CH660191A5 - Derives de la furo-(3,4-c)-pyridine, leur preparation et compositions therapeutiques contenant ces derives. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne des dérivés de la furo-(3,4-c)-pyridine, un procédé pour la préparation de ces composés ainsi que des préparations pharmaceutiques en contenant.
L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de la dihydro-1,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I (ainsi que leurs sels d'addition thérapeutiquement acceptables):
HO
dans laquelle chacun des substituants Ai et A2 représente, indépendamment, un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hété-rocyclique ayant jusqu'à 6 atomes, un groupement hydrocarboné monocyclique, un radical alcoylphényle ou alkênylphényle, chacun de ces substituants A, ou A2 pouvant, éventuellement, porter un ou plusieurs des substituants suivants: atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, radicaux alcoyle, alcoxy, alcoylthio, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoxy, a- ou ß-alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels les groupements alcoyle et/ou alcoxy comprennent de 1 à 5 atomes de carbone.
Les composés selon l'invention présentent un intérêt pour leur activité thérapeutique, principalement dans les domaines de la diurèse, de l'abaissement de la tension artérielle ainsi que de la protection rénale et, en outre, en tant qu'agent antihistaminique, ces composés seront donc utiles comme principes actifs de médicaments agissant dans le domaine thérapeutique ci-dessus indiqué.
L'invention fournit un procédé de préparation des dérivés de la dihydro-1,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine définis dans la formule générale I, ce procédé consistant (i) à soumettre à l'oxydation l'alcool secondaire a4, 3-o-isopropylidène méthyle-1 (hydroxy-1 A,-l) méthyle-5 pyridine de formule:
H
'3 C
3
OH
CH-
par exemple à l'aide du dioxyde de manganèse, ce qui conduit à une cétone, (ii) à faire réagir cette cétone sur un composé répondant à la formule XA2 dans laquelle X représente le brome ou l'iode, A2 ayant la même signification qu'indiqué plus haut, en présence de magnésium, dans l'éther éthylique, au reflux, et (iii) à traiter l'alcool tertiaire résultant par un agent acide, pour^amener la rupture du pont isopropylidène et la cyclisation en 3,4. L'alcool secondaire de départ est obtenu comme cela a été décrit dans le brevet CH N° 649 554.
Le procédé selon l'invention peut être illustré par le schéma réac-tionnel suivant:
OH
,CH_A.
,C_A
XA,
OH
L'invention concerne également des compositions thérapeutiques comprenant, à titre d'ingrédient actif essentiel, au moins un dérivé de la furo-(3,4-c)-pyridine, associé à tout diluant ou excipient phar-maceutiquement acceptable.
L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent:
Exemple 1 :
Dihydro-1,3 trimèthyle-3,3,6 hydroxy-7furo-(3,4-c)-pyridine
Dans un réacteur de 3 litres équipé de moyens appropriés d'agitation, de chauffage et de refroidissement et préalablement mis sous
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circulation d'azote, on verse 3,47 g (0,143 mole) de magnésium puis, lentement, sous agitation, 20,3 g (0,143 mole) d'iodure de méthyle dissous dans 400 ml d'éther éthylique. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 2 ou 3 heures puis refroidi à 10-15: C et on y ajoute alors 22,8 g (0,11 mole) d'a4-o-isopropylidène pyridoxal dissous dans 600 ml d'éther éthylique fraîchement distillé. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 12 heures à température ambiante, puis on évacue l'éther éthylique sous pression réduite (fin de préparation de l'alcool secondaire de départ). On ajoute alors dans le réacteur 450 ml de dichlorométhane sec, 30,5 g (0,142 mole) de chlorochromate de pyridinium et 2,35 g (0,0285 mole) d'acétate de sodium pur et sec; le mélange réactionnel est agité pendant environ 2 à 3 heures à température ambiante puis encore quelques minutes après avoir ajouté 200 ml d'éther éthylique sec. Après élimination d'un insoluble par filtration, la phase organique est évaporée à sec, ce qui conduit à une substance huileuse [fin de l'étape (ii)]. Ce produit est alors repris par 400 ml d'éther éthylique et traité sous agitation pendant 12 heures à température ambiante avec un mélange réactionnel obtenu par reflux, pendant 2 heures, de 400 ml d'éther éthylique, 20 g (0,14 mole) d'iodure de méthyle et 3,45 g (0,14 mole) de magnésium. On évacue alors l'éther éthylique sous pression réduite et, après refroidissement, on ajoute 0,5 1 de chloroforme puis, goutte à goutte, sous agitation, 150 ml d'acide chlorhy-drique 2N. On maintient l'agitation pendant 2 heures et, après décantation du mélange réactionnel, le précipité est séparé, lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre, redissous dans l'éther éthylique, recristallisé, lavé puis séché [fin de l'étape (ii)]. Le composé ainsi obtenu est alors traité par 100 ml d'acide chlorhydri-que concentré, à température ambiante, sous agitation, pendant 12 heures. Il en résulte un précipité qui est séparé, traité deux fois par l'éthanol et recristallisé dans l'acétone. Rendement 15,9 g (67%) d'un produit jaune pâle fondant à 247° C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C10H13NO2, HCl. Ce composé a une bonne solubilité dans l'eau à température ambiante.
