CH662506A5 - Composition pharmaceutique a absorption reglee de methyldopa. - Google Patents

Composition pharmaceutique a absorption reglee de methyldopa. Download PDF

Info

Publication number
CH662506A5
CH662506A5 CH6029/84A CH602984A CH662506A5 CH 662506 A5 CH662506 A5 CH 662506A5 CH 6029/84 A CH6029/84 A CH 6029/84A CH 602984 A CH602984 A CH 602984A CH 662506 A5 CH662506 A5 CH 662506A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
methyldopa
water
polymer
composition according
total
Prior art date
Application number
CH6029/84A
Other languages
English (en)
Inventor
Donald Eugene Panoz
Original Assignee
Elan Corp Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Corp Plc filed Critical Elan Corp Plc
Publication of CH662506A5 publication Critical patent/CH662506A5/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

La présente invention concerne une composition pharmaceutique à absorption réglée et, de manière plus particulière, une composition à absorption réglée de méthyldopa.
Le méthyldopa (3-hydroxy-a-méthyl-L-tyrosine) constitue un agent antihypertension qui, comme on l'a suggéré, peut agir sur le système nerveux central en stimulant les récepteurs a-adrénergiques. Cette substance inhibe la décarboxylation du dopa en dopamine et réduit par conséquent la quantité de noradrénaline formée à partir de la dopamine. Lorsqu'on l'administre par la voie orale, les effets du méthyldopa peuvent apparaître après environ 2 heures et atteindre un maximum en l'espace de 6 à 8 heures, bien que l'effet hypotenseur maximal puisse ne pas se produire avant le second jour du traitement; un certain effet est encore habituellement apparent 24 heures après l'administration d'une dose. Le méthyldopa s'utilise pour le traitement de l'hypertension modérée à grave. Il agit en réduisant la pression sanguine debout et réduit également la pression sanguine en supination.
La dose initiale usuelle administrée par la bouche correspond à l'équivalent de 250 mg de méthyldopa anhydre 2 ou 3 fois par jour pendant 2 jours; cette dose est ensuite ajustée par des quantités faiblement augmentées ou diminuées, pas plus fréquemment qu'un jour sur deux, suivant la réponse du patient. La dose de maintien quotidienne est l'équivalent de 0,5 à 2 g de méthyldopa anhydre.
Fréquemment, on administre simultanément un diurétique du type thiazide pour combattre l'œdème que l'on observe quelquefois lorsque l'on installe une thérapie au méthyldopa.
Seule environ la moitié d'une dose orale de méthyldopa est absorbée et les concentrations de pointe dans le plasma se manifestent après une période qui varie d'environ 3 à 6 heures. Chez les personnes à fonction rénale normale, on a constaté que de 80 à 90% du médicament étaient éliminés du corps au bout de 48 heures. Du méthyldopa éliminé dans l'urine, environ 25% sont inchangés et le reste se présente sous forme de métabolites, principalement le mono-O-sulfate du méthyldopa.
La présente invention a par conséquent pour objet une forme d'administration à absorption réglée du méthyldopa qui convient à l'administration une fois par jour, qui se caractérise par un degré d'absorption élevé, qui ne varie en grande partie pas de patient à patient et qui se caractérise également en ce que des taux sanguins importants de méthyldopa sont conservés pendant une période prolongée après son administration.
L'invention a donc pour objet une composition pour l'administration par la voie orale à absorption réglée du méthyldopa, caractérisée en ce qu'elle comprend un granule comportant un noyau de méthyldopa ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de cette substance, en association avec un acide organique et une membrane externe qui permet la libération du méthyldopa dans un milieu aqueux, ledit granule possédant une vitesse de dissolution qui est sensiblement indépendante du pH et qui, lorsqu'elle est mesurée dans un ensemble à panier suivant la pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique XX à 37° C et à 75 t.p.m., possède les caractéristiques suivantes:
a) entre 25 et 50% de tout le méthyldopa sont libérés après un total d'une heure de mesure dans ledit ensemble;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
662 506
b) entre 50 et 80% de tout le méthyldopa sont libérés après un total de 3 heures de mesure dans ledit ensemble;
c) entre 80 et 100% de tout le méthyldopa sont libérés après un total de 5 heures de mesure dans ledit ensemble, et d) entre 90 et 100% de tout le méthyldopa sont libérés après un total de 7 heures de mesure dans ledit ensemble.
De préférence, l'acide organique est représenté par un ou plusieurs des composés qui suivent: acide adipique, acide citrique, acide fumarique, acide malique, acide succinique et acide tartrique.
Le méthyldopa et l'acide organique sont, de préférence, présents en un rapport de 1:1 à 10:1.
De préférence, le noyau est constitué de méthyldopa ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de cette substance et de l'acide organique associé, noyés dans une matière polymère suivant un agencement à couches multiples. La matière polymère dans laquelle le méthyldopa est noyé peut être rapidement soluble dans l'eau ou, en alternative, être aisément perméable au méthyldopa et à l'eau.
La matière polymère peut n'être constituée que d'un polymère soluble dans l'eau mais elle peut aussi comprendre une proportion mineure d'un polymère insoluble dans l'eau. Le rapport du polymère soluble dans l'eau au polymère insoluble dans l'eau se détermine par la combinaison particulière des polymères choisis.
Le polymère soluble dans l'eau est, de manière appropriée, l'hy-droxypropylméthylcellulose ou la polyvinylpyrrolidone. Comme alternative, la matière polymère peut comprendre une portion majeure d'un polymère vendu sous la marque de fabrique Eudragit RL.
Le polymère insoluble dans l'eau est, de manière appropriée, un éther cellulosique, comme la méthyl-, l'éthyl- ou la propylcellulose ou le shellac. La matière polymère peut aussi comprendre une portion mineure d'un polymère vendu sous la marque de fabrique Eudragit RS.
