CH662118A5 - Derives de la chloro-4-furo-(3,4-c)-pyridine, leur procede de preparation et compositions therapeutiques a base de ces derives. - Google Patents
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Description
L'invention concerne de nouveaux dérivés chloro-4 substitués de la furo-(3,4-c)-pyridine, un procédé de préparation de ces dérivés ainsi que des compositions pharmaceutiques en contenant.
L'invention concerne plus précisément les dérivés de la dihydro-1,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule I
HO
Cl dans laquelle chacun des groupements Ax et A2, indépendamment, représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné en chaîne droite, saturé ou non saturé, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes dans le cycle, un radical carbomonocyclique, un radical phénylalcoyle ou phénylalkényle, chacun des groupes représentés par At et A2 étant soit non substitué, soit substitué par 1 ou plusieurs atomes ou groupements tels que chlore, fluor, trifluorométhyle, alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, dialcoylamino dans lequel chaque groupement alcoyle comprend de 1 à 5 atomes de carbone, dialcoylaminoalcoxy dans lequel chacun des alcoyles et des alcoxy comporte de 1 à 5 atomes de carbone ou a- ou ß-alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lequel le groupe alcoxy comporte de 1 à 5 atomes de carbone.
Les composés selon l'invention présentent un intérêt pour leur activité thérapeutique principalement dans les domaines de la diurèse sélective et de l'abaissement de la tension artérielle. La diurèse produite lors de l'administration de ces composés s'effectue avec un fort taux d'élimination des ions Na+ associé à une faible élimination des ions K+.
L'invention concerne également un procédé de préparation des dérivés de la dihydro-1,3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule I ci-dessus, ce procédé consistant à traiter un composé de la formule II
HO
dans laquelle A, et A2 ont la même signification que ci-dessus, avec un excès de N-chlorosuccinimide, pour obtenir le dérivé chloro-4 correspondant, répondant à la formule générale I; la réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 15° C dans un solvant non polaire tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne.
L'invention concerne enfin une composition pharmaceutique dans laquelle l'ingrédient actif est un dérivé de la dihydro-1,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule I ci-dessus, associé à tout diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de départ II peuvent être préparés comme cela est décrit dans le brevet CH 649.554 et les demandes de brevets publiées GB 8309/65 et 5327 815. L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent.
Exemple 1
Dihydro-1,3 diméthyle-3,6 chloro-4 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-Pyridine
Le produit de départ étant le chlorhydrate de la dihydro-1,3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, il est nécessaire, au préalable, d'éliminer l'acide chlorhydrique avant d'effectuer la réaction.
Dans un réacteur de deux litres équipé de moyens de chauffage, de refroidissement et d'agitation on verse 22,15 g (0,11 mole) de ce produit de départ avec 500 ml d'eau. Après avoir agité le mélange, on ajoute une quantité suffisante d'une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de soude afin de l'amener au pH 7; il apparaît alors un précipité blanc qui est séparé, lavé et séché (16,5 g ou 0,1 mole).
Ces 16,5 g de base sont alors traités dans un réacteur similaire avec 200 ml de dichlorométhane, sous agitation, ce qui donne une suspension que l'on refroidit à 5° C. On ajoute alors lentement et sous agitation 14,7 g (0,11 mole) de N-chlorosuccinimide puis on agite le mélange réactionnel pendant deux heures. Il apparaît alors un précipité blanc qui est séparé, lavé, séché et recristallisé dans l'éthanol à 40" C. Le rendement est de 16,8 g (84%) d'un produit
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blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C9H10ClNO2. Le point de fusion est de 248° C (Tottoli).
Exemple 2
Dihydro-1,3 propyle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-1,3 propyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 79% d'un produit dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C11H14C1N02. Le point de fusion est de 242° C (Tottoli).
Exemple 3
Dihydro-1,3phényle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-1,3 phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 69% d'un produit cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C14H12C1N02. Le point de fusion est de 230° C (Tottoli).
Exemple 4
Dihydro-1,3 p.chlorophényle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 76% d'un produit cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C^HnCkNOz. Le point de fusion est de 218° C (Tottoli).
Exemple 5
Dihydro-1,3 p.méthoxyphényle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-1,3 p.méthoxyphényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 73% d'un produit cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C15H14C1N03. Le point de fusion est de 204° C (Tottoli).
Exemple 6
Dihydro-1,3 p.méthylthiophényle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine
Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-1,3 p.méthylthiophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 72% d'un produit cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C15H14C1N02S. Le point de fusion est de 193° C (Tottoli).
