JPS60104090A - ４―クロロ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジン誘導体、その製造法並びに利尿及び降圧組成物 - Google Patents
４―クロロ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジン誘導体、その製造法並びに利尿及び降圧組成物Info
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- JPS60104090A JPS60104090A JP59216483A JP21648384A JPS60104090A JP S60104090 A JPS60104090 A JP S60104090A JP 59216483 A JP59216483 A JP 59216483A JP 21648384 A JP21648384 A JP 21648384A JP S60104090 A JPS60104090 A JP S60104090A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な４−クロロ置換フロー（３，４−ｃ）−
ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組
成物に関する０ 本発明によると次式（Ｉ） （式中Ａ、及びＡ２ の各々は個々に水素原子、１〜５
個の炭素原子を有する直鎖の飽和又は不飽和炭化水素基
、６個までの環原子を有する複素環式基、炭素単環式基
、フェニルアルキル基又はフェニルアルケニル基金表わ
し、ＡＩ 及びＡ２ によって表わされる基の各々は置
換基を有しないか又は１つ又はそれ以上の塩素又はフッ
素原子、トリフルオロメチル基、１〜５個の炭素原子を
有するアルキル基、１〜５個の炭素原子を有するアルコ
キシ基、１〜５個の炭素原子を有するアルキルチオ基、
各々のアルキル基が１〜５個の炭素原子を有するジアル
キルアミノ基、２つのアルキル基及びアルコキシ基の各
々が１〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノアル
コキシ基又はアルコキシ基が１〜５個の炭素原子を有す
るα−又はβ−アルコキシーＮ−ピロリジニル基によつ
１て置換されている）の１．３−ジヒドロ−４−クロロ
−６−メチル−７−ヒトロキシーフロー（３，ａ−ｃ）
−ピリジン誘導体が提供される０ 本発明の化合物はそれらが治療活性を有する故に興味が
あり、主として選択的な利尿及び血圧の低下の分野で興
味がある。これらの化合物によって生起される利尿によ
ってＮａ の高い除去率とに＋の低い除去率とがもたら
されるＯ 本発明は更に次式（［） （式中Ａ１ 及びＡ２は以下の定ａを有する）の化合物
を過剰のＮ−クロロスクシンイミドで処理し。
ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組
成物に関する０ 本発明によると次式（Ｉ） （式中Ａ、及びＡ２ の各々は個々に水素原子、１〜５
個の炭素原子を有する直鎖の飽和又は不飽和炭化水素基
、６個までの環原子を有する複素環式基、炭素単環式基
、フェニルアルキル基又はフェニルアルケニル基金表わ
し、ＡＩ 及びＡ２ によって表わされる基の各々は置
換基を有しないか又は１つ又はそれ以上の塩素又はフッ
素原子、トリフルオロメチル基、１〜５個の炭素原子を
有するアルキル基、１〜５個の炭素原子を有するアルコ
キシ基、１〜５個の炭素原子を有するアルキルチオ基、
各々のアルキル基が１〜５個の炭素原子を有するジアル
キルアミノ基、２つのアルキル基及びアルコキシ基の各
々が１〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノアル
コキシ基又はアルコキシ基が１〜５個の炭素原子を有す
るα−又はβ−アルコキシーＮ−ピロリジニル基によつ
１て置換されている）の１．３−ジヒドロ−４−クロロ
−６−メチル−７−ヒトロキシーフロー（３，ａ−ｃ）
−ピリジン誘導体が提供される０ 本発明の化合物はそれらが治療活性を有する故に興味が
あり、主として選択的な利尿及び血圧の低下の分野で興
味がある。これらの化合物によって生起される利尿によ
ってＮａ の高い除去率とに＋の低い除去率とがもたら
されるＯ 本発明は更に次式（［） （式中Ａ１ 及びＡ２は以下の定ａを有する）の化合物
を過剰のＮ−クロロスクシンイミドで処理し。
この反応はジクロロメタン又はテトラヒドロフランの如
き非極性溶剤中で０〜１５°Ｃで行なうことを特徴とす
る次式（Ｉ） （式中Ａ１ 及びＡ２ の各々は個々に水素原子、１〜
５個の炭素原子を有する直鎖の飽和又は不飽和炭化水素
基、６個までの環原子を有する複素環式基、炭素単環式
基、フェニルアルキル基又はフェニルアルケニル基を表
わし、Ａ１ 及びＡ２ によって表わされる基の各々は
置換基を有しないか又は１つ又はそれ以上の塩素又はフ
ッ素原子、トリフルオロメチル基、１〜５個の炭素原子
を有するアルキル基、１〜５個の炭素原子を有するアル
コキシ基、１〜５個の炭素原子を有するアルキルチオ基
、各々のアルキル基が１〜５個の炭素原子を有するジア
ルキルアミノ基、２つのアルキル基及びアルコキシ基の
各々が１〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノア
ルコキシ基又はアルコキン基が１〜５個の炭素原子を有
するα−又はβ−アルコキシ−Ｎ−ピロリジニル基によ
って置換すｉｔている）の１，３−ジヒドロ−４−クロ
ロ−６−メチル−７−ヒドロキシ フロー（３，４−（
