JPS60224623A - 心臓に作用する抗不整脈性医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、心臓に作用する。とくに抗不整脈性の医薬調
剤に関する。

従来の技術 米国特許明細書第３０８１２３０号からは、利尿および
抗高血圧に有効なトリアミノアリールプテリジン化合物
が公知１ある。効力が顕著なのは、２，４．７−トリア
ミノー６−７工二ルデテリジンおよびその特定の誘導体
ｆある。

最初の化合物は、「トリアムテレンｊ　（Ｔｒｉａａｒ
ｔｅｒｅｎ）なる名称下にその抗カリ利尿作用 （ａｎｔｉｋａｌｉｕｒｓｔｉｓｃｈｅ　Ｗｉｒｋｕｎ
ｇ　）　Ｉｃより相当の治療効果が得られた。

とりわけ、この米国特許明細書に記載された一般式は１
分子の６−位置にあるフェニル基の・臂う位置の、炭素
原子数３以下を有するアルキル−およびア乍コキシ置換
基並びにトリフルオルメチル−およびハロゲン置換基を
包含する。

この種類から例示されているのが、ｐ−クロル−、ｐ−
ＩＪｙルオルフェニルーおよびｐ−フルオルフェニル化
合物１ある。この特許明細書には、この化合物の医薬用
途に関する付加的記載が含まれていない。

その後に著者等は、広範囲に計画された学術試験におい
て、１ｏＯを１廻るプテリジン誘導体から構造−効果の
関連性を確定した〔ワインシュドツク等（Ｊ、Ｗｅｉｎ
ｓｔｏｏｋ　ｅｔ　、　ａｌ、　）　、ジャーナル・オ
ブ・メディカル・ケミストリー誌（、Ｔ、Ｍａｄ、Ｏｈ
ｓｍ、　）第１１巻、５７３〜６７９頁（１９６８年）
ケトリアムテレンによる治療”（Ｔｈｅｒａｐｉｅ　ｌ
ｌ１ｉｔ　Ｔｒｉａｍｔｓｒａｎ　）、Ｗｉｅｎ＠ｒ８
ｙｍｐｏｓｉｕｍ　Ｉ　Ｑ　６６　、　Ｌｏｉｔｅｒ　
：　Ｋ、ＩＦｅｌｌｉｎｇｅｒ　。

Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ　、８ｔｕｔ
ｔｇａｒｔ　、ｌ　Ｑ　ｆ３６〕。

著者等は、フェニル基における置換基の作用に関する彼
等の知見を以下のようＫまとめた：”第１表は、トリア
ムテレンのフェニルが、置換されたフェニルにより置換
された化合物の利尿活性を示す。さらにこの場合、もし
同じくわずかな利尿活性が維持されるべきならば、極め
てわずかな変更が許容可能１ある”（ワインシュドツク
等、上記引用文献の５１８頁）。

実際にこれらデータは、フェニル基のパラ位置の親水性
置換基（−ＯＨ，−ＮＨ、ＯＨ−ｏ−ｙ−）２’ＩＩＨ もまた親油性置換基（ＯＨ−、Ｆ−，０Ｈ−）も５　６
５ 医薬上利用可能な有効物質を生じないという判断を支持
するものと思われる。しかしながら引続く研究は、親水
性置換基がトリアムテレン類縁体の利尿／抗カリ利尿効
力を排除しないことを示した。従って、トリアムテレン
ーメタゼライト、すなわちｐ−ヒＰロキシトリアムテレ
ン（相ＩメタＩライト）およびヒＰロキシトリアムテレ
ン硫酸エステル（相■メタＩライト）について意外にも
判明したのは、これらが等そルに 濃度！、電解質搬送対し天然のトリアムテレンと同じ作
用を実際に及ばすことフある〔フナラフ等（Ｈ，Ｋｎａ
ｕｆ　ｓｔ、ａｌ、　）アルツナイミツテル・ホルシュ
ング／Ｐラダｅリサーチ誌（Ａｒｚｎｅｉｍ。