De manière appropriée, le noyau comporte de 20 à 120 couches et est constitué d'une manière en soi connue.
En outre, de préférence, l'agencement à couches multiples du méthyldopa, de l'acide organique et de la matière polymère est formé sur un noyau inerte central constitué, de manière appropriée, d'une nonpareille de sucre ou d'amidon possédant un diamètre moyen qui fluctue de 0,3 à 0,7 mm, plus particulièrement de 0,4 à 0,5 mm, dans une cuvette d'enrobage classique.
Le noyau peut également comprendre d'autres constituants, comme un lubrifiant, un agent dispersant ou un agent tensio-actif. Un agent lubrifiant convenable est le talc et un agent tensio-actif approprié est le laurylsulfate de sodium.
Le méthyldopa, l'acide organique et éventuellement d'autres composants, comme un lubrifiant, sont mélangés de manière à former une poudre homogène. On applique des couches alternées de solution d'enrobage de la matière polymère et de la poudre sur le noyau inerte central de manière à constituer ainsi l'agencement à couches multiples du noyau actif. La concentration de la matière polymère dans la solution d'enrobage est déterminée par la viscosité de la solution finale. Les solutions d'enrobages particulièrement préférées comprennent:
(a) 5 à 10% de polyvinylpyrrolidone dans l'isopropanol,
(b) 5% d'hydroxypropylméthylcellulose dans un mélange de mé-thanol et de chlorure de méthylène 50/50,
(c) 5% d'Eudragit RL dans un mélange d'isopropanol et d'acétone 60/40.
La membrane externe comporte, de préférence, une proportion majeure d'un polymère insoluble dans l'eau et une proportion mineure d'un polymère soluble dans l'eau, le rapport du polymère insoluble dans l'eau au polymère soluble dans l'eau étant déterminé par les caractéristiques de solubilité inhérentes des polymères choisis.
Les combinaisons appropriées des polymères insolubles dans l'eau et solubles dans l'eau destinés à la membrane externe comprennent le shellac et la polyvinylpyrrolidone en un rapport de 4:1 à 19:1, l'éthylcellulose et l'hydroxypropylcellulose en un rapport de
3:1 à 19:1. La membrane externe peut aussi comprendre l'Eudragit RS et l'Eudragit RL en un rapport de 3:1 à 9:1.
Les polymères d'Eudragit sont des laques polymères à base d'acrylate ou de méthacrylate. Eudragit RL et RS sont librement 5 perméables (RL) ou légèrement perméables (RS) indépendamment du pH. Ces copolymères sont décrits dans la brochure «Eudragit» de Rohm Pharma GmbH, 1982.
La membrane externe peut également être composée d'une proportion principale d'un polymère non poreux et d'une proportion io mineure d'un polymère poreux, le rapport entre le polymère non poreux et le polymère poreux étant déterminé par la porosité inhérente des polymères respectifs.
La membrane externe est constituée par l'application d'une multiplicité de couches de la solution de polymère pour membrane sur le 15 noyau, comme on le décrira dans la suite du présent mémoire. La solution pour membrane contient les polymères en solution dans un solvant approprié, éventuellement en présence d'un lubrifiant. A titre de lubrifiants convenables, on peut citer le talc, l'acide stéarique et le stéarate de magnésium. De préférence, le nombre de couches de la 20 solution pour membrane appliquée varie de 8 à 30. De préférence, on applique de 2 à 25 ml de solution pour membrane par kilogramme de noyaux.
Des solutions pour membrane partieûlièrement préférées comprennent :
25
7,5% de polyvinylpyrrolidone dans de l'isopropanol 5-20 parties en volume
17,5% de Shellac dans de l'éthanol 80-95 parties en volume m Talc (lubrifiant) 100 parties en volume
5% d'hydroxypropylméthylcellulose dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène 50/50 35 5% d'éthylcellulose dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène 50/50 Phtalate de diéthyle (plastifiant)
40 Talc (lubrifiant)
5-25 parties en volume
75-95 parties en volume
0,5 partie en poids 100 parties en poids
5% d'Eudragit RL dans un mélange d'isopropanol et d'acétone 60/40 5% d'Eudragit RS dans un mélange d'isopropanol et d'acétone 60/40 Stéarate de magnésium (lubrifiant)
10-25 parties en volume
75-90 parties en volume 25 parties en poids
50 On peut introduire les granules dans des gélules en gélatine dure.
L'invention sera à présent davantage illustrée à l'aide des exemples non limitatifs qui suivent.
Exemple 1
55 On a mélangé du méthyldopa (4 kg), de l'acide citrique anhydre (0,6 kg), de l'acide fumarique (0,4 kg) et du laurylsulfate de sodium (0,08 kg) et on a fait passer le tout à travers un tamis de 100 mesh. On a mouillé le mélange broyé d'isopropanol ( 1 litre) dans un mélangeur à lame en Z afin de disperser plus complètement le laurylsul-60 fate de sodium. On a séché le mélange à 45" C pendant 12 heures et on l'a de nouveau broyé à travers un tamis de 100 mesh. On a traité le mélange dans un broyeur à boulets afin de réduire davantage encore le calibre des particules.
On a fait tourner des grains d'amidon/sucre (diamètre de 0,4 à 65 0,5 mm, 0,5 kg) dans une cuvette d'enrobage normale. On a appliqué le mélange finement pulvérisé sur les grains en utilisant 7,5% (p/v) de polyvinylpyrrolidone dans de l'isopropanol à titre de solution d'enrobage. On a enrobé les grains d'un volume mesuré de solu
662506
4
tion d'enrobage, cette opération étant suivie de l'application par saupoudrage d'une dose pesée du mélange pulvérulent. On a ensuite laissé sécher les grains enrobés et on a répété l'étape d'enrobage jusqu'à ce que toute la poudre eût été appliquée. On a alors séché les grains enrobés à 45° C jusqu'au lendemain de manière à éliminer les dernières traces de solvant.