り一ビリジン誘４木の月造法を提供する。
き非極性溶剤中で０〜１５°Ｃで行なうことを特徴とす
る次式（Ｉ） （式中Ａ１ 及びＡ２ の各々は個々に水素原子、１〜
５個の炭素原子を有する直鎖の飽和又は不飽和炭化水素
基、６個までの環原子を有する複素環式基、炭素単環式
基、フェニルアルキル基又はフェニルアルケニル基を表
わし、Ａ１ 及びＡ２ によって表わされる基の各々は
置換基を有しないか又は１つ又はそれ以上の塩素又はフ
ッ素原子、トリフルオロメチル基、１〜５個の炭素原子
を有するアルキル基、１〜５個の炭素原子を有するアル
コキシ基、１〜５個の炭素原子を有するアルキルチオ基
、各々のアルキル基が１〜５個の炭素原子を有するジア
ルキルアミノ基、２つのアルキル基及びアルコキシ基の
各々が１〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノア
ルコキシ基又はアルコキン基が１〜５個の炭素原子を有
するα−又はβ−アルコキシ−Ｎ−ピロリジニル基によ
って置換すｉｔている）の１，３−ジヒドロ−４−クロ
ロ−６−メチル−７−ヒドロキシ フロー（３，４−（
り一ビリジン誘４木の月造法を提供する。
本発明は更に製薬上許容し得ろ希釈剤又は担体と混合し
て次式（Ｉ） （式中人、及びＡ２ の各々は個々に水素原子、１〜５
個の炭素原子を有する直鎖の飽和又は不飽和炭化水素基
、６藺までの環原子を有する複素環式基、炭素単環式基
、フェニルアルキル基又はフェニルアルケニル基を表わ
し、Ａ１ 及びＡ２ によって表わされる基の各々は置
換基を有しないか又は１つ又はそれ以上の塩素又はフッ
素原子、トリフルオロメチル基、１〜５個の炭素原子を
有するアルキル基、１〜５個の炭素原子を有するアルコ
キシ基、１〜５個の炭素原子を有するアルキルチオ基、
各々のアルキル基が１〜５個の炭素原子を有するジアル
キルアミノ基、２つのアルキル基及びアルコキシ基の各
々ｉ］’−ｌ〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミ
ノアルコキシ基又はアルコキン基が１〜５個の炭素原子
を有するα−又はβ−アルコキシ−Ｎ−ピロリジニル基
によって置換されている）の１，３−ジヒドロ−４−ク
ロロ−６−メチル−７−ヒトロキシーフロー（３，４−
ｃ）−ピリジン鍔導体を有効量で含有することを特徴と
する医薬組成物も提供する。
て次式（Ｉ） （式中人、及びＡ２ の各々は個々に水素原子、１〜５
個の炭素原子を有する直鎖の飽和又は不飽和炭化水素基
、６藺までの環原子を有する複素環式基、炭素単環式基
、フェニルアルキル基又はフェニルアルケニル基を表わ
し、Ａ１ 及びＡ２ によって表わされる基の各々は置
換基を有しないか又は１つ又はそれ以上の塩素又はフッ
素原子、トリフルオロメチル基、１〜５個の炭素原子を
有するアルキル基、１〜５個の炭素原子を有するアルコ
キシ基、１〜５個の炭素原子を有するアルキルチオ基、
各々のアルキル基が１〜５個の炭素原子を有するジアル
キルアミノ基、２つのアルキル基及びアルコキシ基の各
々ｉ］’−ｌ〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミ
ノアルコキシ基又はアルコキン基が１〜５個の炭素原子
を有するα−又はβ−アルコキシ−Ｎ−ピロリジニル基
によって置換されている）の１，３−ジヒドロ−４−ク
ロロ−６−メチル−７−ヒトロキシーフロー（３，４−
ｃ）−ピリジン鍔導体を有効量で含有することを特徴と
する医薬組成物も提供する。
前記の原料化合物（ＩＩ）は本出願人の出願に係る特願
昭５７−１９０３８号及び特願昭５９−６６８５３号に
記載される如く調製し得るＯ本発明を次の実施例によシ
説明する０ 実施例１ １，３−ジヒドロ−３，６−シメチル ー４−クロロ−７−ヒドロキシルフロ ー（３，４−ｃ）−ピリジンの製造 原料は１，３−ジヒドロ−３，６−シメチルー７−ヒド
ロキシー７０−（３，４−ｃ）−ピリジンの塩酸塩であ
るので反応を行なう前に先ずこの塩酸を除去するのカー
必要である。
昭５７−１９０３８号及び特願昭５９−６６８５３号に
記載される如く調製し得るＯ本発明を次の実施例によシ
説明する０ 実施例１ １，３−ジヒドロ−３，６−シメチル ー４−クロロ−７−ヒドロキシルフロ ー（３，４−ｃ）−ピリジンの製造 原料は１，３−ジヒドロ−３，６−シメチルー７−ヒド
ロキシー７０−（３，４−ｃ）−ピリジンの塩酸塩であ
るので反応を行なう前に先ずこの塩酸を除去するのカー
必要である。
加温、冷却及びｉｎｎ中手段備えた２ｔの反応器に、２
２．１５ ｆ （０，１１モル）の前記原料と５００−
の水とを七〜ぐ。攪拌後に重炭酸ナトリウムの１０％水
浴液の十分ｌｋを加えてｐＨ７に達しさせると、白色沈
ｍ物１１ζ出現し、これを分離し、乾燥させる（１６．
５）即ち０．１モル）。
２．１５ ｆ （０，１１モル）の前記原料と５００−
の水とを七〜ぐ。攪拌後に重炭酸ナトリウムの１０％水
浴液の十分ｌｋを加えてｐＨ７に達しさせると、白色沈
ｍ物１１ζ出現し、これを分離し、乾燥させる（１６．
５）即ち０．１モル）。
＋ ６．５ ｆ’のこの塩基を次いで同様な反応器中で
２００−のジクロロメタンで攪拌下に処理すると。
２００−のジクロロメタンで攪拌下に処理すると。
懸濁物を得る。これを５°Ｃに冷却し、欠いで１４．７
Ｆ（０，１１モル）のＮ−クロロスクシンイミトヲ徐々
に加え、該混合物を２時間攪拌する。白色沈鎖物が生成
し、これを分離し、洗浄し・乾燥させ・４０°Ｃでエタ
ノールから再結晶させるＯ白色結晶生成物の収量は１６
．８ ｆ （８４％）であり、その元素分析は次式Ｃ，
ｔ（、ｏＣＩ ＮＯ２と良好に合致する。
Ｆ（０，１１モル）のＮ−クロロスクシンイミトヲ徐々
