CH662518A5 - Vorrichtung zum drehen von reaktionsgefaessen in geneigter stellung. - Google Patents

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CH662518A5
CH662518A5 CH1874/83A CH187483A CH662518A5 CH 662518 A5 CH662518 A5 CH 662518A5 CH 1874/83 A CH1874/83 A CH 1874/83A CH 187483 A CH187483 A CH 187483A CH 662518 A5 CH662518 A5 CH 662518A5
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CH1874/83A
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Ei Mochida
Takashi Kudo
Toshiyuki Sugawara
Minoru Tsumura
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Mochida Pharm Co Ltd
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Drehen von Reaktionsgefassen in geneigter Stellung gemäss Anspruch 1. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Vorrichtung, die zur wirksamen Umsetzung einer an eine feste Phase gebundenen reaktiven Substanz mit einer reaktiven Substanz in einer flüssigen Phase ausgebildet ist.
Immunologische Verfahren zur quantitativen Bestimmung von sehr kleinen Mengen einer Substanz in Körperflüssigkeiten oder zur Bestimmung der Konzentration von verabreichten Medikamenten im Blut oder Harn in einem Organismus unter Anwendung einer Antigen-Antikörperre-aktion sind bekannt. Verschiedene Verfahren, die auf verschiedenen Bestimmungsprinzipien beruhen, sind bekannt und werden in der Praxis angewendet. Solche Verfahren sind z.B. Radioimmunassay (RIA), Enzymimmunassay (EIA) und Fluoreszenzimmunassay (FIA), die wegen ihrer hohen Empfindlichkeit und Leistungsfähigkeit bei der quantitativen Bestimmung oft verwendet werden. Bei der Ausführung dieser Bestimmungen wird entweder nach der sogenannten Sandwich-Methode oder der kompetitiven Methode gearbeitet. Die Sandwich-Methode wird besonders oft verwendet, da sie einen hohen Grad an analytischer Empfindlichkeit bietet und leicht ausführbar ist.
Nach der Sandwich-Methode wird das zu bestimmende Antigen mit dem entsprechenden unlöslich gemachten Antikörper umgesetzt (erste Reaktion), wobei ein Antigen-Anti-körper-Komplex gebildet wird. Dieser Komplex wird mit einem Markierungsmittel markierten Antikörper, der mit dem zu bestimmenden Antigen reagieren kann, umgesetzt (zweite Reaktion). Dann wird der markierte Antikörper in zwei Teile aufgeteilt, von denen einer mit dem Antigen-Antikörper-Komplex reagiert und der andere Teil nicht reagiert hat und die Aktivität des Markierungsmittels wird in den beiden Teilen gemessen. Ähnliche Vorgehen werden mit einem Antigen bei bekannten Konzentrationen wiederholt, um eine Eich2
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kurve zu erhalten. Die Menge des zu bestimmenden Antigens wird der Eichkurve entnommen. Als Markierungsmittel kann beispielsweise ein Enzym oder eine radioaktive oder fluoreszierende Substanz eingesetzt werden.
Nach der kompetitiven Methode, die als erste bei der Ra-dioimmunassay eingesetzt wurde, wird die Bestimmung wie folgt ausgeführt:
Wenn das zu bestimmende Antigen und eine bestimmte Menge des markierten Antigens mit dem dem zu bestimmenden Antigen entsprechenden unlöslich gemachten Antikörper umgesetzt werden, reagieren beide Antigene kompetitiv oder konkurrierend mit dem unlöslich gemachten Antikörper. Danach wird das markierte Antigen inzwei Teile aufgeteilt, von denen einer mit dem unlöslich gemachten Antikörper reagiert und der andere Teil nicht reagiert hat und die Aktivität des Markierungsmittels in beiden Teilen wird gemessen. Ähnliche Vorgehen werden mit einem Antigen bei bekannten Konzentrationen wiederholt, um eine Eichkurve zu erstellen. Die Menge des zu bestimmenden Antigens wird der Eichkurve entnommen.