Les grains enrobés, qui constituaient le noyau actif du granule suivant la présente invention, ont ensuite été enveloppés d'une membrane externe par l'application de 11 couches d'une solution constituée de
La vitesse de dissolution des granules que l'on a mesurée par mise en œuvre du procédé décrit à l'exemple 1 était la suivante:
15% de polyvinylpyrrolidone dans de l'isopropanol
Isopropanol
35% de shellac dans de l'éthanol
Talc
1 partie en volume 5 parties en volume
4 parties en volume 5 parties en poids
Durée (h)
% de substance libérée pH 3,0
% de substance libérée pH 6,0
% de substance libérée pH 7,5
1
38,2
37,1
39,2
3
69,5
66,7
69,1
5
85,4
81,6
84,4
7
93,8
90,6
93,6
5% d'hydroxypropylméthylcel-lulose dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène 50/50
5% d'éthylcellulose dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène 50/50 Mélange de méthanol et de chlorure de méthylène 50/50 Acide stéarique
1 partie en volume
9 parties en volume
10 parties en volume 10 parties en volume
Durée (h)
% de substance libérée pH 3,0
% de substance libérée pH 6,0
% de substance libérée pH 7,5
1
36,8
34,2
31,7
3
75,3
76,1
72,2
5
86,9
82,2
81,2
7
96,3
92,3
91,2
On a appliqué la solution pour membrane sur les grains revêtus sous la forme d'«enrobages» dans la cuvette d'enrobage pour former des granules, chaque enrobage étant formé de 5 ml de solution par kg de grains revêtus. Après l'application de chaque enrobage, on a séché les granules à l'air dans la cuvette d'enrobage.
Les granules terminés ont ensuite été soumis à un test de dissolution. On a séché les granules à 45° C pour évaporer tout le solvant avant de les soumettre au test de dissolution.
On a testé la vitesse de dissolution des granules par le procédé décrit dans la pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique XX (procédé au panier) dans des milieux tamponnés à un pH de 3,0, un pH de 6,0 et un pH de 7,5. Les vitesses de dissolution qui se révélèrent être sensiblement indépendantes du pH étaient les suivantes:
30
Exemple 3
On a mélangé du méthyldopa (4 kg), de l'acide tartrique (0,3 kg), de l'acide citrique (0,3 kg), de l'acide adipique (0,3 kg) et du laurylsulfate de sodium (0,1 kg) et on a broyé le tout par passage à travers un tamis de 100 mesh. On a appliqué le mélange sur des grains d'amidon/sucre (diamètre de 0,4 à 0,5 mm) (0,75 kg) en utilisant 5% d'Eudragit RL dans un mélange d'acétone et d'isopropanol (40:60) à titre de solution d'enrobage, en répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 1. On a séché les grains enrobés à 45° C et on y a appliqué une membrane en répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, par l'application de 40 couches d'une solution constituée de:
5% d'Eudragit RL dans un mélange d'acétone et d'isopropanol 40/60
5% d'Eudragit RS dans un mélange d'acétone et d'isopropanol 40/60
15 parties en volume
85 parties en volume
On a déterminé la vitesse de dissolution des granules en répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 et on a constaté qu'elle était la suivante:
Exemple 2
On a mélangé du méthyldopa (4 kg), de l'acide tartrique (0,6 kg), de l'acide succinique (0,4 kg) et du talc (0,5 kg) et on a broyé ces constituants à travers un tamis de 100 mesh. On a appliqué le mélange broyé sur des grains d'amidon/sucre (diamètre de 0,4 à 0,5 mm) (1 kg) en utilisant 5% d'hydroxypropylméthylcellulose dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène (50/50) à titre de solution d'enrobage, suivant le procédé décrit à l'exemple 1.
On a ensuite enveloppé les grains enrobés d'une membrane en appliquant 10 couches d'une solution constituée de:
Durée
(h)
% de substance libérée pH 3,0
% de substance libérée pH 6,0
% de substance libérée pH 7,5
1
36,0
39,1
37,2
3
75,1
73,1
71,1
5
88,3
87,2
86,4
7
100
92,4
94,0
On a appliqué la membrane par mise en œuvre du mode opératoire décrit à l'exemple 1.
Exemple 4
so On a introduit des granules préparés conformément au mode opératoire décrit à l'exemple 1 directement dans des gélules en gélatine dure sans addition de quelconques ingrédients supplémentaires, de manière à obtenir des gélules contenant 350 mg et 700 mg de méthyldopa respectivement.
55
Données relatives à la biodisponibilité
La figure 1 représente un graphique des taux dans le plasma (Hg/ml), en ordonnées, vis-à-vis de la durée qui s'écoule après l'administration (heures), en abscisses, pour une dose unique (750 mg)
60 de méthyldopa sous forme de gélules suivant l'exemple 4 (+), en comparaison d'une dose unique (750 mg) de comprimés (*) d'Aldo-met (Aldomet est une marque de fabrique). Les graphiques représentés sur la figure 1 ont été tracés à partir de valeurs moyennes obtenues pour 6 sujets suivant les données énumérées dans le tableau 1.
6; La figure 2 est un graphique des taux dans le plasma (|ig/ml), en ordonnées, vis-à-vis de la durée qui s'écoule après l'administration (heures), en abscisses, pour une dose unique (750 mg) de méthyldopa sous forme de gélules préparées à partir des granules suivant
5
662 506
l'exemple 2 (+), en comparaison d'une dose unique (750 mg) de comprimés d'Aldomet (*). Les graphiques de la figure 2 ont été tracés à partir des valeurs moyennes obtenues pour 6 sujets suivant les données énumérées dans le tableau 2.