に加え、該混合物を２時間攪拌する。白色沈鎖物が生成
し、これを分離し、洗浄し・乾燥させ・４０°Ｃでエタ
ノールから再結晶させるＯ白色結晶生成物の収量は１６
．８ ｆ （８４％）であり、その元素分析は次式Ｃ，
ｔ（、ｏＣＩ ＮＯ２と良好に合致する。
融点２４８′Ｃ０
実施例２
１．３−ジヒドロ−３−）ロール−４
−クロロ−６−メチル−７−ヒドロキ
シルフロー（３，４−ｃ）−ビ１１ジンの製造
実施例１に記載した方法により１，３−ジヒドロ−３−
ｆロピル−６−メ’ｆ−ルー７−ヒドロキシ−、ｙｏ−
（３，４−１）−ピリジンからこの化合物を製造するＯ
生成物は収率７９チでありその元素分析Ｖｉｍ式Ｃ，、
ｆ（、４（：／Ｎｏ２と良好に一致した０融点２４２°
Ｃ。
ｆロピル−６−メ’ｆ−ルー７−ヒドロキシ−、ｙｏ−
（３，４−１）−ピリジンからこの化合物を製造するＯ
生成物は収率７９チでありその元素分析Ｖｉｍ式Ｃ，、
ｆ（、４（：／Ｎｏ２と良好に一致した０融点２４２°
Ｃ。
実施例３
１．３−ジヒドロ−３−フェニル−４
−クロロ−６−メチル−７−ヒドロキ
シルフロー（３，４−ｅ）−ピリジン
の製造
実施例＋［記載１〜た方法により１，３−ジヒドロ−３
−フェニル−６−メチル−７−ヒドロキシルフロー（３
，４−ｃ）−ピリジンからこの化合物を製造する０結晶
質生成物の収率６９％でありその元素分析は次式Ｃ，４
１（、２ｅ／Ｎｏ２と良好に一致した０融点２３０’Ｃ
０ 実施例４ １．３−ジヒドロ−３−−クロロフ ェニルー４−クロロ〜６−メチル−７ −ヒドロキシルフロー（３，４〜Ｃ） 実施例１に記載した方法により１．３−ジヒドロ−３−
ｐ−クロロフェニル−６−メチル−７−ヒドロキシルフ
ロー、（３，４−ｃ）−ピリジンからこの化合物を製造
する。結晶質生成物の収率７６チでありその元素分析は
次式Ｃ，、Ｈ，、（：、１２ＮＯ２と良好に一致した。
−フェニル−６−メチル−７−ヒドロキシルフロー（３
，４−ｃ）−ピリジンからこの化合物を製造する０結晶
質生成物の収率６９％でありその元素分析は次式Ｃ，４
１（、２ｅ／Ｎｏ２と良好に一致した０融点２３０’Ｃ
０ 実施例４ １．３−ジヒドロ−３−−クロロフ ェニルー４−クロロ〜６−メチル−７ −ヒドロキシルフロー（３，４〜Ｃ） 実施例１に記載した方法により１．３−ジヒドロ−３−
ｐ−クロロフェニル−６−メチル−７−ヒドロキシルフ
ロー、（３，４−ｃ）−ピリジンからこの化合物を製造
する。結晶質生成物の収率７６チでありその元素分析は
次式Ｃ，、Ｈ，、（：、１２ＮＯ２と良好に一致した。
融点２１８°Ｃ０
実施例５
１．３−ジヒドロ−３−ｐ−メトキシ
フェニル−４−クロロ−６−メチル−
７−ヒドロキシルフロー（３，４−ｃ）実施例１に記載
した方法により１．３−ジヒドロ−３−ｐ−メトキシフ
ェニル−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロー（３，４
−ｃ）−一リジンからこの化合物を製造する。結晶質生
成物の収率７３チであり、その元素分析は次式Ｃ，５ｔ
ｌ、 ４Ｌ：／ Ｎｏ３と良好に一致した。融点２０４
°Ｃ０ 実施Ｈａ） ｂ １，３−ジヒドロ−３−ｐ−メチルチ オフェニル−４−クロａ−６−メチル −７−ヒドロキシ−フロー（３，４一 実施例１に記載した方法により１．３−ジヒドロ−３−
ｐ−ｆオメチルフェニルー６−メチル−７−ヒドロキシ
−フロ＝（３，４−ｃ）−ピリジンからこの化合物を製
造する。結晶質生成物の収率７２％であり、その元素分
析は次式 Ｃｌ５Ｈ１４（：１ＮＯ２Ｓ と良好に一致した。融点
１９３°Ｃ。
した方法により１．３−ジヒドロ−３−ｐ−メトキシフ
ェニル−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロー（３，４
−ｃ）−一リジンからこの化合物を製造する。結晶質生
成物の収率７３チであり、その元素分析は次式Ｃ，５ｔ
ｌ、 ４Ｌ：／ Ｎｏ３と良好に一致した。融点２０４
°Ｃ０ 実施Ｈａ） ｂ １，３−ジヒドロ−３−ｐ−メチルチ オフェニル−４−クロａ−６−メチル −７−ヒドロキシ−フロー（３，４一 実施例１に記載した方法により１．３−ジヒドロ−３−
ｐ−ｆオメチルフェニルー６−メチル−７−ヒドロキシ
−フロ＝（３，４−ｃ）−ピリジンからこの化合物を製
造する。結晶質生成物の収率７２％であり、その元素分
析は次式 Ｃｌ５Ｈ１４（：１ＮＯ２Ｓ と良好に一致した。融点
１９３°Ｃ。
実施例７
１．３−ジヒドロ−３−ｐ−トリフル
オロメチルフェニル−４−クロロ−６
−メチル−７−ヒトロキシーフロー（
実施列１に記載した方法により１．３−ジヒド＊ −３
−ｐ −） １７フルオロメチルフエニルー６−メチル
ー７−ヒドロキゾーフロー（３，４−ｃ）−ピリジンか
らこの１ヒ合＋Ｊ＃Ｊを製造するＯ結晶質生成物の収率
８１％であり、その元素分析は次式Ｃ，５Ｈ，、Ｃ／
Ｆ３Ｎｏ２と良好ｔこ一致した０融点２２１’Ｃ。
−ｐ −） １７フルオロメチルフエニルー６−メチル
ー７−ヒドロキゾーフロー（３，４−ｃ）−ピリジンか
らこの１ヒ合＋Ｊ＃Ｊを製造するＯ結晶質生成物の収率
８１％であり、その元素分析は次式Ｃ，５Ｈ，、Ｃ／
Ｆ３Ｎｏ２と良好ｔこ一致した０融点２２１’Ｃ。
実施例８
１．３−ジヒドロ−３−α−フリル−
４−クロロ−６−メチル−７−ヒトロ
キシーフロー（３，４−ｃ）−ビリジ
実施例１に記載した方法により１．３−ジヒドロ−３−
α−フリル−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロー（３
，４−Ｃ）−ピリジンからこの化合物を製造する・白色
結晶質生成物の収率７１％でありその元素分析は次式Ｃ
１□Ｈ１ｏＣＩＮ０３と良好に一致した＠融点１８７°