Bei der Ausführung dieser Reaktionen wird als Träger für eine reaktionsfähige Substanz, wie ein unlöslich zu machender Antikörper, vorteilhaft die Innenwand eines Gefasses verwendet. Beispielsweise wird oft ein Kunststoffreagenzglas verwendet, da es sowohl als Träger für das Unlöslichmachen als auch als Reaktionsgefass dient und leicht zu handhaben ist. Die Verwendung der Innenwand des Reaktionsgefässes ist jedoch insofern nachteilig, dass ihre Oberfläche, an die der Antikörper oder eine andere reaktionsfähige Substanz fixiert wird, kleiner ist als jene von anderen Trägern, wie Kunststoffperlen, Filterpapier oder Celluloseteil-chen und deshalb nur eine kleine Menge der reaktiven Substanz tragen kann. Folglich verlängert sich die Reaktionszeit, wenn, wie üblich, das Reagenzglas oder ein anderes Reaktionsgefass, das eine unlöslichgemachte reaktionsfähige Substanz an seiner Innenwand trägt, aufrecht und ruhig gehalten wird oder sein Inhalt von Zeit zu Zeit gerührt wird.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Vorrichtung zum Drehen von Reaktionsgefässen in geneigter Stellung zu schaffen, die eine Umsetzung zwischen einer reaktiven an eine feste Phase gebundenen Substanz und einer reaktiven Substanz in der flüssigen Phase auf wirksame Art ermöglicht.
Insbesondere soll die Erfindung eine Vorrichtung zum Drehen von Reaktionsgefässen in geneigter Stellung vorschlagen, die die quantitative Bestimmung einer reaktiven Substanz in einer flüssigen Phase mittels einer an eine feste Phase gebundenen Substanz mit verbesserter Empfindlichkeit in einer verkürzten Reaktionszeit erlaubt.
Insbesondere soll erfindungsgemäss eine Vorrichtung zur Bestimmung eines Antigens oder Antikörpers in einer flüssigen Phase mit einem an eine feste Phase gebundenen Antikörper, Antigen oder Komplex mit verbesserter Empfindlichkeit und in einer verkürzten Reaktionszeit geschaffen werden.
Die Zeichnungen und die nachfolgende Beschreibung veranschaulichen die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen. Es zeigen:
Fig. 1 eine perspektivische Ansicht der erfindungsgemäs-sen Vorrichtung;
Fig. 2 einen Schnitt durch die Vorrichtung gemäss Fig. 1;
Fig. 2A und 2B zwei schnittbildliche Darstellungen des Eingriffes zwischen einer Drehplatte und einem Reaktionsgefässhalter gemäss zwei verschiedenen Ausführungen der Erfindung;
Fig. 3 eine teilweise schnittbildliche Darstellung der Vorrichtung gemäss Fig. 2 entlang der Linie I—I;
Fig. 4 eine vergleichende graphische Darstellung, in der eine mit der erfindungsgemässen Vorrichtung und eine mit einer bekannten Vorrichtung erhaltene Eichkurve verglichen wird;
Fig. 5 eine graphische Darstellung, die zeigt, dass die Reaktionszeit mit der erfindungsgemässen Vorrichtung verkürzt werden kann und
Fig. 6 eine graphische Darstellung einer Eichkurve für AFP-Assay gemäss Beispiel 1.
Die Erfinder haben ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt, um die obigen Nachteile des bekannten Verfahrens unter Verwendung eines Reaktionsgefässes als Träger für das Unlöslichmachen zu vermeiden. Sie haben nun gefunden, dass eine höhere Empfindlichkeit und eine Verkürzung der Reaktionszeit erzielt werden kann, wenn das Reaktionsgefass während der Umsetzung mit einem bestimmten Winkel geneigt und mit einer bestimmten Geschwindigkeit gedreht wird und nicht, wie bisher, ruhig aufrechtgehalten oder von Zeit zu Zeit gerührt wird. Diese Erkenntnis führte zu der vorliegenden Erfindung.
Die Erfindung schafft eine Vorrichtung für eine Umsetzung, bei der ein Reaktionsgefass in einer geneigten Stellung gedreht wird. In der nachfolgenden Beschreibung ist das Reaktionsgefass ein Reagenzglas. An der Innenwand des Reaktionsgefässes ist ein Antikörper gebunden und die Substanz in der flüssigen Phase ist ein Antigen. Diese Kombination dient jedoch nur der Vereinfachung der Beschreibung und es bedeutet nicht, dass die Erfindung auf eine solche Kombination eingeschränkt wird.
Substanzen in Körperflüssigkeiten kommen im allgemeinen in sehr kleinen Mengen vor und die Körperflüssigkeiten selber, die diese Substanzen enthalten, sind oft nur in kleinen Mengen vorhanden. Deshalb muss jedes Verfahren zur Bestimmung dieser Substanzen eine hohe analytische Empfindlichkeit für eine nur in einer sehr kleinen Menge vorhandene Probe aufweisen. Deshalb wird im allgemeinen ein Antikörper an die Innenwand eines Reagenzglases nur in der Nähe des Bodens, beispielsweise bis zu einer Höhe von 1 cm über dem Boden des Reagenzglases, gebunden.