Exemple 2:
Dihydro-1,3 n-pentyl-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu en utilisant la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de n-pentyl à l'étape (iii). Rendement: 72% d'un produit fondant à 222° C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule Cj4H21N02,HC1. Ce composé est très soluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 3:
Dihydro-1,3 phênyle-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-Pyridine
Ce composé a été obtenu en utilisant la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de phényle. Rendement: 69 % d'un produit de couleur blanc crème fondant à 245* C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C1SH1SN02. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 4:
Dihydro-1,3p-chlorophényle-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en utilisant le bromure de p-chlorophényle à la place de l'iodure de méthyle. Rendement: 63 % d'une poudre cristalline blanche fondant à 228° C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C15H14C1N02,HC1. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 5:
Dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo- ( 3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de p-fluorophényle. Rendement: 71 % d'une poudre cristalline blanche fondant à 238 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C15H14FN02. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante, mais soluble dans 0,1N HCl.
Exemple 6:
Dihydro-1,3 a-thiényle-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-f 3,4-c)-Pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 2 mais en remplaçant le bromure de n-pentyl par le chlorure d'a-thiényle. Rendement: 74% d'un produit de couleur beige fondant à 198 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C,3H13N02S,HC1. Ce composé est soluble dans l'eau.
Exemple 7:
Dihydro-1,3 (triméthoxy-3,4,5-phényle)-éthyle-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le chloro-1 (triméthoxy-3,4,5-phényle)-2 éthane. Rendement: 83% d'un produit blanc fondant à 219° C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C20H25NO5,HCl. Ce composé est soluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 8:
Dihydro-1,3 éthyle-3 n-propyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-f 3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de n-propyle dans l'étape initiale et par l'iodure d'éthyle dans l'étape (iii). Rendement: 71 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 212 C (Tottoli). dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C13Hi9N02,HC1. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 9:
Dihydro-1,3 éthyle-3 n-butyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-13,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 8 mais en remplaçant le bromure de n-propyle par le bromure de n-butyle. Rendement: 67% d'un produit cristallisé blanc fondant à 238 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C14H21N02,HC1. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 10:
Dihydro-1,3 éthyle-3 phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-f 3,4-ci-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 8 mais en remplaçant le bromure de n-propyle par le bromure de phényle. Rendement: 66% d'un produit cristallisé blanc, fondant à 234 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C16Hi7N02. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 11 :
Dihydro-1,3 éthyle-3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxv-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 8 mais en
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4
remplaçant le bromure de n-propyle par le bromure de p-chlorophé-nyle. Rendement: 77% d'un produit blanc crème fondant à 215° C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule CltjH16ClN02. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 12:
Dihydro-1,3 éthyle-3 m-trifluorométhylphènyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 8 mais en remplaçant le bromure de n-propyle par le bromure de m-trifiuoro-méthylphényle. Rendement: 69% d'un produit cristallisé blanc fondant à 207-208° C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C16H16F3N02. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante mais soluble dans 0,1N HCl.