Ｃ０ 実施りｌ１９ １．３−ジヒ計゛ロー３−α−チェニル−４−クロロ−
６−メチル−゛ｌ−ヒドロキシーフロー（３，４−ｃ）
−ビリ 実施例１に記載した方法により１，３−ジヒドロ−３−
α−チェニル−６−メチル−７−ヒトロキシーフロー（
３，４−（り一ビリジンからこの化合物を製造する・白
色結晶質生成物の収率７０チであり、その元素分析は次
式〇１□ｆｔ、 ｏＬニア！Ｎｏ２Ｓ と良好Ｖζ一致
した。融点１６８°Ｃ０ 実施り・ＩＪｌｏ １．３−ジヒドロ−３−フェニルエチ ル−４−クロロ−６−メチル−７−ヒ トロキシーフロー（３，４−（り一ピ 実施例１に記載した方法により１．３−ジヒドロ−３−
フェニルエチル−６−メチル−７−ヒトロキシーソロー
（３，４−ｃ）−ピリジンかｈこの化合物を製造する。
α−フリル−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロー（３
，４−Ｃ）−ピリジンからこの化合物を製造する・白色
結晶質生成物の収率７１％でありその元素分析は次式Ｃ
１□Ｈ１ｏＣＩＮ０３と良好に一致した＠融点１８７°
Ｃ０ 実施りｌ１９ １．３−ジヒ計゛ロー３−α−チェニル−４−クロロ−
６−メチル−゛ｌ−ヒドロキシーフロー（３，４−ｃ）
−ビリ 実施例１に記載した方法により１，３−ジヒドロ−３−
α−チェニル−６−メチル−７−ヒトロキシーフロー（
３，４−（り一ビリジンからこの化合物を製造する・白
色結晶質生成物の収率７０チであり、その元素分析は次
式〇１□ｆｔ、 ｏＬニア！Ｎｏ２Ｓ と良好Ｖζ一致
した。融点１６８°Ｃ０ 実施り・ＩＪｌｏ １．３−ジヒドロ−３−フェニルエチ ル−４−クロロ−６−メチル−７−ヒ トロキシーフロー（３，４−（り一ピ 実施例１に記載した方法により１．３−ジヒドロ−３−
フェニルエチル−６−メチル−７−ヒトロキシーソロー
（３，４−ｃ）−ピリジンかｈこの化合物を製造する。
帯黄色結晶質生成物の収率７９チであり、その元素分析
は次式Ｌ ＋ ｂ ｄ ＋ ６ Ｌ”ｅＮＯ２と良好に
一致した・融点１９３°Ｃ・ 実施例１１ １．３−ジヒドロ−３，３，６−ド リメチルー４−クロロ−７−ヒトロキ シーソロー（３，４−Ｃ）−ピリジン 実施例１に記載した方法により１．３−ジヒドロ−３，
３，６−ドリメチルー７−ヒドロキシー、ｙｏ−（３，
４−ｃ）−ピリジンからこの化合物を製造するＱ白色結
晶質生成物の収率８９チであり、その元素分析は次式Ｃ
３ｏＩ１１□ｔ＋／Ｎｏ２と良好に一致した。融点２５
１’Ｃ。
は次式Ｌ ＋ ｂ ｄ ＋ ６ Ｌ”ｅＮＯ２と良好に
一致した・融点１９３°Ｃ・ 実施例１１ １．３−ジヒドロ−３，３，６−ド リメチルー４−クロロ−７−ヒトロキ シーソロー（３，４−Ｃ）−ピリジン 実施例１に記載した方法により１．３−ジヒドロ−３，
３，６−ドリメチルー７−ヒドロキシー、ｙｏ−（３，
４−ｃ）−ピリジンからこの化合物を製造するＱ白色結
晶質生成物の収率８９チであり、その元素分析は次式Ｃ
３ｏＩ１１□ｔ＋／Ｎｏ２と良好に一致した。融点２５
１’Ｃ。
実施例１２
１．３−ジヒドロ−３−フェニル−
３，６−シメチルー４−クロロ−７−
ヒドロキシルフロー（３＋４−ｃ）−
実施じ・ＩＪ Ｉ ＶＣム己・ｉ、′シｉ、ン逅方法に
より１．３−：）ヒトｏ−３−フェニル−３，６−シメ
チルー７−ヒドロキシーノロー（３，４−ｃ）−ピリジ
ンからこの化合物を製造する０白色結晶質生成物の収率
８４％であり、その元素分析は次式ｃ 、 ５Ｈ，４ｅ
ｌＮｏ２と良好に一致した。融点２４６°Ｃ０ 実施例１３ １．３−ジヒドロ−３−ｐ−クロロフ ェニル−３，６−シメチルー４−クロ ロ−７−ヒトロキシーフロー（３，４ 実施（／ＩＪ ｌに記１１ツ１−７だ方法により１．３
−ジヒドロ−３−ｐ−１０ロフェニル−３，６−シメチ
ルー７−ヒドロキシーフロー（３，４−ｅ）−ピリジン
からこの化合物を製造する０白色結晶質生成物の収率８
７チであり、その元素分析は次式ｃ、 ５ｒｉ、 ３（
：／ ２ＮＯ２と良好に一致した。融点２３３°ｃ。
より１．３−：）ヒトｏ−３−フェニル−３，６−シメ
チルー７−ヒドロキシーノロー（３，４−ｃ）−ピリジ
ンからこの化合物を製造する０白色結晶質生成物の収率
８４％であり、その元素分析は次式ｃ 、 ５Ｈ，４ｅ
ｌＮｏ２と良好に一致した。融点２４６°Ｃ０ 実施例１３ １．３−ジヒドロ−３−ｐ−クロロフ ェニル−３，６−シメチルー４−クロ ロ−７−ヒトロキシーフロー（３，４ 実施（／ＩＪ ｌに記１１ツ１−７だ方法により１．３
−ジヒドロ−３−ｐ−１０ロフェニル−３，６−シメチ
ルー７−ヒドロキシーフロー（３，４−ｅ）−ピリジン
からこの化合物を製造する０白色結晶質生成物の収率８
７チであり、その元素分析は次式ｃ、 ５ｒｉ、 ３（
：／ ２ＮＯ２と良好に一致した。融点２３３°ｃ。
実施例１４
１．３−ジヒドロ−３−α−チェニル
−３１６−：）メチル−４−クロロ−７−ヒドロキシル
フロー（３，４−ｃ） 実施例１に記載した方法により１．３−ジヒドロ−３−
α−チェニル−３，６−シメチルー７−ヒドロキシーフ
ロー（３，４−ｃ）−ピリジンからこの１し合物を製造
する。白色結晶質生成物の収率６８チであり、その元素
分析は次式 Ｃ１３Ｈ１２イ、：Ｉ ＮＯ□Ｓ と良好に一致した。
フロー（３，４−ｃ） 実施例１に記載した方法により１．３−ジヒドロ−３−
α−チェニル−３，６−シメチルー７−ヒドロキシーフ
ロー（３，４−ｃ）−ピリジンからこの１し合物を製造
する。白色結晶質生成物の収率６８チであり、その元素
分析は次式 Ｃ１３Ｈ１２イ、：Ｉ ＮＯ□Ｓ と良好に一致した。
融点２０９°ｃ。
実施例１５
１．３−ジヒドロ−３−ｎ−はメチル
−３−ｐ−トルイル−４−クロロ−６