−Ｆｏｒｓｏｈ、　／　Ｄｒｕｇ　Ｒｓｓ＋、　）第２
８巻、（■）１４１７〜１４２０頁（１９７８年）、米
国特許明細書第４１１８４９２号〕。抜群の利尿、坑カ
リ利尿、抗高血圧および心臓保護効果が、前記親水性置
換基を有するｐ−ヒＰロキシトリアムテレン誘導体ｆ認
められた（英国特許明細書第２０１８１３３号）。

しかし公知技術を調査することＫより、親水性に置換さ
れなかったトリアムテレン誘導体には明白な治療能力が
内在しないと思われた。他方！このような誘導体の場合
、これらプテリジン類縁体が１葉酸拮抗体の特性、すな
わちトリアムテレン自体は有害な程度に有しない特性を
有するという惧れが潜在的に存在した（フエリンガ−（
Ｆｅｌｌｉｎｇｅｒ　）　、上記引用箇所参照）。

す１に前述せるように、トリアムテレンおよびその臨床
的に推奨される誘導体の場合、相対的にわずかな副次作
用を有し、また分析により容易に測定されることの１き
る、十分に研究された種類の有効物質が挙げられた。

公知のように、心臓疾患は工業国における高パーセンテ
ージの死亡原因１ある。その中ｆも１心拍障害が大きい
役割を果している。一般Ｋ、心拍数の病理学的変動は刺
激形成ないしは刺激伝導の障害に基づく。生じる障害の
種類（心拍遅緩、心悸光通、不整脈）に応じ、使用され
る医薬（抗不整脈剤／抗細動剤）が心拍数を増進または
低減させるか、もしくは不規則性な補償する。

例えば、しばしば使用される抗細動性物質（ａｎｔｉｆ
ｉｂｒｉｌｌａｔｏｒｉｓｏｈｅ　５ｕｂｓｔａｎｚｅ
ｎ　）は、−キニジン（キニンのジアステレオマー）−
ラウゼルフイアアルカロイＰ・アジュマリンーコロナー
ルテラポイテイクム・ベラパミルーローカルアネステテ
イカ・プルカイ／アミＰおよびりＰカイン ーアンチェピレプテイクム・フェニトインおよび −β−受容体遮断剤、 すなわち、明白に化学的構造の異なる作用物質である。

一般に抗細動作用は、特定の刺激伝導系および作動心筋
の細胞における刺激形成および刺激伝導の低減と関連す
る。一般に、抗細動剤が不利に変力性に作用する。従っ
て一般に、心機能不全における禁忌が存在する。しばし
ば、前記アルカロイＰおよび部分的には他の作用物質も
アレルギー反応を十分に許容しないかないしは解除しな
い。従って、新たな抗不整脈性作用物質への不断の需要
が存在する。

ところで１式■： ｒ式中Ｒは親油性基を表わす〕の化合物は、心臓に有効
な、とくに抗不整脈に有効な有効物質であると判明した
。有利に式■中のＲは、ハロゲン原子、例えば弗素、塩
素、臭素および沃素、とくに弗素および塩素、炭素原子
数１〜６を有する場合により不飽和のアルキル、とくに
分校または環式アルキル、ベンジル！あるか、もしくは
トリフルオルメチル−またはニトロ基ｆある。

式Ｉのこれら化合物は１部分が公知である。

これら化合物は、式■： 〔式中Ｒは前述のものを表わす〕のｉＲう置換フェニル
アセトニトリルと２．４．６−トリアミノ−５−ニトロ
ソピリミジンとを、スピヶットおよびチムミス（Ｒ，Ｇ
、Ｗ、８ｐｉｏｋｓｔｔ　ｕｎｌ　Ｇ、Ｍ。

Ｔｉｍｍ１ｓ　）　（ジャーナルｅオブ・ケミカル瞭ソ
サイティー誌（Ｊ、ａｈｅｍ、ｓｏｏ、　）　２８８７
頁（１９５４年）〕と類似の塩基性接触反応下に反応さ
せることにより製造されることが１きる。一般に、式Ｉ
のこれら化合物は、ＶＶ先光中強い螢光を示す帯黄色結
晶の高融点化合物ｆある。