La figure 3 est un graphique représentant les taux dans le plasma 5 (Hg/ml), en ordonnées, vis-à-vis de la durée qui s'écoule après l'administration (heures), en abscisses, d'une dose unique (250 mg) de méthyldopa sous forme de gélules préparées à partir des granules suivant l'exemple 3 (+), en comparaison d'une dose unique (250 mg) de comprimés d'Aldomet (*). Les graphiques de la figure 3 ont été tracés à partir des valeurs moyennes obtenues pour 4 sujets suivant les données énumérées dans le tableau 3.
Tableau 1
MÉTHYLDOPA - par exemple 4 étude dose unique 750 mg Taux dans plasma (ng/ml)
Heures après administration
SUJ.
0,00
1,00
2,00
3,00
4,00
5,00
6,00
7,00
8,00
10,00
12,00
24,00
36,00
SSC*
1
0,00
0,34
0,84
0,98
1,10
1,16
1,09
0,84
0,68
0,36
0,27
0,11
0,10
11.90
2
0,00
0,40
0,75
0,69
0,61
0,51
0,27
0,19
0,14
0,10
0,07
0,08
0,07
5.70
3
0,00
0,13
0,28
0,54
0,90
1,27
0,83
0,58
0,38
0,25
0,17
0,13
0,10
8,95
4
0,00
0,46
0,48
0,73
2,10
1,20
1,00
0,80
0,35
0,37
0,16
0,15
0,10
11,47
5
0,00
0,14
0,52
0,79
1,63
1,61
1,14
1,08
0,90
0.42
0,19
0,12
0,10
12,47
6
0,00
0,78
1,29
1,13
0,91
0,70
0,52
0,34
0,25
0,25
0,17
0,13
0,10
9,90
MOY.
0,00
0,38
0,69
0,81
1,19
1,08
0,81
0,64
0,45
0,29
0,17
0,12
0,10
10,06
E.C.
0,00
0,24
0,35
0,21
0,52
0,40
0,35
0,33
0,29
0,12
0,06
0,02
0,01
2,51
CV (%)**
0,00
64,04
51,08
26,21
43,91
37,37
42,84
52,21
63,35
39,83
37,28
19,71
12,89
24,92
METHYLDOPA - Aldomet étude dose unique 750 mg Taux dans plasma (ng/ml)
Heures après administration
SUJ.
0,00
1,00
2,00
3,00
4,00
5,00
6,00
7,00
8,00
10,00
12,00
24,00
36,00
SSC
1
0,00
5,33
4,58
3,43
1,50
0,90
0,39
0,34
0,19
0,04
0,05
0,00
0,00
17,18
2
0,00
0,43
3,19
2,41
1,88
0,98
0,42
0,39
0,24
0,13
0,00
0,00
0,00
10,32
3
0,00
1,27
2,35
1,89
1,21
0,62
0,58
0,28
0,21
0,10
0,00
0,00
0,00
8,72
4
0,00
2,90
3,16
2,24
2,14
1,03
0,83
0,37
0,34
0,16
0,10
0.00
0,00
14,20
5
0,00
2,45
3,11
1,90
1,59
1,04
0,96
0,93
0,90
0,39
0,26
0,00
0,00
15,93
6
0,00
0,88
3,41
3,67
2,18
1,16
0,74
0,31
0,06
0,10
0,06
0,00
0,00
13,06
MOY.
0,00
2,21
3,30
2,59
1,75
0,96
0,65
0,44
0,32
0,15
0,08
0,00
0,00
13,23
E.C.
0,00
1,79
0,72
0,77
0,38
0,18
0,23
0,24
0,30
0,12
0,10
0,00
0,00
3,25
CV (%)
0,00
81,17
21,94
29,87
21,89
19,35
35,03
56,09
91,72
79,95
123,62
0,00
0,00
24,54
* surface sous la courbe
** Coefficient de variation MOY. : moyenne E.C.: écart standard
Evaluation clinique
Des études effectuées in vivo sur des êtres humains avec des gélules de méthyldopa préparées de la manière décrite à l'exemple 4 ont révélé que les granules conformes à la présente invention présentent une allure d'absorption prolongée et une constance d'absorption que l'on n'obtient pas avec des préparations de méthyldopa à administrer par la voie orale classique. Sur base de ces études in vivo, on a supposé que les gélules de méthyldopa préparées suivant l'exemple 4 devaient exercer un effet hypertension supérieur, dose pour dose, à celui de 1'Aldomet. Par conséquent, une dose thérapeu-tiquement équivalente d'une composition de méthyldopa suivant la présente invention pourrait contenir une quantité inférieure d'ingrédient actif. Par conséquent, pour tester cette hypothèse, dans les 5 premiers essais cliniques décrits ci-dessous, on a comparé l'activité antihypertension de gélules de méthyldopa préparées de la manière décrite à l'exemple 4, administrées sous l'orme de 350 mg (faible 55 dose) et de 700 mg (dose élevée) une fois par jour à celle de l'AIdo-met (500 mg, faible dose) et (1000 mg, dose élevée) en doses divisée sur un espace de 12 heures et on a constaté que les activités antihs -pertension étaient les mêmes. On a ensuite maintenu les doses de méthyldopa au cours de la totalité des autres essais cliniques au 60 cours desquels on a comparé l'activité antihypertension des gélules préparées conformément à l'exemple 4 à d'autres traitements antihj -pertension classiques, à savoir comprenant un diurétique, un agent de blocage ß-adrenergique et une combinaison de diurétique et d'agent de blocage ß-adrenergique.
« On a effectué les 5 essais cliniques pour déterminer l'activité antihypertension d'une composition de méthyldopa suivant l'invention et pour comparer ces effets à ceux d'agents antihypertension classiques pour maîtriser l'hypertension douce à modérée.
662 506 6
Tableau 2
METHYLDOPA - par exemple 2 étude dose unique 750 mg Taux dans plasma (ng/ml)
Heures après administration
SUJ.