−メチル−７−ヒドロキシルフロー（
実施例１に記載した方法により１，３−ジヒドロ−３−
ｎ−にメチル−３−ｐ−トルイル−６−メチル−７−ヒ
ドロキシルフロー（３，４〜Ｃ）−ピリジンからこの化
合物を製造するＯ生成物の収率６６％であり、その元素
分析は次式Ｃ２ｏＨ２４（：／ＮＯ２と良好に一致した
。融点１８０°ｃ。
ｎ−にメチル−３−ｐ−トルイル−６−メチル−７−ヒ
ドロキシルフロー（３，４〜Ｃ）−ピリジンからこの化
合物を製造するＯ生成物の収率６６％であり、その元素
分析は次式Ｃ２ｏＨ２４（：／ＮＯ２と良好に一致した
。融点１８０°ｃ。
実施例１６
１．３−ジヒドロ−３，３−ジフェニ
ル−４−クロロ−６−メチル−７−ヒ
ドロキジ−フロー（３，４−（り一ビ
実施例＋［記１１Ｉ２ した方法により１．３−ジヒド
ロ−３，３−ジフェニル−６−メチル−７−ヒドロキシ
ルフロー（３，４−ｃ）’マビリジンからこの化合物を
製造する０白色結晶質生成物の収率８８チであり、その
元素分析は次式Ｃ２ｏＨ１６ＣＩＮＯ２と良好に一致し
た。融点２４０°Ｃ０ 実施例１７ １．３−ジヒドロ−３−（２，３−ジ クロロフェニル）−３−フェニル−４ −クロロ−６−メチル−７−ヒドロキ シルフロー（３，４−ｃ）−ピリジン の製造 実施例１に記載した方法により１．３−ジヒドロ−３−
（２，３−ジクロロフェニル）−３−フェニル−６−メ
チル−７−ヒドロキシルフロー（３，４−ｃ）−ピリジ
ンからこの化合物ｆ：！！造する。白色結晶質生成物の
収率８１チであり、その元素分析は次式Ｃ２ｏＨ１４（
：／３ＮＯ□ と良好に一致した。
ロ−３，３−ジフェニル−６−メチル−７−ヒドロキシ
ルフロー（３，４−ｃ）’マビリジンからこの化合物を
製造する０白色結晶質生成物の収率８８チであり、その
元素分析は次式Ｃ２ｏＨ１６ＣＩＮＯ２と良好に一致し
た。融点２４０°Ｃ０ 実施例１７ １．３−ジヒドロ−３−（２，３−ジ クロロフェニル）−３−フェニル−４ −クロロ−６−メチル−７−ヒドロキ シルフロー（３，４−ｃ）−ピリジン の製造 実施例１に記載した方法により１．３−ジヒドロ−３−
（２，３−ジクロロフェニル）−３−フェニル−６−メ
チル−７−ヒドロキシルフロー（３，４−ｃ）−ピリジ
ンからこの化合物ｆ：！！造する。白色結晶質生成物の
収率８１チであり、その元素分析は次式Ｃ２ｏＨ１４（
：／３ＮＯ□ と良好に一致した。
融点２２１’Ｃ。
実施例１８
１．３−ジヒドロ−３−ｐ−）リフル
オロメチルフェニル−３−フェニル−
４−クロロ−６−メチル−７−ヒトロ
キシーフロー（３，４−Ｃ）−ピリジ
ンの製造
実施例１に記載した方法に工り１，３−ジヒド０−３−
ｐ −トＩＪフルオロメチルフェニル−３−フェニル
−６−メチル−７−ヒトロキシー７ａ−（３，４−ｃ＋
−ピリジンからこの化合物を製造する。白色結晶質生成
物の収率８４チであり、その元素分析は次式Ｃ２，Ｈ，
５ｅ／Ｆ３ＮＯ□と良好に一致した。融点２５９°Ｃ０ 実施例１９ １．３−ジヒドロ−３−ｐ〜ピロリジ ニルエトキノフェニル−３−ｐ〜ジク ロロェニル−４−クロロ−６−メテヤ ー７−ヒドロキシーフロー（３，４− Ｃ）−ピリジンの製造 実施し１１に記載した方法Ｖこより１．３−ジヒドａ−
３−ｅロリジニルエトキシフェニル−３−Ｐ−クロロフ
ェニル−６−メチル−７−ヒドロキシフロー（３，４−
（り一ピリジンからこの化合物を製造する０白色結晶質
生成物の収率７８％であり、その元素分析は次式Ｃ２６
Ｈ２６Ｃ１２ＮＯ３と良好に一致したＯ融点２００°Ｃ
０ 実施例２０ １．３−ジヒドロ−３−（３，４，５ −トリメトキシフェニル−エチル）− ３−α−フリル−４−クロロ−６−メ チル−７−ヒトロキシーフロー（３，４実施例１に記載
した方法により１．３−ジヒドロ−３−（３，４，５−
トリメトキシフェニル−エチル）−３−α−フリル−６
−メチル−７−ヒトロキシーフロー（３，４−ｃ）−ピ
リジンからこの化合物を製造する。帯黄色結晶質生成物
の収率５８チであり、その元素分析は次式Ｃ２３■２５
ＣｉＮＯ６と良好に一致した。融点１９７°Ｃ０ 毒性 毒性ｉＬ経ロルートによりラット及びマイスについて研
究し、ラットについてはＬＤ５ｏ を決定し得す然るに
マイスＫ ＱいてはＬＤ５ｏ は４ｒ／ｋＰ以上であっ
た。
ｐ −トＩＪフルオロメチルフェニル−３−フェニル
−６−メチル−７−ヒトロキシー７ａ−（３，４−ｃ＋
−ピリジンからこの化合物を製造する。白色結晶質生成
物の収率８４チであり、その元素分析は次式Ｃ２，Ｈ，
５ｅ／Ｆ３ＮＯ□と良好に一致した。融点２５９°Ｃ０ 実施例１９ １．３−ジヒドロ−３−ｐ〜ピロリジ ニルエトキノフェニル−３−ｐ〜ジク ロロェニル−４−クロロ−６−メテヤ ー７−ヒドロキシーフロー（３，４− Ｃ）−ピリジンの製造 実施し１１に記載した方法Ｖこより１．３−ジヒドａ−
３−ｅロリジニルエトキシフェニル−３−Ｐ−クロロフ
ェニル−６−メチル−７−ヒドロキシフロー（３，４−
（り一ピリジンからこの化合物を製造する０白色結晶質
生成物の収率７８％であり、その元素分析は次式Ｃ２６
Ｈ２６Ｃ１２ＮＯ３と良好に一致したＯ融点２００°Ｃ
０ 実施例２０ １．３−ジヒドロ−３−（３，４，５ −トリメトキシフェニル−エチル）− ３−α−フリル−４−クロロ−６−メ チル−７−ヒトロキシーフロー（３，４実施例１に記載
した方法により１．３−ジヒドロ−３−（３，４，５−
トリメトキシフェニル−エチル）−３−α−フリル−６
−メチル−７−ヒトロキシーフロー（３，４−ｃ）−ピ
リジンからこの化合物を製造する。帯黄色結晶質生成物
の収率５８チであり、その元素分析は次式Ｃ２３■２５
ＣｉＮＯ６と良好に一致した。融点１９７°Ｃ０ 毒性 毒性ｉＬ経ロルートによりラット及びマイスについて研