殊に有利なのは１式中Ｒが、弗素または塩素、トリフル
オルメチル−、イソプロピル−１°第２ブチル−１第３
ブチル−、ネオペンチル−、シクロヘキシル−、ベンジ
ルーフある化合物”＋’ある。

抗不整脈性有効物質としての適性は、例えば、モルモッ
トの絶縁された右心房および、右心室の乳頭状筋にδＯ
Ｒｚ交流電流を適用するととＫより不整脈ないしは不全
収縮を誘発する試験法を使用することにより明白マある
〔ゼルヒャルト、ペスケンおよびグレーフ（Ｖ、Ｂｏｒ
ｏｈａｒ＋１　。

Ｒ，Ｂｏｓｋａｎ　ｕｎ＋Ｉ　Ｋ＊Ｇｒ＋ｓ＊ｆｆ　）
、アルヒーインテルナ・ファルマコダイン会テラツｉ　
％ｉ　（Ａｒｏ五。

工ｎ　ｔａ　ｒｎ　ｒ　Ｐｈ＆ｒｍ　＆　ＯＯｄ７ｎ　
＊　Ｔｈ＠　ｒ　＆ｐ　）第２６６巻、（２）２５３頁
（１９８２年）〕。

式■の親油性トリアムテレン誘導体の特性および効果を
、２．４．７−トリアミノ−６−（ｐ−フルオルフエニ
Ａ／）−プテリジン（＠ｐ−フルオルートリアムテレン
”）の例につき詳説する。例えばこの化合物は、抗不整
脈性のないしは心臓作用性の有効物質の条件を格別に満
たす。

前記結果によれば、ｐ−フルオル）　ＩＪアムテレンは
、３μモル／ｌま１の濃度１左心房に、および１００μ
モル／ｌま慣の濃度１乳頭状筋に不整脈域値の増大を惹
起する。不全収縮域値は、乳頭状筋’ｔ’＞１０μモル
／ｌの濃度！増大し、これに対し心房ｆ１μモルから低
下する。

さらに、刺激周波数Ｉ　Ｈｚ　ｉ’刺激された絶縁左心
房の動作電圧の測定が、抗不整脈／不全収縮効果を評価
するのく適当１ある〔２ルヒヤルト。

グレー７、ハフナー（Ｖ、Ｂｏｒｃｈａｒｄ　、Ｋ、Ｇ
ｒｅｅｆｆ。

Ｄ、Ｈａｆｎ＠ｒ　）　；アルツナイミッテル９ホルシ
ュン／、Ｐラグ・リサーチ誌（Ａｒｇｎｅｉｍ、−］Ｆ
ｏｒａｏｈ、　。

Ｄｒｕｇ　Ｒ（Ｊａ＋　）第３１巻（ＩＩ）１０号、１
６８８〜１６９３頁（１９８１年）〕。

従つ【前記結果は、ｐ−フルオルトリアムテレンの抗不
整脈効果が、ＩＩｌ類１〔−ウガン・ウィリアムス（Ｖ
ａｕｇｈａｎ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ　）による〕の広範囲
な゛Ｎａ■Ｎａ性の抗不整脈剤”Ｋとって代表的！ある
細胞膜のＮａＯ導電率の低減に帰せられるよりは、むし
ろ刺激域値の向上および°有効不応時間の増大（動作電
圧の鷺長）に帰せられるべきであることを示す。

一般的基準によれば、ｐ−フルオル）　＋７アムテレン
の親油性はトリアムテレンのそれと比べさらに大フある
。ｐ−フルオルトリアミンは。

トリアミンの、新鮮な脱塩水（沸騰せず）中溶解度の釣
人の溶解度を有するにすぎない。約０゜１５鴫の溶液は
、７６％？リエチレングリコール（ｐｍＧ）中に溶解し
て得られることができる乳酸酸性溶液を製造するため、
ｐ−フルオルトリアムテレン２５Ｍｇを乳酸（９０％最
純、メルクＮｒ、３６６）ｌｏｏＩＲ９″Ｉ４磨砕しか
つ水を２５−になるま１補充する。３３５°Ｋに加熱す
ることＫより澄明な溶液（１）Ｈ２，９）が得られるが
、但しこの溶液から、２Ｇ）３　Ｋ−１１’放置した際
に数時間後に結晶が沈殿する。遠心分離により固体成分
を分離した後、溶液のｐ−フルオルトリアムテレン含分
が３３０１１１９／Ｊと測定される。

オクタツール／燐酸塩緩衝剤〔メルク社製チト　リ　ゾ
ル　（Ｍｅｒｏｋ　Ｔｌｔｒｉｓｏｌ　）　Ｉｒｅ　９
　８　７　９　）混合物中？ｐＨ７，２および２９牛ｘ
１、分配係数が１１．０と測定される（比較例：オクタ
ノール／トリス緩衝剤混合物ｐＨ７，４中のトリアムテ
レン、分配係数１２９）。式１の有効物質の投与は腸管
外または径口１行なわれることができる。式Ｉの有効物
質の投与量は、１〜１００ダ／ｋｇの範囲内である。

式Ｉの有効物質を含有する医薬調剤は常法で製造される
ことが１き、かつこれは常用のキャリヤ物質および助剤
を含有することができる。

本発明の１実施形態は、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠
等のような、径口投与に適当な固体の調剤である。径口
投与のため、キャリヤ物質として、例えばマンニット、
乳糖、有機または無機カルシウム塩等のような１薬学的
に不活性な固体物質が使用されることが１きる。結合剤
とし【、とりわけポリビニルピロリρン、ゼラチンまた
はセルロース誘導体が適当１ある。他の添加剤として１
例えば殿粉またはアルギン酸のような錠剤梼解剤１例え
ばステアリン酸またはその塩のような滑剤、および例え
ばタルクまたはコロイＰ状珪酸のような無機流動化剤、
並びに香味改良剤等が使用されることが１きる。

この有効物質は、助剤と常法！混合されかつ湿式または
乾式造粒されることができる。使用される添加剤の種類
に応じ、場合により簡単に混合することにより直接に打
錠可能な粉末が得られることがｆきる。顆粒または粉末
は、直接にカプセル中に充填されるか、または常法で錠
剤コアーに圧縮成形されることが１きる。

腸管外投与の場合、この医薬は町じく常法１調合されか
つ投与されることが１きる。

実施例 以下に、本発明による式Ｉの化合物の製造および医薬調
剤の製造を実施例につき詳説する。

例１ 錠剤の製造は、以下のように実施することが１きる； 式■の有効物質　１６．６７ゆ ラクトース　５４．３２ｋ１７ セルロース粉末　１５．００ｋｇ タルク　５．０８ゆ とうもろこし殿粉　２．９１ｋｇ 炭醗カルシウム　２．５０に９Ｉ カルシウムカルＩキシメチル　１．８１に９セルロース ステアリン酸マグネシウム　０．７４ｋｌ／Ｉリビニル
ピロリＰン（２５０００）　０．５２ゆ高分散性二酸化
珪素　０．４５に９ より成る混合物を錠剤コアーに圧縮成形する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、有効物質としての式Ｉ： 〔式中Ｒは親油性基ｔ−表わす〕の化合物とともＫ、自
   体公知の医薬用のキャリヤ物質および助剤を含有するこ
   とを特徴とする心臓に作用する抗不整脈性医薬。 ２　式！中のＲが、ハロゲン原子、または炭素原子数１
   〜６を有する場合により不飽和のアルキル、ベンジル−
   またはトリフルオルメチル−また鉱ニトロ基ｉ％あるこ
   と￥ｒ特徴とする、特許請求の範囲１Ｉｃ１項記載の心
   臓に作用する抗不整脈性医薬。 ３、式Ｉ中のＲが、弗素原子または塩素原子もしくは、
   炭素原子数３９６を有する分校または環式アルキル、ベ
   ンジル−、トリフルオルメチル−またはニトロ基である
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項または第２項の
   いずれかく記載の心臓に作用する抗不整脈性医薬。 ４、式Ｉの有効成分を、１投与単位当り１〜１００ｍｇ
   の量で含有することを特徴とする特許請求の範囲第１項
   から第３項まマのいずれか１項に記載の抗不整脈性の心
   臓用医薬。