0,00
1,00
2,00
3,00
4,00
5,00
6,00
8,00
10,00
12,00
SSC
1
0,00
0,77
1,75
2,26
2,86
2,10
1,40
1,17
0,68
0,55
16,09
2
0,00
0,41
1,27
0,98
0,91
0,85
0,52
0,35
0,28
0,10
6,56
3
0,00
0,10
0,15
0,45
0,70
1,10
0,88
0,65
0,35
0,20
6,02
4
0,00
0,32
0,55
0,87
1,13
1,10
0,85
0,60
0,24
0,26
7,19
5
0,00
0,65
1,01
0,80
0,89
0,70
0,47
0,32
0,32
0,27
6,31
6
0,00
0,20
1,60
2,80
2,00
1,40
0,65
0,50
0,25
0,18
10,66
MOY.
0,00
0,41
1,06
1,36
1,42
1,21
0,80
0,60
0,35
0,26
8,80
E.C.
0,00
0,26
0,62
0,94
0,84
0,50
0,34
0,31
0,17
0,15
3,95
CV (%)
0,00
63,44
58,47
69,05
59,58
41,25
42,79
51,69
46,80
59,53
44,92
METHYLDOPA - Aldomet (Merck) étude dose unique 750 mg Taux dans plasma (|ig/ml)
Heures après administration
SUJ.
0,00
1,00
2,00
3,00
4,00
5,00
6,00
8,00
10,00
12,00
SSC
1
0,00
2,50
4,01
2,62
1,63
1,09
0,66
0,17
0,25
0,21
13,89
2
0,00
1,14
3,21
2,73
. 2,23
0,88
1,10
0,45
0,29
0,20
13,52
3
0,00
1,01
1,67
0,87
0,79
0,58
0,27
0,27
0,07
0,03
6,04
4
0,00
0,00
0,77
0,59
0,73
0,68
0,39
0,25
0,01
0,08
3,96
5
0,00
0,42
1,80
1,43
0,74
0,68
0,52
0,06
0,00
0,00
5,97
6
0,00
0,80
0,91
1,16
0,38
0,24
0,15
0,00
0,00
0,00
3,72
MOY.
0,00
0,98
2,06
1,57
1,08
0,69
0,52
0,20
0,10
0,09
7,85
E.C.
0,00
0,85
1,29
0,90
0,70
0,29
0,34
0,16
0,13
0,10
4,64
CV (%)
0,00
87,25
62,61
57,70
64,45
41,45
65,68
80,75
128,04
111,07
59,15
Tableau 3
METHYLDOPA - Aldomet... 250 mg... Taux dans plasma (ng/ml)
Heures après administration
SUJ.
0,00
1,00
2,00
3,00
4,00
5,00
6,00
9,00
12,00
15,00
SSC
1
0,00
0,16
0,73
0,67
0,99
0,76
0,14
0,01
0,00
0,00
3,62
2
0,00
0,74
0,96
0,52
0,44
0,32
0,18
0,07
0,03
0,00
3,64
3
0,00
0,81
0,51
0,24
0,14
0,09
0,06
0,03
0,00
0,00
2,00
4
0,00
0,38
0,60
0,26
0,27
0,22
0,17
0,03
0,00
0,00
2,16
MOY.
0,00
0,52
0,70
0,42
0,46
0,35
0,14
0,04
0,01
0,00
2,86
E.C.
0,00
0,31
0,20
0,21
0,37
0,29
0,05
0,03
0,02
0,00
0,90
CV (%)
0,00
58,64
27,92
49,36
81,32
83,65
39,56
71,90
200,00
0,00
31,43
METHYLDOPA - par exemple 3 ... 250 mg ... Taux dans plasma (|ig/ml)
Heures après administration
SUJ.
0,00
1,00
2,00
3,00
4,00
5,00
6,00
9,00
12,00
15,00
SSC
1
0,00
0,02
0,08
0,29
0,27
0,34
0,50
0,24
0,11
0,07
3,16
2
0,00
0,06
0,10
0,27
0,22
0,27
0,25
0,10
0,05
0,03
1,92
3
0,00
0,10
0,11
0,09
0,22
0,25
0,25
0,11
0,06
0,04
1,84
4
0,00
0,10
0,12
0,22
0,42
0,61
0,41
0,19
0,10
0,09
3,30
MOY.
0,00
0,07
0,10
0,22
0,28
0,37
0,35
0,16
0,08
0,06
2,55
E.C.
0,00
0,04
0,02
0,09
0,09
0,17
0,12
0,07
0,03
0,03
0,78
CV (%)
0,00
54,71
16,66
41,36
33,50
45,23
35,16
41,77
36,80
47,89
30,60
7
662 506
Les 5 essais cliniques furent:
1. Une étude par enjambement stochastique en double aveugle comparant les gélules préparées à l'exemple 4, administrées une fois par jour, à l'Aldomet administré 2 fois par jour. Au total 26 patients furent admis à cet essai.
2. Une étude sur groupe parallèle stochastique en double aveugle comparant des gélules préparées à l'exemple 4, administrées une fois par jour, à la Chlorthalidone (diurétique) administrée une fois par jour. Au total 30 patients (15 par groupe) furent admis à cet essai.
3. Une étude sur groupe parallèle stochastique en double aveugle comparant des gélules préparées à l'exemple 4, administrées une fois par jour, à l'Aténolol (agent de blocage ß-adrenergique), administré une fois par jour. Au total, 30 patients (15 par groupe) furent admis à cet essai.
4. Une étude sur groupe parallèle stochastique en double aveugle comparant des gélules préparées à l'exemple 4, administrées une fois par jour, à la Chlorthalidone, administrée une fois par jour. Au total 24 patients (14 gélules de l'exemple 4; 10 Chlorthalidone) furent admis à cet essai.