究し、ラットについてはＬＤ５ｏ を決定し得す然るに
マイスＫ ＱいてはＬＤ５ｏ は４ｒ／ｋＰ以上であっ
た。
薬理学
本発明１６合物の信用性は種々の薬理試験Ｖこよって明
示さノｔた。
示さノｔた。
（１） ラットＫおける尿除去の研究
この研究は体重２７０〜２８０２のウィスタ一種の雄ラ
ットについて行なった。
ットについて行なった。
各々１２匹のラットよりなる１０群を用い；８群は本発
明の化合物により試験し、１群は対照化合物としてチェ
ニル酸により試験し、これら９群の全てのラットはｌ０
ｒ４／ｋｇ／日の同じ投薬量で処理し、第１０番目の群
Ｖま対照用で返る・供試動物を３日間処理し、尿の採取
に適【−た代謝ケージに入れ：汚染を防止するために処
理中は食物も飲物も与えない０収集した尿量を６時間後
及び２４時間後に測定する。６時間後ＶＣ各々の供試動
物は２５ｍｅ／ゆの生理血清を受入れる・全ての群ｔこ
ついて、Ｎａ 及びＫ を測定しＮａ／Ｋ の比率を計
算する＠結果を次の表に要約する。
明の化合物により試験し、１群は対照化合物としてチェ
ニル酸により試験し、これら９群の全てのラットはｌ０
ｒ４／ｋｇ／日の同じ投薬量で処理し、第１０番目の群
Ｖま対照用で返る・供試動物を３日間処理し、尿の採取
に適【−た代謝ケージに入れ：汚染を防止するために処
理中は食物も飲物も与えない０収集した尿量を６時間後
及び２４時間後に測定する。６時間後ＶＣ各々の供試動
物は２５ｍｅ／ゆの生理血清を受入れる・全ての群ｔこ
ついて、Ｎａ 及びＫ を測定しＮａ／Ｋ の比率を計
算する＠結果を次の表に要約する。
（２） 血圧への作用
この研究はインダパミンと比較してゴールドプラン）
（Ｇｏｌｄｂｌａｔｔ ）の方法により訪起した高血圧
を受けたラツｌ−について行なう。この方法は周知であ
るので何ら記載しないがこの研究が示す所によれば同じ
治療投与鼠では本発明の化合物はこの試Ｉｔ ＆Ｃおい
てはラットについて血圧を低下させる同様な作用を有す
る。
（Ｇｏｌｄｂｌａｔｔ ）の方法により訪起した高血圧
を受けたラツｌ−について行なう。この方法は周知であ
るので何ら記載しないがこの研究が示す所によれば同じ
治療投与鼠では本発明の化合物はこの試Ｉｔ ＆Ｃおい
てはラットについて血圧を低下させる同様な作用を有す
る。
本発明の化合物の主な有用性は高いＮｈ＋／ Ｋ＋比に
依りこれはきわめて有利な要素であるＯＫ の低い除去
率は大部分の場合の患者には有益であると良く知られて
いる。
依りこれはきわめて有利な要素であるＯＫ の低い除去
率は大部分の場合の患者には有益であると良く知られて
いる。
何Ｊ’Ｌの経口形も適当であろｅすれども、各々２５〜
１００キの有効成分を含有する錠剤及びゼラチンカプセ
ルが好ましい。人間の治療における通常の栗鼠は５０〜
２５０ｑ／日である。
１００キの有効成分を含有する錠剤及びゼラチンカプセ
ルが好ましい。人間の治療における通常の栗鼠は５０〜
２５０ｑ／日である。
第１頁の続き
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式（Ｉ） （式中へ〇 及びＡ２ の各々は個々に水素原子、１〜
５個の炭素原子を有する直鎖の飽和又は不飽和炭化水素
基、６個までの環原子を有する複素環式基、炭素単環式
基、フェニルアルキル基又はフェニルアルケニル基を表
わし、Ａ１ 及びＡ２ によって表わされる基の各々は
置換基を有しないか又は１つ又はそれ以上の塩素又はフ
ッ素原子・ トリフルオロメチル基、１〜５個の炭素原
子を有するアルキル基、１〜５個の炭素原子を有するア
ルコキク基、１〜５個の炭素原子を有するアルキルチオ
基、各々（７）フルキル基が１〜５個の炭素原子を有す
るジアルキルアミノ基、２つのアルキル基及びアルコキ
ク基の各々が１〜５個の炭素原子を有するジアルキルア
ミノアルコキ７基又はアルコキク基が１〜５個の炭素原
子を有するα−又はβ−アル、：Ｉ ＃ ’／ −Ｎ−
ピロリジニル基によって置換されている）の１，３−ジ
ヒドロ−４−クロロ−６−メチル−７−ヒトロキシーフ
ロー（３，ａ−ｃ）−ピリジン誘導体０ ２、次式（ＩＩ） （式中Ａ１ 及びＡ２ は以下の定義を有する）の化合
物を過剰のＮ−クロロスクシンイミドで処理し。 この反応は非極性溶剤中で０〜１５°Ｃで行なうことを
特徴とする次式（Ｉ） （式中Ａ１ 及びＡ２ の各々は個々に水素原子、１〜
５個の炭素原子を有する直鎖の飽和又は不飽和炭化水素
基、６個までの環原子を有する複素環式基、 炭素単Ｒ
式基、フェニルアルキル基又はフエ二／Ｌ／ ７ ／Ｌ
／ケニル基を表わし、Ａ 及びＡ２ニヨリて表わされる
基の各々は置換基を有しないか又は１つ又はそれ以上の
塩素又はフッ素原子、トリフルオロメチル癌、１〜５個
の炭素原子を有するアルキル基、１〜５個の炭素原子を
有するアルコキシ基、１〜５個の炭素原子を有するアル
キルチオ基、各々のアルキル基が１〜５個の炭素原子を
有スルジアルキルアミノ基、２つのアルキル基及びアル
コキシ基の各々が１〜５個の炭素原子を有するジアルキ
ルアミノアルコキシ基又はアルコキシ基が１〜５個の炭
素原子を有するα−又はβ−アルコキシ−Ｎ−ピロリジ
ニル基によって置換されている）の１．３−ジヒドロ−
４−クロロ−６−メチル−７−ヒトロキシーフロー（３
，４−（り一ピリジン誘導体の製造法０ ３、製薬上許容し得る希釈剤又は担体と混合して次式（
Ｉ） （式中Ａ１ 及びＡ２ の各々は個々に水素原子、１〜
５個の炭素原子を有する直鎖の飽和又は不飽和炭化水素
基、６個までの環原子を有する複素環式基、炭素単環式
基、フェニルアルギル基又はフェニルアルケニル基を表
わし、 Ａ、及ヒＡ２［１ツて表わされる基の各々は置