Demgegenüber ermöglicht es die vorliegende Erfindung, den Antikörper an eine grössere Fläche einschliesslich des oberen Teils eines Reagenzglases zu binden, da die Probe sogar mit einem kleinen Volumen über eine grosse Fläche mit dem Antikörper in Berührung gebracht werden kann, wenn das Reaktionsgefass, wie beschrieben, in einer geneigten Stellung gedreht wird. Ausserdem trägt die Drehung des Reagenzglases zum Rühren seines Inhaltes bei, wodurch eine Bestimmung mit grosser Empfindlichkeit in kurzer Zeit ermöglicht wird.
Tabelle 1 zeigt die Beziehung zwischen dem Neigungswinkel des Reaktionsgefässes und der erforderlichen relativen Menge der Probe zur Benetzung des den Antikörper tragenden Teils des Reaktionsgefässes, wenn die Bindungsfläche des Antikörpers im Reaktionsgefäss konstant ist.
Tabelle 2 zeigt die Beziehung zwischen dem Neigungswinkel des Reaktionsgefässes und der Berührungsfläche zwischen der Probe und der Innenwand des Gefasses, wenn die Menge der Probe konstant ist.
Tabelle 1
Neigungswinkel Erforderliches Relativ volumen der Probe
90° (aufrecht) 1
45° etwa 1/2
30° etwa 1/3
20° etwa 1/5
10° etwa 1/10
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Tabelle 2
Neigungswinkel Relative Grösse der Berührungsfläche
90° (aufrecht) 1
40° etwa 1,5
30° etwa 2
20° etwa 3
10° etwa 4
Es ist allgemein zutreffend, dass, je grösser die Berührungsfläche von zwei Reagenzien ist, sie umso wirksamer miteinander umgesetzt werden können. Wie aus Tabelle 1 klar ersichtlich ist, nimmt bei Verkleinerung des Neigungswinkels des Reaktionsgefässes gegen die Horizontale das zur Benetzung einer konstanten Berührungsfläche erforderliche Probevolumen ab. Deshalb ist es erwünscht, das Reaktionsgefass so weit wie es ohne Ausfliessen der Reaktionsflüssigkeit möglich ist, der horizontalen Stellung anzunähern. Sogar wenn die Neigung des Reaktionsgefässes sehr nahe zur Horizontalen ist, beispielsweise 5° darüber beträgt, besteht keine Gefahr, dass die Probe den Boden des Gefässes nicht berührt, es sei denn, dass das Probenvolumen ausserordent-lich klein ist. Obwohl es keine obere Grenze bezüglich des Neigungswinkels des Reaktionsgefässes gibt, wird er vorzugsweise kleiner als 45°, insbesondere zwischen 10° bis 20° gehalten, um Probenvolumen zu sparen und die analytische Empfindlichkeit zu erhöhen.
Vorzugsweise wird das geneigte Reaktionsgefass mit einer Geschwindigkeit von 10 bis 100, insbesondere 25 bis 55 Umdrehungen/min. gedreht. Wenn die Drehgeschwindigkeit 100 Umdrehungen/min. übersteigt, fliesst die Probe nicht mehr der Wand des Reaktionsgefässes entlang nach unten, sondern dreht sich zusammen mit dem Reaktionsgefass, wobei keine vollständige Berührung zwischen Probe und Antikörper erzielt wird. Eine Drehgeschwindigkeit von weniger als 10 Umdrehungen/min. verursacht auf der anderen Seite eine beträchtliche Verminderung der durch Drehung des Gefässes verursachten Rührwirkung.
Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, eine Vorrichtung zur Umsetzung von festen und flüssigen Phasen zu schaffen, die die Drehung des Reaktionsgefässes während der Umsetzung in geneigter Stellung erlaubt.
Die erfmdungsgemässe Vorrichtung weist eine erste, vorzugsweise runde Platte, Mittel zur drehbaren Anordnung der runden Platte, eine erste Einrichtung zum Drehen der runden Platte mit einer vorbestimmten Geschwindigkeit, eine Anzahl von im Randbereich der runden Platte angeordneten Reaktionsgefässhaltern, eine zweite Einrichtung zum Drehen der Reaktionsgefässhalter mit einer vorbestimmten Geschwindigkeit um ihre Achsen und Mittel zum Festhalten der ganzen runden Platte, auf, derart dass die Reaktionsgefässhalter um einen vorbestimmten Winkel gegenüber der Horizontalen geneigt werden können. Um die Bestimmung eines Antigens oder Antikörpers in einer flüssigen Phase mittels eines an eine feste Phase gebundenen Antikörpers oder Antigens oder eines Komplexes davon in einer geeigneten Weise durchzuführen, wird die Drehgeschwindigkeit der Reaktionsgefässhalter auf 10 bis 100, vorzugsweise 25 bis 55 Umdrehungen/min. und der Neigungswinkel der Reaktionsgefässhalter kleiner als 45°, vorzugsweise 10 bis 20°, zur Horizontalen eingestellt.