5. Une étude non comparative surveillant l'efficacité et la tolérance aux gélules préparées à l'exemple 4, administrées une fois par jour. Au total, 20 patients furent admis à cet essai.
Les caractéristiques communes à tous les essais étaient:
(a) Tous les essais furent effectués sur des patients souffrant d'hypertension essentielle douce à modérée (P.S. diastolique entre 95 et 114 mmHg; P.S. systolique entre 150 et 190 mmHg) classe I, II WHO.
(b) On a effectué toutes les mesures de pression sanguine (P.S.) immédiatement avant le dosage.
(c) Une période d'effacement de la ligne O ou de départ, assurant une mesure du niveau de la pression sanguine non réglée.
(d) Une étape d'ajustement de la dose de façon que les patients dont la pression sanguine n'était pas réglée avec un programme à «faible dose» (gélules de 350 mg de l'exemple 4, 500 mg d'Aldomet, 25 mg de Chlorthalidone, 100 mg d'Aténolol) fussent poussés vers un programme à «dose élevée» (gélules de l'exemple 4 700 mg, Aldomet 1000 mg, Chlorthalidone 50 mg, Aténolol 100 mg + Chlorthalidone 100 mg).
(e) Une mesure objective de la défaillance du traitement en définissant une pression sanguine diastolique en supination en fin de traitement supérieure à 95 mm de Hg, indiquant ainsi le manque de maîtrise de la pression sanguine.
Les caractéristiques (a)-(e) communes à l'ensemble des 5 essais peuvent s'utiliser pour résumer les résultats combinés des essais.
1. Les résultats moyens de la pression sanguine en supination pour les 130 patients ayant subi les essais sont rassemblés dans le tableau 1 qui suit.
Tableau 1
Pression sanguine moyenne (mm de Hg)
Groupe
Systolique
Diastolique
Ligne 0 ou de départ
174,3
107,0
Traitement par des gélules de
méthyldopa de l'exemple 4
151,7
90,4
Traitement standard
152,7
91,2
Il apparaît par conséquent que la composition au méthyldopa conforme à la présente invention constitue un agent antihypertension aussi efficace qu'une composition standard pour le traitement de l'hypertension douce à modérée. Au surplus, dans chacune des études comparatives individuelles, on a observé que le traitement par des gélules de méthyldopa suivant l'exemple 4 équivalait, eu égard à son activité antihypertension, aux autres traitements.
2. Si les résultats combinés des 4 effets comparatifs sont analysés quant à la fréquence du traitement à faible dose vis-à-vis du traitement à dose élevée, le modèle suivant émerge:
Gélules de méthyldopa
Standard
de l'exemple 4
Faible dose
34
20
Dose élevée
23
53
Lorsqu'on les soumet à une analyse statistique en utilisant un test à Khi carré [somme des quotients obtenus en divisant le carré de la différence entre les valeurs observée et théorique d'une quantité par la valeur théorique] (en queue d'aronde), les traitements standard ont montré une incidence nettement supérieure (p < 0,05) de progression vers un régime à dosage élevé. Cela indique une constance supérieure avec le méthyldopa suivant la présente invention par opposition à d'autres traitements standard.
3. Si les résultats combinés des 4 essais comparatifs sont analysés en ce qui concerne la fréquence de défaillance du traitement (pression sanguine diastolique en supination 95 mmHg), on obtient le modèle suivant:
Methyldopa suivant
Standard
l'exemple 4
Maîtrisés
58
45
Non maîtrisés
12
21
Lorsqu'on les analyse statistiquement en utilisant un test à Khi carré (en queue d'aronde), les traitements standard ont montré une incidence nettement supérieure (p < 0,05) de défaillance du traitement, indiquant de nouveau la supériorité du méthyldopa suivant l'invention dans la constance de son effet.
4. Tolérance: la tolérance du méthyldopa suivant l'invention était excellente et on n'a pas observé de différences entre elle et les autres traitements.
5. Effets nuisibles: l'incidence d'effets secondaires avec le méthyldopa suivant l'invention aux doses étudiées était faible et n'était pas différente de celle observée avec les autres traitements.
6. Efficacité - évaluation par les médecins: l'évaluation de l'efficacité par les médecins n'a pas indiqué de différences entre le méthyldopa suivant la présente invention et les autres traitements antihypertension classiques. Les résultats de l'essai clinique N° 5, une étude destinée à évaluer l'efficacité et la tolérance du méthyldopa suivant l'invention sur 8 semaines de traitement, ont indiqué, à la dose étudiée, un effet antihypertension optimal chez 55% des patients, une bonne efficacité chez 25 autres % des patients et une activité antihypertension modérée chez encore 10 autres % des patients.
Les résultats combinés des 5 essais cliniques indiquent que la composition de méthyldopa suivant l'invention constitue une forme efficace d'administration du méthyldopa une fois par jour pour la maîtrise de l'hypertension douce à modérée, lorsqu'on compare cette administration à une thérapie antihypertension classique et qu'elle présente un avantage par la plus grande constance d'effet, entraînant uh régime de dosage plus uniforme avec moins de défaillances du traitement.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
R
3 feuilles dessins

Claims (12)

662 506
1. Composition pour l'administration par la voie orale à absorption réglée du méthyldopa, caractérisée en ce qu'elle comprend un granule comportant un noyau du méthyldopa ou d'un sel pharma-ceutiquement acceptable, de cette substance, en association avec un acide organique et une membrane externe qui permet la libération du méthyldopa dans un milieu aqueux, ledit granule possédant une vitesse de dissolution qui est sensiblement indépendante du pH et qui, lorsqu'elle est mesurée dans un ensemble à panier suivant The United States Pharmacopeia USP XX - The National Formulary NF XV pp. 959 et 960 à 37° C et à 75 tours par minute, possède les caractéristiques suivantes :
a) entre 25 et 50% de tout le méthyldopa sont libérés après un total d'une heure de mesure dans ledit ensemble;
b) entre 50 et 80% de tout le méthyldopa sont libérés après un total de 3 heures de mesure dans ledit ensemble;
c) entre 80 et 100% de tout le méthyldopa sont libérés après un total de 5 heures de mesure dans ledit ensemble, et d) entre 90 et 100% de tout le méthyldopa sont libérés après un total de 7 heures de mesure dans ledit ensemble.