換基を有しないか又は１つ又はそれ以上の塩素又はフッ
素原子、トリフルオロメチル基、１〜５個の炭素原子を
有するアルキル基、１〜５個の炭素原子を有するアルコ
キシ基、１〜５個の炭素原子を有するアルキルチオ基、
各々のアルキル基が１〜５個の炭素原子を有するジアル
キルアミノ基、２つのアルキル基及びアルコキシ基の各
々が１〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノアル
コキシ基又はアルコキシ基が１〜５個の炭素原子を有す
るα−又はβ−アルコキン−Ｎ−ピロリジニル基によっ
て置換されている）の１，３−ジヒドロ−４−クロロ−
６−メチル−７−ヒトロキシーフロー（３，４−ｃ）−
ビリジン誘導体を有効量で含有することを特徴とする医
薬組成物０
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838327817A GB8327817D0 (en) | 1983-10-18 | 1983-10-18 | 4-halo-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8327817 | 1983-10-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60104090A true JPS60104090A (ja) | 1985-06-08 |
| JPH0339513B2 JPH0339513B2 (ja) | 1991-06-14 |
Family
ID=10550364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59216483A Granted JPS60104090A (ja) | 1983-10-18 | 1984-10-17 | ４―クロロ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジン誘導体、その製造法並びに利尿及び降圧組成物 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4585776A (ja) |
| JP (1) | JPS60104090A (ja) |
| AT (1) | AT391699B (ja) |
| BE (1) | BE900780A (ja) |
| CA (1) | CA1257270A (ja) |
| CH (1) | CH662118A5 (ja) |
| DE (1) | DE3438244A1 (ja) |
| DK (1) | DK158003C (ja) |
| DZ (1) | DZ687A1 (ja) |
| ES (1) | ES8506717A1 (ja) |
| FI (1) | FI80036C (ja) |
| FR (2) | FR2553417B1 (ja) |
| GB (2) | GB8327817D0 (ja) |
| HK (1) | HK54787A (ja) |
| IE (1) | IE58041B1 (ja) |
| IT (1) | IT1176986B (ja) |
| LU (1) | LU85583A1 (ja) |
| MA (1) | MA20251A1 (ja) |
| NL (1) | NL8403181A (ja) |
| OA (1) | OA07840A (ja) |
| PT (2) | PT79369B (ja) |
| SE (1) | SE459093B (ja) |
| SG (1) | SG25387G (ja) |
| ZA (1) | ZA847961B (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8907480D0 (en) * | 1989-04-03 | 1989-05-17 | Scaras Societe De Conseils De | Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8917168D0 (en) * | 1989-07-27 | 1989-09-13 | Scras | Asymmetric synthesis of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| US6865862B2 (en) * | 2000-11-20 | 2005-03-15 | C.G. Bretting Mfg. Co., Inc. | Log bander apparatus and method |
| GB0221494D0 (en) * | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Generics Uk Ltd | Novel processes for the preparation of 1.3-dihydro-6-methylfuro (3,4-c) pyndin derivatives |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54109996A (en) * | 1977-11-25 | 1979-08-29 | Scras | Pridine derivative*manufacture thereof and kidney protection and diuretic composition containing said derivative |