Eine runde Platte 2 in den Fig. 1,2 und 3 wird drehbar auf einer Drehwelle 8 gelagert. Die Platte 2 muss nicht rund sein, eine Platte beliebiger Form kann verwendet werden, solange sie wie die runde Platte funktionieren kann. Im Randbereich der runden Platte 2 sind eine Anzahl von
Durchgangsöffnungen, vorzugsweise im gleichmässigen Abstand zueinander, angeordnet, in denen Reaktionsgefässhalter 1 drehbar angeordnet sind. Die Anordnung der Durch-gangsöffnungen im gleichen Abstand voneinander ergibt eine ausgezeichnete Handlichkeit der Vorrichtung. Die Erfindung ist jedoch nicht auf diese Art der Anordnung eingeschränkt. Der Reaktionsgefässhalter weist zwei Teile auf:
Eine Anzahl von vorragenden Stäben la, die auf der runden Platte 2 zum Halten eines Reaktionsgefässes angeordnet sind und einen zylindrischen Teil lb, der in die Durchgangsöff-nung der runden Platte eingefügt ist. In Fig. 1 sind vier vorragende Stäbe dargestellt, obwohl irgendeine Zahl von Stäben genügt, solange sie die Reaktionsgefässe festhalten können. An Stelle der vorragenden Stäbe können auch andere Elemente vorgesehen werden, beispielsweise eine zusammenhängende zylindrische Wand oder dergleichen, vorausgesetzt, dass sie die Reaktionsgefässe derart halten können,
dass letztere sich zusammen mit den Haltern drehen. In den Fig. 1 und 2 wird das Reaktionsgefass von den über die runde Platte 2 hinausragenden Stäben gehalten, jedoch können die Halter derart ausgebildet sein, dass das Reaktionsgefäss in ihnen festgehalten wird, währenddem ein Teil des Halters sich unterhalb der runden Platte befindet. Der zylindrische Teil lb weist einen Passteil lc auf, der derart ausgebildet ist, dass er den Halter an der runden Platte festhält; eine Gleitfläche ld, an der der Halter relativ zur Durchgangsöffnung der runden Platte 2 gedreht wird; und einen Druckkontaktteil le, der mit einer Drehplatte 3 in Berührung gebracht wird.
In den Figuren 2A und 2B werden die Eingriffszustände zwischen Halter 1 und Drehplatte 3 nach einer weiteren Aus-führungsform der Erfindung dargestellt. In Fig. 2A ist ein Zahnrad vollständig mit dem Unterteil des Halters verbunden und greift in eine am Umfang der runden Drehplatte 3 angeordnetes Zahnrad ein. In Fig. 2B ist das Zahnrad, das in das Zahnrad am Umfang der Drehplatte 3 eingreift, als Teil des Unterteils des Halters 1 ausgebildet.
Die Drehplatte 3 wird drehbar von der Welle 8, die auch die runde Platte 2 stützt, getragen. Mit der einen Seite der Drehplatte 3 ist ein Zahnrad 4 vollständig verbunden, das gleichzeitig mit dem Zahnrad 4' in Eingriff steht, wobei letzteres über das Getriebe 5 mit dem Motor 6 in Verbindung steht, wodurch die Drehbewegung des Motors 6 über die Drehplatte 3 auf den Halter 1 übertragen wird. Die Drehplatte 3 ist rund. Ein Zahnrad ist am Umfang in Drehrichtung der Drehplatte angeordnet, währenddem ein entsprechendes Zahnrad am Halter ausgebildet ist und mit dem Zahnrad an der Drehplatte im Eingriff steht. Am Umfang der Drehplatte 3 können zwei ringförmige vorstehende Bänder angeordnet sein, wobei in diesem Fall die Drehplatte 3 nicht rund sein muss. Entsprechende Ausnehmungen, die zur Aufnahme der vorstehenden Bänder bestimmt sind, können am Umfang der Halter ausgebildet sein. Die Anzahl der vorstehenden Bänder der Drehplatte und der Ausnehmungen am Halter ist nicht kritisch, obwohl in den Fig. 1 und 2 zwei solche dargestellt sind. Die vorstehenden Bänder können mit dem Plattenteil der Drehplatte 3 eine Einheit bilden oder sie können durch Anbringen von Bändern an den Umfang der Drehplatte gebildet sein. Mindestens eines der Kontaktteile le und der vorstehenden Bänder werden vorzugsweise aus elastischem Material hergestellt, so dass ein Passitz zwischen Haltern und Drehplatte aufrechterhalten wird. Die Geschwindigkeit der Halter 1 wird mit einem Einsteller 7 derart eingestellt, dass die von den Haltern gehaltenen Reaktionsgefässe mit einer Geschwindigkeit von 10 bis 100 Umdrehungen/min. drehen können. Ein üblicher Einsteller zur Kontrolle der Drehgeschwindigkeit des Motors 6 kann verwendet werden. Beispielsweise kommt ein Regelwiderstand, der die Stromzuführung zum Motor 6 regelt, in Frage.