Exemple 13:
Dihydro-1,3 éthyle-3 a-furyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 8 mais en remplaçant le bromure de n-propyle par le bromure d'a-furyle. Rendement: 73 % d'un produit rose fondant à 192° C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C14H, 5N03,HC1. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 14:
Dihydro-1,3 vinyle-3 p-méthylthiophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de p-méthylthiophé-nyle dans l'étape initiale et par le bromure de vinyle dans l'étape (iii). Rendement: 63 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 200° C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C17H17N02S,HC1. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante mais soluble dans le diméthyl-sulfoxide.
Exemple 15:
Dihydro-1,3 propyle-3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-f 3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de p-chlorophényle dans l'étape initiale et par l'iodure de propyle dans l'étape (iii). Rendement: 61 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 188-190° C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C17H18C1N02. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante mais soluble dans 0,1N HCl.
Exemple 16:
Dihydro-1,3 diméthylaminopropyle-3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 15 mais en remplaçant l'iodure de propyle par le bromure de diméthylamino-proyle. Rendement: 56% d'un produit cristallisé blanc fondant à 212' C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C1,H23N202C1. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante mais soluble dans le di-méthylsulfoxide.
Exemple 17:
Dihydro-1,3 diphényle-3,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de phényle dans l'étape initiale et dans l'étape (iii). Rendement: 66% d'une poudre cristalline blanche fondant à 260° C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec 5 la formule C2oH17N02,HC1. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 18:
Dihydro-1,3 phényle-3 p-toluyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-10 c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 17 mais en remplaçant le bromure de phényle par le bromure de p-toluyle dans l'étape (iii). Rendement: 73 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 253° C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C21JI9N02,HC1. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 19:
20 Dihydro-1,3 phényle-3 p-fluorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo- ( 3,4-c ) -pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 17 mais en remplaçant le bromure de phényle par le bromure de p-fluorophé-nyle. Rendement: 74% d'un produit cristallisé blanc fondant à 25 259° C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C20Hi<;FNO2,HC1. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 20:
30 Dihydro-1,3 p-trifluorométhyIphényle-3 phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 17 mais en remplaçant le bromure de phényle par le bromure de p-trifluoromé-35 thylphényle. Rendement: 71 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 248° C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C21H16F3N02,HC1. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
40
Exemple 21 :
Dihydro-1,3 p-éthoxyphényle-3 phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 fu-ro- (3,4-c ) -pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 17 mais en 45 remplaçant le bromure de phényle par le bromure de p-éthoxyphé-nyle. Rendement: 58 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 230° C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C22H21N03,HC1. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
50
Exemple 22:
Dihydro-1,3 p-diéthylaminométhoxyphényle-3 phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine
55 Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 16 mais en remplaçant le bromure de phényle par le bromure de p-diéthylami-nomêthoxyphényle. Rendement: 56% d'une poudre beige fondant à 202"J C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C25H28N203. Ce composé est insolu-60 ble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 23:
Dihydro-1,3 p-[ N-( a-méthoxypyrrolidinyl) ]-phênyle-3-phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine 65 Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 17 mais en remplaçant le bromure de phényle par le bromure de p-[N-(a-méthoxypyrrolidinyl)]-phényle. Rendement: 73% d'un produit cristallisé blanc fondant à 189; C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire
5
660 191
montre une bonne correspondance avec la formule C2SH26N203)HC1. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 24:
Dihydro-1,3 di-(p-fluorophényle)-3,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de p-fluorophényle dans l'étape initiale et dans l'étape (iii). Rendement: 71 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 236-239° C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C20H15F2NO2. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante mais soluble dans le diméthylsulfoxide.
