im Blut, der Harnanalysen festgestellt. Nach den Angaben der funktionellen Proben veränderte sich die Funktion der Leber, der Nieren, der Schilddrüse und des Pankreas nicht. Es wurden keine zuverlässigen Veränderungen des Niveaus der Geschlechtshormone, der Nebennierenrindenhormone beobachtet.
Bei der histologischen Untersuchung der Lungen, der Leber, der Nieren, des Herzens, der Hypophyse, der Geschlechtsdrüsen der Tiere, die das erfindungsgemässe Arzneimittel in einer Dosis von 2 mg/kg (d.h. in einer Dosis, die die vermutliche therapeutische Dosis um das 100-fache überstieg) erhielten, wurde festgestellt, dass das Arzneimittel keine wesentlichen morphologischen Veränderungen hervorruft.
Bei der Untersuchung der mutagenen Wirksamkeit des erfindungsgemässen Arzneimittels an Mäusen der Linie C 57 BL/6 wurde in den Zellen des Knochenmarks der Mäuse keine Vergrösserung der Chromosomenschädigungen nachgewiesen, was vom Ausbleiben der mutagenen Wirksamkeit beim erfindungsgemässen Arzneimittel zeugt.
Das erfindungsgemässe Arzneimittel wurde in der Klinik bei 40 Kranken mit Duodenalgeschwür geprüft. Als Kontrollgruppe dienten 20 Patienten, die mit Cimetidin zu 80 mg täglich behandelt wurden. Der Behandlung wurden nur Patienten männlichen Geschlechts im Alter von 22 bis 56 Jahren unterzogen. Die Erkrankungsdauer war verschieden: vom zum erstenmal entdeckten Geschwür bis 28 Jahren Erkrankungsdauer. Die Diagnose der Ulkuskrankheit wurde an Hand der allgemein üblichen klinischen Teste unter der obligatorischen Ausnutzung der Gastroduodenoskopie gestellt. Die Gastroduodenoskopie wurde vor der Verordnung des Arzneimittels und nach 14, 21 und 28 Tagen dessen Anwendung durchgeführt (die letzten zwei Endoskopien wurden nur im Falle der nicht vernarbenden Geschwüre unternommen).
Am ersten Tag und nach 14 Tagen Medikation wurde das Blut für biochemische Bestimmungen, für die Bestimmung der Konzentration einer Reihe von Hormonen genommen. Gleichzeitig wurden Harn- und Kotanalysen durchgeführt. Während der Gastroduodenoskopie wurde die Biopsie aus dem fundalen und antralen Magenabschnitt sowie aus der Zwiebel des Zwölffingerdarms genommen. Am Anfang und am Ende der Medikation wurde die sekretorische Magenfunktion unter Einschätzung der basalen und mit Pentagastrin angeregten Salzsäuresekretion untersucht.
Das Arzneimittel wurde intramuskulär in einer Dosis von 10 bis 15 ng/kg in 0,9%iger, wässriger Natriumchloridlösung zweimal täglich (um 7 Uhr morgens und um 19 Uhr abends) eingeführt. Die Behandlungskur betrug 14 bis 18 5 Tage, die Kurdosis betrug 30 bis 60 mg. Ausser dem Arzneimittel erhielten die Kranken keine zusätzlichen Pharmaka, die Antazida wurden auch ausgeschlossen.
Die durchschnittliche Heilungsdauer des Duodenalgeschwürs in der Gruppe der mit dem Arzneimittel behandel-io ten Kranken betrug 22,8 Tage. Dabei wurde zu Ende der 2. Behandlungswoche die Geschwürvernarbung bei 47,5% der Kranken, zu Ende der 3. Woche — bei 85% der Kranken festgestellt, zu Ende der 4. Behandlungswoche heilte das Geschwür nur bei einem Kranken nicht aus d. h. die Heilung 15 hatte in 97,5% der Fälle statt.
Bei den Kranken, die Cimetidin zu 200 mg viermal pro Tag erhielten, wurde die Geschwürheilung zu Ende der 3. Woche bei 65% der Kranken beobachtet, was bedeutend weniger ist, als bei derselben Behandlungsdauer mit dem er-20 findungsgemässen Arzneimittel (85%).