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Die runde Platte 2 ist mit dem Ende der Welle 8 verbunden und wird von einem Motor 6 unabhängigen Motor 12 über ein im mittleren Teil der Welle 8 angeordnetes Zahnrad 9 angetrieben, wobei ein Zahnrad 9' mit dem Zahnrad 9 und einem Schneckengetriebe 10 und letzteres mit einem Unter- 5 setzungsgetriebe 11 in Verbindung steht. Durch diesen Antrieb werden die Reaktionsgefässhalter im Kreis bewegt. Die Zeit, die verstreicht währenddem ein Reaktionsgefässhalter aus einer bestimmten Stellung in eine andere Stellung, die vorgängig von einem benachbarten Halter besetzt war, über- 10 geführt wird, wird mit einem Regler 13 nach Belieben, beispielsweise auf 0,5 bis 5 Minuten, eingestellt.
Als Regler 13 für die Regelung der Drehgeschwindigkeit der runden Platte 2 kann ein üblicher Regler verwendet werden. Beispielsweise kann er ein Taktglied, das den Motor 12 15 kontrolliert, sein. Die Steuerung durch die Regler 7 und 13 kann elektrisch oder elektronisch erfolgen. Selbstverständlich können solche Regler bei Apparaten mit konstanten Betriebsbedingungen, bei denen die Drehgeschwindigkeit der Halter 1 und der runden Platte 2 vorgängig als Konstante 20 festgelegt werden, weggelassen werden.
Die oben beschriebenen Elemente werden von einem geeigneten Träger, wie das in den Fig. 1 bis 3 dargestellte Gestell, getragen. 25
Die obige Vorrichtung wird im Betrieb von Trägerplatten 14 gestützt. Die Trägerplatten 14 sind derart ausgebildet, dass die von den Haltern 1 gehaltenen Reaktionsgefässe gegenüber der Horizontalen um einen Winkel von 0 bis 90°
nach oben geneigt werden können. Bei der dargestellten 3Q Ausführungsform wird die Neigung durch die Trägerplatten 14 bewirkt, es können jedoch auch nicht gezeigte regelbare Mittel zur Einstellung der Neigungswinkel der Reaktionsgefässe gegenüber der Horizontalen nach Wunsch vorgesehen werden. Beispielsweise kann das kistenartige Traggestell 15 J5 in seinem Neigungswinkel verstellbaren mittels einer Schraube oder desgleichen an den Trägerplatten 14 befestigt sein. Die Trägerplatten 14 dienen als Träger für die Elemente 1 bis 13 und das Gestell 15. Die Platten 14 können auch eine andere, als in den Fig. 1 und 2 dargestellte, Form aufweisen.
In der dargestellten Ausführung wird das von den Platten 14 getrennt gebildete Gestell 15 durch geeignete Mittel, beispielsweise mit einem Klebstoff oder Bolzen, an den Platten 14 befestigt. Jedoch können Gestell 15 und Tragplatten 14 einstückig ausgebildet sein. 45
In der oben beschriebenen Ausführungsform sind zwei Motoren 6 und 12 zum Drehen der runden Platte 2 und des Halters 1 vorgesehen. Selbstverständlich genügt aber auch ein Motor zum Antreiben der runden Platte und der Drehplatte, wenn geeignete Mittel für die Kraftübertragung vorgesehen werden. Die Verwendung der erfindungsgemässen Vorrichtung hat folgende Vorteile:
(i) Die kontinuierliche Drehung des Reaktionsgefässes sichert ein ausreichendes Rühren des Reaktionsgemisches,
eine verbesserte Wirksamkeit der Reaktion und eine hohe Empfindlichkeit und verbesserte Genauigkeit der Messung.