Exemple 25:
Dihydro-1,3 a-furyle-3 p-méthylthiophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 13 mais en remplaçant l'iodure d'éthyle par le bromure de p-méthylthiophényle. Rendement: 52% d'une poudre beige fondant à 176° C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule ClgH17N03S,HCI. Ce composé est légèrement soluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 26:
Dihydro-1,3 di-(a-furyle)-3,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 13 mais en remplaçant l'iodure d'éthyle par le bromure d'a-furyle. Rendement: 56% d'une poudre beige fondant à 184° C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule Ci6Hi3N04,HCl. Ce composé est légèrement soluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 27:
Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 2,3-dichlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de 2,3-dichlorophé-nyle dans l'étape initiale et par le bromure de cyclohexyle dans l'étape (iii). Rendement: 76% d'un produit cristallisé blanc fondant, avec décomposition, à 195-197° C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C20H21Cl2NO2. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante mais soluble dans 0,1N HCl.
Exemple 28:
Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo- ( 3,4-c) -pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 27 mais en remplaçant le bromure de 2,3-dichlorophényle par le bromure de p-chlorophényle. Rendement: 79% d'un produit cristallisé blanc fondant à 205-208° C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C20H22ClNO2. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante mais soluble dans 0,1N HCl.
Exemple 29:
Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 p-fluorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 28 mais en remplaçant le bromure de p-chlorophényle par le bromure de p-fluorophényle. Rendement: 83% d'un produit cristallisé blanc fondant, avec décomposition, à 208-210° C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule
C20H22FNO2. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante mais soluble dans 0,1N HCl.
Exemple 30:
5 Dihydro-1,3 dicyclohexyle-3,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-! 3,4-c )-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en utilisant le bromure de cyclohexyle dans l'étape initiale et dans l'étape (iii). Rendement: 69% d'un produit cristallisé blanc fondant, 10 avec décomposition, à 187-190 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C20H29NO2. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante mais soluble dans 0,1N HCl.
15
Toxicité
La toxicité des composés selon l'invention a été déterminée par voie orale chez le rat et la souris.
Il n'a pas été possible d'évaluer la DL 50 car aucun décès n'est 20 intervenu aux doses de 5 g/kg pour les rats et de 2 g. kg pour les souris.
Une étude de toxicité subaiguë a été entreprise sur des rats et des chiens aux doses de 10, 60 et 300 mg/kg, pendant six semaines, par voie orale: aucun décès n'a été constaté ni aucune variation signifi-25 cative des facteurs mesurables.
Pharmacologie
L'intérêt des composés selon l'invention a été mis en évidence par différents tests pharmacologiques.
30
1. Etude de la diurèse chez le rat
Cette étude a été conduite sur des rats mâles de souche Wistar pesant 250 à 260 g.
Seize lots de chacun huit animaux ont été utilisés: un comme 35 témoin, un pour un produit de référence (acide tiénilique), quatorze pour quatorze composés selon l'invention, tous les animaux des quinze derniers lots ayant été traités à dose quotidienne de 50 mg/kg.
Le traitement a duré trois jours, les rats étaient placés dans des 40 cages métaboliques conçues pour recueillir les urines; pendant la durée du traitement, afin d'éviter toute contamination, aucune boisson ni aucun aliment n'a été donné aux rats. Les volumes d'urine recueillis ont été mesurés après six heures et vingt-quatre heures. Après le recueil des six heures, chaque animal recevait 45 25 ml/kg de sérum physiologique. Au quatrième jour, après une dernière administration, une prise de sang a été effectuée dans le sinus rétro-orbital sous anesthésie légère à l'éther. Les résultats de cette expérimentation sont reportés dans le tableau 1.
50 2. Action sur la pression artérielle
Cette expérimentation a été conduite sur des rats souffrant d'hypertension artérielle provoquée par la méthode de Goldblatt en comparaison avec l'indapamine. Cette méthode parfaitement connue ne sera pas décrite; l'expérimentation a montré qu'à doses 55 thérapeutiques équivalentes les composés selon l'invention présentent, dans cette invention, la même action hypertensive chez le rat.
3. Action sur l'hyperlipémie expérimentale du lapin
Cette expérimentation a été conduite selon la méthode de 60 C.B. Ammerman and coll.; Am. J. Phys. (1961) 200, 75-79.