2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le noyau est constitué de méthyldopa ou d'un sel pharmaceutique-ment acceptable de cette substance et de l'acide organique associé noyé dans une matière polymère selon un agencement à couches multiples.
2
REVENDICATIONS
3. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que la matière polymère dans laquelle le méthyldopa est noyé est rapidement soluble dans l'eau, le polymère soluble dans l'eau étant de préférence choisi parmi l'hydroxypropylméthylcellulose et la polyvinyl-pyrrolidone.
4. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que la matière polymère dans laquelle le méthyldopa est noyé est librement perméable à l'eau et de préférence elle est un copolymère d'esters de l'acide acrylique et méthacrylique qui est librement perméable à l'eau.
5. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que la matière polymère comprend une proportion mineure d'un polymère insoluble dans l'eau, le polymère insoluble dans l'eau étant de préférence choisi parmi la méthylcellulose, l'éthylcellulose, la propyl-cellulose et le shellac.
6. Composition suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la matière polymère comprend une proportion mineure d'un copolymère d'esters de l'acide acrylique et méthacrylique qui est légèrement perméable à l'eau.
7. Composition suivant l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la membrane externe possède une proportion principale d'un polymère insoluble dans l'eau et une proportion mineure d'un polymère soluble dans l'eau, le rapport entre le polymère insoluble dans l'eau au polymère soluble dans l'eau étant déterminé par les caractéristiques de solubilité inhérente des polymères respectifs.
8. Composition suivant la revendication 7, caractérisée en ce que le polymère insoluble dans l'eau de la membrane externe est choisi parmi le shellac et l'éthylcellulose et le polymère soluble dans l'eau de la membrane externe est choisi parmi la polyvinylpyrrolidone et l'hydroxypropylcellulose.
9. Composition suivant l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la membrane externe possède une portion majeure d'un copolymère d'esters de l'acide acrylique et de l'acide méthacrylique qui est légèrement perméable à l'eau et une portion mineure d'un copolymère d'esters de l'acide acrylique et de l'acide méthacrylique qui est librement perméable à l'eau.
10. Composition suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la membrane externe se compose d'une proportion principale d'un polymère non poreux et d'une proportion mineure d'un polymère poreux, le rapport du polymère non poreux au polymère poreux étant déterminé par la porosité inhérente des polymères respectifs.
11. Gélule comprenant la composition suivant l'une des revendications 1 à 10.
12. Procédé de production d'une composition suivant l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on forme un noyau de méthyldopa ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de cette substance et d'un acide organique et on enveloppe le noyau d'une membrane externe qui permet la libération du méthyldopa de la manière précisée dans la revendication 1.
CH6029/84A 1983-12-21 1984-12-18 Composition pharmaceutique a absorption reglee de methyldopa. CH662506A5 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IE3026/83A IE56459B1 (en) 1983-12-21 1983-12-21 Controlled absorption pharmaceutical formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH662506A5 true CH662506A5 (fr) 1987-10-15

Family

ID=11037484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH6029/84A CH662506A5 (fr) 1983-12-21 1984-12-18 Composition pharmaceutique a absorption reglee de methyldopa.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4716040A (fr)
EP (1) EP0156077B1 (fr)
JP (1) JPS60156612A (fr)
AT (1) ATE43497T1 (fr)
BE (1) BE901328A (fr)
CH (1) CH662506A5 (fr)
DE (1) DE3478396D1 (fr)
IE (1) IE56459B1 (fr)
PH (1) PH20628A (fr)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2470599A1 (fr) * 1979-12-07 1981-06-12 Panoz Donald Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus
IE58401B1 (en) * 1986-06-20 1993-09-08 Elan Corp Plc Controlled absorption pharmaceutical composition
GB8616669D0 (en) * 1986-07-09 1986-08-13 Merk Sharpe & Dohme Ltd Pharmaceutical compositions
SE460947B (sv) * 1986-08-26 1989-12-11 Lejus Medical Ab En multiple-unit-dos komposition av l-dopa
US4789549A (en) * 1987-03-09 1988-12-06 Warner-Lambert Company Sustained release dosage forms
ATE241987T1 (de) * 1987-10-16 2003-06-15 Elan Corp Plc Diltiazem-zusammensetzungen mit kontrollierter wirkstoffabsorption
SE509029C2 (sv) * 1988-08-16 1998-11-30 Ss Pharmaceutical Co Långtidsverkande diklofenak-natriumpreparat
IT1230576B (it) * 1988-10-20 1991-10-28 Angeli Inst Spa Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon
US5122384A (en) * 1989-05-05 1992-06-16 Kv Pharmaceutical Company Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
JPH0674206B2 (ja) * 1989-12-28 1994-09-21 田辺製薬株式会社 放出制御型製剤およびその製法
IE82916B1 (en) * 1990-11-02 2003-06-11 Elan Corp Plc Formulations and their use in the treatment of neurological diseases
EP0585355B1 (fr) * 1991-05-20 1995-03-22 Marion Laboratories, Inc. Composition multicouche a liberation regulee
JP2535141B2 (ja) * 1995-01-17 1996-09-18 中外製薬株式会社 フマル酸含有徐放性製剤
US6066339A (en) * 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
US6635274B1 (en) 2000-10-27 2003-10-21 Biochemics, Inc. Solution-based transdermal drug delivery system