(ii) Um ein hochempfindliches Messsystem zu erhalten, war es bisher üblich, ein vergrössertes Probenvolumen zu verwenden. Erfindungsgemäss genügt es jedoch, V2 bis '/io des bisher eingesetzten Probenvolumens zu verwenden, wie dies in Tabelle 1 gezeigt wird. Dies hat die gleiche Wirkung, wie wenn nach dem bekannten Verfahren ein doppeltes bis 10-faches des üblichen Probenvolumens verwendet werden würde.
(iii) Beim bekannten Verfahren wird bei kleinem Probenvolumen die Steigung der Eichkurve kleiner, wodurch die Genauigkeit der erhaltenen Resultate vermindert wird. Bei Verwendung der erfindungsgemässen Vorrichtung kann die Berührungsfläche zwischen der Probe und der Innenfläche des Reaktionsgefässes auf das 1,5- bis 4-fache des bisherigen Wertes sogar dann vergrössert werden, wenn das gleiche kleine Probenvolumen verwendet wird. Dies wird in Tabelle 2 dargestellt. Da der Antikörper an eine vergrösserte Fläche gebunden werden kann, kann ein Messsystem von hoher Empfindlichkeit und Genauigkeit erhalten werden. Tabelle 3 zeigt die Resultate der Messung von alpha-Fetoprotein (AFP) unter Verwendung desselben Reagenzes und desselben Probenvolumens. Die Versuche wurden bei jeder Konzentration 5-mal wiederholt, wobei die erfmdungsgemässe Vorrichtung und eine bekannte Vorrichtung verwendet wurden. Fig. 4 zeigt die Eichkurven die aufgrund der Resultate in Tabelle 3 erhalten wurden. Die Eichkurve, die mit der erfindungsgemässen Vorrichtung erhalten wurde, zeigt eine stärkere Steigung als jene, die mit der bekannten Vorrichtung erhalten wurde. Folglich wird mit der erfindungsgemässen Vorrichtung eine höhere Genauigkeit erzielt. Die Messungen der AFP nach der vorliegenden Erfindung wurden in einem um 10° geneigten Reaktionsgefäss, das mit einer Geschwindigkeit von 30 Umdrehungen/min. gedreht wurde, ausgeführt.
Tabelle 3
AFP-Konzentration (ng/ml)
10
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Bekanntes Verfahren
Optische Dichte (x + SE) 0,193±0,007 0,240 + 0,007 0,346+0,009 0,639 + 0,019
CV% 8,5 6,2 6,0 6,7
Verfahren mit der erfindungsgemässen Vorrichtung
Optische Dichte (x + SE) 0,025 + 0,001 0,154 + 0,002 0,412 + 0,105 0,970 + 0,006
CV% 7,4 2,4 2,6 1,3
(iv) Die Reaktionszeit kann stark reduziert werden. Beispielsweise zeigt Tabelle 4 einen Vergleich, der für ähnliche analytische Empfindlichkeit und Genauigkeit, d.h. für Eichkurven ähnlicher Steigung, erforderlichen Zeiten unter Verwendung des gleichen Reagenzes bei der AFP-Assay. Es wurde gefunden, dass die erfmdungsgemässe Vorrichtung 1-stündige Messungen ermöglicht und dadurch die Reaktionszeit stark vermindert. Dabei wurde das Reaktionsgefäss um einen Winkel von 20° geneigt und mit einer Geschwindigkeit von 50 Umdrehungen/min. gedreht. Die erhaltenen Standardkurven werden in Fig. 5 gezeigt. Die Verminderung der erforderlichen Bestimmungszeit war so stark, dass die Reaktionen, die nach dem bekannten Verfahren insgesamt 12 Stunden erforderten, mit der erfindungsgemässen Vorrichtung in 1 Stunde ausgeführt werden konnten.
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Tabelle 4
Bekanntes Verfah- Erfindung (geneigtes ren (aufrechtes und und gedrehtes Geruhendes Gefäss) fass
Erste Reaktion 60 Minuten 20 Minuten
Zweite Reaktion 60 Minuten 20 Minuten
Enzymreaktion 10 Stunden 20 Minuten
Die Vorrichtung kann zum Fortbewegen der Reaktionsgefässe nacheinander und automatisch unter gleichzeitigem kontinuierlichem Drehen, wobei ihr Inhalt gerührt wird, verwendet werden. Entsprechend können beispielsweise eine Anzahl von je eine flüssige Probe enthaltenden Reaktionsgefässe nacheinander in den Reaktionsgefässhaltern in der Ausgangslage gebracht werden, wonach die Umsetzung unter Drehen und automatischem Vorwärtsbewegen der Reaktionsgefässe ausgeführt wird. Die Resultate der Umsetzung werden an einer vorbestimmten Stelle automatisch, beispielsweise mit einem Spektrophotometer, bestimmt. Entsprechend ist die erfmdungsgemässe Vorrichtung besonders für die Automatisierung von Bestimmungssystemen geeignet. Die oben beschriebene erfmdungsgemässe Vorrichtung kann in verschiedenen Punkten abgeändert werden.