Dans cette méthode, la diète hydrique pendant cinq jours amène chez le lapin une biosynthèse accrue du cholestérol. Une prise de sang est effectuée après le sixième jour dans l'aorte abdominale pour le dosage des lipides totaux, des triglycérides, du cholestérol total et 65 du cholestérol HDL (méthode enzymatique après électrophorèse sur l'acétate de cellulose).
Les foies sont prélevés et pesés. Dans tous les cas, l'administration des produits a été effectuée par sonde œsophagienne du troi-
660 191
sième au cinquième jour. Cette expérimentation a été conduite simultanément sur quinze lots de chacun six animaux, deux lots de témoins (un témoin normal et un témoin à la diète), un lot de référence (animaux à la diète mais traités à l'acide tiénilique) et douze lots d'animaux à la diète traités par douze des composés selon l'invention. Les animaux de ces treize derniers lots ont reçu, chacun, journellement 50 mg/kg.
Les résultats de cette expérimentation sont reportés dans le tableau 2 dans lequel les lettres de A à F représentent:
A: Poids des foies en g.
B: Lipides totaux en g/1.
C: Triglycérides en g/1.
D: Cholestérol total en g/1.
E: Cholestérol HDL en g/1 (2 colonnes).
F : Cholestérol LDL en g/1.
Tableau I
Administration
Volumes (ml)
per os de 50 mg/kg/d
0-6 h
6-24 h
0-24 h
Témoin
5,7
14,1
19,8
Acide tiénilique
8,0
8,9
16,7
Ex. 1
10,2
10,6
20,8
Ex. 3
10,2
10,6
20,6
Ex. 4
10,4
10,9
20,7
Ex. 6
10,0
10,8
20,5
Ex. 8
10,1
10,7
20,5
Ex. 11
10,3
11,0
20,9
Ex. 12
10,1
10,8
20,3
Ex. 15
8,8
10,0
20,1
Ex. 17
10,1
10,8
21,0
Ex. 20
10,5
11,4
21,3
Ex. 21
10,2
10,9
20,8
Ex. 24
10,1
10,6
20,2
Ex. 28
9,8
10,9
20,4
Ex. 30
10,5
11,2
21,1
Tableau II
Valeurs plasmatiques
Cholestérol des lipoprotéines
Total cholestérol
A
B
C
D
E
F
E
Témoin Témoin sans nourriture Acide tiénilique Ex. 1 Ex. 3 Ex. 6 Ex. 8 Ex. 11 Ex. 12
3,52 2,52
2,80 2,63 2,79 2,72 2,72
2.65
2.66
5,18 11,10
12,28 11,05 11,67 11,44 12,04 11,56 12,10
1,69 1,23
1,97 1,48 1,53 1,57 1,47
1.61
1.62
0,83 2,66
2,48 2,51
2.47 2,50
2.48 2,50 2,46
0,18 0,41
0,23 0,31 0,30 0,24 0,27 0,28 0,29
0,29 2,12
1,77 1,70
1.62 1,65 1,67 1,67
1.63
4,73 6,81
15,72 8,01 7,93 8,17 8,31 7,79 8,16
Valeurs plasmatiques
Cholestérol des lipoprotéines
Total cholestérol
A
B
C
D
E
F
E
Ex. 15 Ex. 17 Ex. 20 Ex. 24 Ex. 28 Ex. 30
2.77 2,70 2,69
2.78 2,62 2,65
11,86 11,93 11,79 11,97 11,46 11,88
1,44
1.49 1,44 1,48 1,48
1.50
2,49 2,47 2,51 2,46 2,45 2,53
0,25 0,27 0,26 0,27 0,23 0,29
1.66 1,64 1,64 1,70 1,64
1.67
8,19 8,24 8,12 7,85 8,22 8,22
En conclusion de ces différentes expérimentations, on peut noter que les composés selon l'invention présentent une action diurétique régulière légèrement meilleure que les diurétiques connus de la même famille chimique (dérivés thiazidiques). En thérapeutique humaine, on a pu constater une action hypotensive qui est assez usuelle pour des diurétiques mais qui n'est notée que chez des patients souffrant d'hypertension. On a pu également remarquer un abaissement significatif des taux de lipides sanguins: c'est une action extrêmement favorable car les patients traités par des diurétiques souffrent, généralement, également d'artériosclérose ou d'insuffisances circulatoires diverses, indications pour lesquelles l'abaissement des taux de lipides est extrêmement favorable. Pour cette raison, on peut considérer que les composés selon l'invention sont des diurétiques présentant l'avantage d'apporter une meilleure protection au patient.