Exemple 7
Dihydro-1,3 p.trifluorométhylphényle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-1,3 p.trifluorométhylphényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 81% d'un produit cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C15HhC1F3N02. Le point de fusion est de 221° C (Tottoli).
Exemple 8
Dihydro-1,3 a-fnryl-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyri-dine
Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-1,3 a-furyl-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-
(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 71% d'un produit cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C12H10ClNO3. Le point de fusion est de 187' C (Tottoli).
Exemple 9
5
Dihydro-1,3 a-thiényle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-1,3 a-thiényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 fu-îo ro-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 70% d'un produit cristallisé blanc dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule Ci2H10C1NO2S. Le point de fusion est de 168° C (Tottoli).
Exemple 10
15
Dihydro-1,3phényléthyle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7furo-( 3,4-c) -pyridine
Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-1,3 phényléthyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 20 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 79% d'un produit cristallisé jaunâtre dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C16H16C1N02. Le point de fusion est de 193° C (Tottoli).
25 Exemple 11
Dihydro-1,3 triméthyle-3,3,6 chloro-4 hydroxy-7furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1, à partir de la dihydro-1,3 triméthyle-3,3,6 hydroxy-7 furo-(3,4-30 c)-pyridine. Le rendement est de 89% d'un produit cristallisé blanc dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C]0HI2ClNO2. Le point de fusion est de 251 C (Tottoli).
Exemple 12
Dihydro-1,3 phényle-3 diméthyle-3,6 chloro-4 hydroxy-7 furo-(3,4-cj-35 pyridine
Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-1,3 phényle-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 84% d'un produit cristal-4Q lisé blanc dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule CI5H14C1N02. Le point de fusion est de 246° C (Tottoli).
Exemple 13
Dihydro-1,3 p.chlorophényle-3 diméthyle-3,6 chloro-4 hydroxy-7furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-1,3 p.chlorophényle-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 87% d'un 50 produit cristallisé blanc dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C1SH13C12N02. Le point de fusion est de 233° C (Tottoli).
Exemple 14
55 Dihydro-1,3 a-thiényle-3 diméthyle-3,6 chloro-4 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine
Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-1,3 a-thiényle-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 68% d'un produit cristal-60 lisé blanc dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C13H12C1N02S. Le point de fusion est de 209° C (Tottoli).
Exemple 15
65 Dihydro-1,3 n-pentyle-3 p-toluyle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-1,3 n-pentyle-3 p-toluyle-3 méthyle-6
662 118
4
hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 66% d'un produit dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C20H24.ClNO2. Le point de fusion est de 180 - C (Tottoli).
Exemple 16
Dihydro-1,3 diphényle-3,3 chloro-4 mêthyle-6 hydroxy-7furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-1,3 diphényle-3,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 88% d'un produit cristallisé blanc dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C20H16ClNO2. Le point de fusion est de 240= C (Tottoli).
Exemple 17
Dihydro-1,3 (dichlorophényle-2,3)-3 phényle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-1,3 (dichlorophényle-2,3)-3 phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 81% d'un produit cristallisé blanc dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C20H14Cl3NO2. Le point de fusion est de 221° C (Tottoli).
Exemple 18
Dihydro-1,3 p.trifluorométhylphényle-3 phényle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-1,3 p.trifluorométhylphényle-3 phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 84% d'un produit cristallisé blanc dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C21H15C1F3N02. Le point de fusion est de 259° C (Tottoli).
Exemple 19
Dihydro-1,3 p-pyrrolidinyléthoxyphényle-3 p-chlorophényle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-1,3 p-pyrrolidinyléthoxyphényle-3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 78% d'un produit cristallisé blanc dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C26H26C12N03. Le point de fusion est de 200° C (Tottoli).
Exemple 20
Dihydro-1,3 (triméthoxyphényle-3,4,5-éthyle)-3 a-furyle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la dihydro-1,3 (triméthoxyphényle-3,4,5-éthyle)-3 a-furyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement est de 58% d'un produit cristallisé jaunâtre dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C23H25C1N06. Le point de fusion est de 197° C (Tottoli).
Toxicité
La toxicité a été recherchée chez le rat et la souris par voie orale: aucune DL 50 n'a pu être déterminée sur le rat, ces produits étant peu toxiques, tandis que pour la souris la DL 50 est, pour tous, supérieure à 4 g/kg.