Das erfmdungsgemässe Umsetzungsverfahren wird nun anhand eines Beispiels weiter veranschaulicht.
Beispiel Bestimmung von AFP a) Herstellung der Reagenzgläser für die Umsetzung
2 ml eines monoklonalen anti-AFP Antikörpers [A] (1 mg/ml) wurden in je ein Polystyrolreagenzglas, das mit einer 0,05 M Phosphorsäure/physiologische Kochsalzpufferlösung (pH 6,7) (nachfolgend als PBS bezeichnet) gewaschen wurde, gegeben. Die Bebrütung bei 56 °C während 20 Minuten ergab mit Antikörper [A] sensibilisierte Reagenzgläser. Ein zweiter monoklonaler Antikörper [B] eines vom [A] verschiedenen Klons wurde mit Meerrettichperoxidase (Boeh-
ringer Mannheim Grade I, nachfolgend als HRPO bezeichnet) nach der Methode von Nakane et a., J. Histochem. Cy-tochem., 22,1084 (1974) markiert. Der zweite Antikörper wurde mit PBS zu einem 5/io seiner ursprünglichen Konzentration verdünnt und je 1 ml der den Antikörper enthaltenden Lösung wurde in ein mit Antikörper [A] sensibilisiertes Polystyrolreagenzglas gegeben. Nach dem der Inhalt der Reagenzgläser lyophylisiert wurde, wurden letztere dicht verschlossen und können als Reaktionsgefässe für die Bestimmung von AFP verwendet werden.
b) Bestimmung von AFP
In Reagenzgläser für die Bestimmung von AFP, die gemäss a) erhalten wurden, wurden 0,9 ml PBS gegeben. In jedes der Reagenzgläser wurden 0,1 ml einer Standard-AFP-Lösung, die durch Verdünnen von AFP mit normalem Humanserum auf die Konzentration von 1,10,100 oder 1000 ng AFP/ml erhalten wurden gegeben. Die Reagenzgläser wurden in die Halter einer erfindungsgemässen Vorrichtung mit einem Neigungswinkel von 20° zur Horizontalen befestigt. Die Umsetzung wurde während 30 Minuten unter Drehen der Reagenzgläser mit einer Geschwindigkeit von 50 Umdrehungen/min. ausgeführt. Nach der Umsetzung wurden die Reagenzgläser mit einer physiologischen Kochsalzlösung, enthaltend 0,005% Tween 20 (nachfolgend als Waschmittel bezeichnet) gewaschen. In jedes der Reagenzgläser wurden dann 2 ml einer Enzymsubstratlösung, enthaltend 50 ng/ml 5-Amino-salicylsäure und 0,01% Wasserstoffperoxid, gegeben. Die Reagenzgläser wurden erneut in den Haltern mit einem Neigungswinkel von 20° zur Horizontalen befestigt und die Umsetzung wurde während 30 Minuten unter Drehen der Reagenzgläser mit 50 Umdrehungen/min. ausgeführt.
Dann wurden 50 |xl 2%iges Natriumacid zur Beendigung der Reaktion zugegeben. Die Extinktion des Reaktionsgemisches wurde bei der Wellenlänge von 500 nm mit einem Spektrophotometer gemessen. Die erhaltene Eichkurve wird in Fig. 6 gezeigt.
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3 Blatt Zeichnungen

Claims (14)

662 518 PATENTANSPRÜCHE
1. Vorrichtung zum Drehen von Reaktionsgefassen in geneigter Stellung, gekennzeichnet durch eine erste Platte (2), Mittel (8) zur drehbaren Anordnung der ersten Platte (2), eine erste Einrichtung (9, 9', 10,11,12) zum Drehen der ersten Platte (2) mit einer vorbestimmten Geschwindigkeit,
eine Anzahl von im Randbereich der ersten Platte (2) angeordneten Reaktionsgefässhaltern (1), die zum Festhalten von Reaktionsgefassen (A) ausgebildet sind, eine zweite Einrichtung (3,4,4', 5,6) zum Drehen der Reaktionsgefasshalter (1) mit einer vorbestimmten Geschwindigkeit um ihre Achse und Mittel (14) zum Festhalten des Mittels (8) zur Anordnung der ersten Platte, derart, dass die Reaktionsgefasshalter gegenüber der Horizontalen um einen Winkel geneigt sind.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Drehgeschwindigkeit der Reaktionsgefasshalter auf 10 bis 100 Umdrehungen/min. eingestellt ist.
3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Drehgeschwindigkeit der Reaktionsgefasshalter auf 25 bis 55 Umdrehungen/min. eingestellt ist.
4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Neigungswinkel der Reak-tionsgefässhalter kleiner als 45° eingestellt ist.
5. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Neigungswinkel der Reaktionsgefasshalter auf 10 bis 20° eingestellt ist.
6. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktionsgefässhalter (1) einen ersten zum Halten des Reaktionsgefässes bestimmten Teil (la), einen zweiten zum verschiebbaren Einfügen des Reaktionsgefässhalters in die erste Platte bestimmten Teil (lb) und einen dritten Teil (le), der mit der zweiten Einrichtung (3,4,4', 5, 6) zum Drehen der Reaktionsgefässhalter im Eingriff steht, aufweist, wobei der erste und der dritte Teil an gegenüberliegenden Seiten der ersten Platte (2) angeordnet sind; und die zweite Einrichtung zum Drehen der Reaktionsgefasshalter eine zweite Platte (3) mit einem Antriebsmittel (6) zum Drehen dieser Platte, die mit dem dritten Teil (le) zum Drehen des Halters im Eingriff steht, aufweist.
7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Einrichtung zum Drehen der Reaktionsgefässhalter (1) ein zwischen dem Antriebsmittel (6) und der zweiten Platte angeordnetes Reduktionsgetriebe (4,4', 5) aufweist.
8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zur drehbaren Anordnung der ersten Platte (2) eine Welle (8) ist, deren Ende mit der ersten Platte in Verbindung steht und dass die erste Einrichtung ein Antriebsmittel (12) und ein Getriebe (9, 9', 10,11) umfasst.
9. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Getriebe (9,9', 10,11) ein Reduktionsgetriebe ist.
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1, 6,7, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der zweiten Einrichtung einen Regler (7) zur Regelung der Drehgeschwindigkeit der Reaktionsgefässhalter aufweist.
11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1,6, 7, 8,9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der ersten Einrichtung einen Regler (13) zur Regelung der Drehgeschwindigkeit der ersten Platte aufweist.
12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1, 6,7, 8,9, 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel (14) zum Festhalten des Mittels zur Anordnung der ersten Platte von Sockelplatten (14) gebildet wird, die die erste Platte (2) um einen bestimmten Winkel gegenüber der Horizontalen neigen, derart, dass die Reaktionsgefässhalter (1) um einen Winkel gegenüber der Horizontalen geneigt sind.
13. Vorrichtung nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zur drehbaren Anordnung der ersten Platte eine Welle (8) ist und dass die erste Einrichtung einen Elektromotor (12) und ein Reduktionsgetriebe (9, 9', 10,11) zum Drehen der Welle aufweist, dass im Randbereich der ersten Platte (2) in gleichmässigem Abstand Löcher angeordnet sind, dass in den Löchern Reaktionsgefässhalter angeordnet sind, welche einen ersten, oberhalb der ersten Platte angeordneten Teil (la) zum Halten eines Reaktionsgefässes, einen im Loch der ersten Platte eingeführten Passteil (lc) und einen unter der ersten Platte angeordneten Kontaktteil (le) aufweisen, dass die zweite Einrichtung eine drehbar auf der Welle angeordnete zweite Platte (3), deren Umfang mit einem ersten Zahnrad versehen ist, das mit einem zweiten Zahnrad am Umfang des Kontaktteils jedes Reaktionsgefässhalters im Eingriff steht und ein drittes an der Rückseite der zweiten Platte (3) angeordnetes Zahnrad (4), welches mit einem vierten Zahnrad (4') kämmt, das über ein Reduktionsgetriebe (5) von einem Elektromotor gedreht wird enthält und dass die Mittel zum Festhalten einen Sockel (14) enthalten, der die Welle derart festhält, dass die Reaktionsgefasshalter gegenüber der Horizontalen geneigt sind.
14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1,6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel zum Festhalten derart ausgebildet sind, dass der Neigungswinkel der Reaktionsgefässhalter einstellbar ist.
CH1874/83A 1981-10-08 1983-04-07 Vorrichtung zum drehen von reaktionsgefaessen in geneigter stellung. CH662518A5 (de)

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