Während der Behandlung mit dem erfindungsgemässen Arzneimittel verschwanden schnell die für die Ulkuskrankheit kennzeichnenden Schmerzen im epigastrischen Gebiet: am 3. Tag verschwanden die Schmerzen bei 50% der Kran-25 ken, zu Ende der 2. Behandlungswoche wurden keine Schmerzen bei 97,5% der Kranken festgestellt. Bei der Ci-metidin-Medikation blieben die Schmerzen zu Ende der 2. Behandlungswoche aufrechterhalten.
Während der Behandlung mit dem erfindungsgemässen 30 Arzneimittel wurden praktisch keine klinisch ausgeprägten Nebenerscheinungen nachgewiesen, ausnahmsweise 2 Kranke, bei denen während 3 Tagen ein leichtes Hautjucken beobachtet wurde, das ohne Absetzen der Medikation nach der Verabreichung von Antihistaminika verschwand.
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Die Anwendung des erfindungsgemässen Arzneimittels rief keine wesentlichen Abweichungen der Merkmale der Funktion des kardiovaskulären Systems hervor: des Elektrokardiogramms, des arteriellen Blutdrucks, der Herzfrequenz. 40 Bei 3 Kranken mit Neigung zur arteriellen Hypertensie wurde während der Verabreichung des erfindungsgemässen Arzneimittels die Normalisierung des arteriellen Blutdrucks nachgewiesen.
Die Untersuchungen des Magensaftes wurden vor der 45 Behandlung und nach 2 Wochen Behandlung mit dem Arzneimittel nach der fraktionierten Methode unter Einschätzung der basalen Salzsäureproduktion und der Sekretion als Antwort auf die Stimulation mit der intramuskulären einmaligen Einführung von Pentagastrin in einer Dosis von 5 jxg/ so kg durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angeführt.
Tabelle 6
Salzsäuresekretion vor und nach der Behandlung mit dem erfindungsgemässen Arzneimittel
Angaben basale Sekretion angeregte Sekretion vor der nach der vor der nach der
Behandlung Behandlung Behandlung Behandlung
Magensaftvolumen, ml 180,2±19,1 115,3 + 19,8* 212,0± 14,1 198,6±30,3
Säureauswurf, mVal/St 21,8 + 1,4 10,6 + 3,4* 36,6 + 3,3 36,1+7,8
*P<0,05
Dadurch führte die Behandlung mit dem erfindungsgemässen Arzneimittel zur Herabsetzung der basalen Salzsäuresekretion, ohne die sekretorische Antwort der Magendrüsen auf die Stimulation mit Petagastrin zu beeinflussen.
65 Die Untersuchung der hämatologischen Indexe (Hämoglobin, Leukozyte, eosinophile, neutrophile Leukozyte, Lymphozyte, Monozyte, Blutsenkungsgeschwindigkeit) wurde jede Woche durchgeführt; die Behandlung mit dem
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erfindungsgemässen Arzneimittel beeinflusste die untersuchten Indexe nicht.
Bei den Kranken, die das erfindungsgemässe Arzneimittel erhielten, wurden einmal pro Woche folgende Kennwerte im Blut bestimmt: Glukose, Transaminasen, Amylase, alkalische Phosphatase, Harnstoff, Kreatinin, Allgemeineiweiss-stoff, Albumin, Globuline, Cholesterin, Bilirubin, Kreatin-phosphokinase, Laktatdehydrogenase, Cholinesterase, Leu-zinaminopeptidase, Gammaglutamyltranspeptidase, Glutamatdehydrogenase, Kalium, Kalzium, Natrium, Chlor. Es wurden keine zuverlässigen Veränderungen dieser Indexe während der Behandlung mit dem Arzneimittel verzeichnet. Bei 3 Kranken wurde eine vorübergehende Erhöhung der Aktivität der Asparagintransaminase im Blut festgestellt, die bei der wiederholten Bestimmung der Fermentaktivität nach einer Woche verschwand. Dabei veränderten sich bei den Kranken andere Indexe nicht, die den funktionellen Zustand der Leber kennzeichnen.
Bei 20 Kranken wurde vor und nach der Behandlung mit dem erfindungsgemässen Arzneimittel die basale Plasmakonzentration einer Reihe von Hormonen mit Hilfe der radioimmunologischen Methoden bestimmt: Gastrin, Insulin, Glukagon, Wachstumshormon, adrenokortikotropes Hormon, Prolaktin, thyreotropes Hormon, Thyroxyn, Trijodthyronin, Follikelreifungshormon, Luteinisierungshormon, Aldosteron, Kortisol, Ostradiol, Progesteron und Testosteron. Die Blutkonzentration aller Hormone veränderte sich nicht; es wurde nur eine unzuverlässige Erhöhung des basalen Insulinniveaus nachgewiesen (vor der Behandlung 12,1 ±0,67 n Einh./ml, nach der Behandlung 16,7 ±2,2 n Einh./ml.
Die morphologische Untersuchung wurde 17 Kranken durchgeführt, die mit dem erfindungsgemässen Arzneimittel behandelt wurden. Die Biopsie wurde durch das Endoskop aus der intakten Schleimhaut des Zwölffingerdarms, aus dem antralen und fundalen Magenabschnitt genommen. Die Bioptate wurden fixiert, mit Paraffin zugegossen. Die Serienschnitte von 3 bis 5 um Dicke wurden mit Hämatoxylin-Eosin gefärbt, es wurden auch die Methoden der immunozy-tochemischen Färbung unter Verwendung von spezifischen Antiseren zu Gastrin 1 — 17 (zur Offenbarung der G-Zellen), zu Somatostatin 1 — 14 (zur Offenbarung der D-Zellen) und des Komplexes Peroxydase-Antiperoxydase ausgenutzt. Die Zahl der endokrinen Zellen wurde mit Hilfe eines speziellen Netzes pro 1 mm2 Magen- und Darmschleimhaut gezählt. Die Ergebnisse der Zählung wurden mit den Angaben verglichen, die bei der immunozytochemischen Analyse der Biopsien bei 12 Personen der Kontrollgruppe (praktisch gesunde Menschen) erhalten wurden.
Das morphologische Gesamtbild vor der Behandlung wurde durch die Erhöhung der Infiltration der Schleimhaut des Magens und des Zwölffingerdarms mit Lymphozyten und Plasmazellen durch die Verminderung des mitotischen Indexes im Epithel gekennzeichnet. Nach der Behandlung mit dem erfindungsgemässen Arzneimittel wurde bei 53% der Kranken die Verstärkung der lympho-plasmazitären Infiltration im Vergleich zu den Angaben vor der Behandlung nachgewiesen, bei 35% der Kranken wurden keine Änderungen verzeichnet, bei 12% der Kranken wurde die Verminderung dieser Infiltration festgestellt. Gleichzeitig wurde die Erhöhung des mitotischen Indexes fast um das Doppelte beobachtet, was von der Verstärkung der Regenerierungsprozesse in der Schleimhaut zeugen kann.
Die Veränderung der Zahl der endokrinen Zellen ist in Tabelle 7 dargestellt.
Auf diese Weise geht während der Behandlung mit dem erfindungsgemässen Arzneimittel die Verminderung der erhöhten Zahl der Gastrin produzierenden G-Zellen vor sich;
der Prozess wird durch die Erhöhung der verminderten Zahl der D-Zellen begleitet, die Somatostatin produzieren.
Tabelle 7
5 Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels auf die Zahl der endokrinen Zellen in der Schleimhaut des antralen Magenabschnitts und des Zwölffingerdarms
Lokalisation G-Zellen, D-Zellen,
10 pro mm2 pro mm2
Antraler Magenabschnitt Kontrolle
Vor der Behandlung 15 Nach der Behandlung Zwölffingerdarm:
Kontrolle
Vor der Behandlung Nach der Behandlung
20
* P < 0,05 in bezug auf die Kontrolle;
** P < 0,05 in bezug auf die Angaben vor der Behandlung
Die klinischen Prüfungen des erfindungsgemässen Arz-25 neimittels zeigten dessen hohe Effektivität in bezug auf die Heilung des Duodenalgeschwürs, die die Effektivität für Cimetidin übersteigt. Das erfindungsgemässe Arzneimittel trägt zu einem schnellen Verschwinden des Schmerzsyndroms bei, setzt die basale Salzsäuresekretion herab, erhöht 30 die Regenerationsprozesse in der gastroduodenalen Schleimhaut (nach den Angaben der Bestimmung des mitotischen Indexes). Das erfindungsgemässe Arzneimittel weist keine Toxizität auf, beeinflusst die Funktionen der wichtigsten viszeralen Organe nicht, ruft keine Veränderungen der Blutin-35 dexe hervor, übt keinen Einfluss auf die Endokrindrüsen aus.
Das erfindungsgemässe Arzneimittel kann in verschiedenen Arzneiformen verwendet werden, und zwar in Form von Injektionslösungen, Tabletten, Suppositorien. Es ist auch 40 möglich, das Präparat intranasal zu verabreichen. Bei dessen Anwendung in Form von Injektionslösungen werden die Lösungen mit einem Wirkstoffgehalt von 0,1 bis 0,5 Gew.% verwendet. Die Injektionslösung wird in einer Dosis von 1 ml 2 bis 3 mal täglich eingeführt.
45 Als Lösungsmittel werden bidestilliertes Wasser, die 0,9%ige wässrige Natriumchloridlösung, Ringersche Lösung, Glukoselösung verwendet.
Das Arzneimittel in Form von Tabletten und Suppositorien enthält den Wirkstoff vorzugsweise in einer Menge von so 10 bis 50 mg pro eine Tablette oder ein Suppositorium. Für Suppositorien kann eine beliebige pharmazeutisch geeignete Grundlage benutzt werden, für Tabletten werden als pharmazeutische Füllmittel vorzugsweise Stärke, Glukose, Laktose verwendet.
55 Das Arzneimittel in Form von Tabletten und Suppositorien enthält den Wirkstoff vorzugsweise in einer Menge von 10 bis 50 mg pro eine Tablette oder ein Suppositorium. Für Suppositorien kann eine beliebige pharmazeutisch geeignete Grundlage benutzt werden, für Tabletten werden als phar-6o mazeutische Füllmittel vorzugsweise Stärke, Glukose, Laktose verwendet.
Das Arzneimittel wird in einer Dosis von 1 bis 2 Tabletten dreimal täglich vor dem Essen verordnet. Die Behandlungskur mit dem erfindungsgemässen Arzneimittel beträgt 65 14 bis 28 Tage. Das erfindungsgemässe Arzneimittel hat keine Nebenerscheinungen und keine Kontraindikationen. Die Arzneiformen des erfindungsgemässen Arzneimittels werden in an sich bekannter Weise bereitgestellt. Der Wirkstoff des
293+27
53 + 6
628 + 92*
38 + 4
400 ±53
69 ±6**
39 + 6
41 + 5
48+3
35+4
48+3
39 + 7
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erfindungsgemässen Arzneimittels kann nach Standardmethoden der Peptidchemie synthetisiert werden, beispielsweise nach der Methode des stufenweisen Wachsens der Peptidket-te, angefangen mit dem freien C-Endarginin, mit Hilfe der aktivierten Ester der geschützten Aminosäuren durch folgende Zwischenverbindungen:
Karbobenzoxy-leuzyl-arginin, Karbobenzoxy-phenylalanyl-leuzyl-arginin; Karbobenzoxy-glyzyl-phenylalanyl-leuzyl-arginin,
Karbobenzoxy-D-alanyl-glyzyl-phenylalanyl-leuzyl-arginin;
Karbobenzoxy-O-benzyl-tyrosyl-D-alanyl-glyzyl-phenyla-lanyl-leuzyl-arginin.
Gewerbliche Verwertbarkeit Das erfindungsgemässe Arzneimittel wird in der Gastroenterologie als Arzneimittel zur Behandlung der Ulkuskrankheit verwendet.
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Claims (5)
1. Arzneimittel zur Behandlung der Ulkuskrankheit, das den Wirkstoff und ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel enthält, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff Peptid folgender Struktur enthält:
Tyr—D—Ala—Gly—Phe—Leu—Arg
2. Arzneimittel nach Anspruch 1 in Form von Injektionslösungen, dadurch gekennzeichnet, dass es den Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 0,5 Gew.% enthält.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es als pharmazeutisches Verdünnungsmittel ein Lösungsmittel, insbesondere bidestilliertes Wasser oder die 0,9%ige wässrige Natriumchloridlösung, enthält.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1 in Tablettenform, dadurch gekennzeichnet, dass es den Wirkstoff in einer Menge von 10 bis 50 mg pro eine Tablette enthält.
5. Arzneimittelnach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es als pharmazeutisches Verdünnungsmittel ein Füllmittel, insbesondere Stärke, Glukose bzw. Laktose, enthält.
Technisches Gebiet Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Pharmazie, insbesondere auf ein neues Arzneimittel zur Behandlung der Ulkuskrankheit.
Stand der Technik Es sind verschiedene Pharmaka bekannt, die in der Gastroenterologie zur Behandlung der Ulkuskrankheit verwendet werden, solche wie Anticholinergika — Atropin, Glyko-pyrrolat, Antazida — Aluminiumhydroxid, Kalziumkarbonat u.a. (Christensen et al., Gastroenterology, 1977, v. 73, pp. 1170-1178).
Die antiulzeröse Wirkung der Anticholinergika und Antazida beruht auf deren Fähigkeit, die Magensaftazidität herabzusetzen: infolgedessen werden die Pharmaka in einer hohen Dosierung benutzt. Die Anwendung solcher Präparatdosen wird durch die Entwicklung vieler Nebeneffekte begleitet.
Für das effektivste Arzneimittel zur Behandlung der Ulkuskrankheit wird zur Zeit Cimetidin gehalten, dessen Wirkung auf der Blockierung der Ha-Rezeptoren von Histamin beruht (Brimblecombe et al., Gastroenterology, 1978, v. 74, pp. 339—347). Zur gleichen Zeit ruft Cimetidin eine Reihe von Nebeneffekten hervor, indem es endokrine Veränderungen auslöst, eine antiandrogene Wirkung aufweist und den Metabolismus der Arzneimittel in der Leber beeinflusst.
In der Literatur ist ein Peptid folgender Struktur beschrieben worden: Tyr—D—Ala—Gly—Phe — Leu—Arg (Chavkin, Goldstein, Proc. Natr. Acad. Sei. USA, 1981, v. 78, pp. 6543 — 6547). Jedoch ist das mögliche Gebiet zu deren Anwendung nicht angegeben.
Im Buch «Arzneimittel» von M.D. Maschkowskij (Teil I, 1977, Medizin (Moskau), S. 299) wird Almagel, ein antiulzeröses Mittel von nicht peptider Natur, beschrieben, welches ein speziell aufbereitetes Gel von Aluminiumhydroxid und Magnesiumoxid unter Zugabe von D-Sorbit enthält. Einer antiulzerösen Wirkung von Almagel liegt seine Fähigkeit zugrunde, die Magensaftazidität herabzusetzen, deswegen werden diese Pharmapräparate in einer hohen Dosierung benutzt. Dies bedingt eine Reihe von Nebeneffekten, und zwar Verstopfungen, Verminderung von Vorräten an Phosphor im Organismus.
Im UdSSR-Urheberschein Nr. 892 871 (F.K. Mutulis u.a., den 15. September 1983/den 15.09.83) wird ein cycli-sches Peptid beschrieben, ein Analog von Bradikinin; es werden die Angaben über seine hypotensive Wirkung angeführt. Es fehlen die Angaben, die es ermöglichen, antiulzeröse Eigenschaften bei Peptiden festzustellen. Seiner Struktur nach unterscheidet sich das beschriebene Peptid wesentlich von dem beanspruchten Peptid.
Im Artikel von A.W. Waldmann und O. S. Medwedjew «Theoretische Voraussetzungen für die Erforschung neuer Herz- und Kreislaufmittel unter Peptiden» (Mitteilungen der Akademie der Medizinischen Wissenschaften der UdSSR, Nr. 5, Mai 1982, Medizin (Moskau), Seite 14) werden die Angaben über die Einwirkung einer Reihe von opiumähnlichen Peptiden, darunter auch des beanspruchten Peptids auf das kardiovaskuläre System, insbesondere über ihre hypotensive Wirkung angeführt. Es gibt nicht einmal indirekte Angaben über den Einfluss der beanspruchten Peptide auf Funktionen des Verdauungssystems und über Reparationsprozesse.
Darstellung der Erfindung Das erfindungsgemässe Arzneimittel ist neu und wurde in der Literatur nicht beschrieben.
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