Phamacologie
L'intérêt des composés selon l'invention a été mis en évidence par différentes expérimentations cliniques et notamment par les deux suivantes:
1. Etude de l'élimination urinaire che: le rat
Cette étude a été conduite sur des rats mâles de souche WISTAR pesant de 270 à 280 g.
Dix lots contenant chacun douze animaux ont été utilisés: huit 5 de ces lots ont été traités par des composés selon l'invention, un lot par l'acide tiénilique à titre de composé de référence, tous les animaux de ces neuf lots recevant la même dose de 10 mg/kg/jour; le dixième lot est un lot de rats non traités à titre de témoins.
Les rats ont été traités pendant trois jours, placés dans une cage 10 métabolique équipée de moyens pour la récupération des urines. Ni nourriture ni boisson n'ont été administrées pendant le traitement afin d'éviter tout risque de contamination. Les volumes d'urine recueillis ont été mesurés après six heures et vingt-quatre heures.
Après six heures, chaque animal recevait 25 ml/kg de sérum physio-15 logique. Le troisième jour les rats recevaient la dernière prise de produit. Pour tous les lots, les quantités de Na+ et de K+ ont été déterminées et le rapport Na+/K+ calculé. Les résultats correspondants sont reportés dans le tableau ci-après.
20
2. Action sur la pression artérielle
Cette étude a été menée sur des rats souffrant d'hypertension provoquée par la méthode de GOLDBLATT, et ce en comparaison avec l'indapamine. Cette méthode ne sera pas décrite, car elle est 25 parfaitement connue et l'étude a montré qu'aux mêmes doses thérapeutiques les composés selon l'invention ont, pour ce test, une action semblable à celle de l'indapamine sur l'abaissement de la pression artérielle chez le rat.
L'intérêt majeur des composés de l'invention réside dans la 30 valeur élevée du rapport Na+/K+, ce qui est un facteur extrêmement favorable: il est en effet bien connu qu'un faible taux d'élimination du potassium est bénéfique pour les patients soumis à un traitement diurétique.
35 Présentation
Bien que toute forme orale usuelle soit acceptable, selon l'invention, les formes préférées sont des comprimés ou des gélules contenant de 25 à 100 mg de principe actif.
40 Dosage
La posologie usuelle en thérapeutique humaine est de 50 à 250 mg/jour.
Administration per os de 10 mg/kg/jour
Volumes (ml)
Rapport Na/K
0-6 h
6-24 h
0-24 h
Témoins
6,6
11,3
il,9
1,24
Acide tiénilique
8,4
10,8
19,2
1,51
ex. 2
9,0
11,3
20,3
2,24
ex. 3
9,9
10,8
20,7
2,53
ex. 4
10,8
10,8
21,6
2,80
ex. 7
10,1
11,6
21,7
2,37
ex. 12
9,9
11,4
21,3
2,87
ex. 15
10,9
11,8
22,7
2,46
ex. 17
9,6
12,0
21,6
2,55
ex. 18
10,0
12,4
22,4
2,39
R
Claims (5)
1. Dérivés de la dihydro-1,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule
O
H3C//^N-//^ci dans laquelle chacun des groupements A, et A2, indépendamment, représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné en chaîne droite, saturé ou non saturé, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes dans le cycle, un radical carbomonocyclique, un radical phénylalcoyle ou phénylalkényle, chacun des groupes représentés par A! et A2 étant soit non substitué, soit substitué par 1 ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor ou par 1 ou plusieurs groupements, trifluorométhyle, alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à
5 atomes de carbone, alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, dialcoylamino dans lequel chaque groupement alcoyle comprend de 1 à 5 atomes de carbone, dialcoylaminoalcoxy dans lequel chacun des alcoyles et des alcoxy comporte de 1 à 5 atomes de carbone ou a- ou ß-alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lequel le groupe alcoxy comporte de 1 à 5 atomes de carbone.
2. Procédé de préparation des dérivés de la dihydro-1,3 méthyle-
6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine selon la revendication 1, consistant à traiter un composé de formule:
O
ho —s?*
H3C^
dans laquelle Ax et A2 correspondent aux définitions ci-dessus avec un excès de N-chlorosuccinimide, la réaction étant effectuée entre 0 et 15° C dans un solvant non polaire.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé selon la revendication 2, dans laquelle le solvant non polaire est le dichlorométhane.
4. Procédé selon la revendication 2, dans laquelle le solvant non polaire est le tétrahydrofuranne.
5. Composition pharmaceutique comprenant à titre d'ingrédient actif une quantité suffisante d'un dérivé de la dihydro-1,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine selon la revendication 1, associé à tout diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
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