US20040029959A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-12 John Devane Isosorbide mononitrate compositions and methods of their use
US8007826B2 (en) 2003-12-11 2011-08-30 Acorda Therapeutics, Inc. Sustained release aminopyridine composition
US8354437B2 (en) 2004-04-09 2013-01-15 Acorda Therapeutics, Inc. Method of using sustained release aminopyridine compositions
AU2006269944A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Inverseon, Inc. Improved pharmacokinetic profile of beta-adrenergic inverse agonists for the treatment of pulmonary airway diseases
RU2428176C2 (ru) * 2006-01-27 2011-09-10 Юранд, Инк. Системы доставки лекарственного средства, содержащие слабоосновные лекарственные средства и органические кислоты
CN103211779B (zh) * 2006-01-27 2016-03-16 阿代尔制药股份有限公司 包含弱碱性选择性5-羟色胺5-ht3阻断剂和有机酸的药物递送系统
US8133506B2 (en) * 2008-03-12 2012-03-13 Aptalis Pharmatech, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
US20110003005A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-06 Gopi Venkatesh Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions
CA2902911C (fr) 2014-10-31 2017-06-27 Purdue Pharma Methodes et compositions destinees au traitement du trouble de deficit d'attention
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2116256A1 (en) * 1970-12-02 1972-07-13 Sobio Lab Enteric - coated l-dopa - for treatment of parkinsonism with reduced gastrointestinal side-effects
US3965255A (en) * 1974-05-01 1976-06-22 E. E. Eljim Ecology Ltd. Controlled drug releasing preparations
JPS5414649A (en) * 1977-07-06 1979-02-03 Hitachi Ltd Multi-level output circuit
US4230687A (en) * 1978-05-30 1980-10-28 Griffith Laboratories U.S.A., Inc. Encapsulation of active agents as microdispersions in homogeneous natural polymeric matrices
DD146547A5 (de) * 1978-07-15 1981-02-18 Boehringer Sohn Ingelheim Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen
IE48715B1 (en) * 1978-12-22 1985-05-01 Elan Corp Plc New galencial forms for administration of medicaments by oral route,with programmed release and processes for preparing same
SE7813246L (sv) * 1978-12-22 1980-06-23 Haessle Ab Fast farmaceutisk beredning innehallande kroppar med flera ytskikt
DE3000979A1 (de) * 1980-01-12 1981-07-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3126703A1 (de) * 1981-07-07 1983-01-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung
IT1168014B (it) * 1981-08-05 1987-05-20 Erba Farmitalia Forme farmaceutiche a cessione protratta
IE53703B1 (en) * 1982-12-13 1989-01-18 Elan Corp Plc Drug delivery device
US4555399A (en) * 1983-11-18 1985-11-26 Key Pharmaceuticals, Inc. Aspirin tablet
US4610870A (en) * 1984-10-05 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US4600645A (en) * 1985-01-31 1986-07-15 Warner-Lambert Company Process for treating dosage forms

Also Published As

Publication number Publication date
EP0156077B1 (fr) 1989-05-31
DE3478396D1 (en) 1989-07-06
JPS60156612A (ja) 1985-08-16
ATE43497T1 (de) 1989-06-15
IE56459B1 (en) 1991-08-14
BE901328A (fr) 1985-04-16
PH20628A (en) 1987-03-06
IE833026L (en) 1985-06-21
US4716040A (en) 1987-12-29
EP0156077A1 (fr) 1985-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH662506A5 (fr) Composition pharmaceutique a absorption reglee de methyldopa.
EP1194125B1 (fr) Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif
EP2568974B1 (fr) Forme pharmaceutique orale alcoolo-resistante
EP2018158B1 (fr) Nouvelle forme d&#39;administration du racecadotril
CH661434A5 (fr) Composition pharmaceutique a absorption reglee.
EP2440189B1 (fr) Réduction des fluctuations plasmatiques d&#39;opioides
HUP0203028A2 (hu) Tolterodint tartalmazó gyógyszerkészítmény és alkalmazása
EP1100467A1 (fr) Procede de fabrication de particules de gabapentine ou de pregabaline enrobees
HUP0104318A2 (hu) cGMP PDE-5 inhibitort tartalmazó szabályzottan hatóanyagot felszabadító gyógyászati készítmények
WO2004010983A2 (fr) Formulation pharmaceutique orale sous forme d&#39;une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s)
EP1492531A2 (fr) Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee d&#39;amoxicilline
EP1919473A1 (fr) Association d&#39;un agent hypnotique a duree d&#39;action longue et d&#39;un agent hypnotique a duree d&#39;action courte et son application therapeutique
EP0673649A1 (fr) Compositions pharmaceutiques permettant la libération prolongée de trimétazidine après administration par voie orale
WO2006108519A1 (fr) Combinaison pour traiter une hyperplasie benigne de la prostate
HU211478A9 (en) Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof
EP2640364B1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant du sel de bicarbonate, et son utilisation comme médicament dans le traitement et/ou la prévention des lithiases urinaires et des maladies liées
BE1015413A6 (fr) Systeme de delivrance orale controlee d&#39;un medicament.
BE900824A (fr) Composition de comprimes.
FR2885526A1 (fr) Medicament oral a base d&#39;inhibiteur de pompe a protons
FR2556964A1 (fr) Nouvelles formes galeniques du sulpiride utilisables par voie orale
WO2012013756A2 (fr) Procédé de préparation de comprimés contenant en association la rifampicine, l&#39;isoniazide, la pyrazinamide, et éventuellement l&#39;ethambutol
EP3119475A1 (fr) Utilisation d&#39;une composition vétérinaire à base de torasémide pour une administration à faible dose
FR2554718A1 (fr) Nouvelles formes galeniques du sulpiride utilisables par voie orale
BE1000087A3 (fr) Compositions pharmaceutiques contenant de la vinburnine et leur procede de preparation.

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased