CH664692A5 - Herzwirksame pharmazeutika. - Google Patents

Herzwirksame pharmazeutika. Download PDF

Info

Publication number
CH664692A5
CH664692A5 CH1343/85A CH134385A CH664692A5 CH 664692 A5 CH664692 A5 CH 664692A5 CH 1343/85 A CH1343/85 A CH 1343/85A CH 134385 A CH134385 A CH 134385A CH 664692 A5 CH664692 A5 CH 664692A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
active
agents
compounds
cardiac
Prior art date
Application number
CH1343/85A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Prof Dr Med Borchard
Ernst Prof Dr Dr Mutschler
Werner Dr Moehrke
Karl-Dieter Dr Voelger
Erwin Dr Wolf
Original Assignee
Roehm Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19843412765 external-priority patent/DE3412765C2/de
Application filed by Roehm Pharma Gmbh filed Critical Roehm Pharma Gmbh
Publication of CH664692A5 publication Critical patent/CH664692A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

BESCHREIBUNG Gebiet der Erfindung Die Erfindung betrifft herzwirksame, insbesondere antiarrhythmische pharmazeutische Zubereitungen.
Stand der Technik Aus der US-PS 3 081 230 sind diuretisch und antihypertensiv wirksame Triaminoarylpteridin-Verbindungen bekannt. Wirkungsmässig hervorgehoben sind das 2,4,7-Tri-amino-6-phenylpteridin und gewisse Derivate desselben. Die erstere Verbindung hat unter der Bezeichnung Triamteren wegen ihrer antikaliuretischen Wirkung beträchtliche therapeutische Bedeutung erlangt.
Die in dem US-Patent angegebene allgemeine Formel umfasst u. a. Alkyl- und Alkoxysubstitution mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen sowie Trifluormethyl- und Halogensubstitution in para-Stellung des Phenylrests in 6-Stellung des Moleküls.
Beispielhaft beschrieben sind aus dieser Klasse die p-Chlor-, die p-Trifluorphenyl- und die p-Fluorphenylverbin-dung. Zusätzliche Angaben zur pharmazeutischen Anwendbarkeit dieser Verbindung enthält die Patentschrift nicht. In einer breit angelegten wissenschaftlichen Untersuchung legen die Autoren später an über hundert Pteridin-Derivaten Struktur-Wirkungsbeziehungen fest. [J. Weinstock et al., J.Med. Chem. 11, 573 — 579 (1968); «Therapie mit Triamteren», Wiener Symposium 1966, Leiter: K. Fellinger, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1968],
Die Autoren fassen ihre Ergebnisse über die Auswirkungen der Substitution am Phenylrest wie folgt zusammen: «In Table VIII is shown the diuretic activity of Compounds in which the phenyl of triamterene has been replaced by a sub-stituted phenyl. Here again, only small changes are permissi-ble if even modest diuretic activity is to be retained». (Weinstock et al., loc. cit. pg. 518).
In der Tat scheinen die Daten die Auffassung zu unterstützen, dass weder hydrophile Substitution noch lipophile Substitution (CH3 —, F —, QH5—) in paraStellung des Phenylrests zu pharmazeutisch verwertbaren Wirkstoffen führt. Die weitere Entwicklung hat jedoch ergeben, dass die hydrophile Substitution eine diuretische/anti-kaliuretische Wirksamkeit der Triamterenabkömmlinge nicht ausschliesst. So wurde für die Triamteren-Metaboliten p-Hydroxy-Triamteren (Phase-I-Metabolit) und Hydroxytri-amteren-Schwefelsäureester (Phase-II-Metabolit) die erstaunliche Feststellung gemacht, dass sie in äquimolarer Konzentration praktisch die gleiche Wirkung auf den Elektrolyttransport ausüben wie natives Triamteren. [H. Knauf et al., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 28, (II) 1417 —1420 (1978), US-PS 4118 492]. Hervorragende diuretische, anti-kaliuretische, antihypertensive und kardioprotektive Wirksamkeit wurde für Derivate des p-Hydroxytriamterens mit ausgesprochen hydrophiler Substitution erkannt (GB-PS 2 018 133).
Nach den Untersuchungen des Standes der Technik schien aber den nicht hydrophil substituierten Derivaten des Triamterens kein erkennbares therapeutisches Potential in-
nezuwohnen. Andererseits war bei derartiger Derivatisie-
rung latent die Gefahr vorhanden, dass diese Pteridinab-kömmlinge die Eigenschaft von Folsäureantagonisten besitzen würden — eine Eigenschaft, die Triamteren selbst nicht in störendem Ausmasse besitzt. (Vgl. Fellinger, loc. cit.). Wie bereits ausgeführt, handelte es sich bei dem Triamteren und seinen therapeutisch empfohlenen Derivaten um eine gut untersuchte Wirkstoffklasse mit relativ geringen Nebenwirkungen, die sich auch analytisch leicht bestimmen lässt.
Aufgabe
Bekanntlich stellen Herzerkrankungen einen hohen Prozentsatz der Todesursachen in Industrieländern dar. Darunter nehmen Herzrhythmusstörungen eine bedeutende Rolle ein. Pathologische Veränderungen der Herzfrequenz beruhen allgemein auf einer Störung der Erregungsbildung bzw. der Erregungsleitung. Je nach Art der auftretenden Störungen (Bradykardie, Tachykardie, Arrhythmie) sollen die eingesetzten Medikamente (Antiarrhythmika/Antifibrillantien) die Herzfrequenz beschleunigen, oder verringern oder Unregelmässigkeiten ausgleichen.
Häufig angewendete antifibrillatorische Substanzen sind z.B.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
664 692
— das Chinidin (ein Diastereomer des Chinin)
— das Rauwolfiaalkaloid Ajmalin
— das Koronartherapeutikum Verapamil
— die Lokalanästhetika Procainamid und Lidocain
— das Antiepileptikum Phenytoin und
— ß-Rezeptoren-Blocker,
d.h. Wirkstoffe von deutlich verschiedener chemischer Konstitution.
Im allgemeinen hängt die antifibrillatorische Wirkung mit einer Herabsetzung der Erregungsbildung und Erregungsleitung bei den Zellen des spezifischen Reizleitungssystems und des Arbeitsmyokards zusammen. Die Antifibril-lantien wirken in der Regel negativ inotrop. Daher liegt im allgemeinen Kontraindikation bei Herzinsuffizienz vor. Die genannten Alkaloide und teilweise auch die übrigen Wirkstoffe werden häufig nicht gut vertragen bzw. lösen allergische Reaktionen aus. Es bestand daher ein nachhaltiger Bedarf an neuen antiarrhythmischen Wirkstoffen.
Lösung
Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der Formel I
H2N
worin R einen lipophilen Rest bedeutet herzwirksame, insbesondere antiarrhythmisch wirksame pharmazeutische Wirkstoffe darstellen. Vorzugsweise steht R in der Formel I für Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere für Fluor und Chlor, für Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Benzyl oder für eine Trifluormethyl- oder eine Nitrogruppe.
Gegenstand der Erfindung sind demzufolge die im Anspruchsteil definierten Gegenstände.
Die Verbindungen der Formel I sind zum Teil bekannt. Die Verbindungen lassen sich durch Umsetzung der para-substituierten Phenylacetonitrile der Formel II
N== C - CH-
/
II
worin R die oben bezeichneten Bedeutungen besitzt, mit 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin unter Basenkatalyse analog R.G.W. Spickett und G.M. Timmis [J. Chem. Soc. 2887 (1954)] herstellen. Die Verbindungen der Formel I sind in der Regel gelbliche, kristalline, hoch schmelzende Verbindungen, die im UV-Licht kräftige Fluoreszenz zeigen.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin R für Fluor oder Chlor, für Trifluormethyl-, für Isopropyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Neo-Pentyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- steht.
Die Eignung als antiarrhythmische Wirkstoffe ergibt sich z.B. aus der Anwendung einer Testmethodik, bei der mittels 50 Hz-Wechselstrom am isolierten linken Vorhof und am rechten ventrikulären Papillarmuskel des Meerschweinchens Arrythmien bzw. Asystolien induziert werden. [V. Borchard, R. Bösken und K. Greeff, Arch. Intern. Pharmacodyn. The-rap. 256, (2) 253 (1982)].
Eigenschaften und Wirkungen der lipophilen Triamte-renderivate der Formel I seien am Beispiel des 2,4,7-Triami-no-6-(p-Fluorphenyl)-pteridins («p-Fluor-Triamteren») näher erläutert. Diese Verbindung erfüllt z.B. die Anforderungen an einen antiarrhythmischen bzw. herzwirksamen Wirkstoff in besonderem Masse.
Nach vorliegenden Ergebnissen bewirkt p-Fluortriamte-s ren in einer Konzentration bis 3 |iMol/l am linken Vorhof und bis 100 nMol/1 am Papillarmuskel einen Anstieg der Arrhythmieschwelle. Die Asystolieschwelle ist am Papillarmuskel in Konzentrationen 2:10 nMol/1 erhöht, dagegen am Vorhof ab 1 jiMol gesenkt. Weiter eignet sich die Messung io der Aktionspotentiale an isolierten, mit einer Stimulationsfrequenz von 1 Hz gereizten linken Vorhöfen und Papillar-muskeln zur Beurteilung der antiarrhythmischen/asystoli-schen Wirksamkeit. [Vgl. V. Borchard, K. Greeff, D. Hafner; Arzneim.-Forsch., Drug Res. 31 (II) 10, 1688 — 1693 is (1981)]. Die vorliegenden Ergebnisse deuten daraufhin, dass die antiarrhythmische Wirkung des p-Fluortriamterens eher auf eine Erhöhung der Erregungsschwelle und eine Zunahme der effektiven Refraktärzeit (Verlängerung des Aktionspotentials) zurückzuführen ist als auf die Abnahme der Na®-2o Leitfähigkeit der Zellmembran, wie sie für den grossen Bereich der «Na+-inhibitorischen Antiarrhythmika der Klasse 1 (nach Vaughan Williams) typisch ist.
Nach den üblichen Kriterien ist die Lipophilie des p-Fluortriamterens noch erhöht gegenüber der des Triamte-25 rens. Das p-Fluor-triamteren besitzt nur ca. '/s der Löslichkeit des Triamterens in frisch demineralisiertem Wasser (nicht abgekocht). Ca. 0,15 %ige Lösungen kann man in 75%igem Polyethylenglykol (PEG 400) erhalten. Zur Herstellung einer milchsauren Lösung werden 25 mg p-Fluortri-30 amterens mit 100 mg Milchsäure (90% reinst, Merck Nr. 366) angerieben und mit Wasser auf 25 ml aufgefüllt. Nach dem Erwärmen auf 335 °K erhält man eine klare Lösung (pH 2,9), aus der sich jedoch beim Stehenlassen bei 293 CK nach einigen Stunden Kristalle absetzen. Nach Ab-35 trennen der festen Anteile durch Zentrifugieren bestimmt man den Gehalt der Lösung an p-Fluortriamteren zu 330 mg/1.
Im System Octanol/Phosphatpuffer (Merck Titrisol Nr. 9879) pH 7,2 und 294 °K wird der Verteilungskoeffizient 40 zu 11,0 bestimmt. (Zum Vergleich: Triamteren im System Octanol/Trispuffer pH 7,4, Verteilungskoeffizient 12,9). Die Verabreichung der Wirkstoffe der Formel I kann parenteral oder oral erfolgen. Die Dosierungen der Wirkstoffe der Formel I liegen im Bereich von 1 bis 100 mg/kg.
45
Die den Wirkstoff der Formel I enthaltenden pharmazeutischen Präparate können auf die übliche Weise hergestellt werden, und sie können die üblichen Träger- und Hilfsstoffe enthalten. Eine Ausführungsform der Erfindung stel-50 len feste, zur oralen Verabreichung geeignete Zubereitungen dar, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees usw. Für die orale Applikation können als Trägermaterialien pharmazeutisch indifferente Feststoffe, wie beispielsweise Mannit, Milchzuk-ker, organische oder anorganische Kalziumsalze etc., ver-55 wendet werden. Als Bindemittel eignen sich u.a. Polyvinyl-pyrrolidon, Gelatine oder Cellulosederivate. Als weitere Zusätze können Tablettensprengmittel, wie beispielsweise Stärke oder Alginsäure, Gleitmittel, wie z.B. Stearinsäure oder deren Salze und anorganische Fliessmittel, wie z.B. Talk 60 oder kolloidale Kieselsäure, sowie Geschmackskorrigentien etc. verwendet werden.
Die Wirkstoffe können mit den Hilfsstoffen in üblicher Weise gemischt und nass oder trocken granuliert werden. Je nach Art der verwendeten Zusatzstoffe kann gegebenenfalls 65 auch durch einfaches Mischen ein direkt tablettierbares Pulver erhalten werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt in Kapseln abgefüllt oder in üblicher Weise zu Tablettenkernen verpresst werden.
664 692
4
Bei parenteraler Verabreichung können die therapeutischen Mittel ebenfalls in der üblichen Weise zubereitet und verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Herstellung der pharmazeutischen Präparate.
Herstellungsbeispiel:
1.2,4,7-Triamino-6-(4-benzylphenyl-)pteridin (Benzyltriamteren)
Elementaranalyse:
ber.: gef.:
Ansatz:
231,1 g =
1,11 mol p-Benzylbenzylcyanid
153,3 g =
1,00 mol
2,4,6-T riamino-5-nitrosopyrimidin
(TNP)
23,5 g =
1,02 mol
Natrium
6,21 =
1 Methoxy-2-propanol
C H
66,46% 4,99%
66,3 % 5,1 %
66,5 % 5,0 %
N
28,55% 28,1 % 18,1 %
Asche
0,04%
2. p-Benzylbenzylcyanid
Ansatz:
Durchführung:
In einem 10 1 5-Halsrandkolben mit Kühler, CaCh-Trok-kenrohr und mechanischer Rührung wurden 5 11-Methoxy-2-propanol vorgelegt und 23,5 g Natrium darin gelöst. Dann wurden 153,3 gTNPund 231,1 g p-Benzylbenzylcyanid quantitativ mit 1,2 1 l-Methoxy-2-propanol in die Alkoho-latlösung überspült und der Ansatz 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Während der Reaktionszeit fiel ein gelber Niederschlag aus. Nach Abkühlen des Gemisches auf RT wurde der Niederschlag abgesaugt (D-4-Fritte), mit 500 ml eiskaltem l-Methoxy-2-propanol, anschliessend mit 2,0 1 Diethyl-ether nachgewaschen und schliesslich 18 Stunden bei 60 Grad C im Vakuumtrockenschrank (Ölpumpenvakuum) getrocknet.
Ausbeute: 178,0 g = 46,7% d.Th.
Reinigung von p-Benzyltriamterenen Durchführung:
102 g Benzyltriamterenrohprodukt wurde in 20,41 30%iger Essigsäure in der Siedehitze gelöst, mit 33,9 g Aktivkohle geklärt und diese über Falten- und Membranfilter (0,2 u, Glasfaservorfilter) abgetrennt. Das Filtrat wurde in einem 20 1 Rundkolben vereinigt und durch Erwärmen wieder in Lösung gebracht. Nach dem Abkühlen auf RT (ca. 24 Stunden) wurde die Suspension zur besseren Kristallisation bei 2 — 0 Grad C 72 Stunden stehen gelassen. Das ausgefallene TBzl-Acetat wurde über eine D-4-Fritte abgetrennt und mit wenig Wasser gewaschen, dann 16 Stunden bei 60 Grad C im Vakuumtrockenschrank (Ölpumpe) getrocknet.
Ausbeute: 114,1 g = 85,1% d.Th (ber. als Monoacetat)
Freisetzung von p-Benzyltriamteren aus dem Acetat Durchführung:
Die 410,2 g TBzl-Acetat wurden in 4,11 Wasser suspendiert und durch Zugabe von 1 N Ammoniaklösung (ca. 4,5 1) auf pH 10 gebracht. Die Suspension wurde über Nacht gerührt. Nach Kontrolle des pH-Werts (10,2) wurde der Niederschlag abgesaugt (D-4-Fritte), mit 21 Wasser nachgewaschen und 24 Stunden bei 60 Grad C im Vakuumtrockenschrank (Ölpumpe) getrocknet. Anschliessend wurde die Substanz zerrieben und erneut bei 105 Grad C 5 Stunden im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 302,3 g = 86,6% d.Th.
Analysenwerte: NMR (C 2480): gewünschte Substanz; im I3C-NMR-Spektrum sind keine Signale der Essigsäure zu sehen.
DC: 99.7% TNP: 14ppm
216,0 g= 1,0 mol p-Chlormethyldiphenylmethan 63,0 g = 1,3 mol Natriumcyanid 62,0 ml = Wasser
220,0 ml = Ethanol
15
Durchführung:
63,0 g Natriumcyanid wurden mit 62 ml Wasser versetzt und auf ca. 70 Grad C erhitzt. 216,0 g p-Chlormethyldiphe-nylmethan wurden in 220 ml Ethanol gelöst und der Natri-2o umcanidlösung innerhalb 30 Minuten zugetropft. Das Gemisch wurde 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Während dieser Zeit färbte sich der Ansatz dunkelbraun, und es fiel ein Niederschlag aus (Natriumchlorid). Nach der Reaktionszeit wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und 25 der Niederschlag über eine D-4-Fritte abgesaugt. Es wurde mit 300 ml Ethanol nachgewaschen und die vereinigten organischen Phasen am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit 11 Diethylether versetzt und 3 x mit je 500 ml Wasser gewaschen. Die Etherphase wurde über 30 Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und der Ether am Rotationsverdampfer entfernt.
Der Rückstand wurde destilliert (Kpo os 05:125—130 Grad C)
Ausbeute: 116,3 g = 56,1% d.Th.
3. p-Chlormethyldiphenylmethan
Ansatz:
40 504 g = 3,0 mol Diphenylmethan
360 ml = 3,7 mol Salzsäure, konz.
120 g = 1,33 mol 1,3,5-Trioxan 317 ml = o-Phosphorsäure
28,0 g = Phosphorpentoxid
45 360 ml = Essigsäure, 10%ig
Durchführung:
In einem 21 Fünfhalsrundkolben mit Kühler und mechanischer Rührung wurden 504 g Diphenylmethan, 120 g 501,3,5-Trioxan, 317 ml o-Phosphorsäure, 28,0 g Phosphorpentoxid, 360 ml Eisessig und 360 ml 32%ige Salzsäure 15 Stunden bei starker Rührung am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch auf Eis gegeben und anschliessend 3 x mit je 1,51 Diethyl-55 ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralgewaschen, danach über Natriumsulfat ca. 2 Stunden getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels wurde der Ether am Rotationsverdampfer abgezogen und das ölige Rohprodukt im Vaku-60 um destilliert. Es wurden 2 Fraktionen erhalten: 1. Fraktion (Diphenylmethan) Kpo.o25:53 Grad C, 2. Fraktion KP0.025 : 96 Grad C.
Ausbeute an p-Chlormethyldiphenylmethan: 191,0 g = 29,4% d.Th.
65 Analytik: NMR (C 2316):
Isomerengemisch p 80 Mol%
o 20 Mol%
daneben weitere kleinere Verunreinigungen.
Beispiel
Herstellung eines pharmazeutischen Präparates; Tabletten werden wie folgt hergestellt:
Eine Mischung aus
Wirkstoff der Formel I Lactose
Cellulosepulver
16,67 kg 54,32 kg 15,00 kg
Talkum Maisstärke Calciumcarbonat Calciumcarboxymethylcellulose Magnesiumstearat Polyvinylpyrrolidon (25000) hochdisperses Siliciumdioxid wird zu Tablettenkernen verpresst.
15
20
25
30
35
45
50
55
65

Claims (9)

  1. 664 692
  2. 2. Herzwirksame, insbesondere antiarrhythmisch wirksame pharmazeutische Mittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für Halogen oder für Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 1 —6 C-Atomen, für einen cycloaliphati-schen Rest, Benzyl, Trifluormethyl oder Nitro steht.
    2
    NH
    worin R einen lipophilen Rest bedeutet, als Wirkstoff neben pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffen enthalten.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Herzwirksame, insbesondere antiarrhythmisch wirksame pharmazeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung der Formel
    NH
    N
  3. 3. Herzwirksame, insbesondere antiarrhythmisch wirksame pharmazeutische Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R in der Formel I für Fluor oder Chlor, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 3 — 6 C-Atomen, Benzyl, Trifluormethyl- oder eine Nitrogruppe steht.
  4. 4. Herzwirksame, insbesondere antiarrhythmische Mittel gemäss den Ansprüchen 1 — 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie den Wirkstoff der Formel I in Mengen von 1 bis 100 mg pro Dosierungseinheit enthalten.
  5. 5. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R einen lipophilen Rest bedeutet, zur Herstellung von Mitteln zur Therapie von Herzkrankheiten.
  6. 6. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 5, worin R für Halogen, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 1 — 6 C-Atomen, einem cycloaliphatischen Rest, Benzyl, Trifluormethyl oder Nitro steht.
  7. 7. Verwendung nach Anspruch 5 oder 6 zur Herstellung von Mitteln zur Therapie von Herzarrhythmien.
  8. 8. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 — 7 zur Herstellung von Mitteln in Dosierungseinheiten entsprechend Dosierungen von 1 — 100 mg/kg.
  9. 9. Verbindungen der Formel I worin R für verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 4 —6 C-Atomen steht.
CH1343/85A 1984-04-05 1985-03-27 Herzwirksame pharmazeutika. CH664692A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843412765 DE3412765C2 (de) 1984-04-05 1984-04-05 Triaminoarylpteridinverbindungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH664692A5 true CH664692A5 (de) 1988-03-31

Family

ID=6232716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1343/85A CH664692A5 (de) 1984-04-05 1985-03-27 Herzwirksame pharmazeutika.

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4621085A (de)
JP (1) JPS60224623A (de)
CH (1) CH664692A5 (de)
DE (1) DE3448490C2 (de)
FR (1) FR2565588B1 (de)
GB (1) GB2159410B (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3740441A1 (de) * 1987-11-28 1989-06-08 Roehm Gmbh Pharmazeutisch wirksame pteridinderivate
DE3913142A1 (de) * 1989-04-21 1990-10-31 Roehm Gmbh Pharmazeutisch wirksame pteridinderivate
WO2002076954A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB932256A (en) * 1959-05-04 1963-07-24 Smith Kline French Lab Diuretic compositions
US3081230A (en) * 1960-09-08 1963-03-12 Smith Kline French Lab Diuretic and antihypertensive triaminoarylpteridines
GB998284A (en) * 1961-10-03 1965-07-14 Smith Kline French Lab Improvements in or relating to process for the preparation of pteridine derivatives and novel products
BE754310A (fr) * 1969-08-04 1971-02-03 Montedison Spa Recipients pouvant subir un traitement de pasteurisation
JPS516193A (ja) * 1974-07-08 1976-01-19 Mitsui Toatsu Chemicals Bodonzai
JPS5181877A (ja) * 1975-01-16 1976-07-17 Mitsubishi Monsanto Chem Shinsuiseigoseijushiseikeihinnoseizohoho
DE2614738C2 (de) * 1976-04-06 1985-01-31 Röhm Pharma GmbH, 6100 Darmstadt Diuretisch wirkende Arzneimittel
US4252809A (en) * 1977-01-03 1981-02-24 Rohm Pharma Gmbh Substituted pteridine compounds and pharmaceutical compositions containing the same
DE2815442A1 (de) * 1978-04-10 1979-10-18 Roehm Pharma Gmbh Rasch wirksame diuretika
US4425346A (en) * 1980-08-01 1984-01-10 Smith And Nephew Associated Companies Limited Pharmaceutical compositions
IE51421B1 (en) * 1980-08-01 1986-12-24 Smith & Nephew Ass Ophthalmic compositions containing triamterene

Also Published As

Publication number Publication date
FR2565588B1 (fr) 1988-10-14
GB2159410B (en) 1987-11-04
GB8508801D0 (en) 1985-05-09
GB2159410A (en) 1985-12-04
US4621085A (en) 1986-11-04
FR2565588A1 (fr) 1985-12-13
DE3448490C2 (de) 1995-04-27
JPS60224623A (ja) 1985-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3015635C2 (de)
DE60100750T2 (de) NEUE KRISTALLINE FORM VON N-[4-[2-(2-AMINO-4,7-DIHYDRO-4-OXO-3H-PYRROLO[2,3-d]-PYRIMIDIN-5-YL)ETHYL]BENZOYL]-L-GLUTAMINSÄURE UND VERFAHREN FÜR IHRE HERSTELLUNG
DE2558501C2 (de)
CH640249A5 (de) Germaniumhaltiges organisches polymer und verfahren zu seiner herstellung.
EP0153636A2 (de) Metalliceniumsalze und deren Verwendung als Cytostatica bei der Krebsbekämpfung
DE2802864A1 (de) 3-isobutoxy-2-pyrrolidino-n-phenyl- n-benzylpropylamin, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel
DE3035688C2 (de)
DE69318046T2 (de) Antikrebsbenzaldehydverbindungen
DE3448490C2 (de) Verwendung von Pteridinderivaten zur Behandlung von Herzarrhythmien
DE2060968A1 (de) Neue Thipyrane und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3212817C2 (de)
EP0393534B1 (de) Pharmazeutisch wirksame Pteridinderivate
DE2623486A1 (de) 3.5.5-trimethylhexanoyl-ferrocen und verfahren zu seiner herstellung
DE1936723C2 (de) Salze von Chinarindenalkoloiden und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3025656C2 (de)
EP0095641B1 (de) Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE1957769C3 (de) 4,6-Diamino-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
DE3412765C2 (de) Triaminoarylpteridinverbindungen
DE3650311T2 (de) Verwendung von Quinazolinen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Vorbeugung von Arrhythmie.
DE3143592C2 (de) Quaternäre N,N↑3↑-Di(ß-brompropionyl)-N',N↑2↑-dispirotripiperaziniumsalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit zytostatischer Wirkung
EP0061654B1 (de) Vincamin-cyclamat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
EP0318795A2 (de) Pharmazeutisch wirksame Pteridinderivate
CH403798A (de) Verfahren zur Herstellung eines Amprotropin enthaltenden Arzneimittels
CH633962A5 (en) Pharmaceutical preparations which contain pteridine compounds
DE3514641C2 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased