CH661930A5 - Process for the preparation of 17-esters of clobetasol - Google Patents

Process for the preparation of 17-esters of clobetasol Download PDF

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CH661930A5
CH661930A5 CH113/84A CH11384A CH661930A5 CH 661930 A5 CH661930 A5 CH 661930A5 CH 113/84 A CH113/84 A CH 113/84A CH 11384 A CH11384 A CH 11384A CH 661930 A5 CH661930 A5 CH 661930A5
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Description

La presente invenzione si riferisce a un procedimento per la preparazione di 17-esteri di Clobetasolo. Un ulteriore oggetto è costituito da nuovi 17-esteri di Clobetasolo ottenibili secondo il procedimento dell'invenzione. È noto dal brevetto statunitense no. 3 721 687 che 17-esteri di Clobetasolo possono essere preparati da 17-esteri di Betametasone via i corrispondenti 21-alchilsolfonati. Tuttavia la reazione è lenta, richiedendo tempi di reazione di 1-3 giorni e il prodotto è ottenuto in basse rese e in uno stato impuro, che richiede cromatografia e ripetute cristallizzazioni allo scopo di ottenere un sufficiente grado di purezza.
Il procedimento della presente invenzione consente invece di ottenere 17-esteri di Clobetasolo in forma facilmente purificabi-le e senza ricorrere a tempi di reazione eccessivamente lunghi ed è pertanto particolarmente indicato per l'impiego industriale su grande scala.
Questi obbiettivi sono stati raggiunti grazie al procedimento della presente invenzione in cui esteri facilmente reperibili di 9ß, 11 ß-epossi-17,21 -diidrossi-16ß-metilpregna-l ,4-diene-3,20--dione di formula I
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— R'
=0
O
in cui R è un gruppo alchilico o arilico fino a 6 atomi di carbonio e R' è idrossi, sono trattati con metansolfonilcloruro a dare i corrispondenti derivati 21-mesilati di formula generale (I), in cui R ha il significato sopra definito e R' è mesilossi, successivo trattamento con cloruro di litio a dare i corrispondenti 21-cloroderivati di formula generale (I), in cui R ha il significato sopra definito e R' è cloro, i quali per trattamento con acido fluoridrico forniscono i corrispondenti 17-esteri di Clobetasolo di formula II
—CI
HO
0
in cui R ha il significato sopra definito.
Il successo della sequenza di reazioni della presente invenzione è sorprendente poiché la sostituzione nucleofila di un gruppo 21-mesilossi con un cloro su di un substrato contenente un gruppo 9ß,llß-epossido, senza apertura dell'anello 9ß,llß-epossidico, non era prevedibile dagli esperti della tecnica. L'apertura di epossidi 9ß,llß-steroidei alle corrispondenti clori-drine per reazione con cloruro di litio in acido acetico è descritta nel brevetto statunitense no. 3 652 604. Tuttavia, nelle condizioni di reazione della presente invenzione, non si formano quantità apprezzabili di cloridrine. Le rese dei composti 21-cloro-9ß,llß-epossidici sono quasi quantitative, il che è notevole considerando le basse rese ottenute impiegando i composti 9a-fluoro-llß-idrossi del brevetto statunitense no.
3 721 687.
Un'ulteriore caratteristica sorprendente della sostituzione nucleofila sui 9ß,llß-epossidi è la facilità con cui avviene la reazione. Nel brevetto statunitense no. 3 721 687 una simile sostituzione è effettuata su composti 9a-fluoro-llß-idrossi in condizioni richiedenti 3 giorni alla temperatura di riflusso e impiegando un eccesso di cloruro di litio pari al 2000%.
Nelle condizioni della presente invenzione la reazione procede a completezza in 1-3 ore a temperature variabili da 60 a 90°C impiegando solamente un leggero eccesso di cloruro di litio.
Un notevole vantaggio della presente invenzione è anche costituito dal fatto che gli intermedi sono ottenuti in una forma sufficientemente pura per semplice precipitazione acquosa (o estrazione totale) in modo da rendere superflua una purificazione intermedia.
Inoltre i prodotti finali sono ottenuti in uno stato di purezza tale che essi possono essere portati agli standard previsti dalla farmacopea per semplice cristallizzazione. Impiegando il processo del brevetto statunitense no. 3 721 687 gli intermedi richiedono purificazione ed il prodotto finale deve essere croma-tografato e cristallizzato ripetutamente. Pertanto il processo della presente invenzione è pili conveniente per l'impiego industriale su grande scala.
Il primo passaggio della presente invenzione consiste nella formazione di un derivato 21-mesilato dal corrispondente composto 21-idrossi impiegando metansolfonilcloruro in piridina, secondo metodi noti. Le rese in questo passaggio sono quasi quantitative.
Il secondo stadio dell'invenzione consiste nella sostituzione del gruppo 21-mesilossi con un atomo di cloro. Questo processo è condotto in un opportuno solvente aprotico dipolare quale acetone, dimetilformammide, esametilfosforammide, o loro miscele. Si preferisce impiegare dimetilformammide poiché i substrati hanno buona solubilità in questo solvente, permettendo perciò che la reazione sia condotta a concentrazioni elevate (16-20% peso/volume), un fattore importante nella produzione industriale.
Al contrario, il processo del brevetto statunitense no. 3 721 687 è condotto a una concentrazione di meno di 1,58% peso/volume.
La fonte preferita di ioni cloruro è costituita da cloruro di litio anidro sebbene si possa impiegare ogni composto capace di fornire ioni cloruro. Un vantaggio del processo secondo l'invenzione è che si impiega solo un leggero eccesso di cloruro di litio. La reazione può essere condotta a temperature fra 30 e 120°C, preferibilmente fra 60 e 90°C.
Le rese ottenute in questo passaggio sono sorprendentemente elevate (92-96% del teorico).
Il passaggio finale dell'invenzione consiste nella conversione del gruppo 9ß,l lß-epossido nella corrispondente fluoridrina usando acido fluoridrico, secondo metodi noti. La fuorurazio-ne può essere condotta usando metodi convenzionali per esempio acido fluoridrico acquoso o miscele di acido fluoridrico anidro con tetraìdrofurano, dimetilformammide, urea, o piridina. Si è trovato particolarmente conveniente per l'ottenimento di rese elevate l'impiego di acido fluoridrico acquoso al 70%.
I materiali di partenza per la presente invenzione, precisamente 17-esteri di 9ß,llß-epossi-17,21-diidrossi-16ß-metilpre-gna-l,4-diene-3,20-dione sono noti o possono essere facilmente preparati dall'intermedio del Betametasone commercialmente disponibile 9ß,llß-epossi-17,21-diidrossi-16ß-metilpregna-l,4--diene-3,20-dione impiegando la procedura del brevetto statunitense no. 3 755 302.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente il procedimento secondo l'invenzione, senza tuttavia limitarla in alcun modo.
Negli esempi tutte le temperature sono riportate in gradi Celsius.
Esempi
Preparazione 1
Ad una sospensione di 1 kg di 9ß,l lß-epossi-17,21-diidrossi--16ß-metilpregna-l,4-diene-3,20-dione in 7 lt di tetraidrofurano anidro e 1 lt di trietilortopropionato, si aggiunge una soluzione di 10 g di acido paratoluensolfonico in 1 lt di tetraidrofurano anidro. La miscela passa rapidamente in soluzione e dopo 1 ora è neutralizzata con 100 g di acetato di sodio e versata in 50 lt di acqua. Il 17,21-ortoestere precipitato è raccolto, lavato con acqua e sospeso in 10 lt di metanolo. Si aggiunge una soluzione di 20 mi di acido acetico e 3,2 g di acetato di sodio in 4 lt di acqua
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e si scalda la miscela a riflusso per 3 ore, si concentra quindi a un volume di 4 lt e si diluisce con 10 lt di acqua. Il 17-pro-pionato di 9ß,llß-epossi-17,21-diidrossi-16ß-metilpregna-l,4--diene-3,20-dione precipitato è raccolto, lavato a fondo con acqua ed essiccato sotto vuoto. Resa 1,1 kg. Un campione cristallizzato da etere dietilico aveva le seguenti caratteristiche:
p.f.l50°C con decomposizione
[<i]d +47,5°C(C=1, cloroformio)
I.R. vHï 3470, 1730, 1665, 1630, 1610 cm"1.
Inoltre 16-esteri di 9ß,llß-epossi-17,21-diidrossi-16ß-metilpregna-l,4-diene-3,20-dione furono preparati secondo il metodo generale sopraindicato. Per esempio, sostituendo trieti-lortobenzoato al trietilortopropionato si ottenne il corrispondente 17-benzoato.
I.R. VÜJ3500, 1725, 1715, 1670, 1630, 1610, 1590, 1280, 720 cm"1, p.f. 144-146°C.
Sostituendo trimetilortovalerato al trietilortopropionato si ottenne il corrispondente 17-valerato avente le seguenti caratteristiche:
p.f. 125-127°C
I.R. 3510, 3460, 1740, 1675, 1640, 1615 cm"1.
Esempio 1
A una soluzione di 1 kg di 17-propionato di 9ß,llß-epossi--17,21-diidrossi-16ß-metilpregna-l,4-diene-3,20-dione, ottenuto secondo la preparazione 1, in 5 lt di piridina anidra a 0°C si aggiunsero in 10 minuti 500 mi di metansolfonilcloruro. Dopo 30 minuti a 0-5°C l'eccesso di reagente fu distrutto con 100 g di ghiaccio e la miscela di reazione fu versata in una miscela ben agitata di 5,2 lt di acido cloridrico concentrato in 50 lt di acqua a 0°C. II precipitato di 9ß,llß-epossi-17,21-diidrossi-16ß-metiI-pregna-l,4-diene-3,20-dione 17-propionato 21-mesilato ottenuto fu raccolto, lavato abbondantemente con acqua ed essiccato sotto vuoto.
Resa: 1,18 kg.
Un campione cristallizzato da etere etilico presentava le seguenti caratteristiche:
p.f. 139,5°C
[alo +60°C (C=l, cloroformio)
I.R. vggjt 1750, 1730, 1670, 1635, 1615 cm"1.
Analogamente, ma impiegando il 17-acetato, 17-butirrato, 17-valerato, o 17-benzoato di 9ß,llß-epossi-17,21-diidrossi--16ß-metilpregna-l,4-diene-3,20-dione si ottennero i corrispondenti 21-mesilati.
Caratteristiche chimico-fisiche di 17-benzoato di 9ß,llß--epossi-17,21-diidrossi-16ß-metilpregna-l,4-diene-3,20-dione-21--mesilato:
p.f. 194°C
I.R. 1740, 1710, 1665, 1630, 1605, 1585, 720 cm"1.
Esempio 2
Ad una soluzione di 1,012 kg (2 moli) di 9ß,llß-epossi--17,21-diidrossi-16ß-metilpregna-l,4-diene-3,20-dione 17-pro-pionato 21-mesilato (esempio 1) in 6 lt di dimetilformammide anidra si aggiunsero 106 g (2,5 moli) di cloruro di litio anidro e la miscela fu scaldata sotto azoto per un'ora e mezza a 85-90°C, raffreddata e versata lentamente in 60 lt di acqua a 2°C sotto forte agitazione. Il precipitato di 21-cloro-9ß,llß--epossi-17-idrossi-16ß-metilpregna-l ,4-diene-3,20-dione 17-propionato fu raccolto, lavato a fondo con acqua ed essiccato sotto vuoto.
Resa: 860 g (96%).
Un campione cristallizzato da diclorometano-etere diisopro-pilico aveva le seguenti caratteristiche:
p.f. 110°C
[<x]d +79,5°c (c = l, cloroformio)
I.R. vi& 3450, 1740, 1665, 1630, 1610, 1590 cm"1.
Analogamente, ma impiegando il 17-acetato, 17-butirrato, 17-valerato o 17-benzoato di 9ß,llß-epossi-17,21-diidrossi-16ß--metilpregna-l,4-diene-3,20-dione 21-mesilato, ottenuto nell'esempio 1, si ottennero i corrispondenti 17-esteri di 21-cloro--9ß,llß-epossi-17-idrossi-16ß-metilpregna-l,4-diene-3,20-dione.
Caratteristiche chimico-fisiche di 17-benzoato di 21-cloro--9ß,llß-epossi-17-idrossi-16ß-metilpregna-l,4-diene-3,20-dione: p.f. 202°C
I.R. v&U 1740, 1710, 1665, 1630, 1605, 1585, 715 cm"1.
Esempio 3
A 10 lt di una soluzione acquosa al 70% di acido fluoridrico a -30°C si aggiunse 1 kg di 21-cloro-9ß,llß-epossi-17-idrossi--16ß-metilpregna-l,4-diene-3,20-dione 17-propionato (esempio 2). La miscela fu portata a -20°C e agitata a questa temperatura per 2,5 ore, quindi versata lentamente in 100 lt di acqua deionizzata sotto agitazione. Il 17-propionato di Clobetasolo precipitato fu raccolto, lavato accuratamente con acqua sino a neutralità, ed essiccato sotto vuoto.
Resa: 1020 g.
Il prodotto grezzo a titolo di circa 80% è facilmente purificato a >98% per cristallizzazione da diclorometano-etere diiso-propilico e/o etanolo/acqua. Il prodotto purificato così ottenuto è identico a un campione di riferimento.
In maniera analoga, ma impiegando il 17-acetato, 17-butirrato, 17-valerato, o 17-benzoato di 21-cloro-9ß,l lß-epossi-17--idrossi-16ß-metilpregna-l,4-diene-3,20-dione, ottenuto nell'esempio 2, si ottennero i corrispondenti 17-esteri di Clobetasolo, le cui caratteristiche chimico-fisiche sono riportate di seguito: 17-valerato di Clobetasolo.
P.f. 147°C.
I.R. vS 3330, 1745, 1730, 1660, 1610, 1600;
17-benzoato di Clobetasolo.
P.f. 183°C.
I.R. vS 3390, 1740, 1710, 1660, 1620, 1600, 1590, 715.