| JPS57150688A (en) * | 1981-02-10 | 1982-09-17 | Do Konseiyu Do Rushierushie E | Furo(3,4-c)pyridine derivative, manufacture and medicinal composition containing same |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5621578B2 (ja) * | 1973-06-02 | 1981-05-20 | ||
| GB2008582B (en) * | 1977-11-25 | 1982-04-28 | Scras | Pyridine derivative |
-
1983
- 1983-10-18 GB GB838327817A patent/GB8327817D0/en active Pending
-
1984
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- 1984-10-10 LU LU85583A patent/LU85583A1/fr unknown
- 1984-10-11 GB GB08425704A patent/GB2148292B/en not_active Expired
- 1984-10-11 ZA ZA847961A patent/ZA847961B/xx unknown
- 1984-10-12 SE SE8405118A patent/SE459093B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-10-13 DZ DZ847301A patent/DZ687A1/fr active
- 1984-10-15 MA MA20475A patent/MA20251A1/fr unknown
- 1984-10-15 FI FI844034A patent/FI80036C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-16 US US06/661,376 patent/US4585776A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-17 PT PT79369A patent/PT79369B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-10-17 IT IT23176/84A patent/IT1176986B/it active
- 1984-10-17 ES ES536814A patent/ES8506717A1/es not_active Expired
- 1984-10-17 IE IE266384A patent/IE58041B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-17 JP JP59216483A patent/JPS60104090A/ja active Granted
- 1984-10-17 DK DK495984A patent/DK158003C/da not_active IP Right Cessation
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- 1984-10-18 FR FR8415948A patent/FR2553417B1/fr not_active Expired
- 1984-10-18 DE DE19843438244 patent/DE3438244A1/de active Granted
- 1984-10-18 OA OA58417A patent/OA07840A/xx unknown
- 1984-10-18 CA CA000465804A patent/CA1257270A/en not_active Expired
- 1984-10-18 FR FR8415947A patent/FR2553286B1/fr not_active Expired
- 1984-10-18 NL NL8403181A patent/NL8403181A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-11-16 PT PT79512A patent/PT79512B/pt not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-12 SG SG253/87A patent/SG25387G/en unknown
- 1987-07-23 HK HK547/87A patent/HK54787A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54109996A (en) * | 1977-11-25 | 1979-08-29 | Scras | Pridine derivative*manufacture thereof and kidney protection and diuretic composition containing said derivative |
| JPS57150688A (en) * | 1981-02-10 | 1982-09-17 | Do Konseiyu Do Rushierushie E | Furo(3,4-c)pyridine derivative, manufacture and medicinal composition containing same |
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