Expérimentation clinique
Une expérimentation clinique a été effectuée sur 127 sujets avec les composés des exemples 3, 4 et 5. Chaque patient a été traité comme suit: administration aux jours 1, 3, 5 et 7 (méthode du double aveugle) d'une dose unique de 100 mg, 200 mg ou 400 mg de l'un des composés ci-dessus ou d'une présentation équivalente de placebo, à 10 heures du'matin, après vidange complète de la vessie. (Chacun des sujets traités ne recevaient qu'un seul des composés selon l'invention aux trois doses ainsi qu'une dose de placebo, et ce dans un ordre inconnu du patient.)
Les urines étaient collectées pour les 24 heures qui suivaient afin de déterminer la diurèse. Aux jours 2, 4 et 6, aucun traitement n'a été administré.
On a pu ainsi noter que, quels que soient les composés expérimentés— à l'exception d.u placebo utilisé comme produit de référence —, la diurèse augmentait de 130 à 164% à la dose de 100 mg, de 192 à 248 % à la dose de 200. mg et de 288 à 371 % à la dose de 400 mg; ces résultats étant obtenus avec une tolérance meilleure que celle notée avec les composés décrits dans notre demande de brevet précédente indiquée en page 2.
Présentation
Le mode d'administration préféré consiste en des comprimés et des gélules. Dans ces cas, les unités de dosage peuvent comprendre 50 à 100 mg de produit actif, associé, si nécessaire, à un excipient approprié, par exemple l'amidon.
Posologie
En thérapeutique humaine, il est généralement souhaitable d'administrer 100 à 400 mg par jour, par voie orale, pendant au moins une semaine et le plus souvent pendant deux à trois semaines.
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5
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15
20
25
30
35
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50
55
Claims (3)
1. Dérivés de la dihydro-1,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale (I):
HO
dans laquelle chacun des substituants A, et A2 représente, indépendamment, un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, à chaîne droite, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hété-rocyclique ayant jusqu'à 6 atomes, un groupement hydrocarboné monocyclique, un radical alcoylphényle ou alkênylphényle, chacun de ces substituants A, ou A2 pouvant porter un ou plusieurs des substituants suivants: atomes de chlore ou de fluor, groupement tri-fluorométhyle, radicaux alcoyle, alcoxy, alcoylthio, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoxy, a- ou ß-alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels les groupements alcoyle et/ou alcoxy comprennent de 1 à 5 atomes de carbone; ainsi que les sels d'addition thérapeutiquement acceptables de ces dérivés.
2. Procédé de préparation des dérivés de la dihydro-1,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine selon la revendication 1, consistant à soumettre à oxydation l'alcool secondaire a4, 3-o-isopropylidène méthyle-1 (hydroxy-1 A,-1 ) méthyle-5 pyridine, ce qui conduit à une cétone, à faire réagir la cétone ainsi obtenue avec un composé de formule XA2 dans laquelle X représente le brome ou l'iode, A2 ayant la même signification qu'indiqué plus haut, en présence de magnésium, dans l'éther éthylique, au reflux, puis à traiter l'alcool tertiaire résultant par un agent acide, pour amener la rupture du pont isopropylidène et la cyclisation en 3,4.
2
REVENDICATIONS
3. Compositions pharmaceutiques, comprenant, à titre d'ingrédient actif, au moins un dérivé de la furo-(3,4-c)-pyridine selon la revendication 1, associé à tout diluant ou excipient pharmaceutique-ment acceptable.
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