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Claims (19)

  1. 661 930
    RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di 17-esteri di Clobatasolo della formula generale II
    —CI
    HO
    0
    dove R è un gruppo alchilico o arilico fino a 6 atomi di carbonio, caratterizzato dal fatto che comprende:
    a) trasformazione di 9ß,llß-epossi-17,21-diidrossi-16ß-me-tilpregna-l,4-diene-3,20-dione 17-esteri della formula generale I
    — R '
    0
    dove R ha il significato sopra menzionato e R' è idrossi nei corrispondenti 21-mesilati della formula generale I dove R' è mesilossi per reazione con cloruro di mesile;
    b) trasformazione del 21-mesilato nel corrispondente 21--cloroderivato della formula generale I dove R' è cloro per sostituzione con ioni cloruro;
    c) apertura dell'anello epossidico con acido fluoridrico a dare 17-esteri di Clobetasolo.
  2. 2. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il prodotto di partenza è scelto fra 17-propionato, 17-acetato, 17-butirrato, 17-valerato o 17-benzoato di 9ß,llß-epossi-17,21-diidrossi-16ß-metilpregna-l,4-diene-3,20-dione.
  3. 3. Processo secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che il prodotto di partenza è il 17-propionato di 9ß,llß-epossi-17,21-diidrossi-16ß-metilpregna-l,4-diene-3,20-dione.
  4. 4. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che lo stadio b) viene effettuato sottoponendo i composti della formula generale I dove R' è mesilossi a sostituzione nucleofila selettiva del gruppo 21-mesilato ad opera di ioni cloruro.
  5. 5. Processo secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che la sostituzione nucleofila selettiva del gruppo 21-mesilossi ad opera di ioni cloruro viene condotta in solventi aprotici dipolari quali acetone, dimetilformammide, esametilfo-sforammide o loro miscele.
  6. 6. Processo secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che la sostituzione nucleofila selettiva è condotta a temperature comprese fra + 30 e + 120°C, preferibilmente fra + 60 e + 90°C, per un tempo variabile da 1 a 3 ore e con concentrazioni comprese fra 15 e 20% peso/volume.
  7. 7. Processo secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che la fonte di ioni cloruro è il cloruro di litio anidro ed il solvente è dimetilformammide.
  8. 8. Processo secondo le rivendicazioni 4-7, in cui 9ß,llß--epossi-17,21-diidrossi-16ß-metilpregna-l,4-diene-3,20-dione 17 propionato 21-mesilato è trasformato in 21-cloro-9ß,Ilß-epossi--17-idrossi- 16ß-metilpregna-1,4-diene-3,20-dione 17-propionato.
  9. 9. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che nello stadio c) si impiega acido fluoridrico acquoso a concentrazioni comprese fra 50 e 80% e a temperatura compresa fra -40 e 0°C.
  10. 10. Processo secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che l'acido fluoridrico acquoso ha una concentrazione di circa 70% e la reazione è condotta a una temperatura compresa fra -30 e -10°C.
  11. 11. Processo secondo le rivendicazioni 9 e 10, in cui
    21 -cloro-9ß ,llß-epossi-l 7-idrossi-16ß-metilpregna-1,4-diene--3,20-dione 17-propionato è trasformato in Clorobetasolo propionato.
  12. 12. Composti ottenuti con il procedimento secondo le rivendicazione 1, 17-esteri di 21-cloro-9ß,llß-epossi-17-idrossi-16ß-metilpregna-1,4-diene-3,20-dione.
  13. 13. Composto secondo la rivendicazione 12, il 17-propionato di 21-cloro-9ß,llß-epossi-17-idrossi-16ß-metilpregna-l,4--diene-3,20-dione.
  14. 14. Composto secondo la rivendicazione 12, il 17-acetato 21 -cloro-9ß, 11 ß-epossi-17-idrossi-16ß-metilpregna-1,4-diene--3,20-dione.
  15. 15. Composto secondo la rivendicazione 12, il 17-butirrato di 21 -cloro-9ß, 11 ß-epossi-17-idrossi-l 6ß-metilpregna-1,4-diene--3,20-dione.
  16. 16. Composto secondo la rivendicazione 12, il 17-valerato di 21-cloro-9ß,llß-epossi-17-idrossi-16ß-metilpregna-l,4-diene--3,20-dione.
  17. 17. Composto secondo la rivendicazione 12, il 17-benzoato di 21-cloro-9ß,llß-epossi-17-idrossi-16ß-metilpregna-l,4-diene--3,20-dione.
  18. 18. Composto secondo la rivendicazione 12, il 17-valerato di Clobetasolo.
  19. 19. Composto secondo la rivendicazione 12, il 17-benzoato di Clobetasolo.
CH113/84A 1983-03-29 1984-01-10 Process for the preparation of 17-esters of clobetasol CH661930A5 (en)

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YU54684A (en) 1986